PL211890B1

PL211890B1 - Formulacja farmaceutyczna do zastosowania w terapii i zastosowanie środka leczniczego do wytwarzania leku

Info

Publication number: PL211890B1
Application number: PL360868A
Authority: PL
Inventors: John Nicholas Staniforth; Michael John Tobyn
Original assignee: Pharmakodex Ltd
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2012-07-31
Also published as: CA2413699A1; HUP0301121A2; JP2004501185A; HK1056311A1; NO20026171L; AU2006202479B2; US7754240B2; US8158613B2; ZA200210224B; ES2325980T3; IL153665A0; AU2006202479C1; ATE429904T1; AU2006202479A1; WO2002000203A1; KR20030041871A; DE60138547D1; EP2027851A1; MXPA02012666A; CN1438878A

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy formulacji farmaceutycznej do zastosowania w terapii poprzez podawanie miejscowe środka leczniczego pacjentowi, który jest ssakiem oraz zastosowania środka leczniczego do wytwarzania leku do podawania miejscowego pacjentowi będącemu ssakiem, przy czym lek występuje w postaci tabletki.

W leczeniu chorób zlokalizowanych, takich jak zakażenia skórne itp., często jest pożądane przepisanie środków leczniczych o takiej postaci, która zapewni działanie miejscowe lub zlokalizowane. Formulacje do stosowania miejscowego są dostępne w wielu rozmaitych formach leku, takich jak kremy, maści, roztwory, lotiony, zawiesiny, pasty, emulsje, pianki itp. W przypadku zmian chorobowych wilgotnych lub sączących, używa się, na ogół, kremów mieszających się z wodą, podczas gdy w przypadku zmian chorobowych suchych, liszajowatych lub ł uskowatych, albo w przypadku, gdy potrzebne jest działanie bardziej okluzyjne, stosowane są, na ogół, maści. Lotionów używa się, na ogół, wtedy, gdy konieczne jest naniesienie na obszar duży lub owłosiony minimalnej ilości leku, albo w przypadku leczenia zmian wysię kowych.

W każdym reżymie dawkowania jest rzeczą istotną, aby uzyskać dokładne dawkowanie, a w przypadku formulacji do stosowania miejscowego, zasadniczo jak powyżej opisano, szczególnie ważne jest to, aby pacjenci skrupulatnie stosowali się do otrzymanych pouczeń i w ten sposób unikali jakichkolwiek szkodliwych oddziaływań. I tak, na przykład, w przypadku wspomnianych formulacji przeznaczonych do stosowania miejscowego, łatwo można przypadkowo zastosować dawkę wyższą od zaleconej, typowo w wyniku trudności z rozpoznaniem dokładnej ilości formulacji potrzebnej do konkretnego zastosowania.

Właściwe ilości formulacji do stosowania miejscowego dotychczas przepisywane w odniesieniu do konkretnych obszarów ciała, przedstawiają się następująco:

	Kremy i maści (g)	Lotiony (ml)
Twarz	15 do 30	100
Obie ręce	25 do 50	200
Owłosiona skóra głowy	50 do 100	200
Oba ramiona lub obie nogi	100 do 200	200
Tułów	400	500
Pachwina i genitalia	15 do 25	100

Powyższe ilości są zazwyczaj odpowiednie dla osobników dorosłych przy stosowaniu 2 razy dziennie w ciągu tygodnia. Jednakże, powyższe rekomendacje nie dadzą się zastosować dla wszystkich formulacji przeznaczonych do stosowania miejscowego i dla wielu różnych kategorii formulacji przeznaczonych do stosowania miejscowego wymaga się specjalnie ustalonych reżymów dawkowania. I tak, na przykład, powyższe rekomendacje nie dadzą się zastosować w przypadku preparatów kortykosterydowych. Bardziej szczegółowo, w przypadku silnie działających preparatów kortykosterydowych wymagana jest większa ostrożność jeśli chodzi o ich stosowanie, ponieważ wchłanianie poprzez skórę może spowodować poważne stłumienie czynności osi przysadkowo-nadnerczowej oraz zespół Cushinga, przy czym oba te schorzenia zależą od wielkości obszaru ciała poddawanego leczeniu i czasu jego trwania. Jak dotychczas, preparaty kortykosterydowe normalnie stosuje się jeden raz, lub dwa razy dziennie (nie ma potrzeby częstszego ich stosowania) i właściwe ilości dotychczas przepisywane w odniesieniu do konkretnych obszarów ciała, przedstawiają się następująco:

	Kremy i maści (g)
Twarz i szyja	15 do 30
Obie ręce	15 do 30
Owłosiona skóra głowy	15 do 30
Oba ramiona	30 do 60
Obie nogi	100
Tułów	100
Pachwina i genitalia	15 do 30

PL 211 890 B1

Następnie, sposób leczenia poważnych wyprysków atopowych na kończynach lub ciele (albo przypadków reaktywacji ogniska wyprysków łagodnych do umiarkowanych), ciągle jeszcze wymaga poważnego dalszego rozważenia. I tak, na przykład, w niektórych przypadkach leczenie wymaga zastosowania silnie działającego, lub umiarkowanie silnego kortykosterydu w ciągu pierwszych 1-2 tygodni, a następnie, w miarę polepszania się stanu zdrowia, preparatu słabiej działającego. Stosuje się także lek zmiękczający.

Na podstawie powyższego, należy zdawać sobie sprawę z tego, że przy postępowaniu zgodnym z przepisanym reżymem dawkowania formulacji przeznaczonych do stosowania miejscowego wymagana jest znaczna ostrożność, a szczególną uwagę należy zwrócić na tolerowane maksimum dawkowania dla każdego środka leczniczego podczas trwania kuracji. I tak, na przykład, poniżej przytoczono konkretne przykłady z dotychczasowego stanu wiedzy odnoszącej się do stosowania formulacji przeznaczonych do stosowania miejscowego, w przypadku których ordynowane są konkretne reżymy dawkowania, a w szczególności dawki maksymalne.

Przykładowo:

- chlorowodorek doksepiny: zalecane nanoszenie w cienkiej warstwie 3-4 razy dziennie, typowo 3 mg w jednym podaniu, typowa dzienna dawka maksymalna wynosi 12 g, wła ściwe pokrycie nie więcej niż około 10% powierzchni ciała;

- propionian klobetazolu: zalecane nanoszenie w cienkiej warstwie 1-2 razy dziennie w czasie do 4 tygodni, typowa dawka maksymalna wynosi około 50 g 0,05% preparatu/tydzień;oraz

- walerianian difIuorokortolonu: zalecane nanoszenie 1-2 razy dziennie w cią gu do 4 tygodni (0,1% preparat) lub 2 tygodni (0,3% preparat), typowa dawka maksymalna wynosi około 60 g 0,3% preparatu/tydzień.

W szczególnoś ci, w odniesieniu do kalcypotriolu - formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego, za szczególnie ważne uważa się monitorowanie dawkowania na poziomie maksymalnym. I tak, na przykł ad, przyjmuje się , ż e przy przekraczaniu zalecanej maksymalnej dawki tygodniowej istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii. Niestety, nie zawsze jest to wyraźnie wytłumaczone w stanowiących informację dla pacjenta ulotkach dołączanych do kalcypotriolu, a więc formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego. I tak, na przykład, formulacja kalcypotriolu przeznaczona do stosowania miejscowego, dostępna pod znakiem towarowym Dovonex, rozmyślnie zalecany jest liberalny sposób stosowania, pomimo opisanej powyżej grożącej potencjalnie hiperkalcemii. Stąd też, należy podkreślić, że mogą tu wystąpić problemy. Jednakże, zalecany reżym dawkowania formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego, kalcypotriolu, przewiduje nanoszenie go 1 lub 2 razy dziennie, przy maksymalnej dawce tygodniowej wynoszącej 100 g. U pacjentów powyżej szóstego roku życia, formulacja powinna być stosowana 2 razy dziennie, dla pacjentów w wieku od sześciu do dwunastu lat maksymalna dawka tygodniowa wynosi 50 g; a w przypadku pacjentów powyżej dwunastego roku życia maksymalna dawka tygodniowa wynosi 75 g.

Dla złagodzenia problemów napotykanych w reżymach leczenia, w przypadku których rzeczą ważną stało się przestrzeganie maksymalnego poziomu dawkowania środka leczniczego przeznaczonego do stosowania miejscowego, może okazać dobroczynną możliwość dysponowania środkami zapewniającymi zasadniczo dokładne naskórne stosowanie tego rodzaju środka leczniczego u pacjenta. Takie dokładne stosowanie powinno zapobiec szkodliwym działaniom ubocznym obserwowanym dotychczas w przypadku przekroczenia maksymalnego poziomu dawkowania.

Trudność, na jaką natrafiano w przeszłości przy próbach uzyskania opisanej powyżej dokładnego naniesienia na skórę środka leczniczego w postaci formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego, polegała na tym, że dla pacjenta stawało się problemem zmierzenie dokładnej ilości tego rodzaju formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego. Stąd też, szczególnie trudne było zagwarantowanie, że pacjent otrzymuje dokładną dawkę środka leczniczego. Jedna z metod mierzenia, czy też dawkowania, ilości nanoszonego na skórę pacjenta środka leczniczego w postaci formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego polega na tym, że pacjent wyciska taką formulację przeznaczoną do stosowania miejscowego z dozownika, takiego jak tuba, wzdłuż wskaziciela, zaczynając od czubka palca w dół do pierwszego stawu, przy czym ilość tak podanego środka leczniczego jest znana jako (tak zwana) jednostka czubka palca (FTU). Na ogół, jedna FTU odpowiada, w przybliżeniu, około 500 mg formulacji przeznaczonej do stosowania miejscowego i, na ogół, wystarcza do przykrycia powierzchni dwukrotnie większej od płaskiej dłoni dorosłego osobnika. Jednakże, takim sposobem podawania leku nie udaje się, jak dotychczas, uzyskać dokładnego dawkowania, a w szczególności metoda ta jest problematyczna pod tym względem, że FTU stanowi jedynie przybliżoną jednostkę i jej

PL 211 890 B1 wielkość zmienia się od pacjenta do pacjenta. Znany jest również sposób przezskórnego dostarczania pacjentowi środków leczniczych polegający na nanoszeniu na skórę pacjenta plastra-przylepca zawierającego środek leczniczy (transdermalnego systemu terapeutycznego). Tego typu systemy typowo obejmują błonę kontrolującą szybkość uwalniania, klej, materiał wyściełający i materiał podłożowy. Co do kleju, często wymagany jest jego specjalny skład, zapewniający zgodność z innymi składnikami systemów. Taki skład kleju często podwyższa koszt plastra. Poza tym, nie wszystkie środki lecznicze nadają się do włączenia do wspomnianych systemów (typowo, w systemach takich nie używa się, jak dotychczas, środków leczniczych o zlokalizowanym działaniu terapeutycznym) i użycie takich systemów, nie było, jak dotychczas, proponowane jako możliwa droga naskórnego podawania wspomnianych środków leczniczych.

Tego rodzaju plastry-przylepce (transdermalne systemy terapeutyczne) określane są w farmacji także jako plastry medyczne. I tak, na przykład, w patencie amerykańskim nr US 4765986 opisano plaster medyczny zawierający lek obecny w substancji stanowiącej nośnik, przy czym ta substancja stanowiąca nośnik jest przytwierdzona do porowatego i giętkiego materiału syntetycznego.

Także patent amerykański nr US 5863941 dotyczy naskórnego stosowania środków leczniczych, a w szczególności opisuje sposób leczenia objawów chorobowych ucha wewnętrznego. Bardziej szczegółowo, w patencie amerykańskim nr US 5863941 opisano użycie substancji stanowiącej nośnik i środka leczniczego, przy czym ten ostatni stanowi lek znieczulający w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,5 do 40% wag w przeliczeniu na masę substancji stanowiącej nośnik. Substancja stanowiąca nośnik i środek leczniczy, opisane w patencie amerykańskim nr US 5863941 w przeznaczeniu do wykorzystania w leczeniu ucha wewnętrznego, mogą przyjąć postać opisaną w patencie amerykańskim nr US 4765986. Jako przydatny do naskórnego stosowania środków leczniczych nadających się do dostarczania w postaci ciekłej, w dokumencie patentowym EP0375763B opisano wyrób w formie aplikatora do dawkowania na skórę pacjenta płynu, takiego jak roztwór leczniczy, na skórę pacjenta. Wyrób opisany w dokumencie patentowym EP0375763B obejmuje mechanizm dawkujący o działaniu opartym na działaniu śruby mikrometrycznej, pozwalający na dokonywanie zmian jego wewnętrznej wnęki. Jednakże, wyrób dawkujący typu, który został opisany w dokumencie patentowym EP0375763B nadaje się do użycia jedynie, rzecz jasna, w przypadku stosowania środków terapeutycznych dostarczanych pacjentowi w roztworze.

