PL208685B1 - Stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę oraz jej zastosowanie - Google Patents
Stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL208685B1 PL208685B1 PL367459A PL36745902A PL208685B1 PL 208685 B1 PL208685 B1 PL 208685B1 PL 367459 A PL367459 A PL 367459A PL 36745902 A PL36745902 A PL 36745902A PL 208685 B1 PL208685 B1 PL 208685B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ascomycin
- composition
- compositions
- polyoxyethylene
- copolymer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims abstract description 34
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- -1 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl Chemical group 0.000 description 49
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 19
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical class Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-enoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC=C RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 231100000635 Draize test Toxicity 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical class CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- LNUIUONEPHRXHM-UHFFFAOYSA-L disodium acetic acid ethane-1,2-diamine diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(O)=O.CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCN LNUIUONEPHRXHM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical class OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical class [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical class [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę oraz jej zastosowanie. Kompozycje oftalmiczne stanowią, na przykład żele, zawierające askomycynę lub związek klasy FK506 podawany jeden raz dziennie.
Stwierdzono, że kompozycje oftalmiczne powinny być zwykle podawane od dwóch do czterech razy dziennie i że w praktyce takie powtarzalne podawanie nie jest optymalne, na przykład w celu uzyskania najkorzystniejszego leczenia, chory powinien mieć zawsze lek do dyspozycji i jest niepokojony kilka razy dziennie. Takie wielokrotne podawanie leku, zwłaszcza kompozycji oftalmicznej, stwarza ogólne trudności związane z przedawkowaniem lub dawkowaniem w ilości niedostatecznej. Przedawkowanie może ogólnie powodować podrażnienie oczu, podczas gdy dawkowanie w ilości niedostatecznej ogólnie może spowodować powtórne wystąpienie objawów.
W zwią zku z powyż szym istnieje potrzeba podawania leków oftalmicznych jeden raz dziennie.
FK506 jest znanym antybiotykiem makrolidowym, który jest wytwarzany przez Streptomyces tsukubaensis No 9993. Jest on także silnym środkiem immunosupresyjnym. Strukturę FK506 podano w załączniku do Merck Index, wydanie 11, jako pozycję A5. Sposoby wytwarzania FK506 ujawniono w opisie EP 184162. Znanych jest wiele pochodnych, antagonistów, agonistów i analogów FK506, które mają taką samą strukturę podstawową i zachowują co najmniej jedną z własności biologicznych FK506 (na przykład własności immunologiczne). Związki te wymieniono w wielu publikacjach, na przykład w opisach EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 427126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 i tym podobnych. Askomycyny i ich pochodne, włącznie z FK506, są określane poniżej jako „askomycyny.
Korzystnymi askomycynami stosowanymi według niniejszego wynalazku są FK506; 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyna ujawniona w przykładzie 66a w opisie EP 427680 (określana poniżej jako związek A);
{[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etylo-6,16,20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oksa-22-azatricyklo[18.6.1.0(3,22)]heptakoz-10-eno-2,8,21,27-tetraon ujawniony w przykładach 6d i 71 w opisie EP 569337; oraz {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0(4,9)]oktakoza-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon, znany także jako 5,6-dehydroaskomycyna, ujawniony w przykładzie 8 w opisie EP 626385. Szczególnie korzystny jest związek A.
Z opisu patentowego WO 99 34830 znana jest kompozycja oftalmiczna o polepszonym wnikaniu środka aktywnego przez rogówkę oka, zawierająca środek immunosupresyjny, który może stanowić np. askomycyna, oraz kopolimer polialkilenoglikolopoliuretanowy.
Stwierdzono, że kompozycje zawierające askomycynę można wytwarzać w postaci do podawania jeden raz dziennie i uzyskać efekt terapeutyczny askomycyny na oku przez 24 h, przy czym takie kompozycje są nieoczekiwanie dobrze tolerowane. Ponadto, wymienione kompozycje do podawania jeden raz dziennie dają pewne i bardziej powtarzalne wyniki kliniczne u chorych leczonych przy ich użyciu.
Przedmiotem wynalazku jest stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę do podawania miejscowego do oka jeden raz dziennie, charakteryzująca się tym, że zawiera askomycynę razem z co najmniej jednym polimerem wybranym z:
i) kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem lub kopolimeru blokowego polioksyetylenu z polioksypropylenem, ii) homo- lub kopolimeru kwasu akrylowego, przy czym homo- lub kopolimer jest usieciowany, oraz środek zwiększający toniczność, bufor i środek konserwujący.
Korzystnie kompozycja zawiera dodatkowo nośnik oftalmiczny.
Korzystnie askomycynę stanowi 33-epichloro-33-dezoksy-askomycyna.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej wyżej do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych oka o podłożu immunologicznym takich, jak choroby autoimmunologiczne, na przykład zespół suchego oka, zapalenie błony naczyniowej oka, keratoplastyka lub przewlekłe zapalenie rogówki, stany alergiczne, na przykład wiosenne zapalenie spojówek, stany zapalne lub przeszczepy rogówki; lub innej choroby, którą można leczyć przez podawanie askomycyny.
PL 208 685 B1
Kompozycję według wynalazku korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zespołu suchego oka. Kompozycja oftalmiczna do miejscowego podawania askomycyny jeden raz dziennie poniżej określana jest jako kompozycja według niniejszego wynalazku.
Stężenie askomycyny korzystnie mieści się w zakresie od około 0,05 do około 3,0%, korzystniej od około 0,01 do 1,5% wagowych, w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji. Jeśli jest to potrzebne, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą mieć postać zawiesiny, na przykład zawierającej cząstki askomycyny, na przykład o średniej średnicy cząstek od 0,2 do 900 nm.
