PL218513B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizyny - Google Patents
Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizynyInfo
- Publication number
- PL218513B1 PL218513B1 PL399543A PL39954312A PL218513B1 PL 218513 B1 PL218513 B1 PL 218513B1 PL 399543 A PL399543 A PL 399543A PL 39954312 A PL39954312 A PL 39954312A PL 218513 B1 PL218513 B1 PL 218513B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- formula
- organic
- solvents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- WUXSJGDTORTQKT-QKTHJCGZSA-N 1-[(7S)-7-hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-3-yl]ethane-1,2-diol Chemical class O[C@H]1CCN2C(CCC2C1)C(CO)O WUXSJGDTORTQKT-QKTHJCGZSA-N 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSQLNIVPNDDIHU-UHFFFAOYSA-N 3,5,6,7,8,8a-hexahydro-2h-indolizin-1-one Chemical compound C1CCCC2C(=O)CCN21 GSQLNIVPNDDIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- -1 sodium tetrahydroborate Chemical group 0.000 claims description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N indolizidine Chemical compound C1CCCN2CCCC21 HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRYSSACJAJJJI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropent-1-ene Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC=C SFRYSSACJAJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DCOVVRVOLOERGH-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylpent-4-yn-2-yl)hydroxylamine Chemical compound CC(CC#C)(C)NO DCOVVRVOLOERGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymania pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1,
gdzie R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe o długości łańcucha C1-C5, będącej analogiem iminocukru, która może inhibitować glikozydazy [Iminosugars as Glycosidase Inhibitors. Nojirimycin and Beyond; Ed. A. E. Stutz; Wiley CVH: Weinheim 1999, str. 94-111, 160-191; Studies In Natural Products Chemistry, Ed. A. Rahman; Elsevier: Amsterdam 2002, str. 233-298], dzięki czemu związek może znaleźć zastosowanie w terapii przeciwcukrzycowej, przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.
Wśród wielu znanych metod otrzymywan ia pochodnych inolizydyn można znaleźć takie, w których wykorzystuje się naturalne cukry, nitrony i 1,3-dipolarną cykloaddycję [Tamaro J. A., Franco F., Lo Re D., Sanchez-Cantalejo F. J. Org. Chem. 2009, 74, 5679; Gębarowki P., Sas W. Chem. Commun. 2001,915].
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodną (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1
gdzie R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe o długości łańcucha od C1-C5, można otrzymać z 2-nitropropanu o wzorze ogólnym 2, no2
R1x^R2 wzór 2 gdzie R1, R2 mają podane wyżej znaczenie. 2-Niropropan o wzorze 2 poddaje się reakcji allilowania octanem allilu w obecności katalizatora palladowego Pd(0), korzystnie wytwarzanego z chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ll) i trifenylofosfiny, otrzymując nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3 [Aleksandrowicz P., Piotrowska H., Sas W. Tetrahedron 1982, 38, 1321],
PL 218 513 B1
ΟοΝ wzór 3 którą następnie w selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w wilgotnym tetrahydrofuranie przekształca się w hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4.
HOHN^s^
wzór 4
Dostępną handlowo 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-a-D-mannozę poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie rozpuszczalnikach aromatycznych lub wyższych alkoholach. Cykliczna pochodna mannozy ulega przekształceniu w aldoheksozę, która wchodzi w reakcję z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 dając nitron o wzorze ogólnym 5,
który ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnej powstania azabicyklicznego związku o wzorze ogólnym 6.
cykloaddycji, co ostatecznie prowadzi do
Kolejny etap syntezy to przekształcenie hydroksylowej pochodnej azabicyklu o wzorze ogólnym 6 w triflan o wzorze ogólnym 7, korzystnie w reakcji z bezwodnikiem triflatowym lub chlorkiem trifluorometanosulfonowym, w obecności zasady, korzystnie pirydyny, 2,6-lutydyny lub 1,8-diazabicyklo
[5.4.0] undek-7-enu (DBU).
