PL216586B1 - Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione - Google Patents
Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dioneInfo
- Publication number
- PL216586B1 PL216586B1 PL396539A PL39653911A PL216586B1 PL 216586 B1 PL216586 B1 PL 216586B1 PL 396539 A PL396539 A PL 396539A PL 39653911 A PL39653911 A PL 39653911A PL 216586 B1 PL216586 B1 PL 216586B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- triazol
- pyrimidine
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,31 The subject of the invention is a method for the preparation of a new derivative 1 - [(2-alkyl-2H-1,2,3 1)
-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R oznacza grupę 2-fosfonoetylową [CH2-CH2-P(O)(OH)2]. Związek ten (mogący istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) może znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione of the formula 1, where R 1 is methyl and R is 2-phosphonoethyl [CH2-CH2-P (O) ( OH) 2]. This compound (which may exist in the form of appropriate tautomers) can find application in the production of pharmaceuticals.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów pochodnych 1-[(2-podstawionych-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu. Natomiast opisy syntez pochodnych 1-[(1-alkilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu są liczne. Związki te otrzymuje się w reakcji odpowiedniej pochodnej 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu z azydkiem alkilu, często prowadzonej w obecności soli miedzi(l) jako katalizatora (Amblard, F.; Cho, J. H.; Schinazi, R. F. Chem. Rev. 2009, 109, 4207; Nάjera, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567; Tron, G. C.; Pirali, T.; Billington, R. A.; Canonico, P. L.; Sorba, G.; Genazzani, A. A. Med. Res. Rev. 2008, 28, 278; Pathak, T. Chem. Rev. 2002, 102, 1623). Metoda ta jest szczególnym przypadkiem 1,3-dipolarnej cykIoaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych, prowadzącej do 1,4-dipodstawionych-1 H-1,2,3-triazoli (Meldal, M.; Torn0e, C. W. Chem. Rev. 2008, 108, 2952; Kolb, H. C.; Sharpless, Κ. B. Drug Discov. Today 2003, 8, 1128). Przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli w reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych są nieliczne i ograniczone do 2-podstawionych-4-arylo-2H-1,2,3-triazoli, zawierających w pozycji 2 podstawnik allilowy (lub typu allilowego) (Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7786; Jin, T.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3789) lub podstawnik hydroksymetylowy (Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V V Org. Lett. 2008, 10, 3171).There are no examples of 1 - [(2-substituted-2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione derivatives in the chemical literature. On the other hand, descriptions of syntheses of 1 - [(1-alkyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione derivatives are numerous. These compounds are prepared by reacting the appropriate 1-propargylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione derivative with an alkyl azide, often carried out in the presence of a copper (I) salt catalyst (Amblard, F .; Cho, JH; Schinazi, RF Chem. Rev. 2009, 109, 4207; Nάjera, C .; Sansano, JM Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567; Tron, GC; Pirali, T .; Billington, RA; Canonico, PL; Sorba, G .; Genazzani, AA Med. Res. Rev. 2008, 28, 278; Pathak, T. Chem. Rev. 2002, 102, 1623). This method is a special case of the 1,3-dipolar cycloaddition of organic azides to terminal alkynes leading to 1,4-disubstituted-1H-1,2,3-triazoles (Meldal, M .; Torn0e, CW Chem. Rev. 2008, 108, 2952; Kolb, HC; Sharpless,. B. Drug Discov. Today 2003, 8, 1128). Examples of syntheses of 2,4-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles by 1,3-dipolar cycloaddition of organic azides to terminal alkynes are few and limited to 2-substituted-4-aryl-2H-1,2,3 -triazoles having an allyl (or allyl type) substituent in the 2-position (Kamijo, S .; Jin, T; Huo, Z .; Yamamoto, Y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7786; Jin, T .; Kamijo, S .; Yamamoto, Y. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3789) or a hydroxymethyl substituent (Kalisiak, J .; Sharpless, KB; Fokin, VV Org. Lett. 2008, 10, 3171).