Opis patentowy EP0376852 dotyczy mikrogranulek niosących ze sobę terapeutyczny środek aktywny, który może być stosowany do leczenia schorzeń skóry. Mikrogranulki topią się po nałożeniu na skórę i są podawane w nośniku, takim jak żel, maść lub proszek.

Opis patentowy nr US 4369784 dotyczy czopków, które są przeznaczone do podawania środka aktywnego poprzez błony śluzowe. Nakładanie takich czopków bezpośrednio na skórę pacjenta nie zostało ani wymienione ani zasugerowane w tym dokumencie.

Wynalazek obecny stanowi udoskonalenie dotychczasowego stanu techniki i dotyczy formulacji farmaceutycznej do zastosowania w terapii poprzez podawanie miejscowe środka leczniczego pacjentowi będącemu ssakiem, przy czym formulacja stanowi tabletkę i zawiera:

dawkę jednostkową skutecznej terapeutycznie ilości środka leczniczego; i farmaceutycznie dozwolone podłoże nośnikowe, przy czym formulacja jest stała w temperaturze otoczenia i jej temperatura mięknienia wynosi od 30°C do nie wyżej niż 35°C, która gdy jest umieszczona w sposób zapewniający stały jej kontakt ze skórą leczonego pacjenta i po wtarciu w skórę przy nacisku nie powodującym zasadniczego podrażnienia tego obszaru, mięknie lub topi się, z umożliwieniem naniesienia dawki jednostkowej wspomnianego środka leczniczego na pożądany obszar skóry pacjenta w czasie krótszym niż 5 minut.

oraz w której podłoże nośnikowe zawiera masło kakaowe albo jeden lub więcej glicerydów, gdzie glicerydy mogą stanowić monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, korzystnie gdzie glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów-C8-C18-tłuszczowych lub poliglikolizowane glicerydy.

Korzystnie glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów C12-C18-tłuszczowych.

Korzystnie formulacja według wynalazku zawiera sprasowany granulat dawki środka leczniczego i farmaceutycznie dozwolone podłoże nośnikowe, przy czym wspomniany sprasowany granulat posiada temperaturę mięknienia nie wyższą niż 35°C, jeszcze korzystniej sprasowany granulat jest przed sprasowaniem schłodzony do temperatury nie wyższej niż 15°C, albo alternatywnie do temperatury nie wyższej niż 10°C, lub do temperatury nie wyższej niż 0°C.

PL 211 890 B1

Korzystna formulacja wykazuje współczynnik kształtu (ściana : powierzchnia czołowa) mniejszy niż 1 : 1, i ma postać sprasowanej tabletki.

Według korzystnej postaci wykonania formulacji według wynalazku środkiem leczniczym jest środek o działaniu miejscowym, a dawka jednostkowa jest skuteczna w leczeniu powierzchni skóry ssaka albo alternatywnie środek leczniczy jest aktywny układowo i jest absorbowany przez skórę w iloś ci wystarczają cej dla wywoł ania terapeutycznego efektu układowego, przy czym korzystnie ś rodek leczniczy jest wybrany z grupy składającej się ze środka przeciw nadciśnieniu, środka sercowo-naczyniowego, środka hormonalnego i środka przeciwbólowego.

Korzystna postać formulacji według wynalazku posiada co najmniej jedną powierzchnię płaską, albo co najmniej jedną powierzchnię wklęsłą, albo co najmniej jedną powierzchnię wypukłą, albo też posiada dwie powierzchnie płaskie. Formulacja posiada całkowitą wagę w zakresie od 50 mg do mniej niż 1 g, korzystnie od 100 mg do 900 mg, a jeszcze korzystniej od 250 mg do 750 mg, i zawiera podłoże nośnikowe składające się z ilości nie mniejszej niż 60% wag w przeliczeniu na wagę formulacji, korzystnie nie mniejszej niż 80% wag, jeszcze korzystniej nie mniejszej niż 90% wag. w przeliczeniu na wagę formulacji.

Formulacja obejmuje środek leczniczy do zastosowania w leczeniu choroby skóry, przy czym chorobami skóry jest łuszczyca, wyprysk, trądzik, pieluszkowe zapalenie skóry, inne zapalne choroby skóry, zakażenia skóry bakteryjne i grzybicze, choroby skóry na tle nowotworowym, lub brodawki, a środek leczniczy jest wybrany z grupy obejmującej środki znieczulające, kortykosterydy, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze lub ich dowolną terapeutycznie skuteczną kombinację, korzystniej środek leczniczy jest wybrany z grupy składającej się z tetrakainy, benzokainy, lidokainy, hydrokortyzonu, dipropionianu beklometazonu, propionianu klobetazolu, propionianu flutikazonu, ichthamnolu, bursztynianu litu, smoły węglowej, ditranolu, nadtlenku benzoilu, tretynoiny, siarki, witaminy D, framycetyny, chlorowodorku chlorotetracykliny, kwasu fusydowego, klotrimazolu, ekonazolu, amorolfiny i terbinafiny, lub jakichkolwiek ich kombinacji skutecznych terapeutycznie, jeszcze korzystniej środek leczniczy stanowi lignokaina, albo hydrokortyzon.

Korzystny środek znieczulający miejscowo jest wybrany z grupy składającej się z bupiwakainy, lewo-bupiwakainy, ropiwakainy, benzokainy, dibukainy, prokainy, chloroprokainy, prilokainy, mepiwakainy, etidokainy, tetrakainy, lidokainy i ksylokainy, jak również ich izomerów i mieszanin.

Alternatywnie korzystny środek leczniczy jest wybrany z grupy obejmującej środki rozszerzające naczynia, substancje aktywne przeznaczone do leczenia kinetozy, środki antykoncepcyjne, środki zastępujące hormony, leki przeciwbólowe oraz środki pomagające zaprzestaniu palenia tytoniu, albo jakąkolwiek terapeutycznie skuteczną ich kombinację, jeszcze korzystniej środek leczniczy wybrany z grupy skł adają cej się z nitrogliceryny, skopolaminy, estradiolu, noretysteronu, fentanylu i nikotyny lub jakichkolwiek ich kombinacji skutecznych terapeutycznie, i jest obecny w ilości terapeutycznie skutecznej, wynoszącej co najmniej 0,01% wag. w przeliczeniu na wagę formulacji, przy czym formulacja jest wolna od środków konserwujących typu środków właściwych pod względem zapobiegania zanieczyszczeniom formulacji wynikającym z powtarzanego manipulowania, i zawiera ponadto jeden lub większą ilość środków konserwujących w celu zapobiegania zanieczyszczeniu formulacji w trakcie jej wytwarzania, oraz formulacja jest wolna od przeciwutleniaczy.

Korzystnie formulację według wynalazku stosuje się dla pacjenta będącego ssakiem, którym jest człowiek, i środek leczniczy stanowi miejscowo aktywny środek do leczenia stanu chorobowego skóry, choroby skórnej lub zaburzenia stanu skóry, zaś korzystnie środek leczniczy jest wybrany spośród grupy składającej się ze środków przeciwwirusowych, środków przeciwgrzybiczych, antybiotyków, środków antyseptycznych, środków przeciwpasożytniczych, środków przeciwbólowych, środków znieczulających o działaniu miejscowym, środków przeciwzapalnych, związków przeciwświądowych i związków zmniejszających podrażnienie, jeszcze korzystniej środek leczniczy jest związkiem sterydowym wybranym z grupy składającej się z deksametazonu, betametazonu, prednizonu, prednizolonu, triamcynolonu, hydrokortyzonu, alklometazonu, amcynonidu, diflorazonu, ich farmaceutycznie dozwolonych soli i ich mieszanin.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie środka leczniczego do wytwarzania leku do podawania miejscowego pacjentowi będącemu ssakiem, przy czym lek występuje w postaci tabletki i zawiera:

dawkę jednostkową skutecznej terapeutycznie ilości środka leczniczego; i farmaceutycznie dozwolone podłoże nośnikowe,

PL 211 890 B1 gdzie lek jest stały w temperaturze otoczenia i jego temperatura mięknienia wynosi od 30°C do nie wyżej niż 35°C, który, gdy jest umieszczony w sposób zapewniający stały jego kontakt ze skórą leczonego pacjenta i po wtarciu w skórę przy nacisku nie powodującym zasadniczego podrażnienia tego obszaru, mięknie lub topi się, z umożliwieniem naniesienia dawki jednostkowej wspomnianego środka leczniczego na pożądany obszar skóry pacjenta w czasie krótszym niż 5 minut.

oraz w którym podłoże nośnikowe zawiera masło kakaowe albo jeden lub więcej glicerydów, gdzie glicerydy mogą stanowić monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, korzystnie gdzie glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów-C8-C18-tłuszczowych lub poliglikolizowane glicerydy.

Pewne postaci wykonania wynalazku ukierunkowane są na formulację farmaceutyczną przeznaczoną do stosowania miejscowego u ssaka, zawierającą dawkę jednostkową terapeutycznie skutecznej ilości środka leczniczego i farmaceutycznie dozwolone podłoże stanowiące jego nośnik, przy czym formulacja wykazuje temperaturę mięknienia nie wyższą niż temperatura skóry leczonego ssaka, a także formulacja posiada współczynnik kształtu (ściana : powierzchnia czołowa) mniejszy od 1 : 1.

Pewne inne postacie wykonania są ukierunkowane na formulację farmaceutyczną przeznaczoną do stosowania miejscowego u ssaka, zawierającą dawkę jednostkową skutecznej ilości środka leczniczego i farmaceutycznie dozwolone podłoże stanowiące jego nośnik, przy czym formulacja, umieszczona w sposób zapewniający ciągły jego kontakt ze skórą leczonego ssaka, mięknie, z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej zasadnicze naniesienie dawki jednostkowej wspomnianego środka leczniczego na żądany obszar skóry leczonego ssaka w czasie krótszym niż 10 minut.

Kolejne postaci wykonania ukierunkowane są na formulację farmaceutyczną przeznaczoną do stosowania miejscowego u ssaka, zawierającą sprasowany granulat dawki jednostkowej środka leczniczego i farmaceutycznie dozwolone podłoże stanowiące jego nośnik, przy czym sprasowany granulat posiada temperaturę mięknienia nie wyższą niż temperatura skóry leczonego ssaka.

W pewnych kolejnych postaciach wykonania wynalazku, formulacja posiada kształt ułatwiający miejscowe podawanie leku. I tak, na przykład, formulacja może mieć co najmniej jedną powierzchnię płaską; co najmniej jedną powierzchnię wklęsłą; co najmniej jedną powierzchnię wypukłą; dwie powierzchnie płaskie; dwie powierzchnie wklęsłe lub dwie powierzchnie wypukłe. Formulacja może mieć kształt typowej tabletki, kulisty lub półkulisty. Według wynalazku nie są korzystne preparaty w kształcie pocisku lub stożkowate. W korzystnych wykonaniach, formulacje według wynalazku posiadają całkowitą masę mieszczącą się w zakresie od około 50 mg do mniej niż 1 g, korzystnie od około 100 mg do około 900 mg, korzystnie w zakresie od około 250 mg do około 750 mg. Jeżeli jest to pożądane, formulacje według niniejszego wynalazku mogą mieć masę większą niż 1 gram. W przypadku formulacji wytwarzanych w przeznaczeniu dla ludzi, postać dawkowania posiada temperaturę mięknienia nie wyższą niż normalna zewnętrzna temperatura (temperatura skóry) człowieka. Temperatura ta, typowo, nie jest wyższa niż około 35°C.

Pewne dalsze postacie wykonania ukierunkowane są na formulację farmaceutyczną zawierającą dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do miejscowego stosowania u leczonego ssaka, przy czym formulacja jest stała w trakcie końcowej obróbki, a przed naniesieniem jej na obszar skóry leczonego ssaka ma konsystencję umożliwiającą jej rozsmarowanie, nadającą się do naniesienia preparatu na wspomniany obszar skóry, przy czym wspomniana formulacja mieści się odrębnie w pojemniku z tworzywa sztucznego, wyposażonym w usuwalne lub łamliwe zamknięcie pozwalające na rozdysponowanie wspomnianej dawki jednostkowej.

