PL213477B1 - Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy - Google Patents
Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminyInfo
- Publication number
- PL213477B1 PL213477B1 PL373929A PL37392905A PL213477B1 PL 213477 B1 PL213477 B1 PL 213477B1 PL 373929 A PL373929 A PL 373929A PL 37392905 A PL37392905 A PL 37392905A PL 213477 B1 PL213477 B1 PL 213477B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridyl
- methylphenyl
- amino
- pyrimidinamine
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- UHSRXGXXAUPZSI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyridin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=N1 UHSRXGXXAUPZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -4-pyrid-3-yl-pyrimidin-2 -yl Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISHROKOWRJDOSN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ISHROKOWRJDOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl chloride Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000010805 inorganic waste Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, która jest użyteczna jako półprodukt do syntezy znanego leku przeciwnowotworowego imatinibu.
Imatinib (nazwa chemiczna N-{5-[4-(4-metylopiperazynometylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina) został po raz pierwszy opisany w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0564409. Opisany tam sposób wytwarzania imatinibu polega na reakcji N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy z chlorkiem kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego w pirydynie.
W publikacji WO 2004/074502 opisano sposób wytwarzania imatinibu, polegający na reakcji N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy z dichlorowodorkiem chlorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego w obojętnym rozpuszczalniku, w szczególności N,N-dimetyloformamidzie.
Znane sposoby wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy polegają na redukcji grupy nitrowej w N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminie za pomocą gazowego wodoru wobec palladu (EP 0564409) lub redukcji chlorkiem cyny (II) w kwasie solnym (WO 2004/074502 i WO 2004/108699). Do pierwszej metody potrzebny jest sprzęt do pracy z gazowym wodorem. W drugiej metodzie powstaje dużo odpadu nieorganicznego (związki cyny) i stosowany jest działający korozyjnie kwas solny. Ponadto, w dokumencie WO 2004/108699 wskazano, że redukcja za pomocą gazowego wodoru wobec palladu opisana w EP 0564409 nie prowadzi do oczekiwanego produktu reakcji.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy przez redukcję N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy, polegający na tym, że przeprowadza się redukcję N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy mrówczanem amonu lub kwasem mrówkowym w obecności palladu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Reakcję redukcji korzystnie przeprowadza się w metanolu w temperaturze od 20 do 60°C.
Otrzymany produkt reakcji jest bardzo czysty.
Otrzymana sposobem według wynalazku N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina znajduje zastosowanie do wytwarzania imatinibu sposobem opisanym w publikacjach EP 0564409 i WO 2004/074502, poprzez reakcję z chlorkiem kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego w obojętnym rozpuszczalniku.
Szczególnym zastosowaniem N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy otrzymanej sposobem według wynalazku jest jej zastosowanie do wytwarzania imatinibu nowym sposobem, polegającym na reakcji N-acylowania mieszanym bezwodnikiem typu estrowego, wytworzonym in situ przez reakcję kondensacji z estrem C1-C4alkilowym kwasu chloromrówkowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności aminy trzeciorzędowej.
N-(2-Metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)amina jest związkiem znanym i może być wytworzona sposobem opisanym w opisie patentowym EP 0564409, przez reakcję 2-amino-4-nitrotoluenu z cyjanamidem, a następnie reakcję tak otrzymanego azotanu 2-metylo-5-nitroguanidyny z 3-dimetyloamino-1-(3-pirydylo)-2-propen-1-onem.
Sposób według wynalazku i zastosowanie produktu wytworzonego sposobem według wynalazku ilustrują podane poniżej przykłady, nie ograniczające w żaden sposób zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy (związek IV)
PL 213 477 B1
W kolbie zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, wejście gazu obojętnego oraz termometr umieszczono N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminę III (30,0 g), HCOONH4 (24,6 g), 3,0 g 10% Pd/C oraz 500 ml metanolu. Przez mieszaninę przepuszczano silny strumień azotu przez 30 min. Po tym czasie rozpoczęto ogrzewanie, nie przerywając przepływu azotu. Po przybraniu przez mieszaninę jednolitej czarnej barwy ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kolejne 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, dodano 500 ml octanu etylu przy intensywnie mieszając i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza i przemyto kolejno 100 ml solanki oraz 100 ml wody. Fazy wodne poddano ekstrakcji 100 ml octanu etylu. Frakcje organiczne połączono i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę IV jako żółte ciało stałe (18 g). Czystość wg HPLC/MS 100%.
