PL201777B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól

Info

Publication number
PL201777B1
PL201777B1 PL357348A PL35734800A PL201777B1 PL 201777 B1 PL201777 B1 PL 201777B1 PL 357348 A PL357348 A PL 357348A PL 35734800 A PL35734800 A PL 35734800A PL 201777 B1 PL201777 B1 PL 201777B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
release
composition according
drug
delayed release
Prior art date
Application number
PL357348A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357348A1 (pl
Inventor
Gerard Alaux
Frederic Andre
Jean Ducassou
Gareth Lewis
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8242028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201777(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL357348A1 publication Critical patent/PL357348A1/pl
Publication of PL201777B1 publication Critical patent/PL201777B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej lek nasenny o krótkotrwa lym dzia laniu lub jego sól, przystosowanej do uwalniania leku nasennego o krótkotrwa lym dzia laniu w okre slonym czasie, zgodnie z profilem rozpuszczalno sci in vitro, charakteryzuj acej si e tym, ze uwalnianie obejmuje dwa impulsy uwalniania, przy czym pierwszy z nich ma charakter natych- miastowy (trwa do 30 minut), a drugi jest opó zniony o okre slony czas (ten okre slony czas zawiera si e pomi edzy 50 a 200 minutami). PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól.
Są to postaci dawkowane o podwójnym uwalnianiu czasowym.
Leki nasenne o krótkotrwałym działaniu mogą należeć do wszystkich grup terapeutycznych:
- zwią zków z grupy terapeutycznej pirazolopirymidyn, takich jak zaleplon,
- zwią zków z grupy terapeutycznej cyklopirolonów, takich jak zopiklon i jego enancjomery, takie jak (R)-zopiklon,
- zwią zków z grupy terapeutycznej benzodiazepin, takich jak triazolam, temazepam lub brotizolam,
- zwią zków z grupy terapeutycznej fenotiazyn, takich jak alimemazyna lub jej winian,
- zwią zków z grupy terapeutycznej imidazopirydyn, takich jak zolpidem.
Jedną z korzystnych soli zolpidemu jest hemiwinian zolpidemu.
Dotychczas, ze względu na dużą szybkość działania tego rodzaju substancji czynnych, opracowywano jedynie postacie dawkowane o uwalnianiu natychmiastowym, które ulegały gwałtownemu rozpadowi w przewodzie żołądkowo-jelitowym, rozpuszczały się w płynie przewodu żołądkowo-jelitowego i ulegały absorpcji układowej, w wyniku której lek nasenny o krótkotrwałym działaniu, który nazywany jest w dalszej części opisu „lekiem, może wywierać działanie farmakologiczne i wywoływać stan snu u pacjenta.
Publikacja WO-A-96/41617 odnosi się do kombinacji natychmiastowego uwalniania i przedłużonego (powolnego) uwalniania składników czynnych, które są konieczne do spowodowania nie tylko natychmiastowego działania leczniczego, lecz także podtrzymania aktywności w dłuższym okresie.
Publikacja EP-A-0 908 177 ujawnia kombinację natychmiastowego uwalniania i przedłużonego (powolnego) uwalniania bromazepamu, w postaci kompozycji zasadniczo kulistych granulek lub pigułek o kontrolowanym i przedłużonym działaniu, zdolnych do tworzenia trwałych stężeń w osoczu i skutecznych poziomów bromazepamu przez czas 24 godzin.
W obu wymienionych publikacjach nie ujawniono postaci dawkowanych o czasowym uwalnianiu impulsowym jak w niniejszym wynalazku, lecz postaci o przedłużonym (powolnym) uwalnianiu.
Nowe postacie dawkowane według wynalazku umożliwiają przede wszystkim uzyskanie dostatecznego poziomu krótkotrwale działającego leku nasennego we krwi zaraz po podaniu, dla wywołania stanu snu, a następnie drugiego impulsu uwalniania krótkotrwale działającego leku nasennego po upływie określonego czasu po podaniu, dla utrzymania stanu snu.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól, charakteryzującej się tym, że zawiera postać dawkowaną o podwójnym uwalnianiu czasowym przystosowaną do uwalniania leku nasennego z grupy imidazopirydyn o krótkotrwałym działaniu przez określony czas, zgodnie z profilem rozpuszczania in vitro mierzonym w urządzeniu z obracają cym się mieszadł em wedł ug farmakopei europejskiej w buforze, 0,01M kwasie chlorowodorowym przy 37°C, obejmującym dwa impulsy uwalniania, przy czym pierwszy impuls uwalniania ma charakter natychmiastowy i czas trwania wynoszący 30 minut, a drugi impuls uwalniania jest opóźniony o określony czas wynoszący 50 - 200 minut po podaniu, przy czym drugi opóźniony impuls uwalniania trwa 30 - 200 minut.
Korzystnie ten określony czas wynosi 60 - 150 minut.
Ponadto korzystnie 40 - 70% całkowitej ilości leku nasennego o krótkotrwałym działaniu jest uwalniane podczas impulsu uwalniania natychmiastowego, a czas uwalniania 85% całkowitej ilości leku nasennego o krótkotrwałym działaniu wynosi 2 - 6 godzin.
W korzystnej postaci profil rozpuszczania in vitro jest mierzony w urzą dzeniu z obracają cym się mieszadłem według farmakopei europejskiej w buforze, 0,01M kwasie chlorowodorowym przy 37°C, przy prędkości mieszania około 50 - 100 obrotów na minutę.
Kompozycja może korzystnie zawierać dwa rodzaje postaci farmaceutycznych: jedną postać o uwalnianiu natychmiastowym i jedn ą postać o uwalnianiu opó ź nionym.
Korzystnie postać dawkowana jest wybierana spośród kapsułek, tabletek, tabletek wielowarstwowych i tabletek wielopowłokowych. Korzystnie stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o uwalnianiu natychmiastowym i jedną lub większą liczbę tabletek o uwalnianiu opóźnionym, albo kapsułkę zawierającą mieszaninę cząstek o uwalnianiu opóźnionym i cząstek o uwalnianiu natychmiastowym, albo też kapsułkę zawierającą mieszaninę cząstek o uwalnianiu opóźnionym i proszku o uwalnianiu natychmiastowym.
PL 201 777 B1
W innej korzystnej postaci kompozycja stanowi tabletkę skł adają c ą się z pewnej liczby powleczonych peletek o uwalnianiu opóźnionym zawierających lek osadzony w matrycy, przy czym wariantowo (i) matryca zawiera lek, (ii) niepowleczone peletki o uwalnianiu natychmiastowym są zmieszane z powleczonymi peletkami o uwalnianiu opóź nionym, (iii) powleczone peletki o uwalnianiu opóź nionym są następnie powleczone warstwą zawierającą lek, umożliwiającą natychmiastowe uwolnienie z tej warstwy, osadzone w matrycy nie zawierającej leku, (iv) tabletka składa się z jednej lub większej liczby warstw zawierających peletki o uwalnianiu opóźnionym osadzone w matrycy nie zawierającej leku i jednej lub większej liczby warstw zawierających lek w matrycy o uwalnianiu natychmiastowym.
Jeszcze korzystniej cząstki lub tabletki o uwalnianiu opóźnionym są powleczone mieszaniną zawierającą co najmniej jeden kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, a rdzeń zawiera kationowy środek powierzchniowo czynny, albo też cząstki lub tabletki o uwalnianiu opóźnionym są powleczone mieszaniną zawierającą co najmniej jeden kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, a rdzeń zawiera obojnaczy środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie kationowy środek powierzchniowo czynny jest wybrany spośród propionianu trimetylodimirystoiloamoniowego, bromku dimetylodioktadecyloamoniowego, bromku trimetylocetyloamoniowego, bromku dimetylodidodecyloamoniowego, chlorku benzalkoniowego, chlorku cetylopirydyniowego i cetrymidu.