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności zasad nieorganicznych, tj. węglanu potasu (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367; Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1), węglanu sodu (Blass, B. E.; Coburn, K.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629), węglanu cezu (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1) lub w obecności mieszaniny węglan potasu/wodorotlenek potasu (Oliwia, C. G.; Jagerovich, N.; Goya, P.; Alkorta, I.; Elguero, J.; Cuberom, R.; Dorbal, A. Archivoc 2010, ii, 127). Stosowanie węglanu potasu lub węglanu cezu wymaga prowadzenia reakcji alkilowania w podwyższonej temperaturze, tj. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367) lub w temperaturze 80°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Opisane są przykłady reakcji alkilowania w obecności tych zasad prowadzonych w temperaturze pokojowej (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże w tych przypadkach konieczne jest stosowanie dodatkowego reagenta - bromku tetrabutyloamoniowego. W opisanych przykładach użycia węglanu sodu reakcje alkilowania są prowadzone w temperaturze pokojowej (Blass, B. E.; Coburn, Κ.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629). Jednak wtedy wymagane jest użycie Ν,Ν-dimetyloacetamidu w roli rozpuszczalnika. Stosowanie tego rozpuszczaln ika jest niekorzystne ze względu na możliwość wydzielania szkodliwych dla zdrowia produktów jego rozkładu (The Merck Index, 10th edition, Merck & Co., lnc. Rahway, N. J., USA, 1983, str. 470). W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności diizopropyloetyloaminy w Ν,Ν-dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże reakcje alkilowania wykonane w temperaturze pokojowej wymagają bardzo długiego czasu prowadzenia, tj. od 3 dni do 2 tygodni.In the chemical literature there are examples of syntheses of 2,4-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles by alkylation of the appropriate 4-substituted-NH-1,2,3-triazole in the presence of inorganic bases, i.e. potassium carbonate (Calderone , V .; Giorgi, I .; Livi, O .; Martinotii, E .; Martelli, A .; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367; Bur, D .; Corminboeuf, O .; Cren, S. WO 2009/077990 A1), sodium carbonate (Blass, BE; Coburn, K .; Lee, W .; Fairweather, N .; Fluxe, A .; Wu, S .; Janusz, JM; Murawsky, M .; Fadayel, GM ; Fang, B .; Hare, M .; Ridgeway, J .; White, R .; Jackson, C .; Djandjighian, L .; Hedges, R .; Wireko FC; Ritter, AL Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 4629), cesium carbonate (Bur, D .; Corminboeuf, O .; Cren, S. WO 2009/077990 A1) or in the presence of a mixture of potassium carbonate / potassium hydroxide (Olivia, CG; Jagerovich, N .; Goya , P .; Alkorta, I .; Elguero, J .; Cuberom, R .; Dorbal, A. Archivoc 2010, ii, 127). The use of potassium carbonate or cesium carbonate requires carrying out the alkylation reaction at elevated temperature, i.e. at the boiling point of the reaction mixture (Calderone, V .; Giorgi, I .; Livi, O .; Martinotii, E .; Martelli, A .; Nardi, A; Farmaco 2005, 60, 367) or at 80 ° C (Bur, D .; Corminboeuf, O .; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Examples of alkylation reactions in the presence of these bases performed at room temperature are described (Bur, D .; Corminboeuf, O .; Cren, S. WO 2009/077990 A1). However, in these cases it is necessary to use an additional reagent - tetrabutylammonium bromide. In the examples of sodium carbonate use described, the alkylation reactions are run at room temperature (Blass, BE; Coburn, Κ .; Lee, W; Fairweather, N .; Fluxe, A .; Wu, S; Janusz, JM; Murawsky, M .; Fadayel, GM; Fang, B .; Hare, M .; Ridgeway, J .; White, R .; Jackson, C .; Djandjighian, L .; Hedges, R; Wireko FC; Ritter, AL Bioorg. Med Chem. Lett. 2006, 16, 4629). However, then the use of Ν, Ν-dimethylacetamide as solvent is required. The use of this solvent is disadvantageous because of the possibility of releasing harmful decomposition products (The Merck Index, 10th edition, Merck & Co., Inc. Rahway, N. J., USA, 1983, p. 470). In the chemical literature there are examples of syntheses of 2,4-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles by alkylation of the appropriate 4-substituted-NH-1,2,3-triazole in the presence of diisopropylethylamine in Ν, Ν-dimethylformamide at a temperature of room temperature or at 50 ° C (Bur, D .; Corminboeuf, O .; Cren, S. WO 2009/077990 A1). However, alkylation reactions performed at room temperature require a very long time to run, i.e. from 3 days to 2 weeks.
