PL198947B1 - Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL198947B1 PL198947B1 PL339417A PL33941700A PL198947B1 PL 198947 B1 PL198947 B1 PL 198947B1 PL 339417 A PL339417 A PL 339417A PL 33941700 A PL33941700 A PL 33941700A PL 198947 B1 PL198947 B1 PL 198947B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- adamantylamino
- group
- methyl
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 12
- VVYJRODETIYWSN-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)pyrimidin-2-amine Chemical class C1C(C2)CC(C3)CC1CC23NC1=NC=CC=N1 VVYJRODETIYWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 19
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 19
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(O)C3 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 1-adamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- QCCSVPWDAAJZSL-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical group CC1=NC(C)=CC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 QCCSVPWDAAJZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFYSMWOOLBSNOZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical group CC1=CC(C)=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 YFYSMWOOLBSNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FROIGANIYPHHOB-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4-methylpyrimidin-2-amine Chemical group CC1=CC=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 FROIGANIYPHHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- SMNQDWUAHUAVJJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 SMNQDWUAHUAVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIZLMRGGWLXVNX-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4-methylpyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical group Cl.CC1=CC=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 IIZLMRGGWLXVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUCROZXWUIFDII-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-bromopyrimidin-2-amine Chemical group N1=CC(Br)=CN=C1NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 LUCROZXWUIFDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 3
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BJJDXAFKCKSLTE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=N1 BJJDXAFKCKSLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=N1 IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JSQBMOALUDINKI-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 JSQBMOALUDINKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowych (1-adaman- tyloamino)pirymidyn o wzorze 1, w którym pod- stawniki R 1 lub R 2 oznaczaja wodór lub grup e adamantyloaminow a, grup e metylow a lub atom fluorowca, R 3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R 4 , oznacza gru- p e metylow a lub atom wodoru, przy czym zwi azek o wzorze 1 zawiera jedn a grup e 1- -adamantyloaminow a oraz podstawnik lub podstawniki b ed ace grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej ni z orto do grupy aminowej, oraz ich sole, sposób ich wy- twarzania i zastosowanie. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna.
Nowe (1-adamntyloamino)pirymidyny o wzorze 1, są podstawione na/w pierścieniu heterocyklicznym grupami alkilowymi lub atomami fluorowców oraz soli ich kwasów nieorganicznych i organicznych.
Wiele pochodnych adamantanu wykazuje aktywność biologiczną. Najbardziej znanymi związkami z tej grupy są pochodne 1-adamantanu (amantydyna, rimantydyna i tromantydyna) stosowane jako leki przeciwwirusowe lub w terapii choroby Parkinsona [W.L. Davies i inni, Science, 144, 862, (1964), R. S. Schwab i inni, J. Am. Med. Assoc., 208, 1168 (1969)]. Wybrane estry adamantylowe podstawionego aminokwasami ftalimidu hamują wzrost różnych szczepów bakterii w stopniu porównywalnym do dział ania niektórych antybiotyków [A.Orzeszko, J. Stefań ska, B. Starościak, Z. Kazimierczuk, Acta Biochim. Polon., oddane do druku]. Nasze badania nad aktywnością biologiczną pochodnych (1-adamantyloamino)-pirymidyn wykazały, że pochodne te stymulują wydzielanie TNF-α.
Czynnik martwicy nowotworów alfa jest cytokininą o właściwościach przeciwnowotworowych i immunomodulujących. Strukturalnie jest on identyczny z kachektyną wydzielaną przez makrofagi w przebiegu zakażenia i procesów nowotworowych [B. Beutler i inni, Nature, 320, 584, 1986]. Czynnikami stymulującym wydzielanie TNF-α przez makrofagi są endotoksyny bakteryjne o charakterze lipopolisacharydów (LPS). Stwierdzono niedawno, że również związki chemiczne, takie jak przykładowo, kwas 5,6-dimetyloksantenono-4-octowy, mogą stymulować wydzielanie TNF-α wewnątrz guza nowotworowego [W. R. Joseph i inni, Cancer Res. 59, 633, 1999], co może być nowym podejściem do leczenia niektórych nowotworów.