Korzystnie obojnacze środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród N-alkilobetain, C-alkilobetain, N-alkiloamidobetain, N-alkiloglicyn, fosfatydylocholin i lecytyn, a najkorzystniej jest to kokamidopropylobetaina.
W korzystnej odmianie postać o uwalnianiu natychmiastowym i postać o uwalnianiu wydłużonym są podawane jednocześnie, ale oddzielnie.
W korzystnej kompozycji farmaceutycznej postać o uwalnianiu wydłuż onym zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny wybrany spośród kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu fumarowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu adypinowego i kwasu bursztynowego oraz ich soli, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów.
W innej korzystnej postaci lek nasenny o krótkotrwał ym dział aniu stanowi zolpidem lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a szczególnie sól zolpidemu stanowi hemiwinian zolpidemu.
Kompozycja korzystnie zawiera składniki, które po jej dodaniu do napoju, ewentualnie alkoholowego, zawierającego wodę, generują w zetknięciu z nim środki wizualne, przy czym w szczególności środki wizualne są wybrane spośród dodatku zaróbek barwiących, unoszenia się kompozycji na powierzchni napoju, tworzenia nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegach naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego lub ich dowolnego połączenia.
Zatem pierwszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowanych o podwójnym uwalnianiu czasowym zawierających leki nasenne o krótkotrwałym działaniu lub ich sole, przystosowanych do uwalniania w określonym z góry okresie czasu, zgodnie z profilem rozpuszczalności, charakteryzujących się tym, że uwalnianie obejmuje dwa impulsy uwalniania, przy czym pierwszy z nich ma charakter natychmiastowy, a drugi jest opóźniony i następuje po upływie określonego czasu.
Określenie „całkowita ilość leku oznacza wyrażoną wagowo ilość leku zawartego w całej postaci dawkowanej według wynalazku.
Natychmiastową część profilu uwalniania (impuls początkowy) określa się jako część leku rozpuszczoną w ciągu 30 minut w odpowiednim teście rozpuszczania in vitro. Odpowiedni test rozpuszczalności stanowi przykładowo jeden ze sposobów opisanych w przykładzie 1: sposób, w którym pomiar prowadzi się z użyciem urządzenia z wirującym mieszadłem łopatkowym opisanym w farmakopei europejskiej, o prędkości mieszania wynoszącej 50 obrotów na minutę, w buforze wodnym o pH 1 - 7,5 w 37°C, lub stosują c odmiany tego sposobu znane fachowcom.
Część leku rozpuszczona w czasie impulsu to część całkowitej ilości leku rozpuszczanej w ciągu 30 minut. W korzystnej odmianie postaci dawkowanych według wynalazku 90% lub więcej tej części leku przeznaczonej do uwolnienia podczas impulsu początkowego rozpuszcza się w czasie 20 minut, a korzystniej w czasie 15 minut. Ta odmiana jest szczególnie korzystna w przypadku postaci dawkowanych zawierających zolpidem lub jego sól.
Część profilu odpowiadająca uwalnianiu opóźnionemu to część rozpuszczania następująca po 30 minutach, mierzona z użyciem odpowiedniego testu rozpuszczania in vitro, takiego jak opisany w przykładzie 1.
PL 201 777 B1
Część profilu odpowiadającą uwalnianiu opóźnionemu określa się jako procent uwolnienia w czasie T1 i T2, określonym jak poniżej.
T1 oznacza początek drugiego, opóźnionego impulsu uwalniania i jest zdefiniowany jako czas uwalniania 10% ilości leku przeznaczonej do uwolnienia w części profilu odpowiadającej uwalnianiu opóźnionemu.
T2 oznacza koniec impulsu opóźnionego uwalniania i jest zdefiniowany jako czas uwalniania 85% ilości leku przeznaczonego do uwolnienia w części profilu odpowiadającej uwalnianiu opóźnionemu.
Uwalnianie leku w impulsie opóźnionego uwalniania może następować wolniej niż w impulsie natychmiastowego uwalniania. Przykładowo okres (T2-T1) może wynosić 30 - 200 minut.
Ponadto impuls opóźnionego uwalniania może zacząć się pomiędzy od 50 minut do 200 minut po rozpoczęciu się rozpuszczania, a korzystnie pomiędzy 60. a 150. minutą, przy czym ten zakres czasowy definiuje się jako „czas określony.
Istotnie, opóźnione uwalnianie powinno zakończyć się po upływie pewnego czasu od podania i odpowiadać żądanemu okresowi trwania snu, a czas potrzebny do eliminacji leku z organizmu cz ł owieka do wystarczająco niskiego poziomu powinien wynosić około 8 godzin od podania. Wobec powyższego T2 wynosi 2-6 godzin, a korzystnie 2,5-5 godzin.
W impulsie natychmiastowym uwolnieniu może ulec 40 - 70% całkowitej ilości leku.
Przykład takiego profilu uwalniania in vitro przedstawiono na fig. 1, według której 60% całkowitej ilości leku uwalnia się w czasie impulsu natychmiastowego uwalniania, a drugi impuls opóźnionego uwalniania następuje po 90 minutach (T1), przy czasie T2 150 minut.
Celem wynalazku jest zatem dostarczenie postaci dawkowanych o podwójnym uwalnianiu czasowym leków nasennych o krótkotrwałym działaniu lub ich soli, charakteryzujących się tym, że zawierają dwa rodzaje postaci farmaceutycznych leku: jedną postać o uwalnianiu natychmiastowym i jedną postać o uwalnianiu opóźnionym. Lek rozpuszczany w czasie początkowego natychmiastowego impulsu uwalniania (przed upływem 30 minut) jest zawarty w postaci o uwalnianiu natychmiastowym, a lek uwalniany w drugim impulsie uwalniania opóźnionego (rozpoczynającym się po określonym czasie) jest zawarty w postaci o uwalnianiu opóźnionym.
Niewielkie ilości leku zawarte w preparacie o uwalnianiu natychmiastowym mogą pozostać w tym preparacie, a zatem mogą ulegać uwalnianiu po upływie 30 minut od początku rozpuszczania, a więc stanowić składnik części profilu odpowiadającej uwalnianiu opóźnionemu. Podobnie, niewielkie ilości leku zawartego w postaci farmaceutycznej o uwalnianiu opóźnionym mogą ulegać uwolnieniu przed upływem 30 minut, a zatem tworzyć składnik natychmiastowej części profilu uwalniania.
Zgodnie z wynalazkiem część leku zawarta w postaci o uwalnianiu natychmiastowym i rozpuszczająca się w ciągu 30 minut wynosi co najmniej 90%. Natomiast część leku zawarta w postaci o uwalnianiu opóź nionym i uwalniana w cią gu 30 minut wynosi 0 - 20%, a korzystnie 0-5%.
Do postaci dawkowanych zdolnych do spełnienia wymogu profilu podwójnego uwalniania czasowego i mogących zawierać wyżej zdefiniowane dwa rodzaje postaci farmaceutycznych należą kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe i tabletki wielopowłokowe.
Zgodnie z wynalazkiem przez postać o uwalnianiu natychmiastowym rozumie się pojedynczą jednostkę farmaceutyczną o uwalnianiu natychmiastowym, taką jak np. tabletka lub peletka o uwalnianiu natychmiastowym lub szereg takich jednostek formuł owanych w kapsuł k ę lub tabletkę , taką jak matryca o natychmiastowym uwalnianiu w tabletce, taką jak warstwa o uwalnianiu natychmiastowym, która może być zawarta w tabletce wielowarstwowej, albo taką jak warstwa powlekająca o uwalnianiu natychmiastowym w tabletce lub peletce wielopowłokowej.