Zgłaszający stwierdzili, że kompozycje według niniejszego wynalazku o średniej lepkości, na przykład od 50 do 2000, na przykład o około 100 do 1000 mPas w temperaturze 20-25°C, są dogodne w stosowaniu. Po zakropieniu do oka lepko ść kompozycji wedł ug niniejszego wynalazku moż e wzrastać lub maleć. Korzystnie lepkość maleje po zakropieniu do oka. Kompozycje według niniejszego wynalazku mają doskonałą retencję po zakropieniu do oka.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać dopuszczalne farmaceutycznie zaróbki, które są odpowiednie dla kompozycji oftalmicznych. Na przykład zaróbki i/lub kompozycje według niniejszego wynalazku nie powinny znacząco wpływać ani na układ łzowy ani na oczną błonę łzową.
Informacje dotyczące właściwości, specyfikacji i charakterystyki opisano na przykład w standardowych tekstach, takich jak Fiedler, H.P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Niemcy) i Kibbe, A.H.;2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, wspólna publikacja Pharmaceutical Press London (Wielka Brytania) i American Pharmaceutical Association, Waszyngton (USA), oraz w broszurach producentów, które włączono do niniejszego opisu jako odnośniki.
Pełna receptura kompozycji według wynalazku może obejmować następujące składniki:
1.1. kopolimery polioksyetylenu z polioksypropylenem, a korzystnie kopolimery blokowe.
Korzystnie polimer polioksypropylenowy ma liczbę od około 10 do około 60. Korzystnie polimer polioksyetylenowy zawiera od około 10 do około 150 (grup polioksyetylenowych). Jako przykłady można wymienić polimery znane i wytwarzane przemysłowo pod nazwami handlowymi Lutrol® i Poloxamer® (Fiedler, loc. cit., str. 1200, 1203; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., str. 386) i zwłaszcza Poloxamer® 407 i Lutrol® F127, o temperaturze topnienia od około 52°C do około 57°C.
1.2. homo- i kopolimery kwasu akrylowego, które korzystnie są usieciowane; korzystnie jest to karboksypolimetylen. Korzystne ciężary cząsteczkowe mieszczą się w zakresie od około 500 000, korzystnie od około 1 000 000 do około 10 000 000 daltonów. Grupy kwasowe stanowią korzystnie od 56 do 68 % wagowych, w przeliczeniu na całkowity ciężar polimeru. Korzystnie polimerem jest usieciowany poliol, na przykład:
1.2.1. glikol diwinylowy taki, jak produkty znane i wytwarzane przemysłowo pod nazwą handlową Noveon® przez firmę BFGoodrich, a zwłaszcza Noveon® AA-1, lub
1.2.2. allilosacharoza lub allilopentaerytryt taki, jak produkty znane i wytwarzane przemysłowo pod nazwą handlową Carbopol® przez firmę BFGoodrich. Jako przykłady można wymienić produkty znane i wytwarzane przemysłowo pod nazwą handlową Carbopol®, a zwłaszcza Carbopol® 934P, 974P, 980, 981 i 984.
Dokładne ilości składników polimer/zagęstnik mogą zmieniać się w szerokich granicach, na przykład w celu wytwarzania kompozycji według niniejszego wynalazku o lepkości podanej powyżej. Ilość ta może mieścić się na przykład w zakresie od 0,05 do 10 % wagowych, w odniesieniu do całkowitego ciężaru kompozycji.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje oftalmiczne zawierające askomycynę i co najmniej jeden polimer taki, jak i) kopolimer polioksyetylenu z polioksypropylenem lub korzystnie kopolimer blokowy polioksyetylenu z polioksypropylenem, ii) usieciowany polimer kwasu akrylowego, na przykład polimer podany powyżej, odpowiedni na przykład do miejscowego podawania jeden raz dziennie do oka.
Korzystnie, oba składniki polimer/zagęstnik: i) i ii) są obecne na przykład w stosunku wagowym i):ii) na przykład od 1:200 do 1:5, na przykład od 1:50 do 1:20.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają także (2.) środek zwiększający toniczność. Odpowiednimi środkami zwiększającymi toniczność są na przykład:
2.1. składniki jonowe takie, jak halogenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takie jak CaCl2, KBr, KCl, LiCl, Nal, NaBr lub NaCl, lub kwas borny, i/lub
PL 208 685 B1
2.2. składniki niejonowe, takie jak mocznik, gliceryna, sorbit, mannit, glikol propylenowy lub dekstroza.
Korzystnie wprowadzono dostateczną ilość środka zwiększającego toniczność w celu nadania gotowej do stosowania kompozycji oftalmicznej osmolowości od około 50 do 1000 miliOsmoli, korzystnie od 100 do 400 miliOsmoli, korzystniej od 200 do 400 miliOsmoli, zaś najkorzystniej od 280 do 350 miliOsmoli.
W celu nastawienia wartoś ci pH, korzystnie na wartość fizjologiczną stosuje się dodatek (3.) farmaceutycznie dopuszczalnego układu buforowego. Jako przykłady substancji buforowych można wymienić bufory takie, jak octan, askorbinian, boran, wodorowęglan/węglan, cytrynian, glukonian, mleczan, fosforan, propionian i trometaminę [tris(hydroksymetylo) aminometan, TRIS). Korzystny jest bufor trometaminowy. Substancję buforu wprowadza się zwykle w ilości potrzebnej do zapewnienia i utrzymania tolerowalnego fizjologicznie zakresu pH. Zakres pH zwykle wynosi od 4 do 9, korzystnie od 4,5 do 8,5, zaś korzystniej od 5,0 do 8,2.