Pochodne (1-adamantyloamino)pirymidyn oraz ich sole będące przedmiotem niniejszego wynalazku wykazują znaczną aktywność jako substancje zwiększające wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF-α) w niektórych liniach komórkowych.
Nasze badania nad efektem stymulującym wytwarzanie TNF-α przez pochodne (1-adamantyloamino)pirymidyn były przeprowadzane na zmodyfikowanych genetycznie komórkach czerniaka mysiego B78, poddanych transdukcji genem dla ludzkiego TNF-α (linię tę nazwano B78/TNF) [W. Lasek, A. Mackiewicz, A. Czajka, T. Świtaj, J. Gołąb, praca wysłana do druku]. Komórki te konstytutywnie wydzielały w hodowli ludzki TNF-α. Rosnące eksponencjalnie komórki B78/TNF (2 X105 komórek w 1 ml) inkubowano przez 24 godziny w 37°C w Dulbecco medium zawierającym 10% cielęcej surowicy płodowej z odpowiednimi stężeniami badanych związków (100, 10, 1, 0,1 μM). Stężenia TNF-α mierzono używając testu ELISA. Zaobserwowano wzmożenie wydzielania TNF-α, zależne od pozycji i liczby rodników metylowych w badanych związkach. W poniższej tabeli przedstawiono niektóre wyniki wydzielania TNF-α dla tej linii z dodatkiem związków o wzorze 1 o jednakowym stężeniu wynoszącym 10 μM.
T a b e l a
| L.p | Pochodna w stężeniu 10 pM | Ilości wydzielonego TNF-α (tło bez dodatku związku indukującego = 100) |
| 1 | 4-(1-adamantyloamino)-2,6-dimetylopirymidyna | 187 |
| 2 | 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirymidyna | 235 |
| 3 | 2-(1-adamantyloamino)-pirymidyna | 205 |
| 4 | 2-(1-adamantyloamino)-6-metylopirydyna (jako związek porównawczy) | 266 |
Otrzymane przez nas nowe związki stymulujące wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów TNF-α mogą stanowić obiecującą grupę leków do miejscowego leczenia nowotworowych guzów litych.
Najbardziej istotnym aspektem wynalazku są nowe (1-adamantyloamino)-pirymidyny o wzorze 1,
PL 198 947 B1
w którym podstawniki R1 lub R2 oznaczają wodór lub grupę adamantyloaminową, grupę metylową lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4, oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym związek o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, oraz ich sole.
Według wynalazku nowymi związkami są:
2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirymidyna; 2-(1-adamantyloamino)-4-chloro-6-metylopirymidyna; 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyna; 2-(1-adamantyloamino)5-bromopirymidyna; 4-(1-adamantyloamino)-2,6-dimetylopirymidyna; chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyny.
Innym ważnym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych (1-adamantyloamino)pirymidyn o wzorze 1,
w którym podstawniki R1 lub R2 oznaczają wodór lub grupę adamantyloaminową grupę metylową lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4, oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym cząsteczka o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, polegający na tym, że pochodną pirymidynową o wzorze 2,
w którym R1 lub R2 oznacza wodór lub grupę aminow ą , grupę metylow ą lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4, oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę aminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej poddaje się reakcji z 1-adamantanolem, w podwyższonej temperaturze, w środowisku kwaśnym, otrzymując związek o wzorze 1, którego wzór i podstawniki R1, R2, R3 lub R4, podano powyżej, przy czym związek o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1- adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, który to związek o wzorze 1 wyodrębnia się lub ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól. Solą tą może być korzystnie chlorowodorek.
W sposobie według wynalazku jako ś rodowisko kwaśne stosuje się kwas trójfluoroctowy. Reakcję kondensacji prowadzi się w podwyższonej temperaturze 80 - 120°C, lub korzystnie w temperaturze wrzenia kwasu trójfluorooctowego.