Wynalazek ujawnia również sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do stosowania naskórnego u pacjenta będącego ssakiem, przy czym formulacja farmaceutyczna zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego, który to sposób obejmuje:

(a) zmieszanie co najmniej jednego środka leczniczego z podłożem stanowiącym jego nośnik, z otrzymaniem ich mieszaniny; oraz (b) formowanie z nadaniem kształtu co najmniej części mieszaniny otrzymanej w etapie (a) z otrzymaniem stał ego uformowanego preparatu o współ czynniku kształ tu (ś ciana : powierzchnia czołowa) mniejszym niż 1 : 1, przy czym tak utworzona formulacja farmaceutyczna posiada temperaturę mięknienia nie wyższą niż temperatura skóry ssaka, oraz wspomniana formulacja, po umieszczeniu w sposób zapewniający stały jej kontakt ze skórą leczonego ssaka, mięknie, z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej zasadnicze naniesienie dawki jednostkowej środka leczniczego na żądany obszar skóry leczonego ssaka w czasie krótszym niż 10 minut.

PL 211 890 B1

Ujawniono także sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do miejscowego stosowania co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do miejscowego stosowania u leczonego ssaka, przy czym formulacja farmaceutyczna zawiera dawkę jednostkową ś rodka leczniczego i w temperaturze otoczenia stanowi zasadniczo stałą postać dawkowania, a także jest zdolna do mięknienia po naniesieniu jej na obszar skóry leczonego ssaka, z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej wchłonięcie przez ten obszar skóry tak, aby spowodować skuteczne podanie dawki jednostkowej środka leczniczego leczonemu ssakowi, który to sposób obejmuje, zgodnie z wyszczególnieniem etapy:

(a) zmieszania co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do miejscowego stosowania u leczonego ssaka z co najmniej jednym składnikiem odpowiednim do zapewnienia podłoża stanowiącego nośnik wspomnianego środka leczniczego, z uzyskaniem ich mieszaniny;

(b) schładzania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) tak, aby spowodować jej zasadnicze zestalenie się; oraz (c) formowania z nadaniem kształtu co najmniej części zasadniczo zestalonej mieszaniny otrzymanej w etapie (b) z otrzymaniem zasadniczo stałej postaci dawkowania, zawierającej dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego.

Wynalazek ujawnia sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej zawierającej dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego, przy czym formulacja jest przeznaczona do stosowania naskórnego u pacjenta, będącego ssakiem, który to sposób obejmuje:

(a) zmieszanie się co najmniej jednego środka leczniczego z podłożem stanowiącym jego nośnik, z otrzymaniem ich mieszaniny; oraz (b) formowanie z nadaniem kształtu co najmniej części mieszaniny otrzymanej w etapie (a) z otrzymaniem formulacji farmaceutycznej.

Bardziej szczegółowo ujawniono sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do naskórnego podawania co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do naskórnego stosowania u pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym preparat farmaceutyczny zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego, który to sposób obejmuje:

(a) zmieszanie co najmniej jednego środka leczniczego z podłożem stanowiącym jego nośnik, z otrzymaniem ich mieszaniny; oraz (b) formowanie z nadaniem kształtu co najmniej części mieszaniny otrzymanej w etapie (a), przy czym formowanie obejmuje tabletkowanie co najmniej części mieszaniny otrzymanej w etapie (a), z otrzymaniem preparatu farmaceutycznego zawierającego dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego.

Ujawniono także sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do stosowania na skórę co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do zastosowania miejscowego u pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym preparat farmaceutyczny typowo stanowi w temperaturze otoczenia stałą postać dawkowania i wykazuje temperaturę mięknienia zasadniczo (jak to opisano bardziej szczegółowo w dalszej części niniejszego opisu) nie wyższą niż temperatura skóry pacjenta będącego zwierzęciem, oraz zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego, który to sposób obejmuje:

(a) zmieszanie co najmniej jednego środka leczniczego z większą ilością podłoża stanowiącego jego nośnik, z uzyskaniem ich mieszaniny, przy czym podłoże stanowiące nośnik wykazuje temperaturę mięknienia nie wyższą niż temperatura skóry wspomnianego pacjenta będącego zwierzęciem; oraz (b) formowanie przez nadanie kształtu co najmniej część mieszaniny otrzymanej w etapie (a) w temperaturze niższej niż temperatura mięknienia podłoż a stanowiącego nośnik, z otrzymaniem postaci zasadniczo stałej (typowo zasadniczo stałej postaci dawkowania), o temperaturze mięknienia nie wyższej niż temperatura skóry pacjenta będącego zwierzęciem, i zawierającej dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego.

Formowanie z nadaniem kształtu mieszaniny co najmniej jednego środka leczniczego i podłoża stanowiącego nośnik zasadniczo tak, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu, typowo obejmuje tabletkowanie co najmniej części mieszaniny otrzymanej w którymkolwiek etapie (a), zasadniczo tak, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu, z otrzymaniem formulacji farmaceutycznej zawierającej dawkę jednostkową środka leczniczego. Typowo, „tabletkowanie, jak to opisano w niniejszym opisie, może obejmować wprowadzenie co najmniej części mieszaniny złożonej z co najmniej jednego środka leczniczego i podłoża stanowiącego nośnik i otrzymanej zgodnie z niniejszym wynalazkiem, do tabletkarki, a następnie sprasowanie wprowadzonej mieszaniny z otrzymaniem

PL 211 890 B1 postaci zasadniczo stałej, typowo zasadniczo stałej postaci dawkowania, o takiej wielkości i kształcie, które są odpowiednie do naskórnego podawania pacjentowi będącemu zwierzęciem co najmniej jednego środka leczniczego, zasadniczo jak opisano w niniejszym opisie. Wprawdzie, tabletki zawierające środki lecznicze, stanowiąc część dotychczasowego stanu techniki, są powszechnie stosowaną postacią preparatów medycznych przeznaczonych do podawania drogą doustną i wytwarza się je za pomocą sprasowania mieszaniny subtelnie rozdrobnionych składników, przy czym znana jest ich użyteczność z punktu widzenia względnej dokładności zapewniania wielkości i powtarzalności dawki, ich pożądanych właściwości manipulacyjnych i, na ogół, niekosztownych sposobów ich wytwarzania. Jednakże, tabletki według wynalazku, przeznaczone do naskórnego podawania, pacjentowi będącemu zwierzęciem, dawki jednostkowej co najmniej jednego środka leczniczego, nie stanowią części dotychczasowego stanu techniki, aczkolwiek mają korzystne właściwości podobne do tych, którymi odznaczają się znane tabletki przeznaczone do podawania drogą doustną, zasadniczo tak, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu.

Sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej może, w dalszym ciągu, obejmować chłodzenie co najmniej części mieszaniny złożonej z co najmniej jednego środka leczniczego i podłoża stanowiącego jego nośnik i wytworzonej zasadniczo sposobem opisanym w powyższej części niniejszego opisu, które to chłodzenie może polepszyć właściwości manipulacyjne mieszaniny, a także zwiększyć szybkość tabletkowania prowadzonego według niniejszego wynalazku. Stosowne chłodzenie można przeprowadzić przed i/lub w trakcie formowania z nadaniem kształtu mieszaniny złożonej z co najmniej jednego środka leczniczego i podłoża stanowiącego jego nośnik i wytworzonej zgodnie z niniejszym wynalazkiem zasadniczo tak, jak to opisano w powyż szej części niniejszego opisu. Korzystnie, mieszaninę można schłodzić do temperatury nie wyższej niż około 15°C, korzystnie nie wyższej niż około 10°C, na przykład, nie wyższej niż około 0°C, przed i/lub w trakcie formowania zasadniczo tak, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu.

Odpowiednio, chłodzenia przeprowadzanego zgodnie z wynalazkiem można dokonać, co najmniej częściowo przez użycie tabletkarki oziębianej. Korzystnie, mieszaninę złożoną z co najmniej jednego środka leczniczego i podłoża stanowiącego jego nośnik, można także schłodzić jeszcze przed jej wprowadzaniem do wspomnianej tabletkarki.

Ujawniono obecnie sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do miejscowego podawania pacjentowi co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do stosowania na skórę pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym formulacja farmaceutyczna zawiera dawkę jednostkową środka leczniczego i w temperaturze otoczenia stanowi zasadniczo stałą postać dawkowania, a także jest zdolna do mięknienia po naniesieniu jej na obszar skóry zwierzęcia, z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej wchłonięcie preparatu przez ten obszar skóry tak, aby spowodować skuteczne podanie dawki jednostkowej środka leczniczego wspomnianemu pacjentowi, który to sposób obejmuje zgodnie z wyszczególnionym porządkiem etapy:

(a) zmieszania co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do stosowania na skórę leczonego zwierzęcia z co najmniej jednym składnikiem odpowiednim do zapewnienia podłoża stanowiącego nośnik wspomnianego środka leczniczego, z uzyskaniem ich mieszaniny;

(b) schładzania (korzystnie do temperatury niższej niż około 10°C, korzystnie niższej niż około 0°C) mieszaniny otrzymanej w etapie (a) tak, aby spowodować jej zasadnicze zestalenie się; oraz (c) formowania z nadaniem kształtu co najmniej części zasadniczo zestalonej mieszaniny otrzymanej w etapie (b) z otrzymaniem zasadniczo stałej postaci (typowo, zasadniczo stałej postaci dawkowania) preparatu farmaceutycznego zgodnie z pierwszym aspektem niniejszego wynalazku.

Typowo, sposób obejmuje ponadto etap zmniejszania wielkości cząstek (taki jak granulowanie, peletkowanie itp.) przeprowadzany przed operacją formowania, z otrzymaniem zasadniczo zestalonej postaci dawkowania. Stosownie, zasadniczo zestaloną mieszaninę otrzymaną w powyższym etapie (b) można zgranulować, z otrzymaniem większej ilości cząstek o wielkości mieszczącej się w zakresie od 100 do 1000 mikronów. Może okazać się korzystne aby preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku zasadniczo nie zawierał środków konserwujących, zasadniczo jak bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu. W takim razie, proces realizowany sposobem ujawnionym według wynalazku korzystnie prowadzi się w warunkach aseptycznych. Także, może okazać się korzystne aby formulacja farmaceutyczna wytworzona według niniejszego wynalazku zasadniczo nie zawierała przeciwutleniaczy, zasadniczo jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu. W takim razie, korzystnie, proces prowadzony według niniejszego wynalazku obejmuje

PL 211 890 B1 etap pakowania preparatu farmaceutycznego, przy czym, co najmniej, operację pakowania przeprowadza się w atmosferze zasadniczo obojętnej, takiej jak atmosfera azotu itp.

Wynalazek niniejszy dotyczy także formulacji farmaceutycznej zawierającej dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego i podłoże stanowiące jego nośnik, przy czym formulacja farmaceutyczna jest zdolna do skutecznego naskórnego podania pacjentowi będącemu zwierzęciem dawki jednostkowej co najmniej jednego środka leczniczego. Zgodnie z pierwszym aspektem opisanym powyżej, wynalazek dotyczy formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do skutecznego naskórnego podania pacjentowi co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do zastosowania miejscowego u pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym formulacja farmaceutyczna typowo stanowi w temperaturze otoczenia stałą postać dawkowania i ma temperaturę mięknienia zasadniczo (jak to opisano bardziej szczegółowo w dalszej części niniejszego opisu) nie wyższą niż temperatura skóry pacjenta będącego zwierzęciem, oraz zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego, nadającego się do naskórnego podania pacjentowi będącemu zwierzęciem.

Bardziej szczegółowo, zgodnie z pierwszym aspektem, wynalazek niniejszy dotyczy formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do skutecznego naskórnego podania pacjentowi co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do zastosowania miejscowego u pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym formulacja farmaceutyczna zasadniczo stanowi w temperaturze otoczenia stałą postać dawkowania i zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego w mieszaninie z podł o ż em stanowią cym jego noś nik, przy czym wspomniana formulacja cechuje się tym, ż e stanowi stałą postać dawkowania podatną na mięknienie po naniesieniu jej na obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, dzięki czemu, po naniesieniu jej na obszar skóry, stała postać dawkowania mięknie, z uzyskaniem konsystencji umoż liwiają cej zasadnicze wchłonię cie jej przez wspomniany obszar skóry, a przez to dostarczenie pacjentowi bę d ą cemu zwierzę ciem dawki jednostkowej ś rodka leczniczego. Jeszcze bardziej szczegółowo, w pierwszym aspekcie wynalazek dotyczy formulacji farmaceutycznej przeznaczonej do skutecznego naskórnego podania pacjentowi co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do zastosowania miejscowego u pacjenta będącego ssakiem, przy czym formulacja farmaceutyczna typowo stanowi w temperaturze otoczenia stałą postać dawkowania i zawiera dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego w mieszaninie z podłożem stanowiącym jego nośnik, przy czym formulacja cechuje się tym, że stanowi stałą postać dawkowania podatną na mięknienie po naniesieniu jej na obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, dzięki czemu, po naniesieniu jej na obszar skóry, stała postać dawkowania mięknie, z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej zasadniczo całkowite wchłonięcie jej przez wspomniany obszar skóry, a przez to dostarczenie pacjentowi będącemu zwierzęciem zasadniczo całkowitej dawki jednostkowej środka leczniczego.