Zgodnie z wynalazkiem przez postać o uwalnianiu opóźnionym rozumie się farmaceutyczną jednostkę o uwalnianiu opóźnionym taką jak np. tabletka lub peletka o uwalnianiu opóźnionym lub szereg takich jednostek formułowanych w kapsułkę lub tabletkę, taką jak rdzeń o uwalnianiu opóźnionym lub warstwa powlekająca o uwalnianiu opóźnionym w tabletce wielopowłokowej, albo taką jak peletki o uwalnianiu opóźnionym w tabletce ulegającej rozpadowi.
Niniejszy wynalazek obejmuje również postacie dawkowane, w których postać o uwalnianiu natychmiastowym i postać o uwalnianiu opóźnionym są podawane jednocześnie, ale oddzielnie.
Całkowita ilość leku nasennego o krótkotrwałym działaniu zawarta w postaciach dawkowanych według wynalazku zależy od konkretnego leku.
Przykładowo postacie dawkowane według wynalazku zwykle zawierają od 10 do 30 mg zaleplonu lub od 7,0 do 15 mg zopiklonu.
PL 201 777 B1
Podobnie postacie dawkowane według wynalazku zwykle zawierają od 4 do 16 mg zolpidemu w postaci zasady, a korzyst-20 nie 6 do 12 mg zolpidemu w postaci zasady. Można stosować zolpidem w postaci zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Zgodnie z wynalazkiem wśród postaci dawkowanych zawierających sól zolpidemu, a nie zolpidem jako zasadę, szczególnie korzystne są te zawierające hemiwinian zolpidemu.
W korzystnych odmianach wynalazku postacie dawkowane można formułować w celu uzyskania rozpuszczania niezależnego od pH podczas drugiego impulsu uwalniania. Korzystnym sposobem uzyskania takiego rozpuszczania zasadowego krótkotrwale działającego leku nasennego, takiego jak zolpidem, zopiklon lub zaleplon, jest dodanie do postaci dawkowanej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom. Takie postacie dawkowane są korzystne.
Te farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne można wybrać przykładowo spośród kwasu maleinowego, kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu fumarowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu adypinowego i kwasu bursztynowego oraz ich soli, jeśli takie występują, w postaci ich mieszanin racemicznych lub ich izomerów, jeśli takie występują. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnymi kwasami są kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy i kwas bursztynowy oraz ich sole z kwasami.
Poniżej opisano różne preparaty ilustrujące wynalazek:
(1) Mieszanina cząstek o uwalnianiu natychmiastowym i o uwalnianiu opóźnionym o rozmiarach 0,2-2 mm, znanych jako peletki, perełki, granulki lub sferoidy, zawarta w kapsułce:
Perełki, peletki, granulki lub sferoidy można wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi fachowcom: poprzez granulację w granulatorze wysokoobrotowym, wyciskanie ze sferonizacją, stopniowe powlekanie kulki cukrowej składającej się z cukru lub celulozy mikrokrystalicznej lub mannitolu lub jakiejkolwiek innej odpowiedniej farmaceutycznie obojętnej substancji, mieszaniną zawierającą lek, itd.
Pewną część peletek, granulek lub sferoidów powleka się następnie w sposób opisany poniżej, w celu otrzymania opóź nionego uwalniania. Powł oka powinna być nieprzepuszczalna dla leku w czasie zetknięcia z cieczą zawierającą wodę, ale powinna stawać się przepuszczalna dla leku po upływie odpowiedniego okresu czasu, lecz nie wcześniej, jak to opisano powyżej, w wyniku erozji powłoki lub wskutek zwiększenia przepuszczalności powłoki, przykładowo wskutek tworzenia porów, przez które może wnikać woda lub wskutek przerwania błony, co można osiągnąć poprzez:
(i) zastosowanie powłoki zawierającej jeden lub większą liczbę polimerów nieprzepuszczalnych dla wody i cząsteczek leku, takich jak etyloceluloza, kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu B, octan celulozy, octanomaślan celulozy, polichlorek winylu i polioctan winylu, oraz jeden lub większą liczbę polimerów przepuszczalnych dla wody, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i kopolimer metakrylanowy metylocelulozy z grupami amoniowymi typu A, przy czym skład mieszaniny dostosowuje się w taki sposób, aby umożliwić stopniowe uwodnienie błony i uzyskać profil rozpuszczalności odpowiadający uwalnianiu opóźnionemu.
(ii) zastosowanie powłoki zawierającej mieszaninę polimerów jak w punkcie (i) wzajemnie fizycznie niezgodnych (nie mieszających się). Przykładem takiej mieszaniny jest mieszanina etylocelulozy i kopolimerów metakrylanowych z czwartorzędowymi grupami amoniowymi (kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu A lub B).
(iii) zastosowanie erodującej powłoki hydrofobowej, składającej się z wosku, takiego jak wosk karnauba, behenianu glicerylu lub utwardzonego oleju rącznikowego. Można je mieszać z jednym lub większą liczbą nierozpuszczalnych rozcieńczalników, takich jak diwodorofosforan wapnia lub talk. Powłokę tą można nanosić w postaci stopionego wosku, przykładowo w urządzeniu do powlekania ze złożem fluidalnym.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku, w przypadku gdy jeden lub większą liczbę polimerów powłokowych stanowi kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, do rdzenia dodaje się odpowiedniego kationowego środka powierzchniowo czynnego lub amfoterycznego czyli obojnaczego środka powierzchniowo czynnego.
Środek powierzchniowo czynny dyfunduje do powłoki i przy określonym poziomie wywołuje nagłą zmianę właściwości błony, co powoduje nagłe szybkie uwolnienie.
Ta konkretna postać wynalazku ma tę zaletę, że przebieg impulsu opóźnionego jest przyspieszany i daje znacznie pełniejsze uwolnienie substancji czynnej niż w przypadku peletek, granulek lub sferoidów powleczonych kopolimerem metakrylanowym, nie zawierających środków powierzchniowo czynnych w rdzeniu.
PL 201 777 B1
Przykładowymi kationowymi środkami powierzchniowo czynnymi są trimetylodimirystoiloamoniopropan, bromek dimetylodioktadecyloamoniowy, bromek trimetylocetyloamoniowy (CTAB), bromek dimetylodidodecyloamoniowy (DDAB(12)), chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy i cetramid.
Przykładowymi obojnaczymi środkami powierzchniowo czynnymi są N-alkilobetainy, C-alkilobetainy, N-alkiloamidobetaniany, takie jak kokamidopropylobetaina, N-alkiloglicyny i fosfatydylocholiny lub lecytyny.
Ten sposób stosuje się w przypadku przykładów 2, 3 i 5.
Opisany korzystny preparat, w którym jeden lub większą liczbę polimerów powłokowych stanowi kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, może również zawierać mieszaninę kationowych i/lub obojnaczych środków powierzchniowo czynnych, zwłaszcza mieszanin wspomnianych wcześniej środków powierzchniowo czynnych.
W przypadku stosowania powł oki z hydrofobowego wosku do preparatu, do rdzenia, moż na wprowadzić jeden lub większą liczbę niejonowych środków powierzchniowo czynnych dla ułatwienia rozpuszczania i erozji błony.
