SK285347B6 - Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch - Google Patents

Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch Download PDF

Info

Publication number
SK285347B6
SK285347B6 SK1911-2001A SK19112001A SK285347B6 SK 285347 B6 SK285347 B6 SK 285347B6 SK 19112001 A SK19112001 A SK 19112001A SK 285347 B6 SK285347 B6 SK 285347B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
release
pharmaceutical composition
delayed
composition according
pellets
Prior art date
Application number
SK1911-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK19112001A3 (sk
Inventor
G�Rard Alaux
Fr�D�Ric Andre
Jean Ducassou
Gareth Lewis
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8242028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285347(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK19112001A3 publication Critical patent/SK19112001A3/sk
Publication of SK285347B6 publication Critical patent/SK285347B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Dávkovacie formy krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli s časovým uvoľňovaním v dvoch pulzoch, prispôsobené uvoľňovať krátko pôsobiace hypnotikum počas vopred stanoveného časového obdobia, podľa profilu rozpúšťania zahŕňajú dva uvoľňovacie pulzy, pričom prvý pulz je bezprostredný a trvá až 30minút, druhý pulz je oneskorený o stanovený čas, ktorý sa pohybuje v rozsahu 50 až 200 minút.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka dávkovacích foriem obsahujúcich krátko pôsobiace hypnotiká alebo ich soli, umožňujúcich uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch.
Doterajší stav techniky
Krátko pôsobiace hypnotiká môžu patriť do všetkých terapeutických tried:
- zlúčeniny terapeutickej triedy pyrazolopyrimidínov, ako napr. Zaleplon,
- zlúčeniny terapeutickej triedy cyklopyrolónov, ako napr. zopiclone a jeho enantioméry ako (Ä)-zopiclone,
- zlúčeniny terapeutickej triedy benzodiazepínov, ako napr. triazolam, temazepam alebo brotizolam,
- zlúčeniny terapeutickej triedy fenotiazínov, ako napr. alimemazin alebo jeho tartrát,
- zlúčeniny terapeutickej triedy imídazopyridínov, ako napr. zolpidem. Jednou z výhodných solí zolpidemu je hemitartrát zolpidemu.
Doteraz boli, podľa rýchlosti účinku účinných látok tohto druhu, vyvinuté len dávkovacie formy s bezprostredným uvoľňovaním, ktoré sa rýchlo rozvoľňujú v gastrointestinálnom trakte, rozpúšťajú sa v kvapaline gastrointestinálneho traktu, a podrobujú sa systémovej absorpcii, kde sa môže prejaviť farmakologický účinok krátko pôsobiaceho hypnotiká, ktoré je ďalej označované termínom „liečivo“, a vyvolať spánok pacienta.
Podstata vynálezu
Nové dávkovacie formy podľa predloženého vynálezu umožňujú získať najskôr dostatočnú hladinu krátko pôsobiaceho hypnotiká v krvi rýchlo po podaní na vyvolanie spánku, a potom po určitom čase po podaní uvoľniť druhý pulz krátko pôsobiaceho hypnotiká na udržanie spánku.
Preto podľa prvého uskutočnenia predložený vynález poskytuje dávkovacie formy s časovaným uvoľňovaním v dvoch pulzoch (s dvojitým (postupným) uvoľnením - timed dual release), obsahujúce krátko pôsobiace hypnotiká alebo ich soli, ktoré sú prispôsobené na uvoľňovanie počas vopred určeného časového obdobia, podľa profilu rozpúšťania, vyznačujúceho sa tým, že zahŕňa dva uvoľňovacie pulzy, pričom k prvému pulzu dochádza bezprostredne a druhý pulz sa o stanovený čas oneskorí.
Termín „celkové množstvo liečiva“ znamená hmotnostné množstvo liečiva obsiahnutého v celej dávkovacej forme podľa vynálezu.
Časť profilu týkajúca sa bezprostredného uvoľnenia, to znamená počiatočný pulz, sa definuje ako podiel liečiva rozpusteného za 30 minút vo vhodnom teste rozpúšťania in vitro. Vhodným testom rozpúšťania je napríklad jedna z metód opísaných v príklade 1, to znamená metóda, pri ktorej sa meranie uskutočňuje pomocou zariadenia s otáčavými lopatkami podľa Európskeho liekopisu (European pharmacopoeia), pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu, vo vodnom pufri pri pH pohybujúcom sa v rozsahu 1 a 7,5, pri 37 °C, alebo varianty tohto odborníkovi v odbore dobre známe.
Podiel liečiva rozpusteného počas tohto pulzu je podiel liečiva, ktoré sa rozpustí za 30 minút, z celkového množstva liečiva. Podľa výhodného uskutočnenia dávkovacích foriem podľa predloženého vynálezu sa rozpustí 90 % a viac tej časti liečiva, ktorá je určená pre počiatočný pulz, za 20 minút, a výhodnejšie za 15 minút. Toto uskutočnenie predloženého vynálezu je zvlášť výhodné pre dávkovacie formy obsahujúce zolpidem alebo jeho soľ.
Časť profilu týkajúca sa oneskoreného uvoľnenia je tá časť rozpúšťania, ku ktorému dochádza po 30 minútach, meraná pomocou vhodného testu rozpúšťania in vitro, aký opisuje napríklad príklad 1.
Časť profilu týkajúca sa oneskoreného uvoľnenia sa definuje pomocou percentuálneho podielu uvoľneného za čas T, a T2, definovaný nasledovne.
T] opisuje začiatok druhého, to znamená oneskoreného uvoľňovacieho pulzu, a definuje sa ako čas potrebný na uvoľnenie 10 % liečiva určeného pre časť profilu týkajúcu sa oneskoreného uvoľnenia.
T2 opisuje koniec oneskoreného uvoľňovacieho pulzu, a definuje sa ako čas potrebný na uvoľnenie 85 % liečiva určeného pre časť profilu týkajúcu sa oneskoreného uvoľnenia.
Uvoľňovanie počas oneskoreného uvoľňovacieho pulzu môže prebiehať s menšou rýchlosťou ako pri bezprostrednom uvoľňovacom pulze. Interval (T2-T,) môže trvať napríklad 30 až 200 minút.
Navyše môže oneskorený uvoľňovací pulz začínať v čase pohybujúcom sa v rozsahu 50 minút až 200 minút po začiatku rozpúšťania, a výhodne v rozsahu 60 až 150 minút, pričom tento časový rozsah sa definuje ako „stanovený čas“.
Oneskorené uvoľňovanie by sa však malo skončiť za čas po podaní, ktorý zodpovedá požadovanému času spánku, a času potrebnému na elimináciu liečiva z ľudského tela až na dostatočne nízku úroveň, to znamená asi 8 hodín po podaní. S prihliadnutím k skôr uvedenému sa T2 pohybuje v rozsahu 2 až 6 hodín, a výhodne v rozsahu 2,5 až 5 hodín, počas bezprostredného uvoľňovacieho pulzu sa môže uvoľniť medzi 40 až 70 % celkového množstva liečiva.