PL 198 947 B1
Sposobem według wynalazku docelowe nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny wyodrębnia się ze środowiska reakcji poprzez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i doprowadzenie tej mieszaniny do odczynu o wartości pH od 7.0-14.0. Powstały w wyniku tej procedury osad izoluje się poprzez krystalizację lub chromatografię adsorpcyjną na żelu krzemionkowym.
W procesie według wynalazku adamantylowanie egzocyklicznej grupy aminowej pochodnych pirymidyny zachodzi w wyniku wytworzenia karbokationu adamantylowego z 1-adamantanolu w środowisku kwasu trójfluorooctowego w podwyższonej temperaturze. Należy podkreślić, że reakcja ta nie zachodzi przykładowo z aniliną kiedy to grupa aminowa w środowisku kwaśnym jest protonowana. Pomyślny przebieg reakcji aminopirymidyn z karbokationem adamantylowym jest uwarunkowany tym, że w aminopirymidynach protonacji ulega atom azotu pierścienia heterocyklicznego a nie grupa aminowa, która wychwytuje tworzące się karbokationy dając jako produkty docelowe pochodne (1-adamantyloamino)pirymidyny.
Jak już wspominano nowe związki wykazują działanie stymulujące wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów - TNF-α i mogą stanowić obiecującą grupę leków do miejscowego leczenia nowotworowych guzów litych. Obecny wynalazek obejmuje zatem kompozycje farmaceutyczne stymulujące wydzielanie TNF-α, w komórkach zmienionych nowotworowo, zawierające związek o wzorze 1, o uprzednio podanej budowie, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Stosowaną kompozycją może być także kompozycja weterynaryjna zawierająca co najmniej jeden związek określony wzorem 1 jako pojedynczo zastosowaną substancję aktywną lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym i zgodnym nośnikiem i podłożem.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie pojedynczych nowych związków, o uprzednio podanym wzorze 1, stymulujących wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, jako substancji aktywnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Wspomniany aspekt wynalazku obejmuje wg korzystnej wersji zastosowanie pojedynczego nowego związku, o uprzednio podanym wzorze 1, w ilości efektywnie, stymulującej wydzielanie TNF-α w komórkach nowotworowych guzów litych wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. W dalszej części tekstu i zastrzeżeniach patentowych termin kompozycja farmaceutyczna oznaczać będzie mieszaninę substancji aktywnej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym i zgodnym nośnikiem i podłożem, służącą do leczenia ludzi i zwierząt.
Dla celów terapii powierzchniowej zewnętrznej kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 mogą zostać przygotowane w postaciach maści lub kremu lub też w innej postaci zawierającej związek o wzorze 1 zawieszony w nośniku płynnym lub stałym, używanym do wytwarzania takich form farmaceutycznych. Możliwy jest również dodatek szczególnych nośników, które zapewniają ochronę substancji aktywnej przed jej rozpadem bądź utlenieniem.
Dla celów terapii wewnętrznej kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 mogą zostać przygotowane w postaciach iniekcji bądź roztworów do wlewów do guza nowotworowego. We wszystkich tych przypadkach forma musi odznaczać się sterylnością i postacią płynu umożliwiającą zastosowanie strzykawki. Jednakże może stanowić również suchą kompozycję farmaceutyczną rozcieńczaną bądź zawieszaną przed podaniem w płynie iniekcyjnym zawierającym przykładowo płynny glikol polietylenowy, glikol propylenowy, glicerol i tym podobne. Korzystne, przedłużone wchłanianie kompozycji iniekcyjnej może być osiągnięte przez zastosowanie w niej znanych związków opóźniających wchłanianie i/lub przedłużających uwalnianie, takich jak monostearynian glinu i żelatyna.
Dawka jednostkowa na przykład może zawierać główny składnik aktywny w ilości od około 0,1 do około 500 mg, przy czym korzystną dawką jest dawka od około 0,1 do około 250 mg na dobę.