Rdzeń może zawierać inne substancje znane fachowcom jako niezbędne lub korzystne przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, a zwłaszcza kwas organiczny stosowany dla utrzymania stałej wartości pH we wnętrzu peletki. Przed naniesieniem zewnętrznej powłoki rdzeń można również powlekać rozpuszczalnym w wodzie polimerem, przykładowo hydroksypropylometylocelulozą lub poliwinylopirolidonem, w celu wykluczenia zetknięcia rdzenia i powłoki zewnętrznej.
(2) Mieszanina cząstek o uwalnianiu opóźnionym i proszku o uwalnianiu natychmiastowym w kapsuł ce:
Cząstki o uwalnianiu opóźnionym, znane jako różnorodne granulaty, peletki, perełki i mikrosfery, stanowią cząstki opisane w powyższym punkcie (1). Proszek o uwalnianiu natychmiastowym wytwarza się poprzez proste zmieszanie leku z substancjami farmaceutycznie nieczynnymi, lub poprzez granulację mieszaniny leku z substancjami farmaceutycznie nieczynnymi z użyciem sposobów granulacji znanych fachowcom z dziedziny sporządzania preparatów farmaceutycznych.
(3) Tabletka zawierająca powleczone peletki o uwalnianiu opóźnionym jak opisano w punkcie (1) zawierające lek otoczony matrycą również zawierającą lek.
Alternatywnie tabletka może składać się z mieszaniny powleczonych peletek o uwalnianiu opóźnionym i niepowleczonych peletek o uwalnianiu natychmiastowym zawierających lek, otoczonych matrycą nie zawierającą leku.
Alternatywnie powleczone peletki o uwalnianiu opóźnionym można dodatkowo powlekać warstwą zawierającą lek i inne zaróbki umożliwiające natychmiastowe uwolnienie z tej warstwy, otoczone matrycą nie zawierającą leku.
Alternatywnie tabletka może składać się z jednej lub większej liczby warstw zawierających powleczone peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające lek otoczony matrycą nie zawierającą leku oraz jednej lub większej liczby warstw zawierających lek w matrycy o uwalnianiu natychmiastowym.
Matrycę otaczającą peletki korzystnie formułuje się w taki sposób, aby sprasowywanie w tabletki nie zakłócało integralności błony otaczającej peletki. Po zetknięciu się z płynem tabletka ulega rozpadowi, gwałtownie uwalniając lek z matrycy lub z peletek o uwalnianiu natychmiastowym, lub z powłoki peletki o uwalnianiu natychmiastowym, lub z warstwy o uwalnianiu natychmiastowym, a następnie po określonej przerwie czasowej lek uwalnia się z peletek o uwalnianiu opóźnionym. Peletkę można formułować z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym tak, aby utrzymać pH mikrośrodowiska peletki podczas rozpuszczania w warunkach pH obojętnego. Matryca składa się z obojętnych substancji farmaceutycznych znanych fachowcowi zajmującemu się dziedziną formułowania środków farmaceutycznych. W szczególności matryca zawiera jeden lub większą liczbę rozcieńczalników, takich jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, mannitol i skrobia, oraz jeden lub większą liczbę środków rozsadzających, np. krospowidon, sól sodową glikolanu skrobi lub kroskarmelozę. Można stosować, również inne zaróbki, środki smarujące, np. stearynian magnezu, stearynian glicerolu i behenian glicerolu, środki wiążące, np. hydroksypropylometylocelulozę, etylocelulozę i powidon, oraz środki poślizgowe, np. talk i koloidalny ditlenek krzemu.
(4) Kapsułka zawierająca jedną lub większą liczbę tabletek o uwalnianiu natychmiastowym i jedną lub wię kszą liczbę tabletek o uwalnianiu opóź nionym.
Tabletkę lub tabletki o uwalnianiu natychmiastowym można formułować sposobami znanymi fachowcom. Obok leku mogą one zawierać obojętne zaróbki farmaceutyczne, w tym jeden lub większą
PL 201 777 B1 liczbę rozcieńczalników, np. celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, mannitol i skrobię, oraz inne zaróbki. Należą do nich jeden lub większa liczba środków wiążących, np. hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza i powidon, środków smarujących, np. stearynian magnezu, stearynian glicerylu i behenian glicerylu, środków rozsadzających, np. krospowidon, sól sodowa glikolanu skrobi i kroskarmeloza, i ś rodków poślizgowych, np. talk i koloidalny ditlenek krzemu.
Rdzenie tabletek o uwalnianiu opóźnionym można wytwarzać stosując takie same zaróbki jak w przypadku tabletek o uwalnianiu natychmiastowym z tym wyjątkiem, że istnieje możliwość dodania dodatkowych substancji. W szczególności można dodać farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu w celu zapewnienia uwolnienia leku bez wzglę du na pH ś rodowiska zewnę trznego.
Tabletki o uwalnianiu opóźnionym powleka się warstwą powłoki polimerowej podobnej do tych opisanych dla powyższego wielocząstkowego układu peletkowego. Jednakże może zaistnieć potrzeba wprowadzenia pewnych modyfikacji powłoki ze względu na różnice pola powierzchni postaci dawkowanej. Zwykle niezbędne jest naniesienie grubszej powłoki na tabletkę niż na peletki, a zatem konieczne będzie zastosowanie większej ilości polimerów przepuszczalnych dla wody w kompozycji powłoki.
W przypadku powłoki z hydrofobowego wosku ten wosk można mieszać z rozpuszczalnym rozcieńczalnikiem, takim jak poliglikol etylenowy, a mieszaninę nanosić drogą naprasowywania.
W przypadku powł ok zawierają cych kopolimer metakrylanowy, korzystnie do rdzenia tabletki o uwalnianiu opóźnionym można dodawać kationowego środka powierzchniowo czynnego.
W przypadku powłok zawierających hydrofobową zaróbkę woskowatą, taką jak wosk karnauba lub utwardzony olej rącznikowy, do rdzenia tabletki można dodawać niejonowego środka powierzchniowo czynnego. Rdzeń tabletki i powłoka mogą również być oddzielone powłoką nierozpuszczalnego w wodzie polimeru, przykł adowo hydroksypropylometylocelulozy lub poliwinylopirolidonu.
Do innych konkretnych postaci wynalazku należą kompozycje farmaceutyczne uniemożliwiające niewłaściwy ich użytek.
Powszechnie wiadomo, że niektóre leki, a zwłaszcza leki nasenne, przeznaczone do zgodnego z prawem podawania doustnego, mogą posł u ż y ć do niewł a ś ciwego uż ytku.
Jednym ze sposobów znaczącego zmniejszenia lub nawet wyeliminowania możliwości niewłaściwego użytku leku w przypadku preparatów farmaceutycznych będących przedmiotem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, zawierających lek nasenny o krótkotrwał ym dział aniu lub jego sól, zdolnych do równoczesnego:
- uwalniania substancji czynnej według profilu podwójnego uwalniania czasowego in vitro, jak to opisano powyżej, po normalnym podaniu, oraz
- w przypadku podania w postaci napoju, zawierającego alkohol lub nie zawierającego alkoholu, powodowania widocznej zmiany lub zmian wyglądu tego napoju. Ta widoczna zmiana lub zmiany mają na celu uniknięcie podania substancji czynnej w napoju jakiejś osobie bez jej wiedzy.
Te widoczne zmiany mogą zgodnie z wynalazkiem zachodzić wskutek zastosowania dowolnych środków wskazywania obecności kompozycji w napoju. Można zastosować takie sposoby wywoływania widocznych zmian jak dodatek zaróbek barwiących, pływanie kompozycji na powierzchni napoju, tworzenie nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na obrzeżu naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego lub ich dowolne połączenie.