11
Nieoczekiwanie okazało się, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metylową a R oznacza grupę 2-fosfonoetylową [CH2-CH2-P(O)(OH)2] można otrzymać w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie 3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,41 (1H,3H)-dion o wzorze 3, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2, w którym W oznacza grupę 2-(dialkoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OaIkiI)2] korzystnie 2-(dietoksyfosforylo)etylową [CH2-CH2-P(O)(OC2H5)2] a X oznacza atom bromu prowadzonejSurprisingly, it turned out that the compound of formula I in which R 1 is a methyl group and R is a 2-phosphonoethyl group [CH2-CH2-P (O) (OH) 2] can be obtained in a two-step process. In the first step, 3- (pivaloyloxymethyl) -1 - [(NH-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 1 (1H, 3H) -dione of formula 3, wherein R 1 is as defined above is reacted with a compound of formula II in which W is a 2- (dialkoxyphosphoryl) ethyl group [CH2-CH2-P (O) (OalkiI) 2], preferably 2- (diethoxyphosphoryl) ethyl [CH2-CH2 -P (O) (OC2H5) 2] and X is the bromine atom being carried out
PL 216 586 B1 w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie N,N-dwumetyloformamidzie, z dodatkiem 1,8-diazabicykloundek-7-enu. W drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w któ1 rym R1 i W mają podane wyżej znaczenie, poddaje się kolejno działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym a następnie bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej, otrzymując pochodną 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu 1 o wzorze 1, w którym R1 i R mają podane wyżej znaczenie.In an organic solvent, preferably N, N-dimethylformamide, with the addition of 1,8-diazabicycloundec-7-ene. In the second step, the isolated products of intermediates of formula 4 in th 1 wherein R 1 and W are as defined above, is subjected to the successive action of ammonia in aqueous-alcoholic solution, preferably aqueous methanol or with ammonia in alcoholic solution, preferably methanol followed by trimethylsilyl bromide in acetonitrile solution at room temperature to give the 1 - [(2-alkyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione derivative 1 Formula I, wherein R 1 and R are as defined above.
Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej a czas jej trwania nie przekracza jednej doby.The reaction is carried out at room temperature and the duration of the reaction does not exceed one day.
3-(Piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze ogólnym 3 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z odpowiedniego 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (Lazrek, H. B.; Taourirte, M.; Oulih, T.; Barascut, J. L.; Imbach, J. L.; Pannecouque, C.; Witrouw, M.; De Clercq, E. Nucleos. Nucleot. Nuci. Acids 2001, 20, 1949).3- (Pivaloyloxymethyl) -1 - [(NH-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione of general formula III is obtained in a two-step process from the corresponding 1 -propargylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Lazrek, HB; Taourirte, M .; Oulih, T .; Barascut, JL; Imbach, JL; Pannecouque, C .; Witrouw, M .; De Clercq, E . Nucleos. Nucleot. Nuc. Acids 2001, 20, 1949).
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach wykonania.The method according to the invention is presented in more detail in the examples of the implementation.
P r z y k ł a d 1.P r z k ł a d 1.
5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion5-Methyl-3- (pivaloyloxymethyl) -1 - [(NH-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Etap 1. Do roztworu 5-metylo-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 8.0 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (25 mL) dodaje się bezwodny K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol) i całość miesza przez 30 min w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się piwalonian chlorometylu (2.41 g, 16.0 mmol) i mieszaninę pozostawia na 2 dni w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się przez Celit. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3).Step 1. To a solution of 5-methyl-1-propargylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (1.32 g, 8.0 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (25 mL) is added anhydrous K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol) and the mixture is stirred for 30 min at room temperature. Chloromethyl pivalate (2.41 g, 16.0 mmol) is then added and the mixture is left for 2 days at room temperature. The slurry is filtered through Celite. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (CHCl3).
Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (2.07 g, 93%) w postaci białego ciała stałego (tt 93-96°C).There was obtained 5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) -1-propargylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (2.07 g, 93%) as a white solid (mp 93-96 ° C).
δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (t, 1H1 4JH,H 2.5), 4.56 (d, 2H, 3JH,H 2.5), 5.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).δΗ (500 MHz, CDCl3) 1.17 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (t, 1H1 4 JH, H 2.5), 4.56 (d, 2H, 3 JH, H 2.5), 5.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
δc (125 MHz, CDCI3) 13.12, 27.12, 37.65, 38.92, 65.33, 75.48, 76.34, 110.84, 137.46, 150.56, 162.70, 177.60.δc (125 MHz, CDCl3) 13.12, 27.12, 37.65, 38.92, 65.33, 75.48, 76.34, 110.84, 137.46, 150.56, 162.70, 177.60.
HRMS (El, 70 eV) m/z obl. dla C14H18N2O4M+ 278.1267; ozn. 278.1277.HRMS (EI, 70 eV) m / z calcd. for C14H18N2O4M + 278.1267; reference number 278.1277.