PL 218 513 B1
wzór 7
Surowy triflan 7 po rozpuszczeniu w rozpuszczalnikach aprotonowych, korzystnie chlorek metylenu, aceton, tetrahydrofuran, dimetyloformamid poddaje się działaniu zasady nieorganicznej, korzystnie wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, węglan potasu, azydek sodu lub zasady organicznej, korzystnie trietyloamina, DBU. Po reakcji powstaje indolizydynon o wzorze ogólnym 8.
Po rozpuszczeniu indolizydynonu 8 w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie tetrahydrofuranie, przeprowadza się stereoselektywną redukcję grupy karbonylowej w niskiej temperaturze za pomocą borowodorku metalu, korzystnie tri(sec-butylo)borowodorku litu lub tetrahydroboranu sodu, N-Selectride. Otrzymuje się indolizydynę o wzorze ogólnym 9,
której kwasowa hydroliza przeprowadzona w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie metanol, etanol, woda, w obecności kwasu, korzystnie kwas siarkowy, kwas solny, lub w obecności kwasu organicznego, korzystnie trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy, daje ostatecznie inolizydynę o wzorze ogólnym 1 będącą przedmiotem wynalazku.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
4-Metylo-4-nitropent-1-en o wzorze ogólnym 3
2-Nitropropan (10.1 mL g, 112.2 mmol) rozpuszczono w metanolanie sodu (Na: 2.93 g, 123.0 mmol; MeOH: 125 mL) i mieszano przez 40 min. w atmosferze argonu w temp. pokojowej. Następnie dodano trifenylofosfinę (1.76 g, 6.7 mmol) i chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(ll) (2.36 g, 3.4 mmol). Całość ogrzano do 60°C i po 30 min. wkroplono octan allilu (14.4 mL, 133.5 mmol) i kontynuowano ogrzewanie przez noc w 65°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, zatężono na
PL 218 513 B1 wyparce obrotowej do połowy objętości i wylano na wodę z lodem. Frakcję organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika oleistą pozostałość przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (65°C, 25 mmHg) otrzymując związek 3 w postaci bezbarwnego oleju (5.8 g, 40%).
1H NMR (200 MHz, CDChW 5.77-5.56 (m, 1H, CH=), 5.18-5.08 (m, 2H, CH2=), 2.63 (d, 2H, 3J=7.4, CH2), 1.56 (s, 3H, 2xCH3).
N-(1,1-dimetylo-3-butynylo)hydroksyloamina o wzorze ogólnym 4
Chlorek rtęci(l) (0.30 g, 1.1 mmol) rozpuszczono w świeżo przedestylowanym THF (95 mL). Do roztworu dodano rozdrobnioną folię aluminiową (1.52 g, 56.3 mmol) i wodę (1.28 mL, 71.0 mmol). Całość mieszano w temp. pokojowej, w atmosferze argonu przez 15 min. Mieszaninę schłodzono do 5°C i porcjami dodano nitropochodną 3 (3.70 g, 28.6 mmol), następnie usunięto łaźnię chłodzącą. Całość mieszano przez godzinę, w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono. Otrzymano bezbarwny olej produktu 4 (3.0 g, 91%).
1H NMR (200 MHz, CDChW 5.81-5.57 (m, 1H, CH=), 5.01-4.95 (m, 2H, CH2=), 2.09 (d, 2H, 3J=7.6, CH2), 0.95 (s, 6H, 2x CH3).
13C NMR (50Hz, CDCh)5c: 133.9 (CH=), 118.2 (CH2=), 57.0 (C-4'), 42.5 (CH2), 23.8 (2x CH3).
(4R,6R)-6-(1',2':4',5'-Dixizopropylideno-D-arabinitol-(1'R)-C-ilo)]-2,2-dimetylo-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptan o wzorze ogólnym 6
W szklanym reaktorze ciśnieniowym umieszczono hydroksyloaminę 4 (2.80 g, 24.3 mmol), 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-a-D-mannozę (4.21 g, 16.2 mmol) i toluen (12 mL). Całość starannie odpowietrzono, przepłukano argonem i ogrzewano w 103°C przez 48 godz. W czasie ogrzewania powstający nitron o wzorze ogólnym 5 ulega cyklizacji do azabicyklu o wzorze ogólnym 6. Mieszanina reakcyjna silnie ciemnieje. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC (heksan / octan etylu; 2/1, v/v). Zanik hydroksyloaminy 4 w mieszaninie reakcyjnej wyznaczył koniec reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent: heksan/octan etylu, 5/1, v/v). Otrzymano oleisty produkt, który przekrystalizowano z heksanu otrzymując biały osad związku 6 (3.3 g, 57%, tt=127-128°C).
