PL213479B1 - Sposób wytwarzania imatinibu - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania imatinibu, użytecznego jako substancja czynna leku o działaniu przeciwnowotworowym.

Imatinib (nazwa chemiczna N-{5-[4-(4-metylopiperazynometylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina) został po raz pierwszy opisany w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0564409. Opisany tam sposób wytwarzania imatinibu polega na reakcji N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy z chlorkiem kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego w pirydynie.

W publikacji WO 2004/074502 opisano sposób wytwarzania imatinibu, polegający na reakcji N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy z dichlorowodorkiem chlorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego w obojętnym rozpuszczalniku, w szczególności N,N-dimetyloformamidzie.

Oba opisane sposoby otrzymywania imatinibu polegają na reakcji N-acylowania chlorku kwasowego lub dichlorowodorku chlorku kwasowego z aminą. Wyjściowy chlorek kwasowy otrzymywany jest z użyciem chlorku tionylu, który jest substancją niebezpieczną. Dostępność chlorku tionylu jest zatem bardzo utrudniona ze względu na przepisy dotyczące obrotu substancjami niebezpiecznymi. Ponadto stosowanie chlorku tionylu jest niebezpieczne dla środowiska ze względu na wydzielający się przy pracy z tym reagentem chlorowodór i dwutlenek siarki.

Problem ten rozwiązano zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, że N-acylowanie N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy przeprowadzono za pomocą mieszanego bezwodnika typu estru, wytwarzanego in situ przez reakcję kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylobenzoesowego lub jego soli addycyjnej z kwasem z estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania imatinibu, polegający na tym, że:

(a) kwas 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylobenzoesowy lub jego sól addycyjną z kwasem poddaje się reakcji z estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności aminy trzeciorzędowej, w temperaturze w zakresie od -20 do 0°C, po czym (b) produkt reakcji otrzymany w etapie (a), bez jego wyodrębniania ze środowiska reakcji, poddaje się reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminą rozpuszczoną w drugim rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w zakresie od 20 do 100°C, przy czym rozpuszczalnik organiczny w etapie (a) oraz drugi rozpuszczalnik w etapie (b) jest wybrany z grupy składającej się z estrów, eterów, amidów, węglowodorów i ich chlorowcopochodnych, oraz dimetylosulfotlenku.

W wyniku reakcji acylowania w etapie (a) tworzy się nietrwały mieszany bezwodnik typu estru (ester C1-C4alkilowy kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoilowęglowego), który bez wyodrębniania można poddać dalszej reakcji, prowadzącej do imatinibu w etapie (b).

Korzystnym estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego jest ester etylowy lub izobutylowy.

Korzystną solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek, zwłaszcza dichlorowodorek.

Rozpuszczalnik organiczny w etapie (a) oraz drugi rozpuszczalnik w etapie (b) jest wybrany z grupy składającej się z estrów, np. octan etylu, eterów, np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, amidów, np. Ν,Ν-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloacetamid, węglowodorów i ich chlorowcopochodnych, np. benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen. Ponadto jako rozpuszczalnik można użyć DMSO.

Rozpuszczalniki stosowane w etapach (a) i (b) mogą być takie same lub różne.

W jednym z wykonań wynalazku rozpuszczalnik organiczny w etapie (a) jest taki sam jak drugi rozpuszczalnik w etapie (b).

Korzystnie rozpuszczalnikiem w etapie (a) oraz drugim rozpuszczalnikiem w etapie (b) jest dimetyloformamid.

W innym z wykonań wynalazku rozpuszczalnikiem w etapie (a) jest toluen, zaś drugim rozpuszczalnikiem w etapie (b) jest octan etylu.

PL 213 479 B1

Trzeciorzędową aminą w etapie (a) może być amina alifatyczna, np. trietyloamina, lub amina heterocykliczna, aromatyczna lub niearomatyczna, np. pirydyna.

Korzystnie, etap (a) przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -20 do 0°C, a etap (b) przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 20 do 100°C.

Wyjściową N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę można wytwarzać w znany sposób, tak jak opisano w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0564409 i w publikacji WO 2004/074502. Opisany tam sposób polega na redukcji N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy za pomocą gazowego wodoru wobec palladu lub redukcji chlorkiem cyny (II) w kwasie solnym.