Etap 2. Mieszaninę azydku trimetylosililu (2.77 g, 24 mmol), 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 4.7 mmol) i toluenu (5 mL) ogrzewa się przez 1 dobę w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v). Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H) -dion (1.20 g, 79%) w postaci bezbarwnego oleju.Step 2. A mixture of trimethylsilyl azide (2.77 g, 24 mmol), 5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) -1-propargylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (1.32 g, 4.7 mmol) and toluene (5 mL ) is heated for 1 day in an oil bath at 120 ° C. Volatile components of the reaction mixture were distilled off under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography (CHCl3 / MeOH, 95/5, v / v). There is obtained 5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) -1 - [(NH-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (1.20 g, 79% ) in the form of a colorless oil.
δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.15 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H, NH).δΗ (500 MHz, CDCl3) 1.15 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H, NH).
δc (50 MHz, CDCI3) 13.09, 27.10, 38.98, 43.61,65.19, 110.81, 130.26 (br), 139.23, 141.74 (br), 151.06, 163.01, 177.90.δc (50 MHz, CDCl3) 13.09, 27.10, 38.98, 43.61, 65.19, 110.81, 130.26 (br), 139.23, 141.74 (br), 151.06, 163.01, 177.90.
HRMS (ESI) m/z obl. dla C14H19N5O4Na [M + Na]+ 344.1329; ozn. 344.1318.HRMS (ESI) m / z calcd. for C14H19N5O4Na [M + Na] + 344.1329; Identification No. 344.1318.
P r z y k ł a d 2.P r z k ł a d 2.
5-Metylo-1-[(2-(3-fosfonopropylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion5-Methyl-1 - [(2- (3-phosphonopropyl) -2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (167 mg, 1.1 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (321 mg, 1.0 mmol) i 3-bromopropylofosfonianu dietylu (518 mg, 2.0 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (3 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4.Step 1. 1,8-Diazabicycloundec-7-ene (167 mg, 1.1 mmol) is added to the solution of 5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) -1 - [(NH-1,2,3-triazol-4-yl) ) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (321 mg, 1.0 mmol) and diethyl 3-bromopropylphosphonate (518 mg, 2.0 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 mL). The mixture is stirred overnight at room temperature and diluted with ethyl acetate (25 mL). The mixture is extracted with water (5 mL) followed by brine (5 mL) and dried with anhydrous MgSO4.
Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 99/1, v/v).After the drying agent was filtered off, the volatile components of the mixture were distilled off under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography (CHCl3 / MeOH, 99/1, v / v).
Otrzymuje się 1-[(2-(3-(dietoksyfosforylo)propylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3(piwaloiloksymetylo)piry-midyno-2,4(1H,3H)-dion (334 mg, 67%) w postaci bezbarwnego oleju.1 - [(2- (3- (diethoxyphosphoryl) propyl) -2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] -5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione (334 mg, 67%) as a colorless oil.
δΗ (200 MHz, CDCI3) 1.18 (s, 9H), 1.31 (t, 6H, 3JH,H 7.0), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.94 (d, 3H, 4JH,H 1.2), 2.14-2.36 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 7.16 (q, 1H, 4JH,H 1.2), 7.61 (s, 1H).δΗ (200 MHz, CDCl3) 1.18 (s, 9H), 1.31 (t, 6H, 3 JH, H 7.0), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.94 (d, 3H, 4 JH, H 1.2), 2.14 -2.36 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 7.16 (q, 1H, 4 JH, H 1.2), 7.61 (s, 1H).
PL 216 586 B1 δc (50 MHz, CDCI3) 12.75, 16.26 (d, JCp 5.7), 22.62 (d, Jc,p 142.6), 22.82 (d, Jc,p 4.6), 26.79, 38.58, 43.23, 54.68 (d, JC,P 17.1), 61.51 (d, JC,P 6.9), 64.88, 110.18, 133.68, 138.83, 142.42, 150.60, 162.53, 177.23.PL 216 586 B1 δc (50 MHz, CDCl3) 12.75, 16.26 (d, J C p 5.7), 22.62 (d, Jc, p 142.6), 22.82 (d, Jc, p 4.6), 26.79, 38.58, 43.23, 54.68 (d, JC, P 17.1), 61.51 (d, JC, P 6.9), 64.88, 110.18, 133.68, 138.83, 142.42, 150.60, 162.53, 177.23.
HRMS (ESI) m/z obl. dla C21H34N5O7NaP [M + Na]+ 522.2094; ozn. 522.2101.HRMS (ESI) m / z calcd. for C21H34N5O7NaP [M + Na] + 522.2094; No. 522.2101.
Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(3-(dietoksyfosforylo)propylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu (287 mg, 0.6 mmol), wody amoniakalnej (25%) (3 mL) i metanolu (3 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w acetonitrylu (10 mL). Następnie do roztworu dodaje się bromek trimetylosililu (92 mg, 6 mmol) i całość pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w metanolu (20 mL). Roztwór pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (30 mL), a rozwór ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 10 mL). Fazę wodną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje liofilizacji.Step 2. A mixture of 1 - [(2- (3- (diethoxyphosphoryl) propyl) -2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] -5-methyl-3- (pivaloyloxymethyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (287 mg, 0.6 mmol), ammonia water (25%) (3 mL) and methanol (3 mL) are allowed to stand overnight at room temperature. The volatile components of the mixture are distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in acetonitrile (10 mL). Then trimethylsilyl bromide (92 mg, 6 mmol) is added to the solution and it is allowed to stand for 1 day at room temperature. Volatile components of the reaction mixture were distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (20 mL). The solution is left for 1 hour at room temperature, and then volatile components of the reaction mixture are distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in water (30 mL) and the solution is extracted with methylene chloride (3 x 10 mL). The aqueous phase is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is lyophilized.
Otrzymuje się 5-metylo-1-[(2-(3-fosfonopropylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion (110 mg, 73%) w postaci oleju o barwie cielistej.There is obtained 5-methyl-1 - [(2- (3-phosphonopropyl) -2H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (110 mg 73%) as a flesh-colored oil.
δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.42-1.59 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 2H), 4.10-4.44 ( m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H, NH).δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.42-1.59 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 2H), 4.10-4.44 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H, NH).
δ C (50 MHz, CDCI3) 12.23, 24.69 (d, JC,P 137.7), 23.71 (d, JC,P 3.7), 42.43, 54.80 (d, JC,P 18.1), 109.47, 133.41, 141.47, 143.81, 151.09, 164.75.δ C (50 MHz, CDCI3) 12.23, 24.69 (d, JC, P 137.7), 23.71 (d, JC, P 3.7), 42.43, 54.80 (d, JC, P 18.1), 109.47, 133.41, 141.47, 143.81, 151.09, 164.75.
HRMS (ESI) m/z obl. dla C11H15N5O5P [M] 328.0811; ozn. 328.0805.HRMS (ESI) m / z calcd. for C11H15N5O5P [M] 328.0811; No. 328.0805.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396539A PL216586B1 (en) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396539A PL216586B1 (en) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396539A1 PL396539A1 (en) | 2013-04-15 |
| PL216586B1 true PL216586B1 (en) | 2014-04-30 |
Family
ID=48536283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396539A PL216586B1 (en) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216586B1 (en) |
-
2011
- 2011-10-04 PL PL396539A patent/PL216586B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396539A1 (en) | 2013-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5773875B2 (en) | Methods of preparing oxazolidinones and compositions containing them | |
| KR20080006576A (en) | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids | |
| RU2493156C2 (en) | Methods of producing compounds based on 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine | |
| RU2688665C2 (en) | Novel method of producing triazine, pyrimidine and pyridine derivatives | |
| CA2683065A1 (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| WO2005063780A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| KR20150018534A (en) | Method for the preparation of triazole compounds | |
| PL216586B1 (en) | Method for preparing new derivatives of 1-[(2-alkyl-2H-1 ,2,3-triazol-4-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione | |
| EA017304B1 (en) | Process for preparing heterocyclic derivatives | |
| PL216587B1 (en) | Method for producing a poly(alkylene terephthalate) of waste poly(ethylene terephthalate) | |
| PL216429B1 (en) | Method for producing a poly(alkylene terephthalate) of waste poly(ethylene terephthalate) | |
| Kibardina et al. | New Furopyridines Containing Pyridoxal and Pyrazolone Fragments | |
| TWI551592B (en) | Preparation of 3,5-dioxo hexanoate ester in two steps | |
| JP2011178706A (en) | Method for producing alkoxy-substituted triazine compound | |
| RU2412154C1 (en) | Method for synthesis of ethyl ethers of 2-alkyl-4-aryl-3-oxobutanoic acids | |
| MX2007013892A (en) | Process for the preparation of 5-alkylthioalkylamino-1-phenyl- pyrazoles. | |
| JPS5938950B2 (en) | Method for producing imidazoles | |
| US20140275560A1 (en) | Preparation of 1,3-(substituted-diaryl)-1,2,4-triazoles and intermediates therefrom |