[α]20ο -36 (c 0.23, CH2CI2)
IR vmax (KBr): 3564, 2988, 2964, 2940, 2888, 1640, 1464, 1376, 1256, 1069.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, HMBC)5h: 4.81 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.47 (d, 1H, 3J=7.0, H-2'), 4.11 (dd, 1H, 3J=10.0, 3J=7.0, H-1'), 4.08-4.03 (m, 3H, H-4', H-5,a, H-5,b), 4.0-3.96 (m, 2H, H-3', H-6), 2.17 (d, 1H, 3J=9.0, OH), 1.94-1.88 (m, 1H, H-5eg), 1.78 (ddd, 1H, 2J=11.0, 3J=5.0, 4J=2.5, H-3eg), 1.71 (dd, 1H, 2J=11.5, 3J=8.0, H-5en), 1.25 (d, 1H, 2J=11.5, H-3eg), 1.46, 1.43, 1.35, 1.34, 1.29, 1.21 [6 x (s, 3H, cH3)].
13C NMR (125Hz, CDCI3, HMQC)5c: 109.3 (C-4° z gr. izopropyl.), 107.6 (C-4' z gr. izopropyl.), 81.6 (c-4), 79.2 (c-1'), 76.6 (c-4'), 75.7 (c-2'), 69.3 (c-3'), 67.0 (c-5'), 66.2 (c-2), 59.5 (c-6), 47.0 (C-3), 37.6 (C-5), 31.4, 27.1, 26.8, 25.7, 24.6, 24.3 (6 x CH3).
HRMS (ESI): dla wzoru C18H32NO6 [M+H]+ obliczono m/z: 358.2230 wyznaczono m/z: 358.2254.
(1R,2S,3R,8(a)R)-3-(1',2'-di-O-izopropylidenoetan-(1'R)-C-ylo)-1,2-izopropylidenodioksy-5,5-dimetyloindolizydyn-7-on o wzorze ogólnym 8
W bezwodnym chlorku metylenu (23 mL) rozpuszczono azobicykliczny związek 6 (1.41 g, 3.9 mmol) i pirydynę (0.48 mL, 5.9 mmol). Całość schłodzonego do -5°C i w atmosferze argonu dodano bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0.99 mL, 5.9 mmol). Całość mieszano przez 1 godz. Następnie z mieszaniny reakcyjnej usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną suchą pozostałość rozpuszczono w metanolu, mieszano przez 15 min. i ponownie oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymany związek 7 w postaci żółtego oleju dodatkowo suszono za pomocą pompy olejowej.
Surowy triflan 7 rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (14 mL), dodano azydek sodu (0.5 g, 7.7 mmol) oraz bromek tetrabutyloamoniowy (0.13 g, 0.39 mmol). Całość mieszano przez noc w temp. pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i oddestylowano dimetyloformamid. Oleistą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100mL), przemyto wodą, wysuszono i po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu/heksan 1/3, v/v). Otrzymano związek 8 w postaci bezbarwnego oleju (0.72 g, 54%).
[α]20ο+115.90 (c 0.52, CH3OH)
IR vmax (KBr): 2983, 2937, 2880, 1720, 1456, 1381, 1370, 1255, 1211, 1157, 1083, 1045, 869, 536.