Kompozycja według niniejszego wynalazku zawiera ponadto (4.) środek konserwujący, na przykład podczas przechowywania lub w celu hamowania wzrostu mikrobów po otwarciu zamkniętego pojemnika zawierającego tę kompozycję i po zetknięciu kompozycji z powietrzem.
Środkiem konserwującym może być na przykład:
4.1. czwartorzędowy związek amoniowy, taki jak na przykład chlorek benzalkoniowy, (chlorek N-benzylo-N-(C8-C18-alkilo)-N,N-dimetyloamoniowy), chlorek benzoksoniowy, cetrimid (bromek heksadecylotrimetyloamoniowy) lub tym podobne.
4.2. sole alkilortęciowe kwasu tiosalicylowego takie, jak na przykład tiomersal, azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy lub boran fenylortęciowy,
4.3. parabeny takie, jak na przykład metyloparaben lub propyloparaben,
4.4. alkohole takie, jak na przykład chlorobutanol, alkohol benzylowy lub fenyloetanol,
4.5. pochodne biguanidyny takie, jak na przykład chloroheksydyna lub biguanid poliheksametylenu,
4.6. nadboran sodu,
4.7. imidazolidynylomocznik, znany i wytwarzany przemysłowo pod nazwą handlową produkt Germa® II,
4.8. kwas sorbowy,
4.9. stabilizowane kompleksy oksychlorowe takie, jak znane i wytwarzane przemysłowo pod nazwą handlową Purite®,
4.10. kondensacyjne żywice poliglikolowo-poliaminowe, takie jak znane i wytwarzane przemysłowo na przykład pod nazwą handlową Polyquart® firmy Henkel KGaA, i/lub
4.11. mieszanina dowolnych składników od 4.1. do 4.10.
Korzystnymi środkami konserwującymi są następujące związki: czwartorzędowy związek amoniowy, taki jak na przykład chlorek benzalkoniowy i cetrimid. Jeśli jest to potrzebne, wprowadza się do kompozycji oftalmicznej środek konserwujący w ilości wystarczającej do zapewnienia ochrony przed wtórnymi zanieczyszczeniami podczas stosowania, spowodowanymi przez bakterie i grzyby, na przykład korzystnie środki konserwujące stosuje się w ilości od około 0,001 do około 0,02 % wagowych.
Kompozycja farmaceutyczna może dodatkowo wymagać obecności (5.) solubilizatora. Solubilizatorem odpowiednim dla powyższych kompozycji jest na przykład:
5.1. oktylofenoksy-poli(etylenooksy)-etanol (tyloksapol), znany i wytwarzany przemysłowo pod nazwą handlową Triton®, na przykład Triton® WR 1339 (Fiedler, loc.cit., str. 1609),
5.2. polioksyetylenoglicerolowy ester kwasu tłuszczowego. Ester kwasu tłuszczowego może zawierać mono- i/lub di- i/lub triester kwasu tłuszczowego. Składnik kwasu tłuszczowego może zawierać zarówno nasycone jak i nienasycone kwasy tłuszczowe mające łańcuch o długości na przykład C8-C20. Polioksyetyleny mogą posiadać np. od 5 do 40 jednostek [CH2-CH2-O], np. od 5 do 30 jednostek. Szczególnie odpowiedni jest monostearynian polioksyetyleno(15)glicerolu lub monooleinian polioksyetyleno(15)glicerolu, który jest znany i dostępny na rynku, odpowiednio, na przykład pod nazwą handlową TGMS®-15 lub TGMO®-15, na przykład z firmy Nikko Chemicals Co., Ltd. Innym odpowiednim związkiem jest monooleinian polioksyetyleno(30)glicerolu, znany i dostępny na rynku na przykład pod nazwą handlową Tagat® O, na przykład z firmy Goldschmidt (H. Fiedler, loc.cit., t. 2, str. 1502 - 1503). Innymi odpowiednimi związkami są polioksyetylenoglicerolowe estry kwasów tłuszczowych C8-C10 zawierające od 5 do 10 jednostek [CH2-CH2-O], na przykład 7 jednostek, na przykład Cetiol® HE lub Labrasol®.
PL 208 685 B1
5.3. polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych C8-C20 polioksyetylenu, na przykład polioksyetylenowe estry kwasu stearynowego znanego typu i dostępne na rynku pod nazwą handlową produktu Myrj® (Fiedler, loc. cit., t. 2, str. 1042) lub Brij® (Fiedler, loc. cit., str. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., str. 367). Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest Myrj® 52 o wartoś ci D25 wynoszą cej okoł o 1,1 i o temperaturze topnienia od około 40 do okoł o 44°C, warto ś ci HLB około 16,9, liczbie kwasowej od około 0 do około 1 i liczbie zmydlenia od około 25 do około 35,
5.4. etery gliceryny (Fiedler loc. cit., str. 701),
5.5. cyklodekstryny, na przykład α-, β- lub γ-cyklodekstryna, na przykład pochodne alkilowane, hydroksyalkilowane, karboksyalkilowane lub alkoksylokarbonyloalkilowane lub mono- lub diglikozylo-α-, β- lub γ-cyklodekstryna, mono- lub dimaltozylo-α-, β- lub γ-cyklodekstryna, lub panozylocyklodekstryna, na przykład takie, jak produkty znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową Cavamax® lub Cavasol® firmy Wacker Chemie. Szczególnie korzystnym produktem tej klasy jest hydroksypropylo-γ-cyklodekstryna, na przykład jak znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową produkty Cavasol® W7 HP lub Cavasol® W8 HP. Można stosować także mieszaninę cyklodekstryn.
