PL197721B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efedryny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents

Abstract

1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efedryny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że chlorowodorek efedryny rozproszony jest lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 (PEG 2000), przy czym składniki występują w proporcjach objętościowych 0,01:3:2, membranę stanowi masa składająca się z polietylenu i parafiny ciekłej w proporcjach objętościowych 1:1, natomiast zbiornik porowaty stanowi gąbka żelatynowo-skrobiowa z proporcją objętościową składników od 1:1 do 5:2. 4. Sposób otrzymywania transdermalnego systemu terapeutycznego polegający na przygotowaniu koncentratu leku i wypełnieniu nim zbiornika, a następnie przytwierdzeniu zbiornika do membrany i zaopatrzeniu systemu w zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się masę podstawową poprzez zmieszanie polietylenu i parafiny ciekłej w proporcji 1:1, następnie otrzymaną masę topi się w temperaturze 165-175°C, i dodaje się kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%, całość miesza się, prasuje na membrany w temperaturze 150-160°C i pozostawia do ostygnięcia, po czym zestaloną membranę przemywa się n-heksanem i suszy, w drugim etapie 20% (części wagowych/wagowe) kleik żelatynowy miesza się z 12% (części wagowych/wagowe) kleikiem skrobiowym, korzystnie z wodą, stosując proporcje 3:3:0 do 3:1:2, korzystnie 3:1:2, następnie spienia się mieszaninę, stabilizuje eterem naftowym dodawanym w proporcjach 100:10 (części objętościowych/objętościowe), po czym dodaje się 95% etanolu w celu desolwatacji w proporcjach 100:250 (części objętościowych/objętościowe) i tak wytworzoną gąbkę suszy się, przemywając ponownie etanolem, po czym pozostawia się w temperaturze pokojowej przez około 24 godziny, a następnie wycięte z gąbki żelatynowo-skrobiowej krążki napełnia się masą zawierającą chlorowodorek efedryny rozproszony lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 w proporcjach 0,01:3:2 i gąbkę przytwierdza się do membrany polietylenowej z dodatkiem kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197721 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 357617 51 )'nt.Cl.

A61K 9/70 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 09.12.2002

Transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efedryny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą oraz sposób jego otrzymywania

	(73) Uprawniony z patentu:
	Akademia Medyczna im.Prof. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie,Lublin,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
14.06.2004 BUP 12/04	(72) Twórca(y) wynalazku:
	Wiktor Czarnecki,Lublin,PL Piotr Belniak,Lublin,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2008 WUP 04/08	(74) Pełnomocnik:
	Bełz Anna, Akademia Medyczna, im. Prof. Feliksa Skubiszewskiego

(57) 1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efediyny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że chlorowodorek efedryny rozproszony jest lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 (PEG 2000), przy czym składniki występują w proporcjach objętościowych 0,01:3:2, membranę stanowi masa składająca się z polietylenu i parafiny ciekłej w proporcjach objętościowych 1:1, natomiast zbiornik porowaty stanowi gąbka żelatynowo-skrobiowa z proporcją objętościową składników od 1:1 do 5:2.

4t Sposób otrzymywania transdermalnego systemu terapeutycznego polegający na przygotowaniu koncentratu leku i wypełnieniu nim zbiornika, a następnie przytwierdzeniu zbiornika do membrany i zaopatrzeniu systemu w zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się masę podstawową poprzez zmieszanie polietylenu i parafiny ciekłej w proporcji 1:1, następnie otrzymaną masę topi się w temperaturze 165-175°C, i dodaje się kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%, całość miesza się, prasuje na membrany w temperaturze 150-160°C i pozostawia do ostygnięcia, po czym zestaloną membranę przemywa się n-heksanem i suszy, w drugim etapie 20% (części wagowych/wagowe) kleik żelatynowy miesza się z 12% (części wagowych/wagowe) kleikiem skrobiowym, korzystnie z wodą, stosując proporcje 3:3:0 do 3:1:2, korzystnie 3:1:2, następnie spienia się mieszaninę, stabilizuje eterem naftowym dodawanym w proporcjach 100:10 (części objętościowych/objętościowe), po czym dodaje się 95% etanolu w celu desolwatacji w proporcjach 100:250 (części objętościowych/objętościowe) i tak wytworzoną gąbkę suszy się, przemywając ponownie etanolem, po czym pozostawia się w temperaturze pokojowej przez około 24 godziny, a następnie wycięte z gąbki żelatynowo-skrobiowej krążki napełnia się masą zawierającą chlorowodorek efedryny rozproszony lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 w proporcjach 0,01:3:2 i gąbkę przytwierdza się do membrany polietylenowej z dodatkiem kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%.