Typowo, zasadniczo stała w temperaturze otoczenia postać dawkowania formulacji farmaceutycznej zgodnego z pierwszym aspektem wynalazku, ma formę tabletki zasadniczo takiej, jaką opisano w powyższej części niniejszego opisu i typowo, wytwarza się ją zasadniczo tak, jak to opisano w powyż szej części niniejszego opisu. Alternatywnie, zasadniczo stała postać dawkowania formulacji farmaceutycznej zgodnej z pierwszym aspektem wynalazku, może mieć formę preparatu utworzonego przez walcowanie, na przykład pigułki itp. Na ogół, może okazać się korzystne, zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, że podłoże stanowiące nośnik lub, bardziej szczegółowo, zasadniczo stała postać dawkowania, ulega w temperaturze wyższej niż temperatura otoczenia, ale nie wyższej niż temperatura skóry pacjenta będącego zwierzęciem (w dalszej części niniejszego opisu określanej jako „temperatura smarowności) przekształceniu, z uzyskaniem smarownej konsystencji, zasadniczo tak, jak to bardziej szczegółowo opisano w poniższej części niniejszego opisu. W takim razie, może się, na ogół, okazać korzystne przeprowadzenie opisanego powyżej etapu formowania w procesie zgodnym z pierwszym aspektem wynalazku w temperaturze niższej od temperatury smarowności czy to podłoża stanowiącego nośnik, czy też zasadniczo stałej postaci dawkowania. Typowo, korzystnie podłoże stanowiące nośnik, a bardziej szczegółowo zasadniczo stała postać dawkowania formulacji farmaceutycznej zgodnej z pierwszym aspektem wynalazku, może mięknąć i, korzystnie, może ulec przekształceniu z uzyskaniem smarownej konsystencji, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 30 do 35°C. W ten sposób, preparat zasadniczo taki, jaki opisano w powyższej części niniejszego opisu, może zmięknąć po naniesieniu go na obszar skóry pacjenta będącego ssakiem, dzięki czemu, po naniesieniu zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji, mięknie ona z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej zasadniczo całkowite jej wchłonięcie przez wspomniany obszar skóry, a przez to zasadniczo całkowite dostarczenie pacjentowi będącemu zwierzęciem dawki jednostkowej środka leczniczego.

PL 211 890 B1

Szczególnie korzystnie, formulacja farmaceutyczna zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, ma w temperaturze otoczenia zasadniczo stałą postać dawkowania, która może mięknąć z uzyskiwaniem konsystencji, dzięki czemu może zostać zasadniczo całkowicie wchłonięta przez obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, ze spowodowaniem zasadniczego dostarczenia (korzystnie zasadniczo całkowitego dostarczenia) dawki jednostkowej co najmniej jednego środka leczniczego w czasie krótszym od około 5 minut, korzystniej krótszym od około 3 minut i najkorzystniej krótszym od około 1 minuty, liczą c od naniesienia preparatu na obszar skóry.

Bardziej szczegółowo, korzystnie forma i kształt zasadniczo stałej postaci dawkowania określona jest przez jej temperaturę mięknienia, zasadniczo tak, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu. Może okazać się korzystne, że zasadniczo stała postać dawkowania zastosowana w formulacji farmaceutycznej według wynalazku, stanowi zasadniczo jednolitą postać dawkowania.

Może także być korzystne, aby podłoże stanowiące nośnik zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej zgodnej z pierwszym aspektem wynalazku, cechowało się jeszcze tym, że w temperaturze sięgającej mniej więcej temperatury otoczenia było podatne formowaniu zmierzającemu do włączenia go do zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej. Według pewnych aspektów wynalazku, może okazać się korzystne, aby podłoże stanowiące nośnik zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej cechowało się jeszcze tym, że w temperaturze niższej niż 10°C, korzystnie niższej niż 0°C, było podatne formowaniu zmierzającemu do włączenia go do zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej. Bardziej szczegółowo, może okazać się korzystne, aby podłoże stanowiące nośnik zasadniczo stałej postaci dawkowania cechowało się jeszcze tym, by w temperaturze niższej niż 10°C, korzystnie niższej niż 0°C, było podatne tabletkowaniu z zastosowaniem technik zasadniczo takich, jakie opisano w niniejszym opisie.

Korzystnie, zawartość podłoża stanowiącego nośnik wynosi nie mniej niż około 60%, korzystniej nie mniej niż około 80% i nawet jeszcze korzystniej nie mniej niż około 90% wag, w przeliczeniu na masę formulacji farmaceutycznej według wynalazku.

Jako składników podłoży w formulacjach według wynalazku można użyć jakichkolwiek składników podłoży zwykle stosowanych przy wytwarzaniu czopków, włącznie ze składnikami pochodzenia zwierzęcego, roślinnego lub mineralnego, oraz substancjami częściowo lub całkowicie syntetyzowanymi. Do konkretnych, przykładowo przytoczonych tego rodzaju składników podłoży należą oleje i tł uszcze pochodzenia zwierzę cego lub roś linnego, na przykł ad, oliwa, olej kukurydziany, olej rą cznikowy, olej z nasion bawełny, olej z kiełków pszenicy, masło kakaowe, oleje uwodornione itd.; węglowodory, na przykład, skwalen, wazelina, parafina twarda, olej parafinowy itd; oraz woski, na przykład olej jojoba, wosk karnauba, wosk pszczeli, lanolina itd. Jako częściowo lub całkowicie syntetyczne estry kwasów tłuszczowych i glicerolu, przytoczyć można mono-, di- lub triglicerydy średnich i wyższych kwasów tłuszczowych, takich jak nasycone kwasy tłuszczowe o łańcuchu prostym, na przykład, kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy itd., albo nienasycone kwasy tłuszczowe o łańcuchu prostym, takie jak kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy itd. Do produktów handlowych stanowiących te składniki podłoży należą: Witepsol (produkcji firmy Dynamit Nobel), Pharmasol (produkcji firmy Nippon Oil and Fats Co.), Isocacao (produkcji firmy Kao Corp.), SB (produkcji firmy Taiyo Oil and Fats Co.), Novata (produkcji firmy Henkel), Suppocire (produkcji firmy Gattefosse Co.) itp. Jako przykładowe inne produkty syntetyczne można przytoczyć glikol polietylenowy, na przykład Macrogole, Setomacrogole itd., jak również ich pochodne, na przykład Setomakrogol.

W celu osiągnięcia temperatury mięknienia żądanej dla formulacji według wynalazku, podłoże, w miarę potrzeby, moż na połączyć z innym podłożem, a to dla podwyższenia lub obniżenia temperatury mięknienia, z uzyskaniem właściwego produktu. I tak, na przykład, w celu obniżenia temperatury mięknienia, można dodać podłoża nadającego się do użycia jako plastyfikator, takiego jak, na przykład, monostearynian glicerolu, alkohol mirystylowy, Polysorbate 80, glikol propylenowy lub ich kombinacja. W celu podwyższenia temperatury mięknienia, można dodać podłoże nadające się do użycia jako środek utwardzający, takie jak, na przykład, wosk pszczeli, alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, monostearynian glinu, distearynian glinu, tristearynian glinu, bentonit, stearynian magnezu, koloidalny ditlenek krzemu i ich kombinacje.

Podłoże stanowiące nośnik, przeznaczone do użycia zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, może zawierać dowolny składnik odpowiedni do wykorzystania w formulacji farmaceutycznej zasadniczo tak, jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, a mianowicie składnik taki, który jest odpowiedni pod względem użycia przy formułowaniu tabletek, zasadniczo tak, jak to opisano w poPL 211 890 B1 wyższej części niniejszego opisu, i który ma pożądane właściwości, jeśli chodzi o zapewnienia naskórnego dostarczania dawki jednostkowej co najmniej jednego środka leczniczego nadającego sie do stosowania naskórnego. I tak, na przykład, podłoże stanowiące nośnik może zawierać celulozę, albo może stanowić jeden, lub więcej niż jeden składnik wybrany z grupy obejmującej składniki typu odpowiedniego do zastosowania w składzie czopków (włącznie, na przykład, z jednym, lub większa ilością glicerydów (takich jak, na przykład, jeden, lub większa ilość glicerydów poliglikozylowanych, masło kakaowe, olej kakaowy itp.), jednym, lub większą ilością glikoli polietylenowych o dużej masie cząsteczkowej, jednym, lub większą ilością polioksyetylenów, lanoliną i jej pochodnymi oraz jednym lub większą ilością kwasów tłuszczowych, alkoholi tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych (włącznie, na przykład, z kwasem oktanowym, triglicerydem kwasu oktanowego itp.), przy czym każdy z poprzednio przytoczonych składników można, ewentualnie, zmieszać z jednym, lub kilkoma olejami organicznymi (włączając w to, na przykład, uwodornione oleje organiczne), lub tym podobne.

Często okazuje się korzystne, że podłoże stanowiące nośnik zastosowane w formulacji farmaceutycznej zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku zawiera, a korzystniej składa się zasadniczo z jednego lub większej ilości glicerydów, włączając w to, w szczególności, jeden, lub wię kszą ilość estrów glicerolu z C8-C18-kwasami tłuszczowymi, albo jeden, lub więcej niż jeden gliceryd poliglikozylowany.

Stosownie, podłoże stanowiące nośnik formulacji farmaceutycznej według wynalazku zawiera, lub składa się zasadniczo z mieszaniny glicerydów, przy czym glicerydem może być jeden, lub więcej niż jeden monogliceryd, digliceryd lub trigliceryd. Stosownie, mieszanina glicerydów może zawierać glicerydy wybrane z grupy obejmującej monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, przy czym do glicerydów tych należą estry glicerolu z C12-C18-kwasami tłuszczowymi, a mieszanina glicerydów stosownie stanowi produkt gatunku Witepsol. Bardziej szczegółowo, podłoże stanowiące nośnik zawiera, lub składa się zasadniczo z produktu gatunku Witepsol, dostępnego pod następującymi znakami towarowymi: Witepsol H5, Witepsol H15, Witepsol H32, Witepsol S51, Witepsol S55, Witepsol S58, Witepsol W25 i Witepsol W32.

Szczególnie korzystnymi produktami gatunku Witepsol, jeśli chodzi o ich użycie jako podłoży stanowiących nośnik w formulacjach farmaceutycznych według wynalazku, są produkty dostępne pod jednym z następujących znaków towarowych: Witepsol H5, Witepsol H15, Witepsol S51 i Witepsol S55, a zwłaszcza produkt gatunku Witepsol dostępny pod znakiem towarowym Witepsol H15.

Często korzystne jest, że podłoże stanowiące nośnik stosowane w wyrobie farmaceutycznym zgodnym z powyżej opisanym pierwszym aspektem wynalazku, składa się zasadniczo z produktu gatunku Witepsol, zasadniczo jak powyżej opisano. Alternatywnie, podłoże stanowiące nośnik w formulacji farmaceutycznej według wynalazku zawiera, lub składa się zasadniczo z mieszaniny glicerydów, przy czym glicerydy te można wybrać z grupy obejmującej monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, przy czym do glicerydów tych należą estry glicerolu i C8-C18-kwasów tłuszczowych, albo jeden, lub większa ilość glicerydów poliglikozylowanych. Stosownie, takie mieszaniny glicerydów są dostępne pod znakami towarowymi Gelucire lub Suppocire i mogą to być, typowo, produkty następujące: Gelucire 33/01, Gelucire 39/01, Gelucire 43/01, Gelucire 44/14, albo jakikolwiek produkt typu Suppocire Standard, typu Suppocire N lub typu Suppocire P. Alternatywnie, podłoże stanowiące nośnik nadające się do zastosowania w formulacji farmaceutycznej według wynalazku zawiera, lub składa się zasadniczo z masła kakaowego.

Do środków aktywnych, których można użyć zgodnie z wynalazkiem, należą wszelkie leki, które można wprowadzić na, lub poprzez skórę z uzyskaniem skutku albo miejscowego, albo układowego.

