PL216586B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3₁

-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę metylową, a R oznacza grupę 2-fosfonoetylową [CH2-CH2-P(O)(OH)2]. Związek ten (mogący istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) może znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.

W literaturze chemicznej brak jest przykładów pochodnych 1-[(2-podstawionych-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu. Natomiast opisy syntez pochodnych 1-[(1-alkilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu są liczne. Związki te otrzymuje się w reakcji odpowiedniej pochodnej 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu z azydkiem alkilu, często prowadzonej w obecności soli miedzi(l) jako katalizatora (Amblard, F.; Cho, J. H.; Schinazi, R. F. Chem. Rev. 2009, 109, 4207; Nάjera, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567; Tron, G. C.; Pirali, T.; Billington, R. A.; Canonico, P. L.; Sorba, G.; Genazzani, A. A. Med. Res. Rev. 2008, 28, 278; Pathak, T. Chem. Rev. 2002, 102, 1623). Metoda ta jest szczególnym przypadkiem 1,3-dipolarnej cykIoaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych, prowadzącej do 1,4-dipodstawionych-1 H-1,2,3-triazoli (Meldal, M.; Torn0e, C. W. Chem. Rev. 2008, 108, 2952; Kolb, H. C.; Sharpless, Κ. B. Drug Discov. Today 2003, 8, 1128). Przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli w reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych są nieliczne i ograniczone do 2-podstawionych-4-arylo-2H-1,2,3-triazoli, zawierających w pozycji 2 podstawnik allilowy (lub typu allilowego) (Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7786; Jin, T.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3789) lub podstawnik hydroksymetylowy (Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V V Org. Lett. 2008, 10, 3171).

W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności zasad nieorganicznych, tj. węglanu potasu (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367; Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1), węglanu sodu (Blass, B. E.; Coburn, K.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629), węglanu cezu (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1) lub w obecności mieszaniny węglan potasu/wodorotlenek potasu (Oliwia, C. G.; Jagerovich, N.; Goya, P.; Alkorta, I.; Elguero, J.; Cuberom, R.; Dorbal, A. Archivoc 2010, ii, 127). Stosowanie węglanu potasu lub węglanu cezu wymaga prowadzenia reakcji alkilowania w podwyższonej temperaturze, tj. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367) lub w temperaturze 80°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Opisane są przykłady reakcji alkilowania w obecności tych zasad prowadzonych w temperaturze pokojowej (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże w tych przypadkach konieczne jest stosowanie dodatkowego reagenta - bromku tetrabutyloamoniowego. W opisanych przykładach użycia węglanu sodu reakcje alkilowania są prowadzone w temperaturze pokojowej (Blass, B. E.; Coburn, Κ.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629). Jednak wtedy wymagane jest użycie Ν,Ν-dimetyloacetamidu w roli rozpuszczalnika. Stosowanie tego rozpuszczaln ika jest niekorzystne ze względu na możliwość wydzielania szkodliwych dla zdrowia produktów jego rozkładu (The Merck Index, 10th edition, Merck & Co., lnc. Rahway, N. J., USA, 1983, str. 470). W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności diizopropyloetyloaminy w Ν,Ν-dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże reakcje alkilowania wykonane w temperaturze pokojowej wymagają bardzo długiego czasu prowadzenia, tj. od 3 dni do 2 tygodni.

₁

Nieoczekiwanie okazało się, że związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę metylową a R oznacza grupę 2-fosfonoetylową [CH2-CH2-P(O)(OH)2] można otrzymać w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie 3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4₁ (1H,3H)-dion o wzorze 3, w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2, w którym W oznacza grupę 2-(dialkoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OaIkiI)2] korzystnie 2-(dietoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OC2H5)2] a X oznacza atom bromu prowadzonej

PL 216 586 B1 w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie N,N-dwumetyloformamidzie, z dodatkiem 1,8-diazabicykloundek-7-enu. W drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w któ₁ rym R¹ i W mają podane wyżej znaczenie, poddaje się kolejno działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym a następnie bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej, otrzymując pochodną 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu ₁ o wzorze 1, w którym R¹ i R mają podane wyżej znaczenie.

Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej a czas jej trwania nie przekracza jednej doby.

3-(Piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze ogólnym 3 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z odpowiedniego 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (Lazrek, H. B.; Taourirte, M.; Oulih, T.; Barascut, J. L.; Imbach, J. L.; Pannecouque, C.; Witrouw, M.; De Clercq, E. Nucleos. Nucleot. Nuci. Acids 2001, 20, 1949).

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1.