PL 197 721 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efedryny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą oraz sposób jego otrzymywania Systemem terapeutycznym jest urządzenie lub postać leku dozująca lub uwalniająca substancję leczniczą z zaprogramowaną szybkością przez określony czas (Janicki s., Fiebig A.: Farmacja stosowana PZWL. Warszawa 1996).

Transdermalne systemy terapeutyczne posiadają kilka stałych elementów. Warstwę zabezpieczającą zewnętrzną, sporządzoną z folii poliwinylowej, polietylenowej lub aluminiowych folii polimerycznych, a jej zadaniem jest zabezpieczenie elementów systemu przed niekorzystnym wpływem czynników zewnętrznych.

Warstwę adhezyjną, pozwalającą przylepić system do skóry tworzą silikony X7-2920 lub DC-335 (Toddywala R., Chien Y.: Journal of Controlled Release; 1990; 14(Sep.); 29-41.), gumy, akrylany, poliizobutyleny, poliuretany, hydrożele jak focolilcon A, kwas polihydroksyetylmetakrylanowy (p-HEMA) (Tan H., Pfister W.: Pharmaceutical Science and Technology Today; 1999; 2(Feb); 60-69).

Do zabezpieczenia powierzchni przylepnej i warstwy kontaktowej stosuje się papier impregnowany polimerem lub pokryty warstwą silikonu, umożliwiającą łatwe jej usunięcie przed aplikacją systemu na skórę.

Do produkcji błon półprzepuszczalnych w membranowych systemach terapeutycznych używa się kopolimeru octanowinyloetylenowego, poliizobutylenu, etylocelulozy, ftalanudibutylu, octanu celulozu, poliwinylopirolidonu, kopolimeruetylenowinylooctanowego, Carbosilu, carbopolu.

W matrycach stosuje się silikon 2920, 2675, poliakrylan, carbomer 934P, 940, povidon K-12, polizobutylen, etyloheksyloakrylan, octan winylu, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylo-celulozy, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy.

W produkcji transdermalnych systemów terapeutycznych stosuje się leki jak nitrogliceryna (Groning R., Kuhland U.: International Journal of Pharmaceutics; 1999; 193 (Dec 20); 57-61), klonidyna (Anon: American Pharmacy; 1984; NS24(Oct); 22), nifedypina (McDaid D., Deasy P.: Pharmaceutica Acta Helvetiae; 1996; 71(4); 253-258), amlodypina (McDaid D., Deasy P.: International Journal of Pharmaceutics; 1996; 133(May 14); 71-83), metoprolol (Banakar U.: Pharmazie; 1990; 45(Feb); 121123), verapamil (Shah H., Tojo K., Huang Y., Chien Y.: Journal of Controlled Release; 1992; 22(Oct); 125-131), salbutamol (Jain S., Vyas S., Dixit V.: Drug Development and Industrial Pharmacy; 1990; 16(9); 1565-1577), chlorowodorek bromheksydyny (Thassu D., Vyas S.,: Development and Industrial Pharmacy; 1991; 17(16); 2185-2196), teofilina (Cartwright R., Cartlidge P., Rutter N., Melia C., Davis S.: British Journal of Clinical Pharmacology; 1990; 29(May); 533-539), testosteron (Lin S., Xing Q., Chien Y.: Pharmaceutical Development and Technology; 1999; 4(3); 405-414), estradiol (Chen G., Kim D., Chien Y.: Journal of Controlled Release; 1995; 34(May); 129-143) i szereg innych jak substancje przeciwbólowe, przeciwreumatyczne, przeciwgorączkowe, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwwzdęciowe.