5.6. estry polioksyetylenosorbitolu i kwasów tłuszczowych C8-20 (polisorbaty), na przykład wytwarzane przez kopolimeryzację tlenku etylenu z estrami kwasów tłuszczowych sorbitolu oraz jego bezwodnikami, na przykład mono- i trilauryniany, palmityniany, stearyniany i oleiniany, na przykład takiego typu jak znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową produkty Tween® (Fiedler, loc. cit., str. 1615), łącznie z takimi produktami Tween®, jak:
- monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitolu,
- monolaurynian polioksyetyleno(4)sorbitolu,
- monopalmitynian polioksyetyleno(20)sorbitolu,
- monostearynian polioksyetyleno(20)sorbitolu,
- tristearynian polioksyetyleno(20)sorbitolu,
- monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu,
- monooleinian polioksyetyleno(5)sorbitolu,
- trioleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu.
Szczególnie korzystnymi produktami tej klasy są Tween®20 i Tween®80.
5.7. produkty reakcji naturalnych lub uwodornionych olejów roślinnych z glikolem etylenowym, tj. polioksyetylenoglikolowane naturalne lub uwodornione oleje roślinne, na przykład polioksyetylenoglikolowane naturalne lub uwodornione oleje rącznikowe. Takie produkty można otrzymywać znanym sposobem, na przykład w reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego lub jego frakcji z tlenkiem etylenu, na przykład w stosunku molowym od około 1:35 do około 1:60, z ewentualnym usuwaniem z produktu wolnego polioksyetylenoglikolu, na przykład zgodnie ze sposobami ujawnionymi w German Auslegeschriften nr 1,182,388 i 1,518,819. Szczególnie odpowiednie są różne środki powierzchniowo czynne o nazwie handlowej Cremophor. Odpowiednie są zwłaszcza następujące produkty: Cremophor RH 40 o liczbie zmydlenia około 40-50, o liczbie kwasowej < 1, o liczbie jodowej < 1, zawartości wody oznaczonej metodą Fischera < 2 %, wartości nD 60 około 1,453-1,457 i wartości HLB około 14-16; Cremophor RH 60 o liczbie zmydlenia około 50-60, o liczbie kwasowej < 1, o liczbie jodowej < 1, zawartości wody oznaczonej metodą Fischera 4,5-5,5 %, wartości nD25 około 1,453-1,457 i wartości HLB około 15-17; i Cremophor EL o ciężarze cząsteczkowym (oznaczanym metodą osmometrii parowej) około 1630, o liczbie zmydlenia około 65-70, o liczbie kwasowej około 2, o liczbie jodowej około 28-32 i wartości nD25 około 1,471 (patrz Fiedler loc. cit., str. 326-327). Także odpowiednie do stosowania w tej kategorii są różne środki powierzchniowo czynne o nazwie handlowej Nikkol, na przykład Nikkol HCO-60. Wymieniony produkt Nikkol HCO-60 jest produktem reakcji uwodornionego oleju rącznikowego z tlenkiem etylenu, o następujących właściwościach: liczba kwasowa około 0,3; liczba zmydlenia około 47,7; liczba hydroksylowa około 42,5, wartość pH (5 %) około 4,6; barwa APHA około 40; temperatura topnienia około 36,0°C; temperatura krzepnięcia około 32,4°C, zawartość H2O oznaczana metodą Fischera około 0,03 %, i/lub
5.8. mieszaniny składników od 5.1 do 5.7.
Szczególnie korzystne są następujące solubilizatory: Cremophor EL, Cremophor RH 40, tyloksapol i cyklodekstryny. Stosowane stężenie zależy przede wszystkim od stężenia składnika aktywnego. Wprowadzona ilość zwykle wystarcza do solubilizacji składnika aktywnego. Stężenie solubilizatora ma na przykład wartość równą od 0,1 do 5000-krotności wartości stężenia składnika aktywnego, korzystnie od 0,5 do 1000-krotności wartości stężenia składnika aktywnego, na przykład od 1 do 500krotności wartości stężenia składnika aktywnego.
PL 208 685 B1
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać także inne zaróbki, które w szczególności mogą spełniać rolę połączonego stabilizatora i solubilizatora. Takim łącznym stabilizatorem/solubilizatorem jest na przykład cyklodekstryna lub mieszanina cyklodekstryn. Korzystnie, cyklodekstryna jest w szczególności wybrana z grupy α-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny, γ-cyklodekstryny, hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, hydroksypropylo-Y-cyklodekstryny, dimetylo-e-cyklodekstryny, metylowanej β-cyklodekstryny zawierającej grupy metylowe w dowolnym położeniu i dimetylo-γcyklodekstryny. Ich ilość zwykle jest w zakresie od około 0,01 % wagowych do około 90 % wagowych, korzystnie 1-20 % wagowych.
Kompozycje oftalmiczne mogą zawierać także inne dopuszczalne farmaceutycznie zaróbki, takie jak (6.) emulgatory, (7.) środki zwilżające lub (8.) napełniacze, na przykład glikole polioksyetylenowe (Fiedler, loc. cit., str. 2108, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., str. 392), takie jak PEG 200, 300, 400, 600, lub Carbowax® 1000, 1500, 4000, 6000 i 10 000.