Do związków takich należą środki ze wszystkich dziedzin terapeutycznych, włączając w to: inhibitory ACE, hormony gruczołowej części przysadki, środki blokujące wydzielanie katecholamin przez zakończenia nerwowe, sterydy korowonadnerczowe, inhibitory biosyntezy sterydów korowonadnerczowych, agonisty alfa-adrenergiczne, antagonisty alfa-adrenergiczne, selektywne agonisty alfa-dwa-adrenergiczne, leki przeciwbólowe, środki przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, androgeny, środki znieczulające o działaniu miejscowym i ogólnym, środki przeciwnałogowe, antyandrogeny, leki antyarytmiczne, leki przeciwastmatyczne, środki przeciwcholinergiczne, środki przeciwcholinoesterazowe, antykoagulanty, leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwbiegunkowe, leki antydiuretyczne, leki przeciwwymiotne i prokinetyczne, środki przeciwepileptyczne, antyestrogeny, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwmigrenowe, środki przeciwmuskarynowe, środki przeciwnowotworowe, środki przeciwpasożytnicze, leki antyparkinsonowe, leki przeciwpłytkowe, leki hamujące progestageny, leki preciwtarczycowe, leki przeciwkaszlowe, środki

PL 211 890 B1 przeciwwirusowe, leki przeciwdepresyjne atypowe, azaspirodekanodiony, barbiturany, benzodiazopiny, benzotiadiazydy, agonisty beta-adrenergiczne, antagonisty beta-adrenergiczne, selektywne antagonisty beta-jeden-adrenergiczne, selektywne agonisty beta-dwa-adrenergiczne, sole kwasów żółciowych, środki wpływające na objętość i skład płynów ustrojowych, butyrofenony, środki wpływające na zwapnienie, blokery kanałów wapniowych, leki sercowo-naczyniowe, katecholaminy i leki sympatykomimetyczne, agonisty cholinergiczne, reaktywatory cholinoesterazy, środki dermatologiczne, difenylobutylopiperydyny, diuretyki, alkaloidy sporyszu, estrogeny, zwojowe środki blokujące, zwojowe środki stymulujące, hydantoiny, środki przeznaczone do kontroli kwasowości soku żołądkowego i leczenia wrzodów trawiennych, środki krwiotwórcze, histaminy, antagonisty histaminy, antagonisty 5-hydroksytryptaminy, leki przeznaczone do leczenia hiperlipoproteinemii, środki nasenne i uspokajające, środki immunospresyjne, środki przeczyszczające, metyloksantyny, inhibitory oksydazy monoaminowej, nerwowo-mięśniowe środki blokujące, azotany organiczne, enzymy trzustkowe, fenotiazyny, gestageny, prostaglandyny, środki do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, retinoidy, blokery kanału sodowego, środki przeznaczone do leczenia spastyczności i ostrego skurczu mięśnia, sukcynoimidy, tioksantyny, środki rozpuszczające skrzeplinę, środki tarczycowe, tricykliczne leki przeciwdepresyjne, inhibitory kanalikowego transportu związków organicznych, leki wpływające na ruchliwość macicy, leki rozszerzające naczynia, witaminy itp.

Reprezentatywne leki obejmują następujące:

beprydyl, diltiazem, felodypina, isradypina, nikardypina, nifedypina, nimodypina, nitredypina, werapamil, dobutamina, izoprenalina, karterolol, labetalol, lewobunolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaksolol, esmolol, metoprolol, albuterol, bitolterol, izoetaryna, metaproterenol, orcyprenalina, rytodryna, terbutalina, alklometazon, aldosteron, amcynonid, beklometazon, dipropionian beklometazonu, betametazon, klobetazol, klokortolon, hydroksykortyzon, kortykosteron, dezonid, dezoksymetazon, 11-dezoksykortykosteron, 11-dezoksyhydroksykortyzon, deksametazon, diflorazon, fludrokortyzon, flunizolid, fluocynolon, fluocynonid, fluorometolon, fludroksykortyd, halcynonid, hydrokortyzon, medryzon, 6a-metyloprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tetrahydrokortyzol, triamcynolon, oksybuprokaina, benzokaina, bupiwakaina, chloroprokaina, kokaina, dibukaina, dyklonina, etydokaina, lidokaina, mepiwakaina, pramokaina, prylokaina, prokaina, proksymetakaina, tetrakaina, alfentanyl, chloroform, klonidyna, cyklopropan, desfluran, eter dietylowy, droperydol, enfluran, etomidat, halotan, izofluran, chlorowodorek ketaminy, petydyna, metoheksytal, metoksyfluran, morfina, propofol, sewofluran, tiamylal, tiopental, acetaminofen, paracetamol, allopurynol, apazon, azapropazon, aspiryna, auranofina, aurotioglukoza, kolchicyna, diklofenak, diflunizal, etodolak, fenoprofen, fIurbiprofen, aurotiojabłczan sodu, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, Meclofenamate, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, mesalazyna, salicylan metylu, nabumeton, naproksen, oksyfenbutazon, fenacetyna, fenylbutazon, piroksykam, salicylamid, Salicylate, kwas salicylowy, salsalat, sulfasalazyna, sulindak, tolmetyna, acetofenazyna, chlorpromazyna, flufenazyna, mezorydazyna, perfenazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna, triflupromazyna, dizopiramid, enkainid, flekainid, indekainid, meksyletyna, moracyzyna, fenytoina, prokainamid, propafenon, chinidyna, tokainid, cyzapryd, domperydon, dronabinol, haloperydol, metoklopramid, nabilon, prochlorperazyna, prometazyna, tietylperazyna, trimetobenzamid, buprenorfina, butorfanol, dezocyna, difenoksylat, dihydrokodeina, hydrokodon, hydromorfon, lewalorfan, leworfanol, loperamid, meptazynol, metadon, nalbufina, nalmefen, nalorfina, nalokson, naltrekson, oksybutynina, pentazocyna, diazotan izosorbidu, nitrogliceryna, trofilina, fenylefryna, efidryna, pilokarpina, furosemid, tetracyklina, chlorfenamina, ketorolak, bromokryptyna, guanabenz, prazosyna, doksazosyna i kwas flufenamowy.

Do innych reprezentatywnych leków należą:

benzodiazepiny, takie jak alprazolam, brotizolam, chlordiazepoksyd, klobazam, klonazepam, Clorazepate, demoksepam, diazepam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oksazepam, temazepam, triazolam itp.;

środki przeciwmuskarynowe, takie jak anizotropina, atropina, klidynium, cyklopentolat, dicykloweryna, flawokst, bromek glikopironium, metylosiarczan heksocyklium, homatropina, ipratropium, bromek ipratropium, izopropamid, mepenzolat, metantelina, oksyfencyklimina, pirenzepina, propantelina, bromek propanteliny, hioscyna, telenzepina, tridiheksetyl, tropikamid itp.;

estrogeny, takie jak chlorotrianizen, dietylstylbestrol, metyloetradiol, sól sodowa siarczanu estronu, estropipat, mestranol, chinestrol, sól sodowa siarczanu ekwiliny, 17e-estradiol (lub estradiol), półsyntetyczne pochodne estrogenów, takie jak estry estrogenów występujących w przyrodzie, takie jak 17e-heptanian estradiolu, 17e-walerianian estradiolu, 3-benzoesan estradiolu, 17e-undecenian

PL 211 890 B1 estradiolu, 16,17-hemibursztynian estradiolu lub 17e-cyklopentanopropionian estradiolu, oraz 17alkilowane estrogeny, takie jak etynyloestradiol, 3-izopropylosulfonian estradiolu itp.;

androgeny, takie jak danazol, fluoksymesteron, metandienon, metylotestosteron, dekanian nandrolonu, fenylopropionian nandrolonu, oksandrolon, oksymetolon, stanozolol, testolakton, tetrasteron, cypionian testosteronu, heptanian testosteronu, propionian testosteronu itp.;

gestageny, takie jak dioctan etynodiolu, gestoden, heksanian hydroksyprogesteronu, lewonorgestrel, octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu, noretysteron, octan noretysteronu, noretynodrel, norgestrel, progesteron itp.

W tych wykonaniach wynalazku, w których leki aktywne wywierają działanie miejscowe, omawiane środki zawierają, ale bez ograniczania się tylko do nich (oprócz wyszczególnionych powyżej środków o działaniu miejscowym) środki przeciwwirusowe (na przykład, acyklowir i idoksurydynę itd,), środki przeciwgrzybicze (na przykład, amfoterycynę B, klotrymazol, nystatynę, ketokonazol, mikokonazol, butokonazol, haloproginę itd.), antybiotyki (penicylinę, cefalosporyny, erytromycynę, tetracyklinę, klindamycynę, aminoglikozydy, chloramfenikol, polimiksynę B, bacytracynę, neomycynę, gentamycynę itd.), środki antyseptyczne (na przykład, jodopowidon, chlorek metylobenzetonium itd.),środki przeciwpasożytnicze (na przykład, lindan, ditranol itd.), środki przeciwbólowe [na przykład, salicylan metylu, kwas salicylowy, dyklonina, aloes zwyczajny (Aloe vera itd.], środki znieczulające o działaniu miejscowym (na przykład, benzokaina, lidokaina, ksylokaina, pikrynian butambenu itd.), środki przeciwzapalne (na przykład, związki sterydowe, takie jak deksametazon, betametazon, prednizon, prednizolon, triamcynolon, hydrokortyzon, alklometazon, amcynonid, diflorazon itd., jak również niesterydowe leki przeciwzapalne), leki przeciwświądowe i leki zmniejszające podrażnienie (na przykład, antyhistaminy, takie jak difenhydramina i leki przeznaczone do leczenia łuszczycy);

związki usuwające oparzenia (na przykład, o-amino-p-toluenosulfonoamid, monooctan itd.; środki odbarwiające (na przykład, monobenzon); oraz leki hormonalne (na przykład, estriol).

Rozumie się, że do związków, których można używać zgodnie z niniejszym wynalazkiem, włącznie ze związkami wyszczególnionymi powyżej, należą ich wszystkie farmaceutycznie dozwolone sole i koniugaty.

Inne związki o działaniu miejscowym wyszczególnione są w: Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, Merck Publishing Co., Easton, Pa. (1985), str. 773 - 791 i 1054 -1058 (w dalszej części niniejszego opisu skrótowo „Remington's), która to publikacja włączona jest do niniejszego opisu jako odnośnik.

Formulacje według wynalazku można wykorzystać także w innych przeznaczeniach, takich jak zastosowanie w kosmetyce, na przykład, jako środków przeciwpotowych, przeciwsłonecznych, keratolitycznych, zmiękczających skórę, zapachowych i przeciwtrądzikowych.

Do środków tych zaliczają się filtry przeciwsłoneczne, takie jak kwas p-dimetyloaminobenzoesowy; środki zmiękczające skórę, takie jak mocznik; środki keratolityczne, takie jak kwas salicylowy; środki przeciw trądzikowi, takie jak nadtlenek benzoilu; środki zapachowe itp.

Do środków przeciwpotowych należą sole o działaniu ściągającym. Do soli o działaniu ściągającym należą organiczne i nieorganiczne sole glinu, cyrkonu i cynku, oraz ich mieszaniny. Anion soli o działaniu ściągającym może pochodzić, na przykład, od siarczanu, chlorku, chlorowodorotlenku, ałunu, mrówczanu, mleczanu, benzylosulfonianu lub fenylosulfonianu. Przykładowymi rodzajami przeciwpotowych soli o działaniu ściągającym są: halogenki glinu, hydroksyhalogenki glinu, dihalogenki tlenki cyrkonu(IV) i hydroksyhalogenki cyrkonu(IV), oraz ich mieszaniny.

Do przykładowych soli glinu zaliczają się chlorki glinu i hydroksyhalogenki glinu. Do przykładowych związków cyrkonu zaliczają się tlenosole cyrkonu(IV) i hydroksysole cyrkonu(IV), określane także jako sole cyrkonylu i hydroksysole cyrkonylu.

Do przykładowych związków o właściwościach przeciwpotowych należą: bromohydrat glinu, ałun potasowy, sól sodowa chlorohydroksymleczanu glinu, siarczan glinu, chlorohydrat glinu, tetrachlorohydrat glinowo-cyrkonowy, chlorohydrat glinowo-cyrkonowy skompleksowany z glicyną, trichlorohydrat glinowo-cyrkonowy, oktachlorohydrat glinowo-cyrkonowy, półtorachlorohydrat glinu, Aluminum sesquichlorohydrex PG, Aluminum chlorohydrex PEG, Aluminum zirconium octachlorohydrex glycine complex, Aluminum zirconium pentachlorohydrex glycine complex, Aluminum zirconium tetra14

PL 211 890 B1 chlorohydrex glycine complex, Aluminum zirconium trichlorohydrex glycine complex, Aluminum Chlorohydrex PG, chlorohydrat cyrkonu(IV), dichlorohydrat glinu, Aluminum dichlorohydrex PEG, Aluminum dichlorohydrex PG, Aluminum Sesquichlorohydrex PG, chlorek glinu i pentachlorohydrat glinowo-cyrkonowy, oraz ich mieszaniny. Liczne inne użyteczne związki o właściwościach przeciwpotowych wyszczególnione są w dokumencie patentowym WO 91/19222 oraz w „Cosmetic and Toiletry Fragrance Handbook, The Cosmetic, Toiletry and Fragranee Association, Inc., Washington, D.C., str. 56 (1989), określanym w dalszej części niniejszego opisu jak CFTA Handbook i włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik.