Príklad takého profilu uvoľňovania in vitro ukazuje obr. 1, kde sa 60 % celkového množstva liečiva uvoľní počas bezprostredného uvoľňovacieho pulzu, a k druhému, to znamená oneskorenému uvoľňovaciemu pulzu, dochádza po 90 minútach (T,), pričom čas T2 predstavuje 150 minút.
Podľa druhého uskutočnenia predložený vynález poskytuje dávkovacie formy krátko pôsobiaceho hypnotiká alebo jeho soli s časovaným uvoľňovaním v dvoch pulzoch, vyznačujúce sa tým, že obsahujú dva druhy farmaceutických jednotiek liečiva: jednu jednotku s bezprostredným uvoľňovaním a jednu jednotku s oneskoreným uvoľňovaním. Liečivo, ktoré sa rozpustí počas počiatočného, to znamená bezprostredného uvoľňovacieho pulzu (skôr ako za 30 minút), obsahuje jednotka s bezprostredným uvoľňovaním, a liečivo, ktoré sa uvoľní počas druhého, to znamená oneskoreného uvoľňovacieho pulzu (začínajúceho po stanovenom čase), obsahuje jednotka s oneskoreným uvoľňovaním.
Malé množstvá liečiva z formy na rýchle uvoľňovanie môžu zostať v tejto forme, a teda sa môžu uvoľňovať v čase po 30 minútach od začiatku rozpúšťania, a sú tak zahrnuté v časti profilu týkajúcej sa oneskoreného uvoľňovania. Podobne sa môžu malé množstvá liečiva zabudovaného v jednotke s oneskoreným uvoľňovaním uvoľňovať skôr, ako uplynie 30 minút, a preto tvoria časť profilu týkajúcu sa bezprostredného uvoľňovania.
Podľa predloženého vynálezu predstavuje podiel liečiva v jednotke s bezprostredným uvoľňovaním, ktorý sa rozpustí za 30 minút, aspoň 90 %. Podiel liečiva v jednotke s oneskoreným uvoľňovaním, ktorý sa uvoľňuje za 30 minút, sa pohybuje v rozsahu 0 a 20 %, výhodne v rozsahu 0 a 5%.
Dávkovacích foriem schopných vyhovieť požiadavke na profil časovaného uvoľňovania v dvoch pulzoch, a schopných obsahovať dva druhy farmaceutických jednotiek opísaných skôr, je viac. Je možné uviesť napríklad nasledujúce: kapsuly, tablety, viacvrstvové tablety, viacnásobne poťahované tablety.
Termín Jednotka s bezprostredným uvoľňovaním“ sa v predloženom vynáleze myslí jednotlivá farmaceutická jednotka s bezprostredným uvoľňovaním, ako napríklad tableta alebo peleta s bezprostredným uvoľňovaním, alebo niekoľko takých jednotiek zabudovaných do kapsuly alebo tablety; matrix s bezprostredným uvoľňovaním v tablete; vrstva s bezprostredným uvoľňovaním, ktorú je možné zabudovať do viacvrstvovej tablety; poťahová vrstva s bezprostredným uvoľňovaním vo viacnásobne potiahnutej tablete alebo pelete.
Termínom Jednotka s oneskoreným uvoľňovaním“ sa v predloženom vynáleze myslí farmaceutická jednotka s oneskoreným uvoľňovaním, ako napríklad tableta alebo peleta s oneskoreným uvoľňovaním, alebo niekoľko takých jednotiek zabudovaných do kapsuly alebo tablety; jadro s oneskoreným uvoľňovaním alebo poťahová vrstva s oneskoreným uvoľňovaním vo viacnásobne potiahnutej tablete; pelety s oneskoreným uvoľňovaním v rozvoľňujúcej sa tablete.
Predmetom predloženého vynálezu sú také dávkovacie formy, kde sa jednotka s bezprostredným uvoľňovaním a jednotka s oneskoreným uvoľňovaním podávajú súčasne, ale oddelene.
Celkové množstvo krátko pôsobiaceho hypnotika obsiahnutého v dávkovacích formách podľa predloženého vynálezu závisí od konkrétneho liečiva.
Dávkovacie formy podľa vynálezu napríklad typicky obsahujú od 10 do 30 mg zaleplonu alebo od 7,0 do 15 mg zopiclonu.
Dávkovacie formy podľa vynálezu taktiež typicky obsahujú od 4 do 16 mg zolpidemu ako zolpidemovej zásady, a výhodne 6 až 12 mg zolpidemu ako zolpidemovej zásady. Použitý zolpidem môže byť vo forme zásady, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli zolpidemu. Dávkovacie formy podľa vynálezu obsahujú soľ zolpidemu skôr ako zolpidemovú zásadu, pričom zvlášť výhodné sú tie, ktoré obsahujú hemitartrát zolpidemu.
Podľa výhodných uskutočnení predloženého vynálezu je možné dávkovacie formy pripraviť tak, aby sa počas druhého uvoľňovacieho pulzu dosiahlo rozpúšťanie nezávislé od pH. Výhodným spôsobom, ako dosiahnuť také rozpúšťanie, je v prípade zásaditých krátko pôsobiacich hypnotík, ako je napr zolpidem, zopiclone alebo zaleplon, pridanie farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny do dávkovacej formy, spôsobmi odborníkovi v odbore známymi. Tieto dávkovacie formy sú výhodné.
Tieto farmaceutický prijateľné organické kyseliny je možné napríklad zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu filmárovu, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu adipovú alebo kyselinu jantárovú, a ich soli, ak existujú, vo forme racemátov alebo izomérov, ak existujú. Podľa vynálezu sú zvlášť výhodnými kyselinami kyselina vínna, kyselina fumarová, kyselina citrónová a kyselina jantárová, a ich soli.
Rôzne prípravky, nijako neobmedzujúce rozsah predloženého vynálezu, ktoré vynález ilustrujú, sú opísané ďalej:
1. Zmes častíc s bezprostredným uvoľňovaním a častíc s oneskoreným uvoľňovaním, s veľkosťou 0,2 až 2 mm, rôzne známych ako pelety, guľôčky, granuly alebo sféroidy, v kapsule:
Guľôčky, pelety, granuly alebo sféroidy je možné pri praviť pomocou ľubovoľných spôsobov, ktoré sú odborníkovi v odbore dobre známe, to znamená granuláciou vo vysokorýchlostnom granulátore, extrúziou nasledovanou sféronizáciou („spheronisation“), postupným poťahovaním cukrovej sféry, ktorá sa skladá z cukru alebo mikrokryštalickej celulózy alebo manitolu alebo z ľubovoľnej vhodnej farmakologicky inertnej látky, so zmesou obsahujúcou liečivo atď.