1H NMR (500 MHz, CDCh^: 4.61 (dd, 1H, 3J=6.0, 3J=1.5, H-2), 4.47 (ddd, 1H, 3J=7.7, 3J=6.0, 3J=4.5, H-1'), 4.09 (t(dd), 1H, 3J=6.5, H-1), 4.04 (dd, 1H, 2J=8.0, 3J=7.0, H-2,a), 3.76 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=5.5, H-2,b), 3.40 (dd, 1H, 3J=4.5, 3J=1.5, H-3), 3.11 (ddd, 1H, 3J=15.0, 3J=7.0, 3J=3.0, H-8(a)), 2.61
PL 218 513 B1 (ddd, 1H, 2J=14.5, 3J=3.0, 4J=2.0, H-8e), 2.27 (d, 1H, 2J=14.0, H-6a), 2.20 (t(dd), 1H, J(2J~3J)=14.5,
H-8a), 2.12 (dd, 1H, 2J=14.0, 4J=2.0, H-6e), 1.49, 1.48, 1.35, 1.32, 1.22, 1.06 [6 x (s, 3H, CH3)] 13C NMR (125 Hz, CDCI3, HMQC)5c: 208.4 (C-7), 112.4, 109.7 (2x C-4' z gr. izopropyl.), 82.6 (C-1), 80.5 (C-2), 75.6 (C-1'), 66.1 (C-2'), 63.6 (8(a)), 63.3 (C-3), 55.5 (C-5), 55.4 (C-6), 45.9 (C-8), 32.4, 28.0, 26.5, 25.7, 24.5, 17.1 (6 x cH3).
HRMS (ESI): dla wzoru c18H29NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 362.1943; wyznaczono m/z:
362.1936.
(1R,2S,3R,7S,8(a)R)-3-(1',2'-di-O-izopropylidenoetan-(1'R)-C-ylo)-7-hydroksy-1,2-izopropylidenodioksy-5,5-dimetyloindolizydyna o wzorze ogólnym 9
W suchym tetrahydrofuranie (16 mL) rozpuszczono indolizydynon 8 (0.19 g, 0.56 mmol) Roztwór schłodzono do -78°C i w atmosferze argonu dodano 1M roztwór tri(sec-butylo)borowodorku litu (1M L-Selectride w THF, 0.74 mL, 1.3 mmol). Całość mieszano przez 15 min., a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór chlorku amonu (2 mL) i ekstrahowano produkt eterem dietylowym (3x40 mL). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, oddestylowano rozpuszczalnik, a oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chlorek metylenu/metanol: 30/1, v/v).
Otrzymano produkt 9 w postaci bezbarwnego oleju (0.143 g, 75%).
[α]20ο+67.3 (c 0.73, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3453, 2983, 2935, 1380, 1370, 1209, 1154, 1083, 1046, 860, 820.
1H NMR (500 MHz, CDChW 4.48 (dd, 1H, 3J=6.5, 3J=2.0, H-2), 4.44 (ddd, 1H, 3J=7.0, 3J=6.0, 3J=4.5, H-1'), 4.11 (m, 1H, H-7), 3.97 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=7.0, H-2,a), 3.96 (t(dd), 1H, 3J=7.0, 3J=7.0, H-1), 3.69 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=6.0, H-2,b ), 3.34 (dd, 1H, 3J=4.5, 3J=2.0, H-3), 3.07 (ddd, 1H, 3J=10.0, 3J=7.0, 3J=2.5, H-8(a)), 1.97 (dddd, 1H, 2J=13.0, 3J=2.5, 3J=2.5, 4J=2.0, H-8e), 1.55 (ddd, 1H, 2J=14.0, 3J=2.5, 4J=2.0, H-6e), 1.45-1.50 (m, 2H, H-8a, H-6a), 1.50, 1.46, 1.32, 1.30, 1.23, 1.06 [6 x (s, 3H, cH3)].
13C NMR (125 Hz, CDCI3, HMQC)5c: 112.3, 109.5 (2x C-4° z gr. izopropyl.), 82.8 (C-1), 79.7 (c-2), 75.8 (c-1'), 66.1 (c-2'), 66.0 (c-7), 64.4 (c-3), 58.3 (c-8(a)), 53.8 (c-5), 46.4 (c-6), 37.9 (c-8),
33.9, 28.0, 26.5, 25.8, 24.6, 17.4 (6 x cH2).