Formulacja farmaceutyczna według wynalazku nadaje się do użycia razem z każdym innym środkiem leczniczym odpowiednim do stosowania naskórnego zasadniczo tak, jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu. Jednakże, formulacja farmaceutyczna według wynalazku w sposób szczególny nadaje się do naskórnego stosowania u pacjenta będącego zwierzęciem co najmniej jednego środka znieczulającego miejscowo i dlatego może okazać się korzystne, aby preparat farmaceutyczny zawierał co najmniej jeden środek znieczulający miejscowo (w szczególności lidokainę, syn. Lignocaine) jako środek leczniczy stosowany w ten sposób. Alternatywnie, formulacja farmaceutyczna według wynalazku może okazać się szczególnie odpowiednia do naskórnego podawania pacjentowi co najmniej jednego kortykosterydu i dlatego może być korzystne, aby formulacja farmaceutyczna zawierała co najmniej jeden kortykosteryd (zwłaszcza hydrokortyzon) jako środek leczniczy stosowany w ten sposób.

Szczególnie korzystna formulacja farmaceutyczna według wynalazku stanowi formulację przeznaczoną do skutecznego naskórnego podawania pacjentowi lidokainy, który to preparat w temperaturze otoczenia stanowi zasadniczo stałą postać dawkowania zawierającą jednostkową dawkę lidokainy w mieszaninie z podłożem stanowiącym jej no śnik i zawierającym produkt o znaku towarowym Witepsol S55, przy czym wspomniana formulacja cechuje się tym, że zasadniczo stała postać dawkowania jest podatna na mięknienie po naniesieniu jej na obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, dzięki czemu, po naniesieniu na obszar skóry, zasadniczo stała postać dawkowania mięknie z uzyskaniem konsystencji, która umożliwia (zasadniczo całkowite) wchłonięcie leku przez wspomniany obszar skóry, w wyniku czego dochodzi do (zasadniczo całkowitego) dostarczenia dawki jednostkowej lidokainy.

Alternatywna, szczególnie korzystna formulacja farmaceutyczna według wynalazku stanowi formulację farmaceutyczną przeznaczoną do skutecznego naskórnego podawania pacjentowi będącemu zwierzęciem hydrokortyzonu, który to preparat w temperaturze otoczenia stanowi zasadniczo stałą postać dawkowania zawierającą jednostkową dawkę hydrokortyzonu w mieszaninie z podłożem stanowiącym jego nośnik, złożonym zasadniczo z masła kakaowego, przy czym wspomniana formulacja cechuje się tym, że zasadniczo stała postać dawkowania jest podatna na mięknienie po naniesieniu jej na obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, dzięki czemu, po naniesieniu na obszar skóry zasadniczo stała postać dawkowania mięknie z uzyskaniem konsystencji, która umożliwia (zasadniczo całkowite) wchłonięcie leku przez wspomniany obszar skóry, w wyniku czego dochodzi do (zasadniczo całkowitego) dostarczenia dawki jednostkowej hydrokortyzonu.

Dalsza alternatywna szczególnie korzystna formulacja farmaceutyczna według wynalazku stanowi formulację przeznaczoną do skutecznego naskórnego podawania pacjentowi hydrokortyzonu, który to preparat w temperaturze otoczenia stanowi zasadniczo stałą postać dawkowania zawierającą jednostkową dawkę hydrokortyzonu w mieszaninie z podłożem stanowiącym jej nośnik, złożonym zasadniczo z produktu o znaku towarowym Witepsol H15, przy czym wspomniana formulacja cechuje się tym, że zasadniczo stała postać dawkowania jest podatna na mięknienie po naniesieniu jej na obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem, dzięki czemu, po naniesieniu na obszar skóry zasadniczo stała postać dawkowania mięknie z uzyskaniem konsystencji, która umożliwia (zasadniczo całkowite) wchłonięcie leku przez wspomniany obszar skóry, w wyniku czego dochodzi do (zasadniczo całkowitego) dostarczenia dawki jednostkowej hydrokortyzonu.

Rozumie się, że ponieważ środek leczniczy przeznaczony jest do leczenia miejscowego stanu chorobowego skóry zasadniczo tak, jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu, zasadnicze wchłonięcie leku przez co najmniej zewnętrzne naskórkowe warstwy skóry pacjenta będącego zwierzęciem wystarczy do wyleczenia chorego, przy czym zasadnicze przejście leku do prądu krwi nie jest potrzebne, a nawet, w niektórych przypadkach, będzie niepożądane.

Może okazać się korzystne użycie w formulacji farmaceutycznej według wynalazku zasadniczo tak, jak to opisano w dalszej części niniejszego opisu, a w konsekwencji w procesie wytwarzania wspomnianego preparatu prowadzonym sposobem zgodnie z wynalazkiem, jednego lub większej

PL 211 890 B1 ilości środków pomocniczych stosowanych przy tabletkowaniu, które można wybrać, na przykład, spośród takich środków, jak środki antyadhezyjne (na przykład, talk itp.); środki poprawiające płynność (na przykład, ditlenek krzemu itp.); środki pomocnicze przy prasowaniu (na przykład celuloza mikrokrystaliczna, wodorofosforan(V) wapnia itp.), albo jakiekolwiek inne składniki nadające się do wykorzystania jako środki pomocnicze przy tabletkowaniu w przypadku formulacji według wynalazku.

Wynalazek niniejszy, dotyczy ponadto leku do leczenia pacjenta będącego zwierzęciem, poprzez naskórne stosowanie u niego formulacji farmaceutycznej zasadniczo jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, a mianowicie tak, aby dostarczyć pacjentowi będącemu zwierzęciem dawkę jednostkową co najmniej jednego środka leczniczego nadającego się do naskórnego stosowania u pacjenta będącego zwierzęciem, jak to opisano w niniejszym opisie.

Bardziej szczegółowo, leki dostarczone przez wynalazek mogą być stosowane poprzez naskórne podawanie co najmniej jednego środka leczniczego u pacjenta będącego zwierzęciem, przy czym środek leczniczy dostarczany jest przez formulację farmaceutyczną według wynalazku, zasadniczo jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, który to sposób obejmuje:

- nanoszenie na obszar skóry pacjenta bę d ącego zwierz ę ciem zasadniczo stał ej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej według wynalazku, zasadniczo jak opisano w powyżej;

- utrzymywanie naniesionej formulacji farmaceutycznej w kontakcie z obszarem skóry pacjenta będącego zwierzęciem tak, że doprowadza się do zmięknienia zasadniczo stałej postaci dawkowania z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej wchłonię cie (zasadniczo całkowite) leku przez obszar skóry pacjenta będącego zwierzęciem; i

- w wyniku tego dostarczenie pacjentowi bę d ą cemu zwierzę ciem (zasadniczo cał kowitej) dawki jednostkowej środka leczniczego.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania formulacji farmaceutycznej, zasadniczo jak opisano w powyż szej części niniejszego opisu, do wytwarzania leku przeznaczonego do naskórnego stosowania u pacjenta będącego zwierzęciem, a także dotyczy formulacji farmaceutycznej, lub wyrobu farmaceutycznego, zasadniczo, jak opisano w niniejszym opisie w którymkolwiek z przykładów.

Stosowany w niniejszym opisie termin „środek leczniczy oznacza jakąkolwiek substancję aktywną, nadającą się do stosowania naskórnego u pacjenta będącego zwierzęciem (zwłaszcza u człowieka) i nadającą się do wykorzystania w dowolnej formulacji lub wyrobie według wynalazku (zgodnego czy to z opisanym powyżej pierwszym, czy też drugim aspektem wynalazku) i obejmuje swym zakresem jakąkolwiek aktywną substancję, którą można, jako taką, stosować naskórnie, jak to powyżej opisano, tak, aby uzyskać farmakologiczny skutek leczniczy pożądany dla organizmu zwierzęcego (zwłaszcza ludzkiego). Stosowany w niniejszym opisie termin „środek leczniczy obejmuje swym zakresem także jakikolwiek farmaceutycznie dozwolony jego równoważnik, taki jak farmaceutycznie dozwolona sól, ester, prolek lub metabolit.

Wynalazek obejmuje swym zakresem także izomery wszystkich ujawnionych tu środków.

Używane w niniejszym opisie terminy „stosowany naskórnie lub „stosowanie naskórne obejmują: (i) stosowanie środka leczniczego, nadającego się do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem, do lokalnego lub miejscowego leczenia choroby skóry, zasadniczo jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu, oraz (ii) stosowanie środka leczniczego, nadającego się do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem, do leczenia niemiejscowego, innymi słowy do wprowadzania leku do obiegu krwi pacjenta będącego zwierzęciem (zwłaszcza człowieka) w celu leczenia układowego, jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu.

Stosowany w niniejszym opisie termin „leczenie oznacza leczenie ustalonego stanu chorobowego, jak również zapobieganie jemu. Dokładne warunki leczenia dla każdej formulacji farmaceutycznej, wyrobu farmaceutycznego lub sposobu zgodne z wynalazkiem będą, oczywiście, zależeć od konkretnego charakteru stanu chorobowego poddawanego leczeniu, wieku i płci pacjenta będącego zwierzęciem (zwłaszcza człowieka) i w ostateczności od uznania lekarza leczącego.

Jak to powyżej opisano, środki lecznicze przeznaczone do stosowania według wynalazku, mogą wykazywać aktywność miejscową (często jest ona korzystna) lub niemiejscową.

Do środków leczniczych o aktywności miejscowej, nadających się do stosowania zgodnie z wynalazkiem, należą, przykładowo, substancje aktywne przeznaczone do stosowania w leczeniu chorób skóry, przy czym do chorób takich zaliczają się, przykładowo, łuszczyca, wyprysk, trądzik, pieluszkowe zapalenie skóry i inne zapalne choroby skóry; choroby skóry na tle nowotworowym; brodawki itp.

Korzystnie, środki lecznicze o aktywności miejscowej, przeznaczone do stosowania zgodnie z wynalazkiem, moż na wybrać z grupy obejmują cej miejscowo dział ające ś rodki znieczulające, korty16

PL 211 890 B1 kosterydy, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze lub jakiekolwiek terapeutycznie skuteczne ich kombinacje.

Bardziej szczegółowo, środki lecznicze o działaniu miejscowym nadające się do użycia zgodnie z wynalazkiem można wybrać z grupy obejmującej tetrakainę, benzokainę, lidokainę, hydrokortyzon, dipropionian beklometazonu, dipropionan klobetazolu, propionian flutykazonu, ichtiol, bursztynian litu, smołę węglową, ditranol, nadtlenek benzoilu, tretynoinę, siarkę, witaminę D i jej pochodne, framycetynę, chlorowodorek chlorotetracykliny, kwas fusydowy, klotrymazol, ekonazol, amorolfinę i terbinafinę, albo jakąkolwiek terapeutycznie skuteczną ich kombinację.

Wynalazek niniejszy szczególnie nadaje się do uzyskiwania miejscowego dostarczenia pacjentom lidokainy lub hydrokortyzonu, zasadniczo tak, jak to bardziej szczegółowo opisano w dalszej części niniejszego opisu.

Do środków leczniczych o działaniu niemiejscowym, nadających się do zastosowania zgodnie z wynalazkiem należą, na przykład, substancje aktywne przeznaczone do leczenia lub zapobiegania rozmaitym chorobom układowym i ich objawom, takim jak zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby mięśni i stawów, choroby poszczególnych narządów. Bardziej szczegółowo, do środków leczniczych o działaniu niemiejscowym, nadających się do zastosowania zgodnie z wynalazkiem, zaliczają się substancje aktywne przydatne jako leki rozszerzające naczynia, substancje aktywne przeznaczone do leczenia kinetozy, środki antykoncepcyjne, środki zastępujące hormony, leki przeciwbólowe oraz środki pomagające zaprzestaniu palenia tytoniu, albo jakakolwiek terapeutycznie skuteczna ich kombinacja.

Korzystnie, środki lecznicze o działaniu niemiejscowym, nadające się do zastosowania zgodnie z wynalazkiem wybiera się z grupy obejmującej nitroglicerynę, hioscynę, estradiol, noretysteron, fentanyl i nikotynę, albo jakąkolwiek terapeutycznie skuteczną ich kombinację.