Časť z peliet, granúl alebo sféroidov sa potom poťahuje s cieľom oneskoriť uvoľňovanie, ako je opísané ďalej. Poťah musí byť v kontakte s vodnou kvapalinou neprepúšťajúci liečivo, ale stane sa prepúšťajúcim liečivo po uplynutí vhodného času, ako už bolo opísané, a nie skôr, čo je buď výsledkom erózie poťahu, alebo výsledkom zvýšenia priepustnosti poťahu, napríklad vytváraním vodných pórov, alebo rozpadom filmu, čo je možné dosiahnuť prostredníctvom:
i) Poťahu, ktorý obsahuje jeden alebo viac polymérov neprepúšťajúcich molekuly vody a molekuly liečiva, ako sú napríklad etylcelulóza, amóniový metakrylátový kopolymér typu B, acetát celulózy, butyrát acetátu celulózy, polyvinylchlorid, polyvinylacetát ajeden alebo viac polymérov, ktoré prepúšťajú vodu, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, amóniový metakrylátový kopolymér typu A, pričom kompozícia zmesi sa upraví tak, aby sa dosiahla postupná hydratácia filmu a profil rozpúšťania zodpovedajúci oneskorenému uvoľňovaniu.
ii) Poťahu, ktorý obsahuje zmes polymérov podľa bodu i), ktoré sú vzájomne fyzikálne nekompatibilné (nemiešateľné). Príkladom takej zmesi je zmes etylcelulózy a metakrylátových kopolymérov skvartémymi amóniovými skupinami (amóniový metakrylá-tový kopolymér typu A alebo B).
iii) Hydrofóbneho erodovateľného poťahu, ktorý sa skladá z vosku, ako je napríklad kamaubský vosk, glycerylbehenát, alebo hydrogenovaný ricínový olej. Tento je možné zmiešať s jedným alebo viacerými nerozpustnými riedidlami, ako je napríklad dihydrogenfosforečnan vápenatý alebo mastenec. Je možné ho aplikovať v podobe roztaveného vosku, napríklad v poťahovacom zariadení s fluidným lôžkom.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa v prípade, že jeden alebo viacero z poťahovacích polymérov je amóniový metakrylátový kopolymér, pridá do jadra vhodný surfaktant katiónovej povahy, alebo surfaktant amfotémej povahy alebo povahy obojakých iónov.
Surfaktant difunduje do poťahu a v určitej hladine vyvoláva náhle zmeny vo vlastnostiach filmu, vyvolávajúce náhle rýchle uvoľňovanie.
Toto konkrétne uskutočnenie má výhodu v tom, že sa pri ňom oneskorený pulz urýchľuje a že poskytuje dokonalejšie uvoľňovanie účinnej látky, v porovnaní s peletami, granulami alebo sféroidmi, ktoré sú potiahnuté metakrylátovým kopolymérom, ale neobsahujú vo svojich jadrách surfaktanty.
Príklady takých surfaktantov katiónovej povahy sú trimetyl-dimyristoyl-amóniumpropán, dimetyl-dioktadecylamóniumbromid, trimetyl-cetyl-amóniumbromid (CTAB), dimetyl-didodecyl-amóniumbromid (DDAB(12)), benzalkóniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid alebo cetramid.
Príklady surfaktantov povahy obojakých iónov sú N-alkylbetaíny, C-alkylbetaíny, N-alkylamidobetaíny, ako napr. cocamidopropylbetain, N-alkylglycíny a fosfatidylcholíny alebo lecitíny.
Tento spôsob sa používa v prípade príkladov 2, 3 a 5.
Uvedená výhodná forma, kde jeden alebo viacero
SK 285347 Β6 z poťahovaných polymérov je amóniový metakrylátový kopolymér, môže tiež obsahovať zmes surfaktantov katiónovej povahy a/alebo povahy obojakých iónov, najmä zmesi skôr uvedených surfaktantov.
V prípade, že poťahom je hydrofóbny vosk, môže byť na vyvolanie rozpúšťania a erózie filmu, zahrnutý jeden alebo viacero surfaktantov neiónovej povahy v prípravku, v jadre.
Jadro môže obsahovať ďalšie látky, nevyhnutné alebo výhodné na prípravu, ktoré sú odborníkovi v odbore farmaceutických prípravkov známe, najmä organickú kyselinu na udržanie stáleho pH vnútri pelety. Jadro tiež môže byť potiahnuté polymérom rozpustným vo vode, napríklad hydroxypropylmetylcelulózou alebo polyvinylpyrolidónom, a to pred nanesením vonkajšieho poťahu, na vylúčenie styku jadra a vonkajšieho poťahu.
2. Zmes častíc s oneskoreným uvoľňovaním a prášku s bezprostredným uvoľňovaním, v kapsule:
Častice s oneskoreným uvoľňovaním, rôzne známe ako granuláty, pelety, guľôčky, mikrosféry a častice opísané pod bodom 1. Prášok s bezprostredným uvoľňovaním sa pripraví jednoduchým zmiešaním liečiva s farmaceutický neúčinnými látkami, alebo granuláciou zmesi liečiva zmiešaného s farmaceutický neúčinnými látkami, použitím jedného zo spôsobov granulácie, ktoré sú odborníkom v odbore farmaceutických prípravkov dobre známe.
3. Tableta obsahujúca potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním, opísané v bode 1, ktoré obsahujú liečivo a sú uložené v matrix, ktorá tiež obsahuje liečivo.
Alternatívne sa môžu tablety skladať zo zmesi potiahnutých peliet s oneskoreným uvoľňovaním a nepotiahnutých peliet s bezprostredným uvoľňovaním, ktoré obsahujú liečivo, uložených v matrix bez liečiva.
Alternatívne je možné potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním ďalej poťahovať vrstvou obsahujúcou liečivo a inc pomocné látky na dosiahnutie bezprostredného uvoľňovania z tejto vrstvy, pričom tieto pelety sú uložené v matrix bez liečiva.
Alternatívne sa môžu tablety skladať zjednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich potiahnuté pelety obsahujúce liečivo s oneskoreným uvoľňovaním, uložené v matrix bez liečiva, ajednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich liečivo v matrix s bezprostredným uvoľňovaním.
Matrix obklopujúca pelety by mala byť výhodne vytvorená tak, aby stláčanie do podoby tabliet nepôsobilo na integritu membrány obklopujúcej pelety. V kontakte s kvapalinou sa tablety rozvoľňujú za rýchleho uvoľňovania liečiva z matrix, alebo z peliet s bezprostredným uvoľňovaním, alebo z poťahu peliet s bezprostredným uvoľňovaním, alebo z vrstvy s bezprostredným uvoľňovaním, a potom, po danom časovom intervale, sa uvoľní liečivo z peliet s oneskoreným uvoľňovaním.
Pelety je možné vytvoriť s farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou tak, aby sa mikro-pH pelety udržiavalo počas rozpúšťania v stave neutrálneho pH.
Matrix sa skladá z inertných farmaceutických látok, ktoré sú odborníkovi v odbore farmaceutických prípravkov dobre známe. Matrix môže obsahovať najmä jedno alebo viac riedidiel, ako napr. mikrokryštalickú celulózu, laktózu, manitol, škrob a jedno alebo viac rozvoľňovadiel, napríklad krospovidón (crospovidone), sodnú soľ glykolátu škrobu a kroskarmelózu (croscarmellose). Môže tiež obsahovať ďalšie pomocné látky, napríklad lubrikanty, napr. stearát horečnatý, glyceryl stearát a glyceryl behenát, spojivá, napríklad hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu apovidón (povidone), glidanty, napríklad mastenec a koloidný oxid kremičitý.