HRMS (ESI): dla wzoru c18H31NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 476.2624; wyznaczono m/z:
476.2622.
(1R,2S,3R,7S,8(a)R)-3-(1',2'-dihydroksy-(1'R)-C-etylilo)-1,2-dihydroksy-5,5-dimetyloindolizydyna o wzorze ogólnym (1)
Związek 9 (50 mg, 0.15 mmol) rozpuszczono w metanolu (4 mL) i dodano 5% HcIaq (0.31 mL, 3.5 mmol). Całość pozostawiono w temp. pokojowej przez 2 dni. Oddestylowano rozpuszczalniki do sucha. Oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu (7 mL) i dodano żywicy anionowymiennej Amberlite IRA-64 (2.0 g, 16-50 mesh) w celu zneutralizowania pozostałości kwasu solnego. Całość wytrząsano 2 godz., odsączono żywicę i oddestylowano rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chlorek metylenu/metanol/woda amoniakalna 4/1/0.1 v/v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 1 w postaci bezbarwnego szkliwa (30 mg, 79%).
[α]20ο + 21.68 (c 0.39, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3271,2928, 1655, 1405, 1230, 1119, 1079, 1030, 901.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC)5h: 4.19 (d, 1H, 3J=4.5, H-2), 4.18 (dddd, 1H, J(2J~3J)=2.5, H-7), 3.96 (ddd, 1H, 3J=10.5, 3J=8.0, 3J=5.5, H-1'), 3.74 (dd, 1H, 3J=10.5, 3J=4.5, H-1), 3.70-3.59 (m, 3H, H-2,a, H-2,b, H-8(a)), 3.51 (d, 1H, 3J=5, H-3), 2.14 (dddd, 1H, 2J=14.5, J(2J~3J~4J)=2.5, H-8e), 1.90 (m, 1H, H-6e), 1.67-1.58 (m, 2H, H-6a, H-8a), 1.42, 1.31 (2 x cH3).
13C NMR (125 Hz, CD3OD, HMQC)5c: 75.3 (C-1), 71.2 (C-2), 70.8 (C-3), 68.7 (C-1'), 65.4 (C-7), 65.0 (c-2'), 59.9 (c-5), 56.6 (8(a)), 46.0 (c-6), 36.1 (c-8), 31.5, 19.0(2 x cH3).
HRMS (ESI): C12H23NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 284.1474; wyznaczono m/z: 284.1472.
Claims (12)
1. Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1 gdzie R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe o długości łańcucha C1-C5, znamienny tym, że 2-nitropropan o wzorze ogólnym 2, νο2
R1x^R2 wzór 2 gdzie R1, R2 mają podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji allilowania octanem allilu w obecności katalizatora palladowego Pd(0), a otrzymaną nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3
OoN wzór 3 poddaje się selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w wilgotnym tetrahydrofuranie otrzymując hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4 po czym 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-a-D-mannozę poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 w rozpuszczalnikach organicznych, otrzymując nitron o wzorze ogólnym 5,
PL 218 513 B1 który ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnej cykloaddycji, co ostatecznie prowadzi do powstania azabicyklicznego związku o wzorze ogólnym 6 który przekształca się w triflan o wzorze 7 wzór 7 a następnie surowy triflan 7 po rozpuszczeniu w rozpuszczalnikach aprotonowych poddaje się działaniu zasady nieorganicznej lub zasady organicznej otrzymując indolizydynon o wzorze ogólnym 8
PL 218 513 B1 który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku organicznym poddaje się niskiej stereoselektywnej redukcji grupy karbonylowej w niskiej temperaturze za pomocą borowodorku metalu otrzymując indolizydynę o wzorze ogólnym 9, którą następnie poddaje się kwasowej hydrolizie prowadzonej w rozpuszczalnikach polarnych w obecności kwasu nieorganicznego lub organicznego otrzymując inolizydynę o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator palladowy Pd(0) generuje się in situ z chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ll) i trifenylofosfiny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymywanie związku o wzorze ogólnym 5 prowadzi się w rozpuszczalnikach aromatycznych lub wyższych alkoholach.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że triflan o wzorze ogólnym 7 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 6 z bezwodnikiem triflatowym lub chlorkiem trifluorometanosulfonowym, w obecności zasady, korzystnie pirydyny, 2,6-lutydyny lub 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undek-7-enu (DBU).