Znany jest z patentu amerykańskiego nr US 4292 301 transdermalny system terapeutyczny (TST) typu matrycowego uwalniający efedrynę z szybkością 10-30 mg/24h. System ten składa się wyłącznie z matrycy zawierającej alkohol poliwinylowy, glicerol, poliwinylopirolidon i wodę. Znany jest inny TST z opisu amerykańskiego nr 4 818 541, który zawiera norefedrynę, norpseudoefedrynę oraz środki pomocnicze - glicerol, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon. Substancje aktywne są formami izomerycznymi fenylopropanoloaminy chlorowodorku, stosowanymi przy przeziębieniu i niedrożności kanałów nosowych. W opisie patentowym CA 218 1391 ujawniono doustny system terapeutyczny, gdzie jako środki pomocnicze stosuje się skrobię mikrokrystaliczną lub żelatynę. Ponadto z opisu patentowego EP 701 822 znane są taśmy samoprzylepne do celów medycznych zawierające kwas metakrylowy w stężeniu 5-40% w zestawieniu z kwasem winylowęglowym 60-90%, inne pochodne akrylowe, tlenek etylenu, żelatynę, skrobię lub metylocelulozę.

Znany jest również z patentu polskiego nr 182158 transdermalny system terapeutyczny w postaci plastra, którego warstwy zawierające substancję czynną zawierają jako polimer podstawowy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz skopolaminę w postaci zasady. Z polskiego zgłoszenia nr. P. 339226 znany jest także transdermalny system terapeutyczny zawierający skopolaminę w postaci zasady jako substancję czynną, która występuje częściowo w postaci krystalicznej. System posiada ponadto elastyczną warstwę tylną nie przepuszczającą substancji czynnej, zbiornik, membranę składającą się z kopolimeru etylenu i octanu winylu, warstwę kleju przylepcoPL 197 721 B1 wego oraz folię ochronną, przy czym warstwa stanowiąca zbiornik oraz warstwa kleju przylepcowego zawierają samoprzylepny, odporny na działanie amin polimer silikonowy jako polimer podstawowy.

Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera chlorowodorek efedryny, rozproszony lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 (PEG 2000), przy czym składniki występują w proporcjach objętościowych 0,01:3:2, zaś membranę stanowi masa składająca się z polietylenu i parafiny ciekłej w proporcjach masowych 1:1, a zbiornik porowaty stanowi gąbka żelatynowo-skrobiowa z proporcją masową składników od 1:1 do 5:2.

Korzystnie, gdy gąbka żelatynowo-skrobiowa stanowiąca zbiornik porowaty, występuje z proporcją objętościową składników jak 5:1.

Korzystnie, gdy gąbkę żelatynowo-skrobiowa stanowiącą porowaty zbiornik hartuje się formaliną.

Sposób otrzymywania transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się masę podstawową poprzez zmieszanie polietylenu i parafiny ciekłej w proporcji jak 1:1, następnie otrzymaną masę topi się w temperaturze 165-175° C, i dodaje się kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%, całość miesza się, prasuje na membrany w temperaturze 150-160°C i pozostawia do ostygnięcia, po czym zestaloną membranę przemywa się n-heksanem i suszy, w drugim etapie 20% (części wagowych/wagowe) kleik żelatynowy miesza się z 12% (części wagowych/wagowe) kleikiem skrobiowym, korzystnie z wodą, stosując proporcje 3:3:0 do 3:1:2, korzystnie 3:1:2, następnie spienia się mieszaninę, stabilizuje eterem naftowym dodawanym w proporcjach 100:10 (części objętościowych/objętościowe), po czym dodaje się 95% etanolu w celu desolwatacji w proporcjach 100:250 (części objętościowych/objętościowe) i tak wytworzoną gąbkę suszy się, przemywając ponownie etanolem, po czym pozostawia się w temperaturze pokojowej przez około 24 godziny, a następnie wycięte z gąbki żelatynowo-skrobiowej krążki napełnia się masą zawierającą chlorowodorek efedryny rozproszony lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 w proporcjach 0,01:3:2 i gąbkę przytwierdza się do membrany polietylenowej z dodatkiem kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%.