4. Kapsuly obsahujúce jednu alebo viac tabliet s bezprostredným uvoľňovaním a jednu alebo viac tabliet s oneskoreným uvoľňovaním
Tableta alebo tablety s bezprostredným uvoľňovaním sa pripravia spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v odbore dobre známe. Okrem liečiva môžu obsahovať inertné farmaceutické pomocné látky, medzi ktoré patrí napríklad jedno alebo viac riedidiel, ako napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, manitol, škrob, a môžu obsahovať ešte ďalšie pomocné látky. Medzi tieto je možné zaradiť jedno alebo viac spojív, ako napríklad hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a povidón, lubrikanty, napr. stearát horečnatý, glyceryl stearát a glyceryl behenát, rozvoľňovadlá, napríklad krospovidón (crospovidone), sodnú soľ glykolátu škrobu a kroskarmelózu (croscarmellose), glidanty, napríklad mastenec a koloidný oxid kremičitý.
Jadrá tabliet s oneskoreným uvoľňovaním je možné pripraviť použitím rovnakých pomocných látok, ako v prípade tabliet s bezprostredným uvoľňovaním, okrem toho, že je možné pridať ešte ďalšie látky. Možné je pridať najmä farmaceutický prijateľnú kyselinu na zabezpečenie uvoľňovania liečiva nezávisle od pH vonkajšieho prostredia.
Tablety s oneskoreným uvoľňovaním sú potiahnuté vrstvou polymémeho poťahu podobného polymémemu poťahu pre viacčasticové peletové systémy, ktorý je opísaný skôr. Ale niektoré modifikácie poťahu môžu byť žiaduce kvôli rôznym veľkostiam povrchu dávkovacej formy. Je obvykle potrebné použiť pri tabletách silnejší poťah ako pri peletách, a preto môže byť v poťahovej kompozícii žiaduci vyšší podiel polymérov prepúšťajúcich vodu.
V prípade poťahu z hydrofóbneho vosku je možné vosk miešať s rozpustným riedidlom, ako je napr. polyetylénglykol, a túto zmes aplikovať pomocou tlakového poťahovania.
V prípade poťahov obsahujúcich hydrofóbnu, voskovitú pomocnú látku, ako napr. kamaubský vosk alebo hydrogenovaný ricínový olej, môže byť surfaktant neiónovej povahy obsiahnutý v jadre tablety. Jadro tablety a poťah môžu byť tiež oddelené poťahom z polymérov rozpustných vo vode, ako napr. z hydroxypropylmetyl-celulózy alebo polyvinylpyrolidónu.
Ako ďalšie konkrétne uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je možné uviesť farmaceutické kompozície určené na zabránenie zneužitiu.
Je iste známe, že niektoré liečivá, a najmä hypnotiká, určené na legitímne orálne použitie, sú potenciálne zneužiteľné.
Jednou z ciest, ako podstatne znížiť alebo dokonca eliminovať toto potenciálne zneužitie liečiva v prípade farmaceutických formulácii, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, je poskytnutie farmaceutických kompozícií na orálne podávanie, ktoré obsahujú krátko pôsobiace hypnotikum alebo jeho soľ, schopných v rovnakom čase:
uvoľňovať účinné látky podľa in vitro profilu časového uvoľňovania v dvoch pulzoch, ako je opísané skôr, po obvyklom podaní, a ak sa vloží do nápoja, ktorý obsahuje alebo neobsahuje alkohol, vyvolať viditeľnú zmenu alebo zmeny vo vzhľade nápoja. Táto viditeľná zmena alebo zmeny sú vyvolané s cieľom zabrániť podaniu účinnej látky v uvedenom nápoji osobe bezjeho alebo jej vedomia.
Tieto viditeľné zmeny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú všetky spôsoby indikácie prítomnosti uvedenej kompozície v nápoji. Ako spôsoby vyvolania viditeľných zmien je možné uviesť nasledovné: zaradenie farbiacich vehikúl, plávanie kompozície na povrchu nápoja, tvorba nerozpustných častíc na povrchu nápoja, na okraji pohára, v nápoji a/alebo na dne pohára, alebo ich kombinácie.
Nápoj, prípadne s alkoholom, sa môže napríklad skladať z kávy, čaju, vína, alkoholizovaného vína, liehovín, likérov, teplých alebo studených nápojov s príchuťou čokolády, všetkých perlivých alkoholických alebo nealkoholických nápojov, všetkých kokteilov alebo zmesí z ovocnej šťavy, mlieka, smotany atď.
Častice je možné vytvoriť spojením lipofilnej a hydrofilnej pomocnej látky, čo je použiteľné na plávanie opísané skôr. Prehľad vhodných lipofilných pomocných látok je uvedený ďalej.
Kompozícia podľa tohto konkrétneho uskutočnenia predloženého vynálezu môže uvoľniť častice dokonca v prípade, ak kompozícia nepláva alebo nepláva bezprostredne.
Z lipofilných pomocných látok je možné uviesť nasledujúce: glycerol stearáty, palmitostearáty a behenáty; hydrogenované rastlinné oleje a ich deriváty; rastlinné a živočíšne vosky a ich deriváty; hydrogenované ricínové oleje a ich deriváty a cetylové estery a alkoholy.
Z hydrofilných pomocných látok je možné uviesť nasledujúce: deriváty celulózy, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (molekulová hmotnosť od 50 do 1 250 kDa), hydroxypropylmetylcelulóza (molekulová hmotnosť od 10 do 1 500 kDa), karboxymetyl-celulóza a nátriumkarboxymetylcelulóza; rastlinné gumy a ich deriváty; deriváty kyseliny algínovej; polyetylénglykoly a ich deriváty; škroby a ich deriváty; oxid kremičitý, polymetakryláty a akrylová kyselina a metakrylátové kopolyméry.
Jednu zo zložiek látky, ktorá tvorí gél, je možné zvoliť tak, aby bola menej rozpustná v alkohole.
Farbiacu pomocnú látku je možné výhodne pridať s cieľom vyvolať viditeľné zmeny, brániace zneužitiu. Môže sfarbiť súčasne kvapalinu aj častice alebo jedno nezávisle od druhého.
Z vhodných farbiacich pomocných látok je možné vymenovať nasledujúce: indigotine, košenilová kyselina karmínová, žltá oranžová S (yellow orange S), červené farbivo AC(allura red AC), oxidy železa, cucurmin, riboflavín, tartrazín (tartrazine), chinolínová žlť, azorubín, amarant, karmíny, erytozín (erythosine), červeň 2G (red 2G), patentná modrá V (patented blue V), trblietavá modrá FCF (glittering blue FCF), chlorofyly, komplexy medi a chlorofylov, zeleň S (green S), karamel, trblietavá čerň BN (glittering black BN), rastlinné medicinálne uhlie, hnedá FK aHT (brown FK a HT), karotenoidy, extrakty z Bixa orellana (Annatto extracts), extrakty z papriky, lykopén, lutein, kantaxantín (canthaxanthin), repná červeň (beetroot red), antokyány, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý, hliník, striebro, zlato alebo litolrubín BK (litholrubin BK) alebo ľubovoľné ďalšie farbiace vehikulum vhodné na orálne podávanie.