Napojem, ewentualnie z alkoholem, może być kawa, herbata, wino, wino alkoholizowane, napoje alkoholowe, likiery, gorące lub zimne napoje na bazie czekolady, wszystkie gazowane napoje alkoholowe i bezalkoholowe, wszystkie koktajle lub mieszaniny soku owocowego, mleka, śmietany,...
Cząstki można otrzymywać poprzez asocjację zaróbki lipofilowej i hydrofilowej, co jest także użyteczne dla uzyskania wyżej wspomnianej pływania. Wykaz odpowiednich zaróbek lipofilowych podano poniżej.
Kompozycja według tej postaci wynalazku ma zdolność uwalniania cząstek nawet jeśli kompozycja nie ma zdolności do unoszenia się na powierzchni lub ma taką zdolność, ale nie od razu.
Wśród zaróbek lipofilowych można wymienić następujące: stearyniany glicerolu, palmitynostearyniany i beheniany; utwardzane oleje roślinne i ich pochodne; woski roślinne i zwierzęce i ich pochodne; utwardzone oleje rącznikowe i ich pochodne oraz estry i alkohole palmitynowe.
Wśród zaróbek hydrofilowych można wymienić następujące: pochodne celulozy, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (masa cząsteczkowa od 50 do 1250 kDa), hydroksypropylometylocelulozę (masa cząsteczkowa od 10 do 1500 kDa), karboksymetylocelulozę i sól sodową karboksymetylocelulozy; żywice roślinne i ich pochodne; pochodne kwasu alginowego; poliglikole etylenowe i ich
PL 201 777 B1 pochodne; skrobie i ich pochodne; krzemionkę, polimetakrylany oraz kopolimery kwasu akrylowego i metakrylanowe.
Jako jeden ze składników substancji żelującej można wybrać składnik o słabszej rozpuszczalności w alkoholu.
Korzystnie można dodać zaróbkę barwiącą jako umożliwiającą zaobserwowanie widocznej zmiany zapobiegającej niewłaściwemu użytkowi leku. Ma ona zdolność jednoczesnego barwienia cieczy i cząstek lub jednego niezależnie od drugiego.
Wśród odpowiednich zaróbek barwiących można wymienić następujące: indygotynę, koszenilowy kwas karminowy, żółty oranż S, czerwień allurową AC, tlenki żelaza, kukurminę, ryboflawinę, tartrazynę, żółć chinolinową, azorubinę, amarant, karminy, erytrozynę, czerwień 2G, błękit patentowy V, błękit błyszczący FCF, chlorofile, chlorofilowe kompleksy miedzi, zieleń S, karmel, czerń błyszczącą BN, węgiel adsorbcyjny roślinny, brąz FK i HT, karotenoidy, wyciąg z nasion Bixa orellana, wyciągi z papryki, wycią g z widlaka, luteinę, kantaksantynę, czerwień buraczaną, antocjany, węglan wapnia, dwutlenek tytanu, glin, srebro, złoto i czerwień litolową BK oraz dowolne inne zaróbki barwiące odpowiednie do podawania doustnego.
Te środki wizualne zapobiegające niewłaściwemu użytkowi mogą być zawarte w oddzielnej, nie zawierającej substancji czynnej postaci farmaceutycznej, obecnej obok postaci o uwalnianiu natychmiastowym i postaci o uwalnianiu opóźnionym, zawartych w postaci farmaceutycznej, lub mogą stanowić część jednej z tych dwu postaci. Trzeci sposób stanowi zawarcie wszystkich tych zaróbek lub niektórych z nich w oddzielnej postaci z równoczesnym dodaniem innych do postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub opóźnionym.
Sposób włączania środków do zapobiegania niewłaściwemu użytkowi, opisany powyżej, będzie zależał od rodzaju preparatu. W przypadku wyżej opisanych preparatów w formie tabletek, w tym tabletek zawartych w kapsułce, substancje zapobiegające niewłaściwemu użytkowi (środki barwiące, środki musujące...) można wprowadzać do postaci o natychmiastowym uwalnianiu zawartej w preparacie.
Alternatywnie, w przypadku tabletek wielowarstwowych i tabletek o uwalnianiu natychmiastowym zawartych w kapsułce, można je wprowadzać jako oddzielną warstwę nie zawierającą substancji czynnej, a zawierającą substancje zapobiegające niewłaściwemu użytkowi. Taką warstwę można dodać do tabletki o wydłużonym uwalnianiu lub tabletek zawartych w kapsułce pod warunkiem, że tę tabletkę sformułuje się w postaci matrycy i nie powlecze się jej powłoką nadającą właściwości wydłużonego uwalniania.
W przypadku kapsuł ki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu i peletki lub granulat o uwalnianiu natychmiastowym, substancje zapobiegające niewłaściwemu użytkowi można wprowadzać do postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub dodawać je oddzielnie.
Wykaz figur:
Fig. 1 przedstawia przykład profilu podwójnego uwalniania czasowego in vitro, w którym podczas impulsu natychmiastowego uwalniania uwalniane jest 60% całkowitej ilości zolpidemu, a podczas drugiego impulsu uwalniania 40%, przy czym uwalnianie rozpoczyna się w 90 minucie i kończy się w 150 minucie.
Fig. 2 przedstawia profil rozpuszczalności in vitro niepowleczonych peletek zawierających hemiwinian zolpidemu z przykładu 1 przy pH 2.
Fig. 3 przedstawia profil rozpuszczalności in vitro powleczonych peletek zawierających hemiwinian zolpidemu z przykładu 2 przy pH 2 i 6,8.
Fig. 4 przedstawia profil rozpuszczalności in vitro powleczonych peletek zawierających hemiwinian zolpidemu z przykładu 3 przy pH 2 i pH 6,8.
Fig. 5 przedstawia profil rozpuszczalności in vitro kapsułki z przykładu 4 zawierającej mieszaninę niepowleczonych peletek z przykładu 1 i powleczonych peletek o uwalnianiu opóźnionym z przykładu 3, zawierających 7,5 mg hemiwinianu zolpidemu w każdym z rodzajów peletek, przy pH 2.
Fig. 6 przedstawia profil uwalniania in vitro powleczonych peletek zawierających hemiwinian zolpidemu z przykładu porównawczego 1 przy pH 2 i 6,8.
Fig. 7 przedstawia profile uwalniania in vitro powleczonych peletek zawierających hemiwinian zolpidemu z przykładu porównawczego 2 przy pH 2 i 6,8.
Fig. 8 przedstawia profil rozpuszczalności in vitro powleczonych peletek zawierających winian zolpidemu z przykładu 5.
