PL196079B1

PL196079B1 - Kompozycja kosmetyczna

Info

Publication number: PL196079B1
Application number: PL346866A
Authority: PL
Inventors: Ronni Lynn Weinkauf; Uma Santhanam; Laura Rose Palanker; Thomas Eugene Januario; Anita Maria Brinker
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2007-12-31
Also published as: US6022896A; ES2181501T3; PL346866A1; WO2000015179A3; KR100590141B1; JP2002524482A; CA2343130C; DE69902473D1; CN1325297A; CN1205914C; DE69902473T2; CA2343130A1; TW550072B; JP4129121B2; AU740627B2; CZ2001886A3; KR20010086399A; MXPA01002531A; RU2217125C2; ZA200101828B

Abstract

1. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, ze zawiera: (i) alfahydroksykwas w ilosci od 0,01 do 20% wagowych kompozycji; (ii) kwas petroselinowy w ilosci od 0,05% do 20% wagowych kompozycji, i (iii) kosmetycznie dopuszczalny nosnik. PL PL PL PL

Description

(30) Pierwszeństwo:

(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196079 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 346866 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 05.05.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

05.05.1999, PCT/EP99/03234 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

23.03.2000, WO00/15179 PCT Gazette nr 12/00

Kompozycja kosmetyczna (73) Uprawniony z patentu:

(51) Int.Cl.

A61K 8/36 (2006.01) A61K 8/365 (2006.01) A61K 31/19 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) A61Q 19/08 (2006.01)

UNILEVER N.V.,Rotterdam,NL

10.09.1998,US,09/150,841 (72) Twórca(y) wynalazku:

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

11.03.2002 BUP 06/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.12.2007 WUP 12/07

Ronni Lynn Weinkauf,Edgewater,US Uma Santhanam,Edgewater,US Laura Rose Palanker,Edgewater,US Thomas Eugene Januario,Edgewater,US Anita Maria Brinker,Highland,US (74) Pełnomocnik:

Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ 1. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera:

(i) alfahydroksykwas w ilości od 0,01 do 20% wagowych kompozycji;

(ii) kwas petroselinowy w ilości od 0,05% do 20% wagowych kompozycji, i (iii) kosmetycznie dopuszczalny nośnik.

PL 196 079B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji kosmetycznej, w której stosuje się kwas petroselinowy, takie kompozycje są użyteczne w sposobie zmniejszania lub eliminowania podrażnienia lub pieczenia skóry wywoływanych przez alfahydroksykwasy.

Tło wynalazku

Alfahydroksykwasy (AHA-sy) wykazują się korzystnymi właściwościami kosmetycznymi, takimi jak poprawa wyglądu skóry zniszczonej działaniem słońca lub naturalnie postarzałej, rozjaśnianiem skóry, leczeniem plam starczych itp. Niestety ich stosowanie w dużym stężeniu może czasami być związane z podrażnieniem skóry, na przykład zaczerwienieniem i pieczeniem podczas stosowania. Patrz, na przykład publikacja Kligmn AM, J. Geriatr. Dermatol. 1997; 5(3)(128-131). Podrażnianie można łagodzić przez obniżenie ilości aktywnego składnika w kompozycji albo przez zmniejszenie penetracji składnika aktywnego w skórę. Poważną wadą obu tych sposobów jest to, że obniżają skuteczność aktywnego składnika. Podrażnienia wywoływane przez AHA można zmniejszyć przez zwiększenie wartości pH kompozycji, ale ta metoda prowadzi do obniżenia skuteczności z powodu zmniejszenia penetracji AHA w skórze. Pożądane jest zmniejszenie lub wyeliminowanie podrażniającego działania AHA-sów z jednoczesnym zachowaniem ich skuteczności.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP-0631722 (Johnson & Johnson) ujawnia stosowanie kwasu glikolowego do zmniejszania podrażniania skóry wywołanego przez retinol. Patent US-5516793 (Duffy) ujawnia stosowanie kwasu askorbinowego do łagodzenia podrażnienia wywoływanego przez różne składniki zewnętrznie stosowane na skórę, w tym AHA-sy.