Poniżej podano inne zaróbki, które można stosować, jeśli jest to potrzebne (jednak nie ograniczają one wyboru możliwych zaróbek). Są to szczególnie (9) środki kompleksujące, takie jak disodowy tetraoctan etylenodiaminy, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), (10.) przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, acetylocysteina, cysteina, wodorosiarczan (IV) sodu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub octan α-tokoferolu; (11.) stabilizatory, takie jak tiomocznik, tiosorbit, dioktylosulfobursztynian sodu lub monotioglicerol; lub (12.) inne zaróbki, takie jak na przykład laurynian sorbitolu, aminooleinian trietanolu lub ester kwasu palmitynowego. Korzystnymi zaróbkami są środki kompleksujące, takie jak sól sodowa EDTA. Ilość i typ wprowadzonej zaróbki odpowiada danym wymaganiom i jest zwykle w zakresie od około 0,0001 do około 90 % wagowych.
W innej odmianie, przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje zawierające także (13.) nośnik oftalmiczny. Takie nośniki zwykle nadają się do podawania miejscowego i jest to na przykład
13.1. woda,
13.2. mieszaniny wody z rozpuszczalnikami mieszalnymi z wodą takimi jak alkanole zawierające od 1 do 7 atomów węgla w cząsteczce,
13.3. oleje roślinne lub oleje mineralne zawierające od 0,5 do 5% wagowych hydroksyetylocelulozy, oleinianu etylu, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidonu,
13.4. polimery rozpuszczalne w wodzie do zastosowań oftalmicznych, na przykład pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza, sole metali alkalicznych i karboksymetylocelulozy, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza i hydroksypropyloceluloza,
13.5. akrylany lub metakrylany, takie jak sole poli(kwasu akrylowego) lub akrylanu etylu, poliakryloamidy,
13.6. produkty naturalne, takie jak żelatyna, alginiany, pektyny, tragakant, guma karaja, guma gellan, taka jak Gelrite®, guma ksantanowa, karaginian, agar i guma arabska,
13.7 pochodne skrobi, takie jak octan skrobi i hydroksypropyloskrobia,
13.8. produkty syntetyczne, takie jak poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, poli(eter winylometylowy), poli(tlenek etylenu), lub
13.9. mieszaniny tych polimerów.
Korzystne są następujące nośniki: woda, pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza, sole metali alkalicznych karboksymetylocelulozy, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza i hydroksypropyloceluloza lub ich mieszaniny. Stężenie nośnika jest na przykład od 1 do 100 000 razy większe od stężenia składnika aktywnego.
Przyjmuje się, że chociaż zaróbki opisano powyżej w odniesieniu do szczególnej funkcji, to konkretna zaróbka może mieć alternatywne lub wielokrotne funkcje, na przykład cyklodekstryna lub mieszanina cyklodekstryn może na przykład działać jako stabilizator, środek kompleksujący i/lub solubilizator.
Stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku są nieoczekiwanie trwałe, jak wykazują zwykłe testy, na przykład w warunkach naprężenia, takich jak 15 h w temperaturze 80°C lub 1 miesiąc w temperaturze 40°C. Kompozycje według niniejszego wynalazku są trwałe w ciągu 2, a nawet 3 lat i wykazują w temperaturze 20-30°C degradację askomycyny mniejszą od 5 %. Tę nieoczekiwaną trwałość stwierdzono także dla wodnej kompozycji zawierającej askomycynę. Takie wodne kompozycje są korzystnymi kompozycjami oftalmicznymi według niniejszego wynalazku i zawierają askomycynę zwykle w postaci zawiesiny.
Przykładowa wodna zawiesina askomycyny ma następujący skład:
PL 208 685 B1
| zawiesina 1%-owa | % | mg/ml |
| 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyna (mikronizowana) | 1 % | 10 mg/ml |
| Pluronic F127 NF (Poloxamer 407) | 0,1 % | 1,0 mg/ml |
| Carbopol 934P NF | 0,2 % | 2,0 mg/ml |
| mannit, USP | 4,3 % | 43 mg/ml |
| chlorek benzalkoniowy | 0,015 % | 0,15 mg/ml |
| wodorotlenek sodu | * ilość potrzebna do uzyskania pH 6,5 | ilość potrzebna do uzyskania pH 6,5 |
| woda do zastrzyków | uzupełnienie do 400 g | uzupełnienie do 400 g |
Niniejszy wynalazek jest także odpowiedni do stabilizowania wodnej kompozycji zawierającej askomycynę, w szczególności zawierającej zawiesinę askomycyny.
Kompozycje oftalmiczne według niniejszego wynalazku można wytwarzać zwykłym sposobem, na przykład przez mieszanie askomycyny z odpowiednimi zaróbkami.