PL 201 777 B1
Poniższe przykłady obrazują wynalazek:
P r z y k ł a d 1: Peletki o uwalnianiu natychmiastowym zawierające hemiwinian zolpidemu
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o numerze 16/18 powleczono zawiesiną o następującym składzie:
hemiwinian zolpidemu 11,54% 78,125 g
powidon K301 11,54% 78,125
etanol 76,92% 520,8 g
1 Kollidon ® dostę pny w handlu z BASF
Powlekanie przeprowadzono z użyciem powlekarko-suszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym (Glatt). Rozpuszczenie perełek mierzono sposobem opisanym w farmakopei europejskiej, z użyciem urządzenia z wirującym mieszadłem łopatkowym, przy prędkości mieszania 50 obrotów na minutę. Środowisko rozpuszczające stanowił 0,01 M kwas chlorowodorowy w ilości 900 ml przy 37 ± 0,5°C. Ilość rozpuszczonego hemiwinianu zolpidemu zmierzono za pomocą spektrofotometrii w UV przy 310 nm. Otrzymaną krzywą rozpuszczalności przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 2: Powleczone peletki:
Peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające hemiwinian zolpidemu, kwas winowy i chlorek benzalkoniowy jako kationowy środek powierzchniowo czynny
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o numerze 16/18 powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas winowy 6,0% 78 g
hydroksypropylometyloceluloza1 4,0% 53 g
chlorek benzalkonium 3,0% 39 g
oczyszczona woda 43,5% 567 g
izopropanol 43,5% 567 g
1 Pharmacoat® 603 dostę pny w handlu z Shin-Etsu
Peletki powleczono hemiwinianem zolpidemu w powlekarko-suszarce GPCG1 ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu o poniższym składzie:
hemiwinian zolpidemu 8,3% 78 g
powidon K302 8,3% 78 g
etanol 83,4% 784 g
2 Kollidon® dostę pny w handlu z BASF
Na koniec peletki powleczono roztworem polimeru o następującym składzie:
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu B3 11,40% 83,4 g
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi rodzaju A4 0,93% 6,8 g
cytrynian trietylu 1,37% 10,0 g
izopropanol 51,80% 379,0 g
aceton 34,50% 252,0 g
Eudragit® RS100 dostępny w handlu od Rohm Pharma Eudragit® RL100 dostępny w handlu z Rohm Pharma Eudraflex® dostępny w handlu z Rohm Pharma
Profile rozpuszczalności peletek zbadano w 0,01 M kwasie chlorowodorowym sposobem opisanym w przykładzie 1 i w 0,02 M roztworze buforu, fosforanu potasu, o pH 6,8 zawierającym 0,1 M chlorek sodu, a wszystkie inne zmienne pozostawały takie same jak w przypadku testu w kwasie chlorowodorowym. Profile te pokazano na fig. 3.
PL 201 777 B1
P r z y k ł a d 3: Powleczone peletki:
Peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające hemiwinian zolpidemu, kwas winowy i chlorek cetylopirydyniowy jako kationowy środek powierzchniowo czynny
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o numerze 16/18 powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas winowy 6,0% 78,0 g
hydroksypropylometyloceluloza1 4,0% 53,0 g
chlorek cetylopirydyniowy 3,0% 39,0 g
cytrynian trietylu2 1,4% 18,2 g
oczyszczona woda 42,8% 557,0 g
izopropanol 42,8% 557,0 g
1 Pharmacoat® 603 dostę pny w handlu z Shin-Etsu 2 Eudraflex® dostępny w handlu z Rohm Pharma
Perełki powleczono następnie hemiwinianem zolpidemu z użyciem powlekarko-suszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym, po czym na koniec powleczono je roztworem polimeru o składzie identycznym jak opisany w przykładzie 2 i identycznym sposobem. Profile rozpuszczalności peletek zmierzono jak w przykładzie 2. Profile te pokazano na fig. 4.
P r z y k ł a d 4: Kapsułka zawierająca mieszanin ę peletek o natychmiastowym i opóź nionym uwalnianiu zawierających hemiwinian zolpidemu
Wytworzono kapsułki zawierające 15 mg hemiwinianu zolpidemu o następującym składzie:
Składnik Masa na jednostkę Zawartość hemiwinianu zolpidemu
niepowleczone perełki z przykładu 1 112 mg 7,5 mg
niepowleczone perełki z przykładu 3 131 mg 7,5 mg
twarda kapsułka żelatynowa rozmiar 3 -
(Razem) 15,0 mg
Profil rozpuszczalności kapsułek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym otrzymany jak opisano w przykładzie 2, pokazano na fig. 5. Parametry profilu w kwasie chlorowodorowym są następujące: T1=2,0 h; T2=5,0 h.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1: Powleczone peletki zawierające hemiwinian zolpidemu
850 g peletek powleczonych hemiwinianem zolpidemu jak w przykładzie 1 powleczono z użyciem powlekarko-suszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym następującym roztworem:
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu B1 11,41% 129,6 g
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu A2 0,92% 10,5 g
cytrynian trietylu3 1,37% 15,6 g
izopropanol 51,78% 588,0 g
aceton 34,52% 392,0 g
Eudragit® RS100 dostępne w handlu z Rohm Pharma Eudragit® RL100 dostępne w handlu z Rohm Pharma Eudraflex® dostępne w handlu z Rohm Pharma
Po suszeniu w suszarce z wentylacją przy 35°C przez 24 godziny zmierzono profil rozpuszczalności peletek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym i 0,02 M buforze fosforanowym o pH 6,8 zawierającym 0,1 M chlorek sodu, jak to opisano w przykładzie 2. Profile te pokazano na fig. 6. Wydłużone w czasie rozpuszczanie (przez okoł o 12 godzin) otrzymano w 0,01 M kwasie chlorowodorowym, ale prędkość uwalniania była bardzo wolna przy pH 6,8.
PL 201 777 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2: Powleczone peletki zawierające hemiwinian zolpidemu i kwas winowy
735 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o numerze 16/18 powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas winowy 10% 58,4 g
powidon K301 2% 11,5 g
etanol 95% 88% 505,0 g
1 Kollidon® dostępny w handlu z BASF
Powleczone peletki powleczono z użyciem powlekarko-suszarki GPG1 ze złożem fluidalnym następującym roztworem:
hemiwinian zolpidemu 11,54% 78,125
powidon K302 11,54% 78,125
etanol 76,92% 520,8 g
2Kollidon® dostępny w handlu od BASF
748 g perełek powleczonych hemiwinianem zolpidemu-kwasem winowym powleczono następnie następującym roztworem.
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu B3 11,40% 62,5 g
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu A4 0,93% 5,1 g
cytrynian trietylu5 1,37% 7,5 g
izopropanol 51,80% 283,5 g
aceton 34,50% 189,0 g
Eudragit® RS100 dostępny w handlu z Rohm Pharma Eudragit® RL100 dostępny w handlu z Rohm Pharma Eudraflex® dostępny w handlu z Rohm Pharma
Po suszeniu w suszarce z wentylacją przy 35°C przez 24 godziny zmierzono profil rozpuszczalności peletek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym i 0,02 M buforze fosforanowym o pH 6,8 zawierającym 0,1 M chlorek sodu, jak to opisano w przykładzie 2. Profile te pokazano na fig. 7. Rozpuszczanie następowało w wydłużonym czasie i niezależnie od pH.
Te dwa przykłady porównawcze pokazują, iż peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające kwas wykazują niezależny od pH profil rozpuszczalności, oraz że dodanie kationowego środka powierzchniowo czynnego do rdzenia tabletki zwiększa prędkość uwalniania i powoduje wydłużenie uwalniania zarówno przy odczynie kwasowym jak i obojętnym.
P r z y k ł a d 5: Powleczone peletki:
Peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające winian zolpidemu, kwas winowy i kokamidopropylobetainę jako amfoteryczny środek powierzchniowo czynny.