Určité farmaceutické jednotky, neobsahujúce účinnú látku, môžu obsahovať tieto viditeľné prostriedky na prevenciu zneužitia, spolu s jednotkami s bezprostredným uvoľňovaním a jednotkami s postupným uvoľňovaním, ktoré tvoria farmaceutickú formu, alebo je ich možné zabudovať do jednej z týchto dvoch jednotiek. Existuje ešte tretí spôsob, a to zabudovať všetky alebo určité z nich do oddelenej jednotky a súčasne pridať k jednotke s bezprostredným alebo postupným uvoľňovaním.
Spôsob včlenenia odolnosti proti zneužitiu, ako je opísaný skôr, závisí od typu prípravku. V prípade tabletových prípravkov, opísaných skôr, ktoré zahŕňajú prípravky tvorené z tabliet uzatvorených vnútri kapsuly, môžu byť látky zodpovedajúce za odolnosť proti zneužitiu (farbiace látky, šumivé látky...) obsiahnuté v jednotke s bezprostredným uvoľňovaním prípravku.
Alternatívne, v prípade viacvrstvových tabliet a tabliet s bezprostredným uvoľňovaním vnútri kapsuly, je možné ich vpraviť v podobe oddelenej vrstvy, ktorá neobsahuje účinnú látku, ale obsahuje látky zodpovedajúce za odolnosť proti zneužitiu. Takú vrstvu je možné pridať k tablete s postupným uvoľňovaním alebo k tabletám vnútri kapsuly za predpokladu, že uvedená tableta je v podobe matrix a nie je potiahnutá poťahom zodpovedajúcim za vlastnosti spojené s postupným uvoľňovaním.
V prípade kapsuly, ktorá obsahuje pelety s riadeným uvoľňovaním a pelety alebo granulát s bezprostredným uvoľňovaním, je možné látky zodpovedajúce za odolnosť proti zneužitiu včleniť do jednotky s bezprostredným uvoľňovaním alebo je možné ich pridať oddelene.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje príklad profilu časovaného uvoľňovania v dvoch pulzoch in vitro, pričom bezprostredný uvoľňovací pulz predstavuje 60 % celkového množstva zolpidemu, a druhý pulz, začínajúci v 90 minúte a končiaci v 150 minúte, predstavuje 40 %.
Obr. 2 ukazuje profil rozpúšťania nepotiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu 1, in vitro pri pH 2.
Obr. 3 ukazuje profil rozpúšťania potiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu 2, in vitro pri pH 2 a 6,8.
Obr. 4 ukazuje profil rozpúšťania potiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu 3, in vitro pri pH 2 a pH 6,8.
Obr. 5 ukazuje profil rozpúšťania kapsuly z príkladu 4, ktorá obsahuje zmes nepotiahnutých peliet z príkladu 1 a potiahnutých peliet s oneskoreným uvoľňovaním z príkladu 3, obsahujúcich 7,5 mg zolpidem hemitartrátu v každom z typov peliet, in vitro pri pH 2.
Obr. 6 ukazuje profily uvoľňovania potiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z porovnávacieho príkladu 1, in vitro pri pH 2 a 6,8.
Obr. 7 ukazuje profily uvoľňovania potiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z porovnávacieho príkladu 2, in vitro pri pH 2 a 6,8.
Obr. 8 ukazuje profil rozpúšťania potiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem tartrát z príkladu 5, in vitro.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú predložený vynález bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Peleta s bezprostredným uvoľňovaním obsahujúca zolpidem hemitartrát
1000 g guľôčok s veľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje suspenziou nasledujúceho zloženia:
zolpidem hemitartrát 11,54% 78,125 g
povidón K301 11,54% 78,125 g
Etanol 76,92% 520,8 g
1 Kollidon®, BASF
Poťahovanie sa uskutočňuje vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia (Glatt). Rozpúšťanie guľôčok sa stanoví pomocou metódy opísanej v Európskom liekopise (European pharmacopoeia) s použitím zariadenia s otočnými lopatkami pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu. Prostredím, v ktorom prebieha rozpúšťanie, je 900 ml 0,01 M kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 37 °C + ± 0,5°C. Množstvo rozpusteného zolpidem hemitartrátu sa stanoví pomocou UV spektrofotometrie pri vlnovej dĺžke 310 nm. Získanú krivku rozpúšťania ukazuje obr. 2.
Príklad 2
Potiahnuté pelety
Pelety s oneskoreným uvoľňovaním, obsahujúce zolpidem hemitartrát, kyselinu vínnu a benzalkóniumchlorid ako katiónový surfaktant
1000 g guľôčok s veľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje suspenziou nasledujúceho zloženia:
kyselina vínna 6,0 % 78,0 g
hydroxypropylmetylcelulóza1 4,0 % 53,0 g
benzalkóniumchlorid 3,0 % 39,0 g
purifikovaná voda 43,5 % 567 g
izopropanol 43,5 % 567 g
1 Pharmacoat® 603, Shin-Etsu
Na tieto pelety sa potom nanesie zolpidem hemitartrát pomocou poťahovania nasledujúcim roztokom vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia:
2 Eudraflex®, Rôhm Pharma
Na tieto pelety sa potom nanesie zolpidem hemitartrát pomocou poťahovania vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia, a nakoniec sa pelety poťahujú pomocou polymémeho roztoku, a to s použitím rovnakých spôsobov a kompozícií, ako opisuje príklad 2. Profily rozpúšťania peliet sa stanovia spôsobom opísaným v príklade 2. Získané profily rozpúšťania ukazuje obr. 4.
Príklad 4
Kapsuly obsahujúce zmes peliet s bezprostredným uvoľňovaním a peliet s oneskoreným uvoľňovaním, obsahujúcich zolpidem hemitartrát
Kapsuly obsahujúce 15 mg zolpidem-hemitartrátu sa pripravia nasledovne:
Zložka hmotnosť na jednotku Obsah zolpidem hemitartrátu
nepotiahnuté guľôčky z príkladu 1 112 mg 7,5 mg
potiahnuté guľôčky z príkladu 3 131 mg 7,5 mg
tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 3
Celkom 15,0 mg
zolpidem hemitartrát 8,3 % 78 g
povidon K302 8,3 % 78 g
Etanol 83,4% 784 g
2 Kollidon®, BASF
Profil ich rozpúšťania v 0,01 M kyseline chlorovodíkovej získaný podľa príkladu 2, ukazuje obr. 5. Parametre profilu v kyseline chlorovodíkovej sú: T, = 2,0 hod.; T2 = 5,0 hod.
Nakoniec sa pelety poťahujú pomocou polymémeho roztoku nasledujúceho zloženia:
amóniový metakrylátový kopolymér typu B3 11,40% 83,4 g
amóniový metakrylátový kopolymér typu A4 0,93 % 6,8 g
trietylcitráť 1,37% 10,0 g
izopropanol 51,80% 379,0 g
Acetón 34,50% 252,0 g
3 Eudragit® RS100, Rôhm Pharma, 4 Eudragit® RL100, Rôhm Pharma, 5 Eudraflex®, Rôhm Pharma.
Stanovia sa profily rozpúšťania peliet v 0,01 M kyseline chlorovodíkovej, spôsobom opísaným v príklade 1, a v 0,02 M pufrovacom roztoku fosforečnanu draselného s pH 6,8, ktorý obsahuje 0,1 M chlorid sodný, všetky ostatné parametre sú zhodné ako pri teste v kyseline chlorovodíkovej. Získané profily rozpúšťania ukazuje obr. 3.