Wyjściową N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę można również wytwarzać sposobem, który nie został jeszcze ujawniony, polegającym na redukcji N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy mrówczanem amonu lub kwasem mrówkowym w obecności palladu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystna temperatura reakcji wynosi 20 do 60°C. Jako obojętny rozpuszczalnik organiczny można stosować metanol. Otrzymana tym nowym sposobem amina jest bardzo czysta.

N-(2-Metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)amina jest związkiem znanym i może być wytworzona sposobem opisanym w opisie patentowym EP0564409.

Wynalazek zilustrowano poniżej za pomocą przykładów nieograniczających jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie wyjściowej N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy (zwią-

W kolbie zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, wejście gazu obojętnego oraz termometr umieszczono N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylpirymidyn-2-ylo)aminę III (30,0 g), HCOONH4 (24,6 g), 3,0 g 10% Pd/C oraz 500 ml metanolu. Przez mieszaninę przepuszczano silny strumień azotu przez 30 min. Po tym czasie rozpoczęto ogrzewanie, nie przerywając przepływu azotu. Po przybraniu przez mieszaninę jednolitej czarnej barwy ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kolejne 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, dodano 500 ml octanu etylu przy intensywnie mieszając i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza i przemyto kolejno 100 ml solanki oraz 100 ml wody. Fazy wodne poddano ekstrakcji 100 ml octanu etylu. Frakcje organiczne połączono i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę IV jako żółte ciało stałe (18 g). Czystość wg HPLC/MS 100%.

PL 213 479 B1

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie imatinibu

W kolbie zabezpieczonej przed dostępem wilgoci zaopatrzonej w termometr i septę, umieszczono 50 ml toluenu i zawieszono w nim 1,57 g dichlorowodorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego I. Dodano 2,85 ml trietyloaminy i mieszano przez 15 min. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do -7°C i dodano powoli utrzymując stałą temperaturę 0,5 ml chloromrówczanu etylu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez 1 h. Następnie wkroplono N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę IV (1,41 g w 50 ml octanu etylu) i mieszano początkowo w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 5 h. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody i wytrząśnięto. Fazę organiczną oddzielono i odparowano rozpuszczalniki do suchości. Pozostałość po odparowaniu przekrystalizowano z octanu etylu. Wyd. 60%.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie imatinibu

W kolbie zabezpieczonej przed dostępem wilgoci zaopatrzonej w termometr i septę, umieszczono 30 ml DMF i zawieszono w nim 1,15 g dichlorowodorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego I. Dodano 2,1 ml trietyloaminy i mieszano przez 15 min. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do -7°C i dodano powoli utrzymując stałą temperaturę 0,5 ml chloromrówczanu izobutylu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez 1,5 h. Po tym czasie dodano 1 g N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę IV wytworzonej w sposób opisany w przykładzie 1 w 10 ml DMF w ciągu 5 minut i pozostawiono z mieszaniem na noc w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody i odsączono wydzielony produkt. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wyd. 75%.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania imatinibu, znamienny tym, że:

(a) kwas 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylobenzoesowy lub jego sól addycyjną z kwasem poddaje się reakcji z estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności aminy trzeciorzędowej, w temperaturze w zakresie od -20 do 0°C, po czym

PL 213 479 B1 (b) produkt reakcji otrzymany w etapie (a) bez jego wyodrębniania ze środowiska reakcji poddaje się reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminą rozpuszczoną w drugim rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w zakresie od 20 do 100°C, przy czym rozpuszczalnik organiczny w etapie (a) oraz drugi rozpuszczalnik w etapie (b) jest wybrany z grupy składającej się z estrów, eterów, amidów, węglowodorów i ich chlorowcopochodnych, oraz dimetylosulfotlenku.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego jest ester etylowy lub izobutylowy.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek, zwłaszcza dichlorowodorek.

4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny w etapie (a) jest taki sam jak drugi rozpuszczalnik w etapie (b).

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym w etapie (a) oraz drugim rozpuszczalnikiem w etapie (b) jest dimetyloformamid.

6. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym w etapie (a) jest toluen, a drugim rozpuszczalnikiem organicznym w etapie (b) jest octan etylu.

7. Sposób według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę wytworzoną przez redukcję N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy mrówczanem amonu lub kwasem mrówkowym w obecności palladu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym jest metanol.

9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że redukcję przeprowadza się w zakresie temperatur od 20 do 60°C.