System według wynalazku dzięki szczególnej strukturze membran pozwala kontrolować ilościowy proces transportu leku w sposób równomierny z szybkością zerowego rzędu, co ułatwia planowanie dawkowania i przewidywania stałych poziomów leku we krwi. Ponadto gąbka jako zbiornik porowaty może pomieścić znaczne ilości substancji aktywnej zapewniając w ten sposób odpowiednio długi czas jego działania po przyklejeniu systemu na powierzchni skóry.

P r z y k ł a d I

W I etapie otrzymano membrany przez przygotowanie masy podstawowej, składającej się z polietylenu i parafiny ciekłej (1+1 w/w). Otrzymaną masę stopiono w zlewce, umieszczonej na grubej, żeliwnej podstawie, zabezpieczającej przed przegrzaniem. Całość umieszczono nad palnikiem gazowym i podgrzewano do stopienia składników w temp 165-175°C, mieszając szklaną bagietką. Proces ogrzewania kontynuowano do uzyskania homogenicznej masy. Następnie z plastycznej masy uformowano małe kuliste porcje ważące około 1 grama. Każdą porcję dokładnie odważono, dodając do każdej, porcję kwasu poliakrylowego. Dla otrzymania 5% PAA w membranie, na 1,9 g masy podstawowej odważono 0,05 g PAA. Tak dobrane składniki ponownie stopiono w zlewce. Następnie homogeniczną masę przeniesiono na szklaną płytkę, przykrywając drugą płytką i obciążono odważnikiem 5 kg. Całość umieszczono na żeliwnej podstawie i ogrzewano pod kontrolą w temperaturze około 150-160°C. Po uzyskaniu pożądanego kształtu odłączono ogrzewanie i pozostawiono membranę między płytkami do skrzepnięcia. Zestaloną masę wyjęto ze szklanych płytek w strumieniu gorącej wody. Następnie membranę umieszczono w zamkniętym naczyniu z 250 ml n-heksanu i pozostawiono na 24 h okresowo mieszając. Po wyjęciu odtłuszczoną membranę suszono na wolnym powietrzu w temperaturze pokojowej.

Otrzymane membrany polietylenowe są przezroczyste, elastyczne i dają się łatwo kształtować termicznie.

Średnia wielkość wszystkich kanalików w membranach wynosi 6,32 pm przy rozrzucie wielkości 5,10-10,20 pm i ilości kanalików 585/cm², grubość membrany 2,132 x 10³cm, objętość jednego kanalika 1,524 x 10⁷ cm3, krętości kanalików około 227.

Przeprowadzona charakterystyka membran pokazuje, że transport substancji aktywnej odbywa się przez sumaryczny przekrój kanalików o powierzchni transportowej 1,834 x 10⁴ cm2/cm2 i na długości 0,486 cm.

W II etapie otrzymano gąbkę żelatynowo-skrobiową jako nośnik porowaty.

PL 197 721 B1

W tym celu przygotowano kleik żelatynowy 20% (w/w) i kleik skrobiowy 12% (w/w), następnie zmieszano 100 g świeżo przygotowanego kleiku żelatynowego, 33,3 g świeżo przygotowanego kleiku skrobiowego i 66,6 g wody, po czym mieszaninę podgrzewano na łaźni wodnej dokładnie mieszając składniki. Płynną masę spieniono mechanicznie, pod koniec dodając stopniowo 20 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia nie przekraczającej 45°C. Spienioną masę hartowano przez powolne wkraplanie 10 ml formaliny przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu pożądanej konsystencji, pianę przeniesiono do zamrażarki i pozostawiono na 24 h. Potem dodawano 0,5 l etanolu, w celu desolwatacji i całość pozostawiono na 2 h. Następnie gąbkę zadawano nową porcją etanolu i pozostawiono na 2 h. Gąbkę suszono na bibule w temperaturze pokojowej przez 24 h.