Napełnianie można wykonać przed lub po sterylizacji mieszaniny. Sterylizację kompozycji według niniejszego wynalazku i pierwotnego opakowania można wykonać na przykład za pomocą promieniowania gamma, za pomocą tlenku etylenu, za pomocą wiązki elektronów, przy wykorzystaniu autoklawu, za pomocą mikrofal, poprzez przesączenie przez sterylny filtr lub za pomocą sterylizacji parą.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można pakować zwykłym sposobem. Kompozycje według niniejszego wynalazku można przechowywać w postaci jednostkowych dawek jednorazowych lub wielokrotnych, na przykład w postaci zamkniętych butelek, rurek lub innych pojemników wykonanych ze szkła, tworzyw sztucznych, takich jak na przykład polietylen, poli(tereftalan etylenu) lub polipropylen, lub metal lub ich kombinacje. Butelki mogą zawierać na przykład od około 1 do około 10 ml kompozycji według niniejszego wynalazku. Dla ułatwienia podawania pojemnik może być wyposażony w zakraplacz. Kompozycje wedł ug niniejszego wynalazku moż na wytwarzać zwykł ym sposobem, na przykład szczególnie dostosowanym dla kompozycji do miejscowego stosowania oftalmicznego. Jeśli sposobów wytwarzania kompozycji nie opisano szczegółowo w niniejszym opisie, to można stosować sposoby wytwarzania kompozycji według stanu techniki lub analogiczne do znanych według stanu techniki. Przykładowe sposoby ujawniono na przykład w: Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 19, Mack Publ., Co., 1995, H. Sucker i inni, Pharmazeutische Technologie, wydanie 2, Thieme, 1991, R.H. Mueller i inni, Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneimittelformen, wydanie 2, Wissenschaftliche Verlagsgesellschafrt, Stuttgart, 1998, L. Lachman i inni, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, wydanie 3, 1986 i Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, wydanie 4, tom 7, (Springer Verlag, 1971) jak również wydania późniejsze, zawartość których włączono do niniejszego opisu jako odnośnik.
Można stosować na przykład zaróbki znane według stanu techniki, na przykład wymienione w Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; oraz w Handbook of Pharmaceutical Excipients, odnośniki podane powyżej, lub zaróbki analogiczne do zaróbek znanych według stanu techniki lub nowe zaróbki o działaniu analogicznym do zaróbek według stanu techniki lub podanych w niniejszym opisie.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu stanów chorobowych oka o podłożu immunologicznym, takich jak choroby autoimmunologiczne, na przykład zespół suchego oka, zapalenie błony naczyniowej oka, keratoplastyka lub przewlekłe zapalenie rogówki, stany alergiczne, na przykład wiosenne zapalenie spojówek; stany zapalne lub przeszczepy rogówki, zaś w szczególności - zespołu suchego oka, i mogą być stosowane do leczenia i zapobiegania oznakom i objawom stanów chorobowych oka, na przykład podanych w standardowych testach na zwierzętach i w testach klinicznych.
Jeden z testów na zwierzętach dotyczy modyfikowanego testu Draize'a na trzech królikach albinosach, przy czym tolerowalność oczną po zakropieniu na powierzchnię oka pojedynczej dawki 50 mikrolitrów kompozycji według niniejszego wynalazku przedstawiono po 15 minutach od zakropienia i następnie po 1, 2 i 7 dniach. Tolerowalność oparto na badaniu wizualnym uwzględniającym
PL 208 685 B1 następujące parametry: dolegliwość oceniona na podstawie mrugania lub częściowego/całkowitego zamknięcia oka, czasu trwania dyskomfortu, czerwonej spojówki (spojówki powieki i spojówki gałki ocznej), obrzęku spojówek (obrzmienia), stopnia nieprzejrzystości rogówki i odpowiedniej powierzchni rogówki oraz patologicznego wpływu na tęczówkę.
Można wykonać test kliniczny w celu oceny skuteczności i tolerowalności około 30-40 mikrolitrów kompozycji według niniejszego wynalazku zawierających 1% askomycyny podawanej jeden raz dziennie przez zakropienie na powierzchnię oczną na przykład wewnątrz dolnej powieki, na przykład dla grup 10-25 zdrowych ochotników lub chorych z alergicznym zapaleniem spojówek. Próba trwa na przykład 8 dni.
Osobniki badano dla określenia wpływu na zapalenie spojówki, na przykład szybkie wystąpienie działania i długotrwałość działania i dobrą tolerowalność, na przykład nieznaczne podrażnienie lub zaczerwienienie.
Można oznaczyć dodatkowo dostępność biologiczną kompozycji według niniejszego wynalazku w powyż szych próbach przez absorpcję w spojówce lub w są siednich tkankach.
Dostępność biologiczną podawanej jeden raz dziennie kompozycji oftalmicznej można ocenić za pomocą opisanej poniżej próby farmakokinetycznej:
Ustaloną objętość, na przykład 50 mikrolitrów kompozycji oftalmicznej zakropiono na górną część spojówki królików. Pobrano próbki łez, spojówki gałki ocznej, rogówki i twardówki albo po 5, 15, 30 minutach lub po 1, 8, 16 lub 20 h. Próbki ekstrahowano w celu oznaczenia askomycyny w stosunku do wagowej ilości na mokro tkanki lub łez. Askomycynę oznaczono metodą oceny za pomocą chromatografii cieczowej połączonej ze spektrografią masową (LC-MS).
Retencję kompozycji oftalmicznej podawanej jeden raz dziennie można ocenić za pomocą opisanych poniżej testów retencji:
Górną powiekę jednego oka królika albinosa odciągnięto ostrożnie od gałki ocznej i zakropiono 50 mikrolitrów badanej substancji na górną część spojówki gałki ocznej za pomocą automatycznej pipety kalibrowanej. Zamknięto ostrożnie powiekę w ciągu około 1 sekundy. W ciągu 5 min, 1 h, 4 h, 8 h, 16 h lub 24 h umieszczono zważony pasek testu Schirmera w ślepo zakończonym kanale pomię dzy dolną powieką i skroniową częścią gałki ocznej w ciągu dokładnie 1 minuty. Natychmiast zważono absorbowane łzy zebrane na każdym pasku testu Schirmera i oznaczono zawartość askomycyny, po ekstrahowaniu pasków na przykład metodą chromatografii cieczowej / metodą spektroskopii masowej z chemiczną jonizacją ujemnych jonów za pomocą deuterowanego analogu askomycyny jako wzorca wewnętrznego. Zamrożone paski można przechować do wykonania próby analitycznego oznaczenia zawartości askomycyny.
Dokładna ilość podawanej askomycyny zależy oczywiście od różnych czynników, na przykład od wyboru soli, zaróbek, właściwości kompozycji i ostrości stanu. Wygodnie podaje się kompozycję według niniejszego wynalazku na rogówkę jeden raz dziennie, na przykład po śniadaniu. Podaje się korzystnie od około 25 do około 75 mikrolitrów, na przykład od około 50 do około 75 mikrolitrów, na przykład za pomocą zakraplacza.
Dzienna dawka askomycyny wynosi od około 1 mikrograma/kg do około 5 mikrogramów/kg. Dla większych ssaków, na przykład dla 70-kg ssaka, takiego jak człowiek, korzystna jest dawka od około 100 do 300 mikrogramów.
Tak więc, przedmiotem kolejnego wariantu niniejszego wynalazku jest
a) kompozycja oftalmiczna określona powyżej stosowana w leczeniu stanów chorobowych oka o podłożu immunologicznym takich, jak choroby autoimmunologiczne, na przykład zespół suchego oka, zapalenie błony naczyniowej oka, keratoplastyka lub przewlekłe zapalenie rogówki, stany alergiczne, na przykład wiosenne zapalenie spojówek; stany zapalne lub przeszczepy rogówki, zaś w szczególności zespołu suchego oka, lub stanu możliwego do leczenia przy użyciu askomycyny, lub
b) zastosowanie kompozycji według niniejszego wynalazku do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych oka o podłożu immunologicznym takich, jak choroby autoimmunologiczne, na przykład zespół suchego oka, zapalenie błony naczyniowej oka, keratoplastyka lub przewlekłe zapalenie rogówki, stany alergiczne, na przykład wiosenne zapalenie spojówek; stany zapalne lub przeszczepy rogówki, zaś w szczególności zespołu suchego oka lub stanu możliwego do leczenia przy użyciu askomycyny.
Wszystkie procentowe ilości podane w niniejszym opisie są ilościami wagowymi, o ile nie stwierdzono, że jest inaczej.
Claims (5)
1. Stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę do podawania miejscowego do oka jeden raz dziennie, znamienna tym, że zawiera askomycynę razem z co najmniej jednym polimerem wybranym z:
i) kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem lub kopolimeru blokowego polioksyetylenu z polioksypropylenem, ii) homo- lub kopolimeru kwasu akrylowego, przy czym homo- lub kopolimer jest usieciowany, oraz środek zwiększający toniczność, bufor i środek konserwujący.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo nośnik oftalmiczny.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że askomycyną jest 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyna.
4. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. od 1 do 3 do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych oka o podłożu immunologicznym takich, jak choroby autoimmunologiczne, na przykład zespół suchego oka, zapalenie błony naczyniowej oka, keratoplastyka lub przewlekłe zapalenie rogówki, stany alergiczne, na przykład wiosenne zapalenie spojówek, stany zapalne lub przeszczepy rogówki; lub innej choroby, którą można leczyć przez podawanie askomycyny.
5. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia zespołu suchego oka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31444801P | 2001-08-23 | 2001-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367459A1 PL367459A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL208685B1 true PL208685B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=23219986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367459A PL208685B1 (pl) | 2001-08-23 | 2002-08-22 | Stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę oraz jej zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030050255A1 (pl) |
| EP (1) | EP1420787B8 (pl) |
| JP (1) | JP2005501105A (pl) |
| KR (2) | KR20040030157A (pl) |
| CN (1) | CN100366251C (pl) |
| AR (1) | AR035293A1 (pl) |
| AT (1) | ATE452638T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002331172B2 (pl) |
| BR (1) | BR0211972A (pl) |
| CA (1) | CA2457034C (pl) |
| CO (1) | CO5560568A2 (pl) |
| DE (1) | DE60234840D1 (pl) |
| EC (1) | ECSP044981A (pl) |
| ES (1) | ES2337130T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0402396A3 (pl) |
| IL (1) | IL160374A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04001646A (pl) |
| MY (1) | MY157377A (pl) |
| NO (1) | NO20040775L (pl) |
| NZ (1) | NZ531224A (pl) |
| PE (1) | PE20030311A1 (pl) |
| PL (1) | PL208685B1 (pl) |
| PT (1) | PT1420787E (pl) |
| RU (1) | RU2313344C2 (pl) |
| TW (1) | TWI324925B (pl) |
| WO (1) | WO2003017990A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200400772B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| BE1015610A3 (nl) * | 2003-07-17 | 2005-06-07 | Corrutech Nv | Verbeterde lijm en werkwijze voor het vervaardigen ervan. |
| US7083802B2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| CN1882338A (zh) | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7087237B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| WO2006086744A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Macusight, Inc. | Formulations for ocular treatment |
| AU2006270041B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-08-18 | Minu, Llc | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
| JP5528708B2 (ja) | 2006-02-09 | 2014-06-25 | 参天製薬株式会社 | 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法 |
| ES2563288T3 (es) | 2006-03-23 | 2016-03-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular |
| AU2008273804B2 (en) * | 2007-07-11 | 2014-07-10 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| KR101449785B1 (ko) | 2008-04-21 | 2014-10-14 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
| BRPI0912482A2 (pt) | 2008-05-14 | 2020-08-18 | Otonomy, Inc | composições de corticosteróide de liberação controlada e métodos para o tratamento de distúrbios auriculares |