Środki lecznicze stosowane według wynalazku powinny być obecne w ilościach terapeutycznie skutecznych, na przykład w ilości wynoszącej co najmniej 0,01% wag w przeliczeniu na masę preparatu farmaceutycznego. Na ogół, środek leczniczy występuje w ilości wynoszącej nie więcej niż 10%, korzystnie nie więcej niż 2%, korzystniej nie więcej niż 5%, korzystnie nie więcej niż 1%, korzystniej nie więcej niż 0,05% wag, w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu farmaceutycznego.

Stosownie, formulacje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać jeszcze, jeżeli jest to właściwe, dodatkowe składniki, takie jak jeden, lub większa ilość utwardzaczy, jeden lub większa ilość plastyfikatorów itp. Do odpowiednich utwardzaczy należą, na przykład: wosk pszczeli, alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, monostearynian glinu, bentonit itp. Do odpowiednich plastyfikatorów należą, na przykład: monostearynian glicerylu, alkohol mirystylowy, Polysorbate 80, glikol propylenowy itp.

Stosownie, formulację farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać jeszcze, jeżeli jest to właściwe, dodatkowe składniki, takie jak jeden, lub większa ilość środków wzmagających przenikanie (którymi mogą być środki powierzchniowo czynne, alkohole, estry, glikole itp., albo jakiekolwiek inne odpowiednie środki wzmagające przenikanie), środki nawilżające, środki powierzchniowo czynne (które mogą być środkami kationowymi, niejonowymi, anionowymi lub polimerycznymi), emulgatory, przeciwutleniacze, środki konserwujące, gliny, środki przeciwpienne, środki smarujące, środki zmiękczające skórę, środki barierowe, środki solubilizujące środek leczniczy itp.

Jednakże, według szczególnego aspektu wynalazku, na ogół korzystne jest, aby formulacje farmaceutyczne według wynalazku zasadniczo nie zawierały środków konserwujących typu środków zazwyczaj włączanych w skład formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, względnie, aby mogły zawierać tego rodzaju środki konserwujące w ilości mniejszej od ogólnie wymaganej dla formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, albo mogły je zawierać w ilości, która, na ogół, nie wywołuje zasadniczych reakcji alergicznych u pacjentów wrażliwych, zasadniczo tak, jak to opisano w dalszej części niniejszego opisu. Wspomnianych środków konserwujących, ogólnie wprowadzanych do składu formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, używa się w celu zapobiegania zanieczyszczeniu tych formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, wynikającemu z powtarzanych manipulacji takimi preparatami. Jednakże, w przypadku formulacji według wynalazku nie są one potrzebne, a to dlatego, że dzięki niniejszemu wynalazkowi możliwe jest podawanie na skórę pojedynczej dawki leku. Rzeczywiście, użycie tego rodzaju środków konserwujących w celu zapobieżenia zanieczyszczeniom wynikającym z powtarzanego manipulowania może być, u niektórych pacjentów, szkodliwe ze względu na wywoływanie reakcji alergicznych

PL 211 890 B1 u pacjentów wrażliwych. Toteż, wynalazek niniejszy może okazać się korzystny, jeśli chodzi o zapobieganie takim alergicznym reakcjom.

Do środków konserwujących, które związane są z wywoływaniem reakcji alergicznych zaliczają się: chlorokrezol, hydroksybenzoesany (parabeny), polisorbaty, kwas sorbinowy itp. Znane są one z tego, że są obecne w wielu preparatach z dotychczasowego stanu techniki przeznaczonych do stosowania naskórnego. Są to, na przykład, środki konserwujące dostępne pod następującymi znakami towarowymi:

Drapolene, Medicaid, Siopel, Sprilon, Eurax, Efcortelan, Mildison, Fucidin H, Nystafrom, Quinocort, Terra-Cortril, Nystatin, Timodine, Locoid, Locoid Crelo, Modrasone, Propaderm, Betnovate, Betnovate RD, Diprosone, Dermavate, Eumovate, Trimovate, Nerisone, Haelan, Synalar, Ultralanum Plain, Zorac, Carbo-Dome, Exorex, Differin, Exelderm itp. Tym niemniej jednak, formulacje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą jeszcze zawierać jeden lub większą ilość środków konserwujących, takich jak fenoksyetanol itp., włączonych typowo po to, aby zasadniczo zapobiegać zanieczyszczeniom formulacji według niniejszego wynalazku podczas wytwarzania, ale nie są to środki typu środków ogólnie stosowanych do zapobiegania zakażeniom wynikającym z ręcznego stosowania preparatu, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu.

Także, korzystne jest, aby formulacje farmaceutyczne według wynalazku zasadniczo nie zawierały przeciwutleniaczy typu środków zazwyczaj włączanych w skład formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, względnie, aby mogły zawierać tego rodzaju przeciwutleniacze w ilości mniejszej od ogólnie wymaganej dla formulacji przeznaczonych do stosowania naskórnego, albo mogły zawierać je w ilości, która, na ogół, nie wywołuje zasadniczych reakcji alergicznych u pacjentów wrażliwych, zasadniczo tak, jak to opisano w dalszej części niniejszego opisu. Wspomnianych przeciwutleniaczy, ogólnie stosowanych w formulacjach przeznaczonych do stosowania naskórnego, używa się w celu zapobiegania jełczeniu tłuszczów obecnych w tych formulacjach i mogą one być użyteczne przy przechowywaniu. Przede wszystkim są one obecne po to, aby zapobiegać utlenianiu w trakcie używania formulacji, po otwarciu opakowania. Jednakże, w przypadku formulacji według wynalazku, przeciwutleniacze nie są potrzebne, a jeśli nawet, to w ilościach mniejszych niż ilości stosowane w dotychczasowym stanie techniki, albo, bardziej szczegółowo, moż na ich uż ywać w takich ilościach, które, na ogół, nie będą wywoływać reakcji alergicznych u wrażliwych pacjentów, a to dlatego, że dzięki niniejszemu wynalazkowi możliwe jest podawanie na skórę pojedynczej dawki leku. Użycie tego rodzaju przeciwutleniaczy może być, u niektórych pacjentów, szkodliwe ze względu na wywoływanie reakcji alergicznych u pacjentów wrażliwych. Toteż, wynalazek niniejszy może okazać się korzystny, jeśli chodzi o zapobieganie takim alergicznym reakcjom. Do przeciwutleniaczy, które związane są z wywoł ywaniem reakcji alergicznych zaliczają się : butylowane hydroksyanizole, butylowane hydroksytolueny itp. Znane są one z tego, że są obecne w wielu formulacjach z dotychczasowego stanu techniki przeznaczonych do stosowania naskórnego. Na przykład, są to środki dostępne pod następującymi znakami towarowymi: Imuderm, Siopel itp.

Stosowany w niniejszym opisie termin „temperatura mięknienia odnosi się do temperatury, w której zasadniczo stała postać dawkowania zastosowana w formulacji farmaceutycznej według wynalazku, jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, zaczyna mięknąć z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej wchłonięcie przez skórę pacjenta, tak, że pacjentowi zostaje podana dawka jednostkowa środka leczniczego obecnego w formulacji.

„Temperaturę mięknienia zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej według wynalazku, zasadniczo jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, można oznaczyć wzrokowo jako temperaturę, w której zasadniczo stała postać dawkowania zaczyna mięknąć z uzyskaniem konsystencji umożliwiającej wchłonięcie przez skórę pacjenta i jako taka może, korzystnie, zostać zasadniczo całkowicie wchłonięta przez skórę pacjenta, bez pozostawiania jakichkolwiek niepożądanych pozostałości na skórze.

Alternatywnie, „temperaturę mięknienia zasadniczo stałej postaci dawkowania formulacji farmaceutycznej według wynalazku, zasadniczo jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, można oznaczyć przy użyciu analizatora konsystencji ΤΑ-ΧΤ2, stosownie, wyposażonego w 5 kg komorę obciążeniową. Aparat zostaje zamknięty w komorze o kontrolowanej temperaturze (zdolnej do pracy w zakresie temperatur od -60°C do 200°C). W komorze tej, w konkretnej temperaturze, może być zamknięta tabletka lub inna zasadniczo stała postać dawkowania według wynalazku, przez czas wynoszący co najmniej 10 minut. Na tabletkę, lub inną, zasadniczo stałą postać dawkowania według wynalazku, naciska się 3 mm sondą o profilu płaskim, na dystansie 1 mm, z prędkością wynoszącą

PL 211 890 B1

0,1 mm.sec^-1. Pomiary powtarza się przy przyrostach temperatury o 1°C i w temperaturze, w której zarejestrowana szczytowa wartość siły oporu spada do poziomu 50% wartości dla „stałej tabletki lub innej zasadniczo stałej postaci dawkowania według wynalazku, tabletkę, lub inną postać dawkowania uznaje się za „zmiękła.

Termin „temperatura smarowności, stosowany w niniejszym opisie w odniesieniu do formulacji farmaceutycznej według wynalazku, dotyczy temperatury, w której formulacja ma konsystencję „smarowną, na przykład w odniesieniu do formulacji, który może spływać pod własnym ciężarem, lub, co najmniej, może być rozsmarowany na skórze pacjenta będącego zwierzęciem, na przykład pod naciskiem palca. Taka ruchliwość preparatu o konsystencji smarownej może sprzyjać wchłanianiu się środka terapeutycznego do skóry dzięki umożliwieniu ruchu środka leczniczego w kierunku skóry, na przykład, przez dyfuzję. Temperaturę smarowności preparatu można zmierzyć przy użyciu analizatora konsystencji ΤΑ-ΧΤ2 powyżej wspomnianego w odniesieniu do pomiaru temperatury mięknienia. W przypadku tego analizatora temperaturą smarowności jest ta temperatura, w której zostaje po raz pierwszy zauważony wypływ preparatu przy nasuwaniu się sondy o profilu płaskim na preparat.

Termin „dawka jednostkowa oznacza formulację nadającą się do pojedynczego podania, zawierającą skuteczną ilość stosowanego środka, na przykład, środka terapeutycznie czynnego lub środka kosmetycznego.

Formulacje według wynalazku można pakować w opakowanie zwane „blister. Blistry są dobrze znane w przemyśle opakowań i szeroko stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowania. Blister, na ogół, składa się z arkusza wykonanego z materiału względnie sztywnego pokrytego folią z tworzywa sztucznego, korzystnie przezroczystego. Podczas operacji pakowania, w folii z tworzywa sztucznego wykonywane są wgłębienia. Wgłębienia te mają wielkość i kształt formulacji, która ma zostać zapakowana. Formulacja według wynalazku można umieścić we wgłębieniach, po czym arkusz materiału względnie sztywnego łączy się szczelnie z powierzchnią folii z tworzywa sztucznego, przeciwną stronie, w której utworzone zostały wgłębienia. W wyniku tego, formulacje są szczelnie zamknięte we wgłębieniach, pomiędzy folią z tworzywa sztucznego a arkuszem. Korzystnie, wytrzymałość arkusza jest tego rodzaju, że formulację można wyjąć z blistra przez wywarcie ręcznego nacisku na wgłębienie, w wyniku czego dochodzi do utworzenia się w arkuszu otworu w miejscu znajdują cym się naprzeciw wgłębienia, bez naruszania cał o ś ci preparatu. W innych wykonaniach, folię można odedrzeć. Wtedy, przez powstały tak otwór można wyjmować formulacje według wynalazku. Może okazać się pożądane zaopatrzenie opakowania w postaci blistra w pomoc pamięciową, a mianowicie podanie numerów odpowiadających ustalonym reżymem dawkowania dniom, w których należy uż yć tak oznaczone preparaty. Innym przykładem takiej pomocy pamię ciowej jest kalendarz wydrukowany na kartce, o treści, przykładowo, następującej: „Pierwszy tydzień, poniedziałek, wtorek itd.. Drugi tydzień, poniedziałek, wtorek itd. Inne warianty pomocy pamięciowej będą oczywiste. „Dawką dzienną może stanowić pojedynczy preparat lub kilka preparatów podawanych danego dnia.

Korzystnie, formulacje według wynalazku mają postać stałą w trakcie końcowego etapu procesu wytwarzania i w trakcie pakowania, a także podczas stosowania.

Wynalazek niniejszy zostanie, w dalszym ciągu, objaśniony następującymi przykładami.

P r z y k ł a d 1

Składniki tabletki:

Lidokaina 2%

Tween 62 (emulgator) 5%

Witepsol S55* 93% *Trigliceryd o niskiej temperaturze topnienia (33°C - 35°C).

Procenty są to procenty wagowe, w przeliczeniu na całkowitą masę połączonych składników.

Sposób wytwarzania:

1. Składniki mieszano ze sobą w ciągu 5 minut w mieszalniku wysokoobrotowym, z utworzeniem zgranulowanej mieszaniny. Mieszaninę oziębiono w zbiorniku z suchym lodem.