5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etap 1. Do roztworu 5-metylo-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 8.0 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (25 mL) dodaje się bezwodny K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol) i całość miesza przez 30 min w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się piwalonian chlorometylu (2.41 g, 16.0 mmol) i mieszaninę pozostawia na 2 dni w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się przez Celit. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3).

Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (2.07 g, 93%) w postaci białego ciała stałego (tt 93-96°C).

δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (t, 1H1 ⁴JH,H 2.5), 4.56 (d, 2H, ³JH,H 2.5), 5.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).

δc (125 MHz, CDCI3) 13.12, 27.12, 37.65, 38.92, 65.33, 75.48, 76.34, 110.84, 137.46, 150.56, 162.70, 177.60.

HRMS (El, 70 eV) m/z obl. dla C14H18N2O4M⁺ 278.1267; ozn. 278.1277.

Etap 2. Mieszaninę azydku trimetylosililu (2.77 g, 24 mmol), 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 4.7 mmol) i toluenu (5 mL) ogrzewa się przez 1 dobę w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v). Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H) -dion (1.20 g, 79%) w postaci bezbarwnego oleju.

δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.15 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H, NH).

δc (50 MHz, CDCI3) 13.09, 27.10, 38.98, 43.61,65.19, 110.81, 130.26 (br), 139.23, 141.74 (br), 151.06, 163.01, 177.90.

HRMS (ESI) m/z obl. dla C14H19N5O4Na [M + Na]⁺ 344.1329; ozn. 344.1318.

P r z y k ł a d 2.

5-Metylo-1-[(2-(3-fosfonopropylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (167 mg, 1.1 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (321 mg, 1.0 mmol) i 3-bromopropylofosfonianu dietylu (518 mg, 2.0 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (3 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4.

Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 99/1, v/v).

Otrzymuje się 1-[(2-(3-(dietoksyfosforylo)propylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3(piwaloiloksymetylo)piry-midyno-2,4(1H,3H)-dion (334 mg, 67%) w postaci bezbarwnego oleju.

δΗ (200 MHz, CDCI3) 1.18 (s, 9H), 1.31 (t, 6H, ³JH,H 7.0), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.94 (d, 3H, ⁴JH,H 1.2), 2.14-2.36 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 7.16 (q, 1H, ⁴JH,H 1.2), 7.61 (s, 1H).

PL 216 586 B1 δc (50 MHz, CDCI3) 12.75, 16.26 (d, J_Cp 5.7), 22.62 (d, Jc,p 142.6), 22.82 (d, Jc,p 4.6), 26.79, 38.58, 43.23, 54.68 (d, JC,P 17.1), 61.51 (d, JC,P 6.9), 64.88, 110.18, 133.68, 138.83, 142.42, 150.60, 162.53, 177.23.

HRMS (ESI) m/z obl. dla C21H34N5O7NaP [M + Na]⁺ 522.2094; ozn. 522.2101.

Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(3-(dietoksyfosforylo)propylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu (287 mg, 0.6 mmol), wody amoniakalnej (25%) (3 mL) i metanolu (3 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w acetonitrylu (10 mL). Następnie do roztworu dodaje się bromek trimetylosililu (92 mg, 6 mmol) i całość pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w metanolu (20 mL). Roztwór pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (30 mL), a rozwór ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 10 mL). Fazę wodną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje liofilizacji.

Otrzymuje się 5-metylo-1-[(2-(3-fosfonopropylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion (110 mg, 73%) w postaci oleju o barwie cielistej.

δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.42-1.59 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 2H), 4.10-4.44 ( m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H, NH).

δ C (50 MHz, CDCI3) 12.23, 24.69 (d, JC,P 137.7), 23.71 (d, JC,P 3.7), 42.43, 54.80 (d, JC,P 18.1), 109.47, 133.41, 141.47, 143.81, 151.09, 164.75.

HRMS (ESI) m/z obl. dla C11H15N5O5P [M] 328.0811; ozn. 328.0805.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu o wzorze 1, ₁ w którym R¹ oznacza grupę metylową a R oznacza grupę 2-fosfonoetylową [CH2-CH2-P(O)(OH)2], znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze 3,

   PL 216 586 B1 ₁ w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2, w-ch₂-x

   Wzór 2 w którym W oznacza grupę 2-(dialkoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OaIkiI)2] a X oznacza atom bromu prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem 1,8-diazabicykloundek-7-enu a w drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, ₁ w którym R¹ i W mają podane wyżej znaczenie, poddaje się kolejno działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym a następnie bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się N,N-dwumetyloformamid.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie jako alkohol stosuje się metanol.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że W oznacza grupę 2-(dietoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OC2H5)2].