Príklad 3
Potiahnuté pelety
Pelety s oneskoreným uvoľňovaním, obsahujúce zolpidem hemitartrát, kyselinu vínnu a cetylpyridíniumchlorid ako katiónový surfaktant
1000 g guľôčok s veľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje suspenziou nasledujúceho zloženia:
kyselina vínna 6,0 % 78,0 g
hydroxypropylmetylcelulóza 1 4,0 % 53,0 g
cetylpyridíniumchlorid 3,0% 39,0 g
trietylcitráť1 1,4% 18,2 g
purifikovaná voda 42,8 % 557 g
izopropanol 42,8 % 557 g
’ Pharmacoat® 603, Shin-Etsu
Porovnávací príklad 1
Potiahnuté pelety obsahujúce zolpidem hemitartrát
850 g guľôčok potiahnutých zolpidem hemitartrátom z príkladu 1 sa poťahuje vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia nasledujúcim roztokom:
amóniový metakrylátový kopolymér typu B1 11,41% 129,6 g
amón io vý metakrylátový kopolymér typu A2 0,92 % 10,5 g
trietylcitráť’ 1,37% 15,6 g
izopropanol 51,78% 588,0 g
Acetón 34,52% 392,0 g
1 Eudragit® RS100, Rôhm Pharma, 2 Eudragit® RL100, Rôhm Pharma, 3 Eudraflex®, Rôhm Pharma.
Po sušení vo ventilovanej sušiacej peci, pri 35 °C počas 24 hodín, sa stanoví profil rozpúšťania peliet v 0,01 M kyseline chlorovodíkovej a v 0,02 M fosfátovom pufri s pH 6,8, ktorý obsahuje 0,1 M chlorid sodný, spôsobom opísaným v príklade 2. Profily ukazuje obr. 6. V prípade 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej sa získa predĺžené rozpúšťanie (asi cez 12 hodín), ale v prípade pH 6,8 je rýchlosť uvoľňovania veľmi pomalá.
Porovnávací príklad 2 Potiahnuté pelety obsahujúce zolpidem hemitartrát a kyselinu vínnu
735 g guľôčok s veľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje suspenziou nasledujúceho zloženia:
kyselina vínna 10% 58,4 g
povidon K301 2 % 11,5 g
etanol 95% 88% 505,0 g
1 Kollidon®, BASF
Potiahnuté pelety sa potom poťahujú vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia nasledujúcim roztokom:
zolpidem hemitartrát 11,54% 78,125 g
povidon K302 11,54% 78,125 g
Etanol 76,92% 520,8 g
2 Kollidon®, BASF
748 g guľôčok potiahnutých zolpidem hemitartrátom a kyselinou vínnou sa poťahuje nasledujúcim roztokom:
amóniový metakrylátový kopolymér typu B3 11,40% 62,5 g
amóniový metakrylátový kopolymér typu A4 0,93 % 5,1 g
trietylcitráť’ 1,37% 7,5 g
izopropanol 51,80% 283,5 g
Acetón 34,50% 189,0 g
3 Eudragit® RS100, Rôhm Pharma, 4 Eudragit® RL100, Rôhm Pharma, 5 Eudraflex®, Rôhm Pharma.
Po sušení vo ventilovanej sušiacej peci, pri 35 °C počas 24 hodín, sa stanoví profil rozpúšťania peliet v 0,01 M kyseline chlorovodíkovej a v 0,02 M fosfátovom pufri s pH 6,8, ktorý obsahuje 0,1 M chlorid sodný, spôsobom opísaným v príklade 2. Profily ukazuje obr. 7. Rozpúšťanie je predĺžené a nezávislé od pH.
Tieto dva porovnávacie príklady ukazujú, že pelety s oneskoreným uvoľňovaním obsahujúce kyselinu tvoria profil rozpúšťania, nezávislý od pH, a že pridanie katiónovcho surfaktantu do jadra tablety zvyšuje rýchlosť uvoľňovania a mieru uvoľňovania tak v kyslom, ako aj v neutrálnom pH.
Príklad 5
Potiahnuté pelety
Pelety s oneskoreným uvoľňovaním, obsahujúce zolpidem tartrát, kyselinu vínnu a cocamidopropylbetaín ako amfotémy surfaktant
1000 g guľôčok s veľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje vo fluidnom lôžku GPCG1 poťahovacieho sušiaceho zariadenia suspenziou nasledujúceho zloženia:
kyselina vínna 5,0 % 78,0 g
cocamidopropylbetaín1 2,5 % 39,0 g
povidon V A 64' 5,0 % 78,0 g
Mastenec 5,0 % 78,0 g
purifikovaná voda 41,25 % 643,5 g
etanol 95° 41,25% 643,5 g
1 Amonyl® 380LC, Seppic 2 Kollidon® VA 64, BASF
Na tieto pelety sa potom nanesie zolpidem tartrát pomocou poťahovania nasledujúcim roztokom.
zolpidem tartrát 8,3 % 78 g
povidon VA 643 8,3 % 78 g
etanol 95° 83,4 % 784 g
3 Kollidon® VA 64, BASF
Nakoniec sa 1000 g peliet poťahuje pomocou polymérneho roztoku nasledujúceho zloženia:
amóniový metakrylátový kopolymér typu B4 11,40% 83,4 g
amóniový metakrylátový kopolymér typu A5 0,93 % 6,8 g
trietylcitráť’ 1,37% 10g
izopropanol 51,80% 379 g
Acetón 34,50% 252 g
4 Eudragit® RS100, Rôhm Pharma, 5 Eudragit® RL100, Rôhm Pharma, 6 Eudraflex®, Rôhm Pharma.
Po sušení vo ventilovanej sušiacej peci, pri 30 °C počas 16 hodín, sa stanoví profil rozpúšťania peliet v 0,01 M kyseline chlorovodíkovej, spôsobom opísaným v Európskom liekopise (European pharmacopoeia) s použitím zariadenia s otočnými lopatkami pri rýchlosti miešania 100 otáčok za minútu. Prostredím, v ktorom prebieha rozpúšťanie, je 900 ml 0,01 M kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 37 °C ± ± 0,5 °C. Množstvo rozpusteného zolpidemu sa stanoví pomocou UV spektrofotometrie pri vlnovej dĺžke 310 nm. Získanú krivku rozpúšťania ukazuje obr. 8.
Príklad 6
Tableta obsahujúca potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním obsahujúce 6 mg zolpidem hemitartrátu v rýchlo sa rozvoľňujúcej matrix obsahujúcej 6,5 mg zolpidem hemitartrátu
Potiahnuté pelety s predĺženým uvoľňovaním sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 3. Potom sa pelety poťahujú rozprašovaním vrstvou 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, s použitím rovnakého spôsobu. Potom sa pomocou granulácie za vlhka pripraví granulát nasledujúceho zloženia:
zolpidem hemitartrát 3,0 %
Laktóza 20,0 %
mikrokryštalická celulóza1 68,0 %
hydroxypropylmetylcelulóza 606 3,0 %
crospovidone2 5,0 %
stearát horečnatý 1,0%
1 Avicel®, FMC 2 Kolidon® CL, BASF
Pelety a granulát sa zmiešajú a vytlačia do podoby tabliet pomocou rotačného tlaku. Každá tableta obsahuje 130 mg peliet a 217 mg granulátu.