Wytworzona gąbka posiadała porowatość 99,55%.

Otrzymany krążek gąbki żelatynowo-skrobiowej o średnicy 1 cm i wysokości 0,5 cm napełniono stopioną masą o składzie 10 mg efedryny HCl, 1,5 ml propylenoglikolu, 1 g PEG 2000. Gąbkę przytwierdzono do membrany polietylenowej z dodatkiem 5% kwasu poliakrylowego.

P r z y k ł a d II

Opisanym sposobem w przykładzie I otrzymano transdermalny system terapeutyczny, który zawierał lek w postaci chlorowodorku efedryny rozproszonego w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 (PEG 2000), przy proporcjach masowych 0,01:3:2, membranę, w postaci masy składającej się z polietylenu i parafiny ciekłej w proporcjach masowych 1:1, gąbkę żelatynowo-skrobiową jako porowaty zbiornik z proporcją masową składników 5:1, hartowaną formaliną.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający chlorowodorek efedryny, membranę, zbiornik i zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że chlorowodorek efedryny rozproszony jest lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 (PEG 2000), przy czym składniki występują w proporcjach objętościowych 0,01:3:2, membranę stanowi masa składająca się z polietylenu i parafiny ciekłej w proporcjach objętościowych 1:1, natomiast zbiornik porowaty stanowi gąbka żelatynowo-skrobiowa z proporcją objętościową składników od 1:1 do 5:2.

2. Transdermalny system według zastrz:. 1, tym, że gąbka żelatynowo-skrobiowa stanowiąca zbiornik porowaty występuje z proporcją objętościową składników jak 5:1.

3. Transdermalny syst:em według zastrz. 2, zn^i^l^i^^^ tym. że gąbkę żelatynowo-skrobiową stanowiącą porowaty zbiornik hartuje się formaliną.

4. Sposób otrzymywania transdermalnego systemu terapeutycznego polegający na przygotowaniu koncentratu leku i wypełnieniu nim zbiornika, a następnie przytwierdzeniu zbiornika do membrany i zaopatrzeniu systemu w zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, znamienny tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się masę podstawową poprzez zmieszanie polietylenu i parafiny ciekłej w proporcji 1:1, następnie otrzymaną masę topi się w temperaturze 165-175°C, i dodaje się kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%, całość miesza się, prasuje na membrany w temperaturze 150-160°C i pozostawia do ostygnięcia, po czym zestaloną membranę przemywa się n-heksanem i suszy, w drugim etapie 20% (części wagowych/wagowe) kleik żelatynowy miesza się z 12% (części wagowych/wagowe) kleikiem skrobiowym, korzystnie z wodą, stosując proporcje 3:3:0 do 3:1:2, korzystnie 3:1:2, następnie spienia się mieszaninę, stabilizuje eterem naftowym dodawanym w proporcjach 100:10 (części objętościowych/objętościowe), po czym dodaje się 95% etanolu w celu desolwatacji w proporcjach 100:250 (części objętościowych/objętościowe) i tak wytworzoną gąbkę suszy się, przemywając ponownie etanolem, po czym pozostawia się w temperaturze pokojowej przez około 24 godziny, a następnie wycięte z gąbki żelatynowo-skrobiowej krążki napełnia się masą zawierającą chlorowodorek efedryny rozproszony lub rozpuszczony w mieszaninie nośników propylenoglikolu i glikolu polioksyetylenowego 2000 w proporcjach 0,01:3:2 i gąbkę przytwierdza się do membrany polietylenowej z dodatkiem kwasu poliakrylowego 3-12% korzystnie 5%.