P r z y k ł a d 2
Zastosowanie N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy do wytwarzania
W kolbie zabezpieczonej przed dostępem wilgoci zaopatrzonej w termometr i septę, umieszczono 50 ml toluenu i zawieszono w nim 1,57 g dichlorowodorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzoesowego I. Dodano 2,85 ml trietyloaminy i mieszano przez 15 min. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do -7°C i dodano powoli utrzymując stałą temperaturę 0,5 ml chloromrówczanu etylu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez 1 h. Następnie wkroplono N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę IV (1,41 g w 50 ml octanu etylu) i mieszano początkowo w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 5 h. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody i wytrząśnięto. Fazę organiczną oddzielono i odparowano rozpuszczalniki do suchości. Pozostałość po odparowaniu przekrystalizowano z octanu etylu. Wyd. 60%.
P r z y k ł a d 3
Zastosowanie N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy do wytwarzania imatinibu
W kolbie zabezpieczonej przed dostępem wilgoci zaopatrzonej w termometr i septę, umieszczono 30 ml DMF i zawieszono w nim 1,15 g dichlorowodorku kwasu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-benzoesowego I. Dodano 2,1 ml trietyloaminy i mieszano przez 15 min. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do -7°C i dodano powoli utrzymując stałą temperaturę 0,5 ml chloromrówczanu izobutylu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez 1,5 h. Po tym czasie dodano 1 g N-(5-amino-2metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy IV wytworzonej w sposób opisany w przykładzie 1
PL 213 477 B1 w 10 ml DMF w ciągu 5 minut i pozostawiono z mieszaniem na noc w temperaturze pokojowej.
Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody i odsączono wydzielony produkt. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wyd. 75%.
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy przez redukcję N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy, znamienny tym, że przeprowadza się redukcję N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-piryd-3-ylopirymidyn-2-ylo)aminy mrówczanem amonu lub kwasem mrówkowym w obecności palladu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest metanol.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w temperaturze w zakresie 20 do 60°C.
4. Zastosowanie N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy wytworzonej sposobem określonym w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania imatinibu.
5. Sposób wytwarzania imatinibu z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, w którym stosuje się N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę wytworzoną sposobem określonym w zastrz. 1 do 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL373929A PL213477B1 (pl) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL373929A PL213477B1 (pl) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373929A1 PL373929A1 (pl) | 2006-10-02 |
| PL213477B1 true PL213477B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=39592483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373929A PL213477B1 (pl) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213477B1 (pl) |
-
2005
- 2005-03-24 PL PL373929A patent/PL213477B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL373929A1 (pl) | 2006-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101386600B (zh) | 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体 | |
| Tang et al. | Design, synthesis, and structure–activity relationships of novel 6, 7-disubstituted-4-phenoxyquinoline derivatives as potential antitumor agents | |
| KR20090061068A (ko) | 이매티닙의 제조 방법 | |
| JP5265562B2 (ja) | イマチニブおよびその中間体の調製方法 | |
| JP2012528802A (ja) | ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体 | |
| JP2010526056A (ja) | イマチニブの製造方法 | |
| TWI580675B (zh) | Preparation of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile and intermediates | |
| JP2013532164A (ja) | トロンビン特異的インヒビターを調製する方法 | |
| RU2329260C1 (ru) | Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты) | |
| JP2004512326A5 (pl) | ||
| AU2004253447A1 (en) | Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| PL213477B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy | |
| TWI832015B (zh) | 酪胺酸激酶抑制物之合成 | |
| Lau et al. | Ureas with histamine H3-antagonist receptor activity—A new scaffold discovered by lead-hopping from cinnamic acid amides | |
| CN110903253B (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102234263A (zh) | 一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法 | |
| Derabli et al. | Synthetic approach and functionalization of novel 4-anilinoquinolino-quinazoline heterocyclic scaffolds | |
| PL213479B1 (pl) | Sposób wytwarzania imatinibu | |
| JP2012518004A (ja) | フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス | |
| IL187832A (en) | Intermediates for the preparation of optionally radio- labeled imatinib and process for their preparation | |
| CN103539702B (zh) | N’-芳基-n，n-二甲基甲脒的制备新方法 | |
| CN102329300B (zh) | 伊马替尼的制备方法 | |
| EP2670745A1 (en) | Spiro aminic compounds with nk1 antagonist activity | |
| WO2015188243A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING IMATINIB AND IMATINIB MESYLATE NON-NEEDLE SHAPED α2 FORM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080324 |