2. Tabletki wyprasowano w tabletkarce Manesty F, przy użyciu 10 mm oprzyrządowania z tlenku cyrkonu(IV), o płaskim profilu. Mieszaninę skomprymowano pod naciskiem, po czym zestalono z utworzeniem tabletek.

P r z y k ł a d 2

Składniki tabletki:

Hydrokortyzon 0,005 g

Masło kakaowe 0,275 g

PL 211 890 B1

Sposób wytwarzania:

Masło kakaowe łagodnie stapiano, aż do całkowitego stopienia i jednorodności. Następnie wprowadzono hydrokortyzon i całość mieszano przy łagodnym ogrzewaniu. Mieszaninę schłodzono i pozostawiono przez noc w lodówce w celu stwardnienia. Po stwardnieniu, mieszaninę w postaci stałej pokruszono i zgranulowane.

Tabletki wyprasowano w aparacie ΤΑ-ΧΤ2 przy użyciu 10 mm oprzyrządowania ze stali nierdzewnej i tlenku cyrkonu(IV), o płaskim profilu. Mieszaninę skomprymowano pod naciskiem, po czym zestalono z utworzeniem tabletek.

P r z y k ł a d 3

Składniki tabletki:

Hydrokortyzon 0,005 g

Witepsol H15 0,334 g

Sposób wytwarzania:

Witepsol H15 łagodnie stapiano, aż do całkowitego stopienia i jednorodności. Następnie wprowadzono hydrokortyzon i całość mieszano przy łagodnym ogrzewaniu. Mieszaninę schłodzono i pozostawiono przez noc w lodówce w celu stwardnienia. Po stwardnieniu, mieszaninę w postaci stałej pokruszono i zgranulowano.

P r z y k ł a d 4

Składniki postaci dawkowania:

Hydrokortyzon

Nośnik

W składzie postaci dawkowania, wytworzonych zgodnie ze sposobem postępowania podanym w niniejszym przykł adzie 4, uż yto czterech róż nych preparatów jako noś ników, a mianowicie:

Preparat 1:

50% oleju rącznikowego

50% masła kakaowego

Preparat 2:

60% oleju rącznikowego

40% masła kakaowego

Preparat 3:

70% oleju rącznikowego

30% masła kakaowego

Preparat 4:

70% oleju migdałowego

30% masła kakaowego

Sposób wytwarzania:

Masło kakaowe i wybrany olej, jak opisano odnośnie do formulacji 1-4 powyżej, łagodnie stapiano, aż do całkowitego stopienia i jednorodności. Następnie wprowadzono hydrokortyzon i cał o ść mieszano przy łagodnym ogrzewaniu. Mieszaninę schł odzono i pozostawiono przez noc w zamrażarce w celu stwardnienia. Po stwardnieniu, mieszaninę w postaci stał ej pokruszono i zgranulowano w niskiej temperaturze. Postać dawkowania wytworzono za pomocą sprasowania w aparacie ΤΑ- ΧΤ2 przy użyciu 10 mm oprzyrzą dowania ze stali nierdzewnej i tlenku cyrkonu(IV), o pł askim profilu. Mieszaninę skomprymowano pod naciskiem, w temperaturze 0-4°C i zestalono z utworzeniem stał ych postaci dawkowania, które pozostawiono do osią gnię cia temperatury pokojowej, a następnie zmięknienia.

Claims

1. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania w terapii poprzez podawanie miejscowe środka leczniczego pacjentowi będącemu ssakiem, przy czym formulacja stanowi tabletkę i zawiera:

PL 211 890 B1 przy czym formulacja jest stała w temperaturze otoczenia i jej temperatura mięknienia wynosi od 30°C do nie wyżej niż 35°C, która gdy jest umieszczona w sposób zapewniający stały jej kontakt ze skórą leczonego pacjenta i po wtarciu w skórę przy nacisku nie powodującym zasadniczego podrażnienia tego obszaru, mięknie lub topi się, z umożliwieniem naniesienia dawki jednostkowej wspomnianego środka leczniczego na pożądany obszar skóry pacjenta w czasie krótszym niż 5 minut, oraz w której podłoże nośnikowe zawiera masło kakaowe albo jeden lub więcej glicerydów, gdzie glicerydy mogą stanowić monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, korzystnie gdzie glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów-C8-C18-tłuszczowych lub poliglikolizowane glicerydy.

2. Formulacja według zastrz. 1, w której glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów C12-C18-tłuszczowych.

3. Formulacja według dowolnego zastrz. 1 - 2, w której formulacja zawiera sprasowany granulat dawki środka leczniczego i farmaceutycznie dozwolone podłoże nośnikowe, przy czym wspomniany sprasowany granulat posiada temperaturę mięknienia nie wyższą niż 35°C.

4. Formulacja według zastrz. 3, w której sprasowany granulat jest przed sprasowaniem schłodzony do temperatury nie wyższej niż 15°C.

5. Formulacja według zastrz. 3, w której sprasowany granulat jest przed sprasowaniem schłodzony do temperatury nie wyższej niż 10°C.

6. Formulacja według zastrz. 3, w której sprasowany granulat jest przed sprasowaniem schłodzony do temperatury nie wyższej niż 0°C.

7. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 6, w której formulacja wykazuje współczynnik kształtu (ściana : powierzchnia czołowa) mniejszy niż 1:1.

8. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 7, w której ma postać sprasowanej tabletki.

9. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 8, w której środkiem leczniczym jest środek o działaniu miejscowym, a dawka jednostkowa jest skuteczna w leczeniu powierzchni skóry ssaka.

10. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1-8, w której środek leczniczy jest aktywny układowo i jest absorbowany przez skórę w ilości wystarczającej dla wywołania terapeutycznego efektu układowego.

11. Formulacja według zastrz. 10, w której środek leczniczy jest wybrany z grupy składającej się ze środka przeciw nadciśnieniu, środka sercowo-naczyniowego, środka hormonalnego i środka przeciwbólowego.

12. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 11, w której posiada co najmniej jedną powierzchnię płaską.

13. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 11, w której posiada co najmniej jedną powierzchnię wklęsłą.

14. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 11, w której posiada co najmniej jedną powierzchnię wypukłą.

15. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 11, w której posiada dwie powierzchnie płaskie.

16. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 15, w której formulacja posiada całkowitą wagę w zakresie od 50 mg do mniej niż 1 g, korzystnie od 100 mg do 900 mg, a jeszcze korzystniej od 250 mg do 750 mg.

17. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 16, w której całkowita waga formulacji mieści się w zakresie od 50 mg do mniej niż 1 g.

18. Formulacja według zastrz. 17, w której całkowita waga formulacji mieści się w zakresie od 100 mg do 900 mg, a korzystniej w zakresie od 250 mg do 750 mg.

19. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 18, w której zawiera podłoże nośnikowe składające się z ilości nie mniejszej niż 60% wag w przeliczeniu na wagę formulacji.

20. Formulacja według zastrz. 19, w której zawiera podłoże nośnikowe składające się z ilości nie mniejszej niż 80% wag w przeliczeniu na wagę formulacji.

21. Formulacja według zastrz. 20, w której zawiera podłoże nośnikowe składające się z ilości nie mniejszej niż 90% wag w przeliczeniu na wagę formulacji.

22. Formulacja według zastrz. 9, w której obejmuje środek leczniczy do zastosowania w leczeniu choroby skóry.

23. Formulacja według zastrz. 22, w której chorobami skóry jest łuszczyca, wyprysk, trądzik, pieluszkowe zapalenie skóry, inne zapalne choroby skóry, zakażenia skóry bakteryjne i grzybicze, choroby skóry na tle nowotworowym, lub brodawki.

PL 211 890 B1

24. Formulacja według zastrz. 22, w której środek leczniczy jest wybrany z grupy obejmującej środki znieczulające, kortykosterydy, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze lub ich dowolną terapeutycznie skuteczną kombinację.

25. Formulacja według zastrz. 24, w której zawiera środek leczniczy wybrany z grupy składającej się z tetrakainy, benzokainy, lidokainy, hydrokortyzonu, dipropionianu beklometazonu, propionianu klobetazolu, propionianu flutikazonu, ichthamnolu, bursztynianu litu, smoły węglowej, ditranolu, nadtlenku benzoilu, tretynoiny, siarki, witaminy D, framycetyny, chlorowodorku chlorotetracykliny, kwasu fusydowego, klotrimazolu, ekonazolu, amorolfiny i terbinafiny, lub jakichkolwiek ich kombinacji skutecznych terapeutycznie.

26. Formulacja według zastrz. 24, w której zawiera środek znieczulający miejscowo wybrany z grupy składającej się z bupiwakainy, lewo-bupiwakainy, ropiwakainy, benzokainy, dibukainy, prokainy, chloroprokainy, prilokainy, mepiwakainy, etidokainy, tetrakainy, lidokainy i ksylokainy, jak również ich izomerów i mieszanin.

27. Formulacja według zastrz. 25, w której środek leczniczy stanowi lignokaina.

28. Formulacja według zastrz. 25, w której środek leczniczy stanowi hydrokortyzon.

29. Formulacja według zastrz. 1, w której środek leczniczy jest wybrany z grupy obejmującej środki rozszerzające naczynia, substancje aktywne przeznaczone do leczenia kinetozy, środki antykoncepcyjne, środki zastępujące hormony, leki przeciwbólowe oraz środki pomagające zaprzestaniu palenia tytoniu, albo jakąkolwiek terapeutycznie skuteczną ich kombinację.

30. Formulacja według zastrz. 29, w której zawiera środek leczniczy wybrany z grupy składającej się z nitrogliceryny, skoplaminy, estradiolu, noretysteronu, fentanylu i nikotyny lub jakichkolwiek ich kombinacji skutecznych terapeutycznie.

31. Formulacja według dowolnego zastrz. 1 - 30, w której zawiera środek leczniczy obecny w ilości terapeutycznie skutecznej, wynoszącej co najmniej 0,01% wag. w przeliczeniu na wagę formulacji.

32. Formulacja według zastrz. 1 - 31, znamienny tym, że formulacja jest wolna od środków konserwujących typu środków właściwych pod względem zapobiegania zanieczyszczeniom formulacji wynikającym z powtarzanego manipulowania.

33. Formulacja według zastrz. 32, w której zawiera ponadto jeden lub większą ilość środków konserwujących w celu zapobiegania zanieczyszczeniu formulacji w trakcie jej wytwarzania.

34. Formulacja według dowolnego z zastrz. 1 - 33, w której formulacja jest wolna od przeciwutleniaczy.

35. Formulacja według dowolnego zastrz. 1 - 34, w której pacjentam będącym ssakiem jest człowiek.

36. Formulacja według dowolnego zastrz. 1 - 35, w której środek leczniczy stanowi miejscowo aktywny środek do leczenia stanu chorobowego skóry, choroby skórnej lub zaburzenia stanu skóry.

37. Formulacja według zastrz. 36, w której środek leczniczy jest wybrany spośród grupy składającej się ze środków przeciwwirusowych, środków przeciwgrzybiczych, antybiotyków, środków antyseptycznych, środków przeciwpasożytniczych, środków przeciwbólowych, środków znieczulających o działaniu miejscowym, środków przeciwzapalnych, związków przeciwświądowych i związków zmniejszających podrażnienie.

38. Formulacja według zastrz. 37, w której środek leczniczy jest związkiem sterydowym wybranym z grupy składającej się z deksametazonu, betametazonu, prednizonu, prednizolonu, triamcynolonu, hydrokortyzonu, alklometazonu, amcynonidu, diflorazonu, ich farmaceutycznie dozwolonych soli i ich mieszanin.

39. Zastosowanie środka leczniczego do wytwarzania leku do podawania miejscowego pacjentowi będącemu ssakiem, przy czym lek występuje w postaci tabletki i zawiera:

dawkę jednostkową skutecznej terapeutycznie ilości środka leczniczego; i farmaceutycznie dozwolone podłoże nośnikowe, gdzie lek jest stały w temperaturze otoczenia i jego temperatura mięknienia wynosi od 30°C do nie wyżej niż 35°C, który, gdy jest umieszczony w sposób zapewniający stały jego kontakt ze skórą leczonego pacjenta i po wtarciu w skórę przy nacisku nie powodującym zasadniczego podrażnienia tego obszaru, mięknie lub topi się, z umożliwieniem naniesienia dawki jednostkowej wspomnianego środka leczniczego na pożądany obszar skóry pacjenta w czasie krótszym niż 5 minut, oraz w którym podłoże nośnikowe zawiera masło kakaowe albo jeden lub więcej glicerydów, gdzie glicerydy mogą stanowić monoglicerydy, diglicerydy i triglicerydy, korzystnie gdzie glicerydy obejmują estry glicerolowe kwasów-C8-C18-tłuszczowych lub poliglikolizowane glicerydy.