W przykładach realizacji wynalazku odczynniki chemiczne za wyjątkiem rozpuszczalników pochodziły z firmy Aldrich. Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym 60H firmy Merck. Analityczną chromatografię cienkowarstwową wykonywano na płytkach aluminiowych z naniesionym żelem krzemionkowym 60F254 firmy Merck. Temperatury topnienia oznaczone były w aparacie Gallen Kamp-5 w kapilarach szklanych. Widma w ultrafiolecie mierzone były na spektrofotometrze Kontron-Uvikon-940. Widma NMR (ppm) mierzono na spektrometrze Varian-Gemini-200 MHz.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d I. 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirymidyna.
Do roztworu 1,35 g 2-amino-4,6-dimetylopirymidyny w 15 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1,52 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Następnie doprowadzono tę mieszaninę do temperatury pokojowej, wylano do 60 ml wody z lodem, doprowadzono ją do pH 7 wodnym roztworem amoniaku
PL 198 947 B1 i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzony osad odsą czono i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody (1 : 1, v/v) otrzymują c 1,85 g bezbarwnych kryształów produktu o t.t.
164-166°C. Wydajność 72%. TLC (CHCI3) żel krzemionkowy): Rf 0.40. UV (MeOH/H2O 1 : 1):
λmax: 242 nm, 303 nm.
1H-NMR (CDCI3): 1.69 (br. s, 6H, Ada); 2.11 (br. s, 9H, Ada); 2.43; (s, 6H, CH3); 6.33 (s, H-C(5)). Analiza elementarna. Obliczono dla C16H23N3 (257.38): C 74.66, H 9.01, N 16.33; Znaleziono: C 74.60, H 9.11, N 16.25.
P r z y k ł a d II. 2-(1-adamantyloamino)-4-chloro-6-metylopirymidyna.
Do roztworu 1.57 g 2-amino-4-chloro-6-metylopirymidyny w 8 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.52 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Następnie doprowadzono tę mieszaninę do temperatury pokojowej, wylano do 60 ml wody z lodem, doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzony osad odsączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i poddano chromatografii adsorpcyjnej na kolumnie z żelu krzemionkowego (3 X 25 cm) prowadząc elucję chlorkiem metylenu. Frakcje zawierające produkt odparowano do sucha, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanol-woda (1 : 1 v/v) otrzymując 415 mg bezbarwnych kryształów o t.t. 124-126°C. Wydajność 15%. TLC (CHCI3, żel krzemionkowy): Rf 0.60. UV (MeOH/H2O 1 : 1): λπαχ: 245 nm, 304 nm.
1H-NMR (CDCI3): 1.70 (br. s, 6H, Ada); 2.11 (br. s, 9H, Ada); 2.36 (s, 3H, CH3); 6.42 (s, H-C(5)). Analiza elementarna. Obliczono dla C15H20N3CI (277.80): C 64.85, H 7.26, N 15.13. Znaleziono:
C 64.85, H 7.31, N 15.23.
P r z y k ł a d III. 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyna.
Do roztworu 1,9 g 2-amino-4-metylopirymidyny w 15 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 2.4 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Następnie doprowadzono tę mieszaninę do temperatury pokojowej, wylano do 150 ml wody z lodem zawierającej 20% metanolu, doprowadzono ją do pH 8 wodnym roztworem amoniaku i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzony osad odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody (1 : 1, v/v) otrzymując 1,8 g bezbarwnych kryształów produktu o t.t. 122-124°C. Wydajność 72%. TLC (CHCI3 żel krzemionkowy): Rf 0.45. UV (MeOH/H2O 4 : 1) ż.max: 242 nm, 303 nm.
1H-NMR (CDCI3): 1.69 (br. s, 6H, Ada); 2.11 (br. s, 9H, Ada); 2.26; (s, 3H, CH3); 6.45 d, 1H, HC(5)), 8.10 (d, 1H, H-C(6)). Analiza elementarna: Obliczono dla C15H21N3 (243.35): C 74.03, H 8.70, N 17.27. Znaleziono: C 74.15, H 8.78, N 17.40.