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki aprotonowe stosuje się chlorek metylenu, aceton, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, węglan potasu lub azydek sodu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się trietyloaminę lub DBU.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako borowodorek metalu stosuje się tetrahydroboran sodu lub tri(sec-butylo)borowodorek litu.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki polarne stosuje się metanol, etanol lub wodę.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy lub kwas solny.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że, jako kwas organiczny stosuje się kwas trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399543A PL218513B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399543A PL218513B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399543A1 PL399543A1 (pl) | 2013-12-23 |
| PL218513B1 true PL218513B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=49767823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399543A PL218513B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218513B1 (pl) |
-
2012
- 2012-06-15 PL PL399543A patent/PL218513B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399543A1 (pl) | 2013-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2592084B1 (en) | Process for producing pyripyropene derivatives and intermediates for the production thereof. | |
| TWI540121B (zh) | 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體 | |
| EP2393779B1 (en) | Process for the synthesis of cleistanthin | |
| HU203317B (en) | Process for producing inozoze derivatives | |
| KR20130040180A (ko) | 피리피로펜 유도체의 제조방법 | |
| Teranishi et al. | Concise total synthesis of acortatarin A | |
| US20170121298A1 (en) | Compositions of mono-alkyl ethers of monoanhydro-hexitols, production methods thereof and use of same | |
| Merino-Montiel et al. | Synthesis of conformationally-constrained thio (seleno) hydantoins and α-triazolyl lactones from d-arabinose as potential glycosidase inhibitors | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| KR20080027368A (ko) | 네비볼롤의 제조방법 | |
| PL218092B1 (pl) | Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny | |
| CN101239998A (zh) | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 | |
| KR101821685B1 (ko) | 베라프로스트 제조 중간체의 제조방법 | |
| CN116063257B (zh) | 一种抗癌药物中间体及其制备方法 | |
| Lee et al. | Simple synthetic route to polyhydroxylated pyrrolidines and piperidines | |
| Du et al. | Asymmetric synthesis of methyl 6-deoxy-3-O-methyl-α-l-mannopyranoside from a non-carbohydrate precursor | |
| Saito et al. | A concise approach to tetracyclic spiroamine scaffold of erythrinan alkaloids via an oxidative dearomatization-spirocyclization sequence | |
| Kobayashi et al. | AN EFFICIENT AND PRACTICAL PREPARATION OF A POTENT LOW-AFFINITY Na+-DEPENDENT GLUCOSE COTRANSPORTER (SGLT2) INHIBITOR, SERGLIFLOZIN ETABONATE | |
| Cho et al. | Total synthesis of polyhydroxylated piperidine and pyrrolidine: Expect as glucosidase inhibitor | |
| Pathak et al. | Syntheses of Tri-and Tetrahydroxylated 1-Amino-Heptanes | |
| Cziáky et al. | Synthesis of 2H‐pyrano [2, 3‐b] quinolines. Part II. Preparation and 1H‐nmr investigations of 4‐hydroxy‐2‐methyl‐3, 4‐dihydro‐2H‐pyrano [2, 3‐b] quinolines | |
| Leon et al. | Unexpected Results in the Friedländer Reaction of 4-aryl-7, 7-Dimethyl-5-Oxo-5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4 H-[1] Benzopyran-3-Carbonitriles | |
| Okabe et al. | Synthesis of α‐alkylidene‐γ‐butyrolactones via Ring‐cleavage/recyclization of 2‐Amino‐4, 5‐dihydro‐3‐furancarboxamides | |
| RO133248A2 (ro) | Amine biciclo[2.2.1]heptanice protejate la grupa hidroxil | |
| Liu et al. | Total synthesis of (−)-eudistomins with an oxathiazepine ring. Part 2. Synthesis of (−)-eudistomins C, E, F, K, and L |