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o numerze 16/18 powleczono z użyciem powlekarko-suszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym zawiesiną o następującym składzie:
kwas winowy 5,0% 78,0 g
kokamidopropylobetaina1 2,5% 39,0 g
powidon VA 642 5,0% 78,0 g
talk 5,0% 78,0 g
oczyszczona woda 41,25% 643,5 g
etanol 95% 41,25% 643,5 g
1Amonyl® 380LC dostępny w handlu z Seppic 2Kollidon® dostępny w handlu z BASF
PL 201 777 B1
Peletki powleczono następnie roztworem winianu zolpidemu o następującym składzie:
winian zolpidemu 8,3% 78 g
Powidon VA 643 8,3% 78 g
etanol 95% 8,3% 784 g
3Kollidon® VA 64 dostępny w handlu z BASF
Na koniec 1000 g peletek powleczono roztworem polimeru o następującym składzie:
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu B4 11,40% 83,4 g
kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi typu A5 0,93% 6,8 g
cytrynian trietylu 1,37% 10 g
izopropanol 51,80% 379 g
aceton 34,50 % 252 g
3 Eudragit® RS100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 4 Eudragit® RL100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 5 Eudraflex® dostępny w handlu z Rohm Pharma
Po suszeniu w suszarce z wentylacją przy 30°C przez 16 godzin zmierzono profil rozpuszczalności peletek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej z użyciem urzą dzenia z wirującym mieszadłem przy prędkości mieszania 100 obrotów na minutę. Środowisko rozpuszczające stanowił 0,01 M kwas chlorowodorowy w ilości 900 ml przy 37°C ± 0,5°C. Ilość rozpuszczonego zolpidemu zmierzono za pomocą spektrofotometrii w UV przy 310 nm. Otrzymaną krzywą rozpuszczalności pokazano na fig. 8.
P r z y k ł a d 6: Tabletka zawierająca powleczone peletki o uwalnianiu opóźnionym zawierające 6 mg hemiwinianu zolpidemu zawartego w matrycy ulegającej szybkiemu rozpadowi zawierającej 6,5 mg hemiwinianu zolpidemu.
Wytworzono powleczone peletki o wydłużonym w czasie uwalnianiu jak opisano w przykładzie 3. Peletki następnie powleczono rozpryskowo warstwą 20% wag. mikrokrystalicznej celulozy, tym samym sposobem. Następnie poprzez granulację na mokro przygotowano granulat o następującym składzie:
hemiwinian zolpidemu 3,0%
laktoza 20,0%
celuloza mikrokrystaliczna1 68,0%
hydroksypropylometyloceluloza 606 3,0%
krospowidon2 5,0%
stearynian magnezu 1,0%
1 Awicel® dostępny w handlu z FMC
Kollidon® CL dostępny w handlu z BASF
Peletki i granulat zmieszano i sprasowano w tabletki przy użyciu prasy obrotowej. Każda tabletka zawierała 130 mg peletek i 217 mg granulatu.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól, znamienna tym, że zawiera postać dawkowaną o podwójnym uwalnianiu czasowym przystosowaną do uwalniania leku nasennego z grupy imidazopirydyn o krótkotrwałym działaniu przez określony czas, zgodnie z profilem rozpuszczania in vitro mierzonym w urządzeniu z obracającym się mieszadłem według farmakopei europejskiej w buforze, 0,01M kwasie chlorowodorowym przy 37°C, obejmującym dwa impulsy uwalniania, przy czym pierwszy impuls uwalniania ma charakter
    PL 201 777 B1 natychmiastowy i czas trwania wynoszący 30 minut, a drugi impuls uwalniania jest opóźniony o okreś lony czas wynoszący 50 - 200 minut po podaniu, przy czym drugi opóź niony impuls uwalniania trwa 30 - 200 minut.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna wed ług zastrz. 1, znamienna tym, ż e okreś lony czas wynosi 60 - 150 minut.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e 40 - 70% cał kowitej ilości leku nasennego o krótkotrwałym działaniu jest uwalniane podczas impulsu uwalniania natychmiastowego.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że czas uwalniania 85% całkowitej ilości leku nasennego o krótkotrwałym działaniu wynosi 2-6 godzin.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, ż e profil rozpuszczania in vitro jest mierzony w urządzeniu z obracającym się mieszadłem według farmakopei europejskiej w buforze, 0,01M kwasie chlorowodorowym przy 37°C, przy prędkości mieszania około 50 -100 obrotów na minutę.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól, według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że zawiera dwa rodzaje postaci farmaceutycznych: jedną postać o uwalnianiu natychmiastowym i jedną postać o uwalnianiu opóźnionym.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 6, znamienna tym, ż e stanowi postać dawkowaną wybraną spośród kapsułek, tabletek, tabletek wielowarstwowych i tabletek wielopowłokowych.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, ż e stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o uwalnianiu natychmiastowym i jedną lub większą liczbę tabletek o uwalnianiu opóźnionym.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, ż e stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę cząstek o uwalnianiu opóźnionym i cząstek o uwalnianiu natychmiastowym.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę cząstek o uwalnianiu opóźnionym i proszku o uwalnianiu natychmiastowym.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że stanowi tabletkę składającą się z pewnej liczby powleczonych peletek o uwalnianiu opóźnionym zawierających lek osadzony w matrycy, przy czym wariantowo (i) matryca zawiera lek, (ii) niepowleczone peletki o uwalnianiu natychmiastowym są zmieszane z powleczonymi paletkami o uwalnianiu opóźnionym, (iii) powleczone peletki o uwalnianiu opóźnionym są następnie powleczone warstwą zawierającą lek, umożliwiającą natychmiastowe uwolnienie z tej warstwy, osadzone w matrycy nie zawierającej leku, (iv) tabletka składa się z jednej lub większej liczby warstw zawierających peletki o uwalnianiu opóźnionym osadzone w matrycy nie zawierającej leku i jednej lub większej liczby warstw zawierających lek w matrycy o uwalnianiu natychmiastowym.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że cząstki lub tabletki o uwalnianiu opóźnionym są powleczone mieszaniną zawierającą co najmniej jeden kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, a rdzeń zawiera kationowy środek powierzchniowo czynny.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że cząstki lub tabletki o uwalnianiu opóźnionym są powleczone mieszaniną zawierającą co najmniej jeden kopolimer metakrylanowy z grupami amoniowymi, a rdzeń zawiera obojnaczy środek powierzchniowo czynny.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że kationowy środek powierzchniowo czynny jest wybrany spośród propionianu trimetylodimirystoiloamoniowego, bromku dimetylodioktadecyloamoniowego, bromku trimetylocetyloamoniowego, bromku dimetylodidodecyloamoniowego, chlorku benzalkoniowego, chlorku cetylopirydyniowego i cetrymidu.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że obojnacze środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród N-alkilobetain, C-alkilobetain, N-alkiloamidobetain, N-alkiloglicyn, fosfatydylocholin i lecytyn.
    PL 201 777 B1
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że obojnaczy środek powierzchniowo czynny stanowi kokamidopropylobetaina.
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że postać o uwalnianiu natychmiastowym i postać o uwalnianiu wydłużonym są podawane jednocześnie, ale oddzielnie.
  18. 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 - 16, znamienna tym, że postać o uwalnianiu wydłużonym zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny wybrany spośród kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu fumarowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu adypinowego i kwasu bursztynowego oraz ich soli, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że lek nasenny o krótkotrwałym działaniu stanowi zolpidem lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  20. 20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19, znamienna tym, że sól zolpidemu stanowi hemiwinian zolpidemu.
  21. 21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 20, znamienna tym, że kompozycja zawiera składniki, które po jej dodaniu do napoju, ewentualnie alkoholowego, zawierającego wodę, generują w zetknięciu z nim środki wizualne.
  22. 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 21, znamienna tym, że środki wizualne są wybrane spośród dodatku zaróbek barwiących, unoszenia się kompozycji na powierzchni napoju, tworzenia nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegach naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego lub ich dowolnego połączenia.