Claims (24)

1. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje krátko pôsobiace hypnotikum alebo jeho soľ, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z dávkovacej formy s časovaným uvoľňovaním v dvoch pulzoch, prispôsobenej uvoľňovať krátko pôsobiace hypnotikum počas vopred stanoveného časového obdobia, podľa profilu rozpúšťania in vitro stanoveného pomocou zariadenia s otáčavými lopatkami podľa Európskeho liekopisu v 0,0IM pufri kyseliny chlorovodíkovej pri 37 °C, ktorý zahŕňa dva uvoľňovacie pulzy, pričom prvý pulz uvoľňovania je bezprostredný, má maximálne trvanie 30 minút, a druhý pulz uvoľňovania je oneskorený o stanovený čas medzi 50 a 200 minút po podaní, pričom druhý pulz uvoľňovania trvá medzi 30 a 200 minút.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že stanovený čas sa pohybuje v rozsahu 60 až 150 minút.
3. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že 40 až 70 % celkového množstva krátko pôsobiaceho hypnotika sa uvoľní počas bezprostredného uvoľňovacieho pulzu.
4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že čas potrebný na uvoľnenie 85 % z celkového množstva krátko pôsobiaceho hypnotika sa pohybuje v rozsahu 2 až 6 hodín.
5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že profil rozpúšťania in vitro je stanovený pomocou zariadenia s otáčavými lopatkami podľa Európskeho liekopisu v 0,01M pufri kyseliny chlorovodíkovej pri 37 °C, pri rýchlosti miešania približne 50 až 100 rpm.
6. Farmaceutická kompozícia obsahujúca krátko pôsobiace hypnotikum alebo jeho soľ, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dva druhy farmaceutických jednotiek, a to jednu jednotku s bezprostredným uvoľňovaním a jednu jednotku s oneskoreným uvoľňovaním.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v y značujúca sa tým, že je v dávkovacej forme zvolenej spomedzi kapsúl, tabliet, viacvrstvových tabliet, viacnásobne potiahnutých tabliet.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z kapsuly obsahujúcej jednu alebo viac tabliet s bezprostredným uvoľňovaním ajednu alebo viac tabliet s oneskoreným uvoľňovaním.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z kapsuly obsahujúcej zmes častíc s oneskoreným uvoľňovaním a častíc s bezprostredným uvoľňovaním.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z kapsuly obsahujúcej zmes častíc s oneskoreným uvoľňovaním a prášku s bezprostredným uvoľňovaním.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z tablety, ktorá obsahuje množstvo potiahnutých peliet s oneskoreným uvoľňovaním obsahujúcich liečivo, uložené v matrix, a že alternatívne
i) matrix obsahuje liečivo, ii) nepotiahnuté pelety s bezprostredným uvoľňovaním sú zmiešané s potiahnutými peletami s oneskoreným uvoľňovaním, iii) potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním sú ďalej potiahnuté vrstvou obsahujúcou liečivo, čo umožňuje bezprostredné uvoľňovanie z tejto vrstvy, pričom pelety sú uložené v matrix bez liečiva, iv) tableta sa skladá z jednej alebo viac vrstiev obsahujúcich pelety s oneskoreným uvoľňovaním v matrix bez liečiva, a z jednej alebo viac vrstiev obsahujúcich liečivo v matrix s bezprostredným uvoľňovaním.
12. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8ažll,vyznačujúca sa tým, že častice alebo tablety s oneskoreným uvoľňovaním sú potiahnuté zmesou, ktorá obsahuje aspoň jeden amóniový metakrylátový kopolymér ajadro obsahuje katiónový surfaktant.
13. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, v y z n a č u j ú c a sa t ý m , že častice alebo tablety s oneskoreným uvoľňovaním sú potiahnuté zmesou, ktorá obsahuje aspoň jeden amóniový metakrylátový kopolymér ajadro obsahuje zwitteriónový surfaktant.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, v y značujúca sa tým, že katiónový surfaktant je vybratý spomedzi trimetyldimyristoylamóniumpropionátu, dimetyldioktadecylamóniumbromidu, trimetylcetylamóniumbromidu, dimetyldidodecylamóniumbromidu, benzalkóniumchloridu, cetylpyridínium chloridu a cetrimidu.
15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, v y značujúca sa tým, že zwitteriónové surfaktanty sú vybrané spomedzi N-alkylbetaínov, C-alkylbetaínov, N-alkylamidobetaínov, N-alkylglycínov, fosfatidylcholínov a lecitínov.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že zwitteriónový surfaktant je cocamido-propylbetaín.
17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v y značujúca sa tým, že sa jednotka s bezprostredným uvoľňovaním a jednotka s predĺženým uvoľňovaním podávajú súčasne, ale oddelene.
18. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6až 16, vyznačujúca sa tým, že jednotka s predĺženým uvoľňovaním obsahuje farmaceutický prijateľnú organickú kyselinu, ktorá môže byť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu adipovú alebo kyselinu jantárovú, a ich soli, vo forme racemátov alebo izomérov.
19. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažl 8, vyznačujúca sa tým, že krátko pôsobiace hypnotikum patrí do terapeutických tried benzodiazepinov, cyklopyrolónov, pyrazolopyrimidínov, fenotiazínov alebo imidazopyridínov.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyzná f u j ú c a sa tým, že krátko pôsobiace hypnotikum je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej triazolam, temazepam, brotizolam, zopiclone, (Ä)-zopiclone, zaleplon, alimemazine, zolpidem, a ich farmaceutický prijateľné soli.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, v y značujúca sa tým, že krátko pôsobiace hypnotikum je zolpidem alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, v y značujúca sa tým, že soľou zolpidemu je zolpidem hemitartrát.
23. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 22, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zložky, ktoré v prípade, že sú vložené do prípadne alkoholického, vodného nápoja, vyvolávajú po kontakte s nápojom viditeľné zmeny.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že viditeľné zmeny sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej zaradenie farbiacich excipientov, plávanie kompozície na povrchu nápoja, tvorbu nerozpustných častíc na povrchu nápoja, na okraji pohára, v nápoji a/alebo na dne pohára, alebo ich kombinácie.
SK1911-2001A 1999-06-28 2000-06-27 Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch SK285347B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99401605A EP1064937A1 (en) 1999-06-28 1999-06-28 Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
PCT/EP2000/006792 WO2001000181A2 (en) 1999-06-28 2000-06-27 Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19112001A3 SK19112001A3 (sk) 2002-05-09
SK285347B6 true SK285347B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=8242028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1911-2001A SK285347B6 (sk) 1999-06-28 2000-06-27 Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP1064937A1 (sk)
JP (1) JP2003503340A (sk)
KR (1) KR20020015064A (sk)
CN (1) CN100415216C (sk)
AR (1) AR024491A1 (sk)
AT (1) ATE269062T1 (sk)
AU (1) AU782162B2 (sk)
BR (1) BR0011994A (sk)
CA (1) CA2370556C (sk)
CO (1) CO5190680A1 (sk)
CZ (1) CZ20014640A3 (sk)
DE (1) DE60011617T2 (sk)
DK (1) DK1194132T3 (sk)
ES (1) ES2222223T3 (sk)
HK (1) HK1043057B (sk)
HU (1) HU227810B1 (sk)
IL (1) IL146928A0 (sk)
MX (1) MXPA01013212A (sk)
NO (1) NO20016283L (sk)
NZ (1) NZ515997A (sk)
PL (1) PL201777B1 (sk)
PT (1) PT1194132E (sk)
SI (1) SI1194132T1 (sk)
SK (1) SK285347B6 (sk)
TR (1) TR200103594T2 (sk)
TW (1) TWI285118B (sk)
WO (1) WO2001000181A2 (sk)
ZA (1) ZA200110005B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1206248E (pt) * 1999-08-26 2003-11-28 Neurocrine Biosciences Inc Composicoes sedativo-hipnoticas de libertacao controlada e metodos relacionados com os mesmos
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US7811557B1 (en) * 2000-10-27 2010-10-12 Viacell, Inc. Methods for improving central nervous system functioning
CA2447008A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-24 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives
CN1268338C (zh) 2001-07-06 2006-08-09 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP4417110B2 (ja) * 2001-12-19 2010-02-17 株式会社三和化学研究所 放出制御型成型品
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
EP1941878A1 (en) * 2002-01-10 2008-07-09 Biovail Laboratories International Srl Sedative non-benzodiazepine formulations
BR0306843A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Biovail Lab Inc Formulações sedativas de não-benzodiazepina
CA2503121A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
JP4681843B2 (ja) * 2004-09-30 2011-05-11 日本臓器製薬株式会社 固形医薬製剤
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
FR2887455B1 (fr) * 2005-06-28 2007-08-10 Sanofi Aventis Sa Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments
WO2007065559A1 (en) * 2005-11-18 2007-06-14 Synthon B.V. Zolpidem tablets
AR056633A1 (es) * 2005-12-07 2007-10-17 Gador Sa Composiciones farmaceuticas de agentes hipnoticos de accion corta en forma de liberacion modificada y los procedimientos para preparar dichas formulaciones
US8309104B2 (en) * 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
KR20070091960A (ko) * 2006-03-08 2007-09-12 주식회사종근당 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
AU2013202441B2 (en) * 2006-04-26 2016-02-25 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US20090169617A1 (en) * 2006-04-26 2009-07-02 Panagiotis Keramidas Controlled Release Formulations Comprising Uncoated Discrete Unit(s) and an Extended Release Matrix
JP5275560B2 (ja) * 2006-10-24 2013-08-28 小林化工株式会社 酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法
EP1938805A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Monolithic sustained release zolpidem tablets
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
CA2721493C (en) 2008-04-18 2017-11-28 Intec Pharma Ltd. Carbidopa/levodopa gastroretentive drug delivery
US20100068278A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liablity Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-associations
PL2378883T3 (pl) * 2008-12-04 2016-06-30 Intec Pharma Ltd SYSTEM DOSTARCZANIA LEKU ZATRZYMYWANEGO W ŻOŁĄDKU dLA ZALEPLONU
JP5628910B2 (ja) * 2009-07-07 2014-11-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンの配合物
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003766D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
FR2968992B1 (fr) * 2010-12-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem
FR2968995B1 (fr) * 2010-12-16 2013-03-22 Sanofi Aventis Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage
TWI505841B (zh) * 2011-09-29 2015-11-01 Taiwan Biotech Co Ltd 治療睡眠障礙之控釋調配物
JP6338683B2 (ja) * 2014-02-06 2018-06-06 シーケンシャル メディシン リミテッド 睡眠を補助する組成物及び方法
RU2659200C1 (ru) * 2017-07-24 2018-06-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
GB2185887B (en) * 1987-02-18 1989-12-06 Farmitalia Carlo Erba Ltd Temazepam composition
EP0361910B1 (en) * 1988-09-30 1994-06-29 Rhone-Poulenc Rorer Limited Granular pharmaceutical formulations
FR2656303B1 (fr) * 1989-12-26 1994-06-10 Parke Davis Solution buvable d'un derive des benzodiazepines et son application pharmacologique.
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
IT1276689B1 (it) * 1995-06-09 1997-11-03 Applied Pharma Res Forma farmaceutica solida ad uso orale
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
FR2742660B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Ethypharm Lab Prod Ethiques Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
HRP970493A2 (en) * 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
BR9802915A (pt) * 1997-09-12 2000-01-11 Oscar Gold Procedimento para formar composições farmaceuticas em pilulas ou granulos substancialmente esfericos, de ação controlada e continuada, contendo como agente ativo o (7-bromo-1,3-diidro-5-(2-piridninilo)-2h-1,4-benzodiazep ina-2(1h)-um)
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI1194132T1 (en) 2004-10-31
ES2222223T3 (es) 2005-02-01
BR0011994A (pt) 2002-03-05
EP1194132B1 (en) 2004-06-16
CA2370556C (en) 2009-09-01
PL357348A1 (en) 2004-07-26
TR200103594T2 (tr) 2002-06-21
PT1194132E (pt) 2004-10-29
EP1194132A2 (en) 2002-04-10
HUP0201907A3 (en) 2004-05-28
HK1043057A1 (en) 2002-09-06
IL146928A0 (en) 2002-08-14
DE60011617D1 (de) 2004-07-22
NO20016283L (no) 2002-02-27
SK19112001A3 (sk) 2002-05-09
NZ515997A (en) 2004-03-26
CA2370556A1 (en) 2001-01-04
HK1043057B (zh) 2005-02-25
DE60011617T2 (de) 2005-06-09
NO20016283D0 (no) 2001-12-20
HUP0201907A2 (hu) 2002-12-28
HU227810B1 (en) 2012-03-28
MXPA01013212A (es) 2002-06-21
DK1194132T3 (da) 2004-10-11
WO2001000181A2 (en) 2001-01-04
JP2003503340A (ja) 2003-01-28
CZ20014640A3 (cs) 2002-03-13
PL201777B1 (pl) 2009-05-29
CN1358087A (zh) 2002-07-10
KR20020015064A (ko) 2002-02-27
AR024491A1 (es) 2002-10-02
EP1064937A1 (en) 2001-01-03
WO2001000181A3 (en) 2001-03-01
CO5190680A1 (es) 2002-08-29
ZA200110005B (en) 2003-02-26
TWI285118B (en) 2007-08-11
AU782162B2 (en) 2005-07-07
CN100415216C (zh) 2008-09-03
ATE269062T1 (de) 2004-07-15
AU6694400A (en) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285347B6 (sk) Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch
US20060159744A1 (en) Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
JP4574857B2 (ja) ゾルピデムまたはその塩からなる制御放出剤形
EP1809251B1 (en) Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane
US20130078304A1 (en) Controlled release formulation for treating sleep disorders
JP5960159B2 (ja) 誤用を防止することを目的とする経口投与用医薬組成物
TWI505841B (zh) 治療睡眠障礙之控釋調配物
MXPA01005516A (en) Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180627