P r z y k ł a d IV. 2-(1-adamantyloamino)-5-bromopirymidyna.
Do roztworu 0,97 g 2-amino-5-bromopirymidyny w 5 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 0.61 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin. Następnie doprowadzono tę mieszaninę do temperatury pokojowej, wylano do 60 ml wody z lodem, doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzony osad odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody (1 : 1, v/v) otrzymując 0,90 g bezbarwnych kryształów produktu o t.t 175 - 177°C. Wydajność 73%. TLC (CHCI3, żel krzemionkowy): Rf 0.60. UV (MeOH/H2O 1 : 1): λmax: 250 nm, 322nm.
1H-NMR (CDCI3): 1.69 (br. s, 6H, Ada); 2.07 (br. s, 9H, Ada); 8.21 (s, 1H, H-C(4, 6)). Analiza elementarna. Obliczono dla C2H18N3Br (308.22): C 54.56, H 4.74, N 13.63; Znaleziono: C 54.60, H 4.87, N 13.45.
P r z y k ł a d V. 4-(1-adamantyloamino)-2,6-dimetylopirymidyna.
Do roztworu 1,35 g 4-amino-2,6-dimetylopirymidyny w 10 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1,52 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Następnie doprowadzono tę mieszaninę do temperatury pokojowej, wylano do 60 ml wody z lodem, doprowadzono ją do pH 7 wodnym roztworem amoniaku i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzony osad odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody (1 : 1, v/v) otrzymując 1,65 g bezbarwnych kryształów produktu o t.t. 200 - 201°C. Wydajność 64%. TLC (CHCI3CH3OH, 9 : 1, żel krzemionkowy): Rf 0.56. UV (MeOH/H2O 1 : 1): λmax: 279 nm.
1H-NMR (CDCI3): 1.70 (br. s, 6H, Ada); 2.10 (br. s, 9H, Ada); 2.37 i 2.57 (2s, 6H, 2 CH3); 6.35 (s, 1H, H-C(5)). Analiza elementarna: Obliczono dla C16H23N3 (257.38): C 74.66, H 9.01, N 16.33; Znaleziono: C 74.63, H 9.13, N 16.22.
PL 198 947 B1
P r z y k ł a d VI. Chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyny.
3 g 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyny rozpuszczono w 37°C w 20 cm3 20% metanolowego roztworu HCI. Następnie roztwór ten odparowano do sucha, a pozostałość potraktowano 20 cm3 mieszaniny eter etylowy-aceton (1 : 1, v/v). Osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad wodorotlenkiem potasowym otrzymując 0.95 g kryształów o tt. 210 - 212°C, co stanowi 83% wydajności.
Claims (16)
1. Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny o wzorze 1, w którym podstawniki
R1 lub R2 oznaczają wodór lub grupę adamantyloaminową, grupę metylową lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4, oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym związek o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, oraz ich sole.
2. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirymidyna;
3. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino-4-chloro-6-metylopirymidyna;
4. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyna;
5. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-5-bromopirymidyna;
6. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim 4-(1-adamantyloamino)-2,6-dimetylopirymidyna;
7. Nowy związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest nim chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirymidyny.
8. Sposób otrzymywania nowych (1-adamnatyloamino)pirymidyn o wzorze 1, w którym podstawniki R1 lub R2 oznaczają wodór lub grupę adamantyloaminową grupę metylową lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4 oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym cząsteczka o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, znamienny tym, że pochodną pirymidynową o wzorze 2,
PL 198 947 B1 w którym R1 lub R2 oznacza wodór lub grupę aminową grupę metylową lub atom fluorowca, R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca natomiast R4, oznacza grupę metylową lub atom wodoru, przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę aminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej poddaje się reakcji z 1-adamantanolem, w podwyższonej temperaturze, w środowisku kwaśnym, otrzymując związek o wzorze 1, którego wzór i podstawniki R1, R2, R3 lub R4, podano powyżej, przy czym związek o wzorze 1 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomem fluorowca w pozycji innej niż orto do grupy aminowej, który to związek o wzorze 1 wyodrę bnia się lub ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól.