PL357348A 1999-06-28 2000-06-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól PL201777B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99401605A EP1064937A1 (en) 1999-06-28 1999-06-28 Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
PCT/EP2000/006792 WO2001000181A2 (en) 1999-06-28 2000-06-27 Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357348A1 PL357348A1 (pl) 2004-07-26
PL201777B1 true PL201777B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=8242028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357348A PL201777B1 (pl) 1999-06-28 2000-06-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP1064937A1 (pl)
JP (1) JP2003503340A (pl)
KR (1) KR20020015064A (pl)
CN (1) CN100415216C (pl)
AR (1) AR024491A1 (pl)
AT (1) ATE269062T1 (pl)
AU (1) AU782162B2 (pl)
BR (1) BR0011994A (pl)
CA (1) CA2370556C (pl)
CO (1) CO5190680A1 (pl)
CZ (1) CZ20014640A3 (pl)
DE (1) DE60011617T2 (pl)
DK (1) DK1194132T3 (pl)
ES (1) ES2222223T3 (pl)
HK (1) HK1043057B (pl)
HU (1) HU227810B1 (pl)
IL (1) IL146928A0 (pl)
MX (1) MXPA01013212A (pl)
NO (1) NO20016283L (pl)
NZ (1) NZ515997A (pl)
PL (1) PL201777B1 (pl)
PT (1) PT1194132E (pl)
SI (1) SI1194132T1 (pl)
SK (1) SK285347B6 (pl)
TR (1) TR200103594T2 (pl)
TW (1) TWI285118B (pl)
WO (1) WO2001000181A2 (pl)
ZA (1) ZA200110005B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7335500A (en) * 1999-08-26 2001-03-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US7811557B1 (en) * 2000-10-27 2010-10-12 Viacell, Inc. Methods for improving central nervous system functioning
JP2004525955A (ja) * 2001-04-05 2004-08-26 コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物およびテトラサイクリン誘導体の制御された伝達
CA2452874A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP4417110B2 (ja) * 2001-12-19 2010-02-17 株式会社三和化学研究所 放出制御型成型品
EP1941878A1 (en) * 2002-01-10 2008-07-09 Biovail Laboratories International Srl Sedative non-benzodiazepine formulations
JP2005518406A (ja) * 2002-01-10 2005-06-23 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 鎮静非ベンゾヂアゼピン製剤
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
EP1556024A4 (en) * 2002-10-25 2007-01-17 Collegium Pharmaceutical Inc INTERMITTENT LIBERATION COMPOSITIONS OF MILNACIPRANE
JP4681843B2 (ja) * 2004-09-30 2011-05-11 日本臓器製薬株式会社 固形医薬製剤
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
FR2887455B1 (fr) * 2005-06-28 2007-08-10 Sanofi Aventis Sa Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments
AU2006322314A1 (en) * 2005-11-18 2007-06-14 Synthon B.V. Zolpidem tablets
AR056633A1 (es) * 2005-12-07 2007-10-17 Gador Sa Composiciones farmaceuticas de agentes hipnoticos de accion corta en forma de liberacion modificada y los procedimientos para preparar dichas formulaciones
US8309104B2 (en) * 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
KR20070091960A (ko) * 2006-03-08 2007-09-12 주식회사종근당 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
WO2007121537A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
AU2013202441B2 (en) * 2006-04-26 2016-02-25 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
JP5275560B2 (ja) * 2006-10-24 2013-08-28 小林化工株式会社 酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法
EP1938805A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Monolithic sustained release zolpidem tablets
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
CN102149369B (zh) 2008-04-18 2016-08-10 因泰克制药有限公司 卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药
US20100068283A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex VIVO modifiable particle or polymeric material medicament carrier
PL2378883T3 (pl) * 2008-12-04 2016-06-30 Intec Pharma Ltd SYSTEM DOSTARCZANIA LEKU ZATRZYMYWANEGO W ŻOŁĄDKU dLA ZALEPLONU
CN102470108A (zh) * 2009-07-07 2012-05-23 桑诺维恩药品公司 非pH依赖型制剂(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003766D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
FR2968995B1 (fr) * 2010-12-16 2013-03-22 Sanofi Aventis Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage
FR2968992B1 (fr) * 2010-12-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem
TWI505841B (zh) * 2011-09-29 2015-11-01 Taiwan Biotech Co Ltd 治療睡眠障礙之控釋調配物
KR101774721B1 (ko) * 2014-02-06 2017-09-04 란 보 첸 수면을 돕기 위한 조성물 및 방법
RU2659200C1 (ru) * 2017-07-24 2018-06-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
GB2185887B (en) * 1987-02-18 1989-12-06 Farmitalia Carlo Erba Ltd Temazepam composition
FI894611A (fi) * 1988-09-30 1990-03-31 May & Baker Ltd Granulaera farmaceutiska preparat.
FR2656303B1 (fr) * 1989-12-26 1994-06-10 Parke Davis Solution buvable d'un derive des benzodiazepines et son application pharmacologique.
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
IT1276689B1 (it) * 1995-06-09 1997-11-03 Applied Pharma Res Forma farmaceutica solida ad uso orale
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
FR2742660B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Ethypharm Lab Prod Ethiques Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
HRP970493A2 (en) * 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
BR9802915A (pt) * 1997-09-12 2000-01-11 Oscar Gold Procedimento para formar composições farmaceuticas em pilulas ou granulos substancialmente esfericos, de ação controlada e continuada, contendo como agente ativo o (7-bromo-1,3-diidro-5-(2-piridninilo)-2h-1,4-benzodiazep ina-2(1h)-um)
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SK19112001A3 (sk) 2002-05-09
AR024491A1 (es) 2002-10-02
ES2222223T3 (es) 2005-02-01
PL357348A1 (pl) 2004-07-26
MXPA01013212A (es) 2002-06-21
AU6694400A (en) 2001-01-31
HUP0201907A3 (en) 2004-05-28
EP1194132A2 (en) 2002-04-10
KR20020015064A (ko) 2002-02-27
CA2370556C (en) 2009-09-01
DE60011617D1 (de) 2004-07-22
WO2001000181A2 (en) 2001-01-04
DE60011617T2 (de) 2005-06-09
BR0011994A (pt) 2002-03-05
NZ515997A (en) 2004-03-26
DK1194132T3 (da) 2004-10-11
ZA200110005B (en) 2003-02-26
AU782162B2 (en) 2005-07-07
CO5190680A1 (es) 2002-08-29
HK1043057A1 (en) 2002-09-06
EP1064937A1 (en) 2001-01-03
HUP0201907A2 (hu) 2002-12-28
WO2001000181A3 (en) 2001-03-01
TWI285118B (en) 2007-08-11
CN1358087A (zh) 2002-07-10
NO20016283D0 (no) 2001-12-20
ATE269062T1 (de) 2004-07-15
CZ20014640A3 (cs) 2002-03-13
HU227810B1 (en) 2012-03-28
NO20016283L (no) 2002-02-27
TR200103594T2 (tr) 2002-06-21
JP2003503340A (ja) 2003-01-28
SK285347B6 (sk) 2006-11-03
HK1043057B (zh) 2005-02-25
CN100415216C (zh) 2008-09-03
SI1194132T1 (en) 2004-10-31
CA2370556A1 (en) 2001-01-04
PT1194132E (pt) 2004-10-29
IL146928A0 (en) 2002-08-14
EP1194132B1 (en) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201777B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek nasenny o krótkotrwałym działaniu lub jego sól
EP1135125B1 (en) Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof
US20060159744A1 (en) Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
KR20080007252A (ko) 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
JP5960159B2 (ja) 誤用を防止することを目的とする経口投与用医薬組成物
JP5960158B2 (ja) ゾルピデムベースの口腔内崩壊医薬錠剤
TWI505841B (zh) 治療睡眠障礙之控釋調配物
MXPA01005516A (en) Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof