PL207841B1 - Sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4.

Pod względem budowy chemicznej 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 jest identyczny z barwnikiem naturalnym o nazwie lapachol (C. Y. Yellow 16), który występuje w korze i drewnie południowoamerykańskich drzew należących do rodziny Bignoniacae, takich jak Tabebunia avellanedae, Bignonia tecoma, Tecoma lapacho. Lapachol pozyskiwany z tych roślin jest wykorzystywany w medycynie ludowej Indian do leczenia cukrzycy, wrzodów, dolegliwości wątroby, zapalenia pę cherza moczowego i stercza, grzybicy skóry, rzeżączki, kiły, candidii i jako powszechny środek wzmacniający. Badania naukowe potwierdziły działanie lecznicze lapacholu, a nadto wykazały mikrobójczą aktywność lapacholu w stosunku do bakterii, grzybów i wirusów.

Ze względu na ograniczone zasoby lapacholu jako surowca naturalnego ważności nabiera problem wytwarzania syntetycznego lapacholu, który ze względu na swoje antyseptyczne właściwości może znaleźć szerokie zastosowanie w medycynie i kosmetyce. Lapachol jest również ważnym surowcem w syntezie P-lapachonu, który wykazuje szerokie spektrum działania antyrakowego.

Z czasopisma Journal of the American Chemical Society 1927, 49, 860 jest znany sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 polegający na działaniu bromku prenylu na sól srebrową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w środowisku eteru etylowego. Mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się roztworem wodnym NaHCO3, a następnie wodą amoniakalną. Produkt wyodrębniony z wody amoniakalnej rozpuszcza się w ligroinie i po odpę dzeniu ligroiny uzyskuje się surowy 2-hydroksy-3-(3-metylo-buten-2-yl)naftochinon-1,4, który oczyszcza się przez mieszanie z roztworem bisulfitu. Czysty 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 otrzymuje się z wydajnością 5%.

Sposób ten posiada znaczenie historyczne, ale nie nadaje się do szerokiego wykorzystania ze względu na niską wydajność oraz zastosowanie w nim łatwopalnego eteru etylowego i trudno dostępnej soli srebrowej 2-hydroksynaftochinonu-1,4.

Znany, z czasopisma Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 993, sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metyIobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 polega na reakcji bromku prenylu z solą potasową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w środowisku triamidu heksametylofosforowego (HMPT) w czasie 16 godzin w temperaturze 45°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę , nastę pnie zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje toluenem. Otrzymany ekstrakt przemywa się kolejno: roztworem wodnym NaHCO3 i rozcieńczonym ługiem sodowym. Surowy 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 wydziela się przez zakwaszenie roztworu alkalicznego. Po odsączeniu i wysuszeniu produkt ten krystalizuje się z izopropanolu. Po krystalizacji otrzymuje czysty 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinon-1,4 z wydajnością 48%. Niedogodność tego sposobu wynika z zastosowania bardzo drogiego triamidu heksametylofosforowego. Ponadto sól potasowa 2-hydroksynaftochinonu-1,4 zastosowana w tej reakcji musi być otrzymana w oddzielnym procesie przez działanie wodorotlenku potasu na roztwór 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w bezwodnym etanolu.

Z czasopisma Tetrahedron Letters 1998, 39, 8221-8224 znany jest sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 polegający na tym, że sól litową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 poddaje się działaniu bromku prenylu w środowisku bezwodnego dimetylosulfotlenku (DMSO), w obecności jodku litowego w czasie 5 godzin w temperaturze 45°C i w czasie 10 godzin w temperaturze 25°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się roztworem wodnym NaHCO3 i odparowuje pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w rozcieńczonym ługu sodowym i po przesączeniu, zakwasza kwasem solnym. Wydzielony surowy 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinon-1,4 odsącza się, suszy i krystalizuje z 75% etanolu. Czysty 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 otrzymuje się z wydajnością 40%. Niezbędną w tej reakcji sól litową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 uzyskuje się in situ działając na roztwór 2-hydroksynaftochinonu-1,4 wodorkiem litu w temperaturze -78°C. Wodorek litu jest surowcem drogim, zaś temperatura -78°C jest trudna do osiągnięcia w skali technicznej.

Natomiast sposób opisany w zgłoszeniu patentowym PCT WO 02/059103 polega na działaniu bromkiem prenylu na 2-hydroksynaftochinon-1,4 w środowisku dimetylosulfotlenku w obecności trietyloaminy lub innych amin Ill-rzędowych i jodku sodowego w czasie 3-6 godzin w temperaturze 45°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymany ekstrakt przemywa się kolejno roztworem wodnym NaHCO3 i NaCl, po czym suszy przez dodatek bezwodnego Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie i otrzymany roztwór ekstrahuje

PL 207 841 B1 rozcieńczonym ługiem sodowym. Produkt wydzielony z tego ekstraktu, po zakwaszeniu kwasem solnym, suszy się i ponownie rozpuszcza w toluenie. Roztwór toluenowy przemywa się kolejno roztworami wodnymi NaHCO3 i NaCl, po czym odparowuje. Otrzymany produkt krystalizuje się z izopropanolu otrzymując czysty 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 z wydajnością 41%.

Niedogodności tego sposobu wynikają z zastosowania kilkunastu pracochłonnych i uciążliwych ekstrakcji z użyciem, między innymi, dwóch rozpuszczalników organicznych.

Sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4, polegający na działaniu bromku prenylu na sól litową, sodową lub potasową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w środowisku dimetylosulfotlenku przy stosunku molowym substratów 0,8-1,2, w obecności jodku litu, sodu lub potasu, w temperaturze 20-60°C w czasie 2-4 godzin, a następnie wydzieleniu otrzymanego 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 ze środowiska reakcji, według wynalazku polega na tym, że sól litową, sodową lub potasową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 wytwarza się in situ w wyniku działania węglanu lub wodorowęglanu litu, sodu lub potasu na roztwór 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w dimetylosulfotlenku przy stosunku molowym węglanu lub wodorowęglanu do 2-hydroksynaftochinonu-1,4 równym 0,5-1,2, w temperaturze 20-60°C i po zakończeniu tej reakcji wprowadza się do reaktora bromek prenylu. Wydzielenie otrzymanego 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinonu-1,4 ze środowiska reakcji bromku prenylu z solą 2-hydroksynaftochinonu-1,4 polega na tym, że mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody, zakwasza kwasem solnym do odczynu słabo kwaśnego, następnie dodaje toluen lub ksylen i całość miesza w temperaturze 20-60°C w czasie 2-4 godzin, po czym otrzymany roztwór przemywa się roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje rozcieńczonym ługiem sodowym, otrzymany w wyniku tego ekstrakt, po oddzieleniu od fazy organicznej, przesącza się z węglem aktywnym i zakwasza kwasem solnym, a otrzymany w ten sposób surowy 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 krystalizuje z 85% etanolu.

W sposobie wedł ug wynalazku proces wytwarzania soli litowej, sodowej lub potasowej 2-hydroksynaftochinonu-1,4 oraz reakcja tej soli z bromkiem prenylu, przebiegają w tym samym środowisku i aparacie reakcyjnym, co znacznie upraszcza i ułatwia proces syntezy. W sposobie według wynalazku stosuje się tanie, dostępne i nietoksyczne węglany lub wodorowęglany litu, sodu lub potasu. Otrzymany sposobem według wynalazku 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinon-1,4 jest chromatograficznie czysty.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d I

Do roztworu 11,0 g 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w 40 cm³ dimetylosulfotlenku dodano małymi porcjami, w czasie 0,5 godziny 4,4 g bezwodnego węglanu potasu. Podczas tej operacji stosowano mieszanie i utrzymywano temperaturę w zakresie 25-30°C. Następnie, dodano 9,4 g jodku sodowego, całość mieszano przez 0,5 godziny, po czym wkroplono w ciągu w ciągu 1 godziny roztwór 9,0 g bromku prenylu w 20 cm³ dimetylosulfotlenku, utrzymując podczas wkraplania temperaturę w zakresie 30-35°C. Po wkropleniu bromku prenylu mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny w zakresie temperatur 45-50°C, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 200 cm³ wody. Następnie, po zakwaszeniu kwasem solnym do odczynu słabo kwaśnego na papierek Czerwieni Kongo, dodano 100 cm³ toluenu i mieszano 3 godziny w zakresie temperatur 45-50°C, po czym oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej. Otrzymany ekstrakt toluenowy przemyto dwukrotnie 10% roztworem wodnym NaHCO3 po 40 cm³, stosując przy tym intensywne wytrząsanie. Oczyszczoną wstępnie fazę toluenową ekstrahowano, stosując intensywne wytrząsanie, z 100 cm³ 5% ługu sodowego. Ekstrakt ten, po oddzieleniu od toluenu, przesączono z węglem aktywnym i zakwaszono kwasem solnym do reakcji słabo kwaśnej na papierek Czerwieni Kongo. Wydzielony surowy 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinon-1,4 odsączono, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 50-60°C.

Otrzymano 6,6 g surowego 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 o temperaturze topnienia 131-135°C, zanieczyszczonego śladowo produktem O-alkilowania i wyjściowym 2-hydroksynaftochinonem-1,4. Po krystalizacji z 70 cm³ 80% etanolu otrzymano 5,2 g produktu chromatograficznie czystego o temperaturze topnienia 139-140°C.

Ponadto, z roztworów NaHCO3 użytych do przemywania ekstraktu toluenowego wyodrębniono przez zakwaszenie kwasem solnym 2,1 g nie przereagowanego czystego 2-hydroksynaftochinonu-1,4, który może być substratem w następnej reakcji. Wydajność procesu po uwzględnieniu odzysku wynosiła 41,2%. Budowę otrzymanego związku potwierdzono za pomocą ¹H NMR (CDCI3).

Widmo NMR otrzymanego związku wykazywało charakterystyczne przesunięcia protonów przy δ (ppm): 1,68 (3H, s), 1,79 (3H, d), 3,30 (2H, d), 5,22 (1H, t), 7,33 (1H, s, OH), 7,76-8,13 (4H, m, ArH).

PL 207 841 B1

P r z y k ł a d II

Do roztworu 11,0 g 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w 40 cm³ dimetylosulfotlenku dodano w zakresie temperatur 25-30°C, małymi porcjami, w ciągu 0,5 godziny 6,5 g bezwodnego wodorowęglanu potasu. Następnie dodano 9,4 g jodku sodowego i całość mieszano w czasie 0,5 godziny, po czym wkroplono, w ciągu 1 godziny, roztwór 9,0 g bromku prenylu w 20 cm³ dimetylosulfotlenku, utrzymując podczas wkraplania temperaturę w zakresie 30-35°C. Dalej postępowano jak w przykładzie I. Otrzymano 4,9 g czystego 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4 o temperaturze topnienia 139-140°C oraz odzyskano 2,3 g nie przereagowanego 2-hydroksynaftochinonu-1,4. Wydajność procesu wynosiła 40,5%.

Claims (1)

1. Sposób wytwarzania 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinonu-1,4, polegający na działaniu bromku prenylu na sól litową, sodową lub potasową 2-tiydroksynaftochinonu-1,4 w środowisku dimetylosulfotlenku przy stosunku molowym substratów 0,8-1,2, w obecności jodku litu, sodu lub potasu, w temperaturze 20-60°C w czasie 2-4 godzin, a następnie wydzieleniu otrzymanego 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinonu-1,4 ze środowiska reakcji, znamienny tym, że sól litową, sodową lub potasową 2-hydroksynaftochinonu-1,4 wytwarza się in situ w wyniku działania węglanu lub wodorowęglanu litu, sodu lub potasu na roztwór 2-hydroksynaftochinonu-1,4 w dimetylosulfotlenku przy stosunku molowym węglanu lub wodorowęglanu do 2-hydroksynaftocliinonu-1,4 równym 0,5-1,2, w temperaturze 20-60°C i po zakończeniu tej reakcji wprowadza się do reaktora bromek prenylu, natomiast wydzielając otrzymany 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)naftochinoi-1,4 ze środowiska reakcji bromku prenylu z solą 2-hydroksynaftochinonu-1,4 mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody, zakwasza kwasem solnym do odczynu słabo kwaśnego, następnie dodaje toluen lub ksylen i całość miesza w temperaturze 20-60°C w czasie 2-4 godzin, po czym otrzymany roztwór, po przemyciu roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje się rozcieńczonym ługiem sodowym, powstały w ten sposób ekstrakt, po oddzieleniu od fazy organicznej, przesącza się z węglem aktywnym i zakwasza kwasem solnym, a otrzymany w ten sposób surowy 2-hydroksy-3-(3-metylobuten-2-yl)-naftochinon-1,4 krystalizuje z 85% etanolu.