| US8648119B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-02-11 | Otonomy, Inc. | Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8846770B2 (en) | 2008-06-18 | 2014-09-30 | Otonomy, Inc. | Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders |
| US8349353B2 (en) | 2008-06-27 | 2013-01-08 | Otonomy, Inc. | Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| WO2010011466A2 (en) | 2008-06-27 | 2010-01-28 | Otonomy, Inc. | Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8496957B2 (en) | 2008-07-21 | 2013-07-30 | Otonomy, Inc | Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8318817B2 (en) | 2008-07-21 | 2012-11-27 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| CA2731769C (en) | 2008-07-21 | 2013-09-10 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8399018B2 (en) | 2008-07-21 | 2013-03-19 | Otonomy, Inc. | Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US9173864B2 (en) | 2008-10-22 | 2015-11-03 | House Ear Institute | Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor |
| JP2016534121A (ja) | 2013-08-27 | 2016-11-04 | オトノミ—，インク． | 小児の耳の病気の処置 |
| PL3377041T3 (pl) | 2015-11-16 | 2024-03-11 | Medincell S.A. | Sposób morselizacji i/lub kierowania farmaceutycznie aktywnych składników do tkanki maziowej |
| EP3512513A4 (en) | 2016-09-16 | 2020-04-15 | Otonomy, Inc. | OTIC GEL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EXTERNAL OTITIS |
| JP7699426B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2025-06-27 | ロート製薬株式会社 | 光線による障害からの細胞保護用眼科組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69115990T2 (de) * | 1990-05-29 | 1996-05-30 | Ocular Res Of Bonton Inc | Zusammensetzung zur Behandlung von Dry Eye Erkrankungen |
| US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| EP0551626A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-07-21 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. | Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| DE19581804T1 (de) * | 1994-10-26 | 1998-01-22 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen |
| AR004480A1 (es) * | 1995-04-06 | 1998-12-16 | Amico Derin C D | Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen |
| CN1259053A (zh) * | 1997-04-11 | 2000-07-05 | 藤泽药品工业株式会社 | 药物组合物 |
| CZ287497B6 (cs) * | 1997-12-30 | 2000-12-13 | Galena, A. S. | Topické oční přípravky s imunosupresivními látkami |
| HK1046099A1 (zh) * | 1999-04-30 | 2002-12-27 | 苏坎波公司 | 用於治疗乾眼的大环内酯化合物的应用 |
-
2002
- 2002-08-21 TW TW091118911A patent/TWI324925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-21 AR ARP020103137A patent/AR035293A1/es unknown
- 2002-08-22 CA CA2457034A patent/CA2457034C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-22 CN CNB028164466A patent/CN100366251C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-22 DE DE60234840T patent/DE60234840D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 WO PCT/EP2002/009408 patent/WO2003017990A2/en not_active Ceased
- 2002-08-22 PT PT02767419T patent/PT1420787E/pt unknown
- 2002-08-22 BR BR0211972-2A patent/BR0211972A/pt active Search and Examination
- 2002-08-22 ES ES02767419T patent/ES2337130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 PE PE2002000808A patent/PE20030311A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-22 JP JP2003522510A patent/JP2005501105A/ja active Pending
- 2002-08-22 KR KR10-2004-7002458A patent/KR20040030157A/ko not_active Ceased
- 2002-08-22 KR KR1020107014068A patent/KR20100089108A/ko not_active Abandoned
- 2002-08-22 AT AT02767419T patent/ATE452638T1/de active
- 2002-08-22 MY MYPI20023102A patent/MY157377A/en unknown
- 2002-08-22 RU RU2004108463/15A patent/RU2313344C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 PL PL367459A patent/PL208685B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 HU HU0402396A patent/HUP0402396A3/hu unknown
- 2002-08-22 EP EP02767419A patent/EP1420787B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 MX MXPA04001646A patent/MXPA04001646A/es active IP Right Grant
- 2002-08-22 NZ NZ531224A patent/NZ531224A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 IL IL16037402A patent/IL160374A0/xx unknown
- 2002-08-22 AU AU2002331172A patent/AU2002331172B2/en not_active Ceased
- 2002-08-23 US US10/227,086 patent/US20030050255A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-30 ZA ZA200400772A patent/ZA200400772B/en unknown
- 2004-02-17 NO NO20040775A patent/NO20040775L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-02-18 CO CO04013810A patent/CO5560568A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-18 EC EC2004004981A patent/ECSP044981A/es unknown
-
2010
- 2010-11-30 US US12/955,950 patent/US20110071186A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208685B1 (pl) | Stabilizowana wodna kompozycja oftalmiczna zawierająca askomycynę oraz jej zastosowanie | |
| AU2002331172A1 (en) | Ophthalmic composition comprising an ascomycin | |
| EP2197461B1 (en) | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors | |
| US8969385B2 (en) | Ocular formulations of norketotifen | |
| CA2449213A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid | |
| JP2012529509A (ja) | 眼科用用途のための局所薬物送達システム | |
| RU2322982C2 (ru) | Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин | |
| EP3593788B1 (en) | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide | |
| US11096865B2 (en) | Preservative removal from eye drops | |
| US11179294B2 (en) | Preservative removal from eye drops | |
| HK1065961B (en) | Ophthalmic composition comprising an ascomycin | |
| WO2002100436A2 (en) | Ophthalmic once-a-day composition | |
| HUP0500698A2 (en) | Use of an ascomycin for the treatment of blepharitis | |
| HK40018890A (en) | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130822 |