9. Sposób według zastrzeżenia 8, znamienny tym, ż e jako środowisko kwaśne stosuje się kwas trójfluoroctowy.
10. Sposób według zastrzeżenia 8, znamienny tym, że reakcję adamantylowania prowadzi się w podwyż szonej temperaturze od okoł o 80 - 120°C, lub korzystnie w temperaturze wrzenia kwasu trójfluorooctowego.
11. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 1, według zastrzeżenia 8, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji o wartości pH od 7.0 - 14.0.
12. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 1, według zastrzeżenia 11, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji przez krystalizację.
13. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 1, według zastrzeżenia 11, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji drogą chromatografii adsorpcyjnej na żelu krzemionkowym.
14. Zastosowanie pojedynczych nowych związków o wzorze 1, określonym zastrz.1, stymulujących wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, jako substancji aktywnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
15. Zastosowanie pojedynczego nowego związku o wzorze 1, określonym zastrz. 1, w ilości efektywnie stymulującej wydzielanie TNF-α w komórkach nowotworowych guzów litych, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
16. Kompozycja farmaceutyczna stymulująca wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, określony w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL339417A PL198947B1 (pl) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna |
| AU2001248927A AU2001248927A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-04-03 | New (1-adamantylamino)pyrimidines and method of their preparation |
| PCT/PL2001/000030 WO2001074789A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-04-03 | New (1-adamantylamino)pyrimidines and method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL339417A PL198947B1 (pl) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339417A1 PL339417A1 (en) | 2001-10-08 |
| PL198947B1 true PL198947B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=20076379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339417A PL198947B1 (pl) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2001248927A1 (pl) |
| PL (1) | PL198947B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001074789A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064389A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing bicyclic compounds and drugs containing the same as the active ingredient |
| US20250188057A1 (en) * | 2022-03-11 | 2025-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | Non-aromatic cyclic-pyrimidine analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT64323A (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives |
-
2000
- 2000-04-04 PL PL339417A patent/PL198947B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-03 AU AU2001248927A patent/AU2001248927A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-03 WO PCT/PL2001/000030 patent/WO2001074789A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001074789A1 (en) | 2001-10-11 |
| PL339417A1 (en) | 2001-10-08 |
| AU2001248927A1 (en) | 2001-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102064807B1 (ko) | 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체 | |
| KR102216479B1 (ko) | 바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체 | |
| KR102225233B1 (ko) | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 | |
| KR102217111B1 (ko) | 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 | |
| US7205297B2 (en) | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity | |
| PL175347B1 (pl) | Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie | |
| JP2020203929A (ja) | ウイルス感染症および他の疾病の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP2019520330A (ja) | 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 | |
| JP2019516731A (ja) | 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 | |
| WO2002076946A2 (en) | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. | |
| ES2775614T3 (es) | Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas | |
| KR20200128394A (ko) | 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체 및 이의 의학적 용도 | |
| CN102356066A (zh) | 新型2，6-取代的-3-硝基吡啶衍生物、其制备方法及包含有其的药物组合物 | |
| JP2866478B2 (ja) | プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤 | |
| JPH0819121B2 (ja) | 抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体 | |
| CN116621909A (zh) | 雷公藤红素衍生物及其制备方法与医药用途 | |
| PL198947B1 (pl) | Nowe (1-adamantyloamino)pirymidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie medyczne i kompozycja farmaceutyczna | |
| CN104876879B (zh) | 一种bcr-abl激酶抑制剂 | |
| EP3542796B1 (en) | Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof | |
| NZ534229A (en) | Phenylpyrimidine amines as ige inhibitors | |
| CN115073361A (zh) | 一种松香二萜类化合物及其制备方法和应用 | |
| SU1641191A3 (ru) | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN116969940B (zh) | 3-羟基吡啶酮-5-酰胺类化合物及医药用途 | |
| CN113288899B (zh) | 一种杂环硫醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| PL207853B1 (pl) | Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100404 |