Ujawniono stosowanie olejów bogatych w kwas petroselinowy, na przykład oleju z nasion kolendry siewnej, w kosmetycznych kompozycjach przeznaczonych do stosowania na skórę (EP-0709084A2). EP-0709084 ujawnia stosowanie oleju z nasion kolendry siewnej jako środka nawilżającego, ale nie ujawnia właściwości kwasu petroselinowego polegającej na zmniejszaniu podrażniania. Ponadto wspomina się o ewentualnej obecności różnych składników dodatkowych, np. czynników keratolitycznych, takich jak hydroksykwasy (kwas n-oktanoilo-5-salicylowy). Kwas salicylowy jest betahydroksykwasem, znanym w stanie techniki jako działający w sposób różny od alfahydroksykwasów, i uważa się, że jest mniej podrażniający.

Omówiony wyżej stan techniki nie ujawnia połączeń AHA-sów i oleju z nasion kolendry siewnej lub kwasu petroselinowego w kosmetycznych kompozycjach i nie sugeruje stosowania kwasu petroselinowego do zmniejszania podrażniania lub pieczenia skóry związanych ze stosowaniem AHA-sów.

Krótki opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej alfahydroksykwas (AHA) i ponadto zawierającej kwas petroselinowy.

Takie kompozycje mają zastosowanie w kosmetycznym sposobie zmniejszania podrażnień lub pieczenia wywoływanych przez zewnętrzne stosowanie kompozycji zawierającej AHA-sy, obejmującym zewnętrzne stosowanie na skórę kwasu petroselinowego dla zmniejszenia podrażnienia wywoływanego przez kompozycję. Zgodnie ze sposobem kwas petroselinowy może występować razem z AHA-sami w tej samej kompozycji, albo kwas petroselinowy może być nakładany jako odrębna kompozycja.

Zgodnie z wynalazkiem dzięki zewnętrznemu zastosowaniu kwasu petroselinowego podrażnienia lub pieczenie wywoływane przez zewnętrzne stosowanie AHA-sów zmniejsza się lub zostaje wyeliminowane. Stwierdzono, jako część wynalazku, że nie wszystkie znane środki przeciw podrażnieniom łagodzą podrażnienia wywoływane przez AHA.

W wynalazku wykorzystuje się stosowanie kwasu petroselinowego w kosmetycznej kompozycji dla zmniejszania podrażnienia lub pieczenia wywoływanego przez AHA.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja kosmetyczna zawierająca:

(i) alfahydroksykwas w ilości od 0,01 do 20% wagowych kompozycji;

Korzystnie ilość hydroksykwasu wynosi od 0,1 do 12% wagowych kompozycji.

Także korzystnie hydroksykwas jest wybrany z grupy składającej się z kwasu glikolowego, kwasu mlekowego oraz ich mieszanin.

PL 196 079 B1

Szczegółowy opis wynalazku

Wszystkie ilości są wagowe, liczone na wagę kompozycji, jeżeli nie podano inaczej.

Kwas petroselinowy (CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4COOH) jest niezbędnym składnikiem kompozycji według wynalazku.

Ilość kwasu petroselinowego w kompozycjach według wynalazku wynosi na ogół od 0,05% do 20% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,1% do 10%, najbardziej korzystnie od 0,5% do 5%.

AHA-sy zwiększają proliferację i zwiększają biosyntezę ceramidu w keratynocytach, zwiększają grubość naskórka i zwiększają normalne łuszczenie się skóry dając skórę gładszą i o młodszym wyglądzie.

AHA może być kombinacją stereoizomerów (DL, D lub L).

AHA-sy mają wzór ogólny (1):

OH ½

MCHCOOH (1) w którym M oznacza wodór albo nasycony lub nienasycony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający od 1 do 27 atomów węgla.

Bardziej korzystnie hydroksykwasy są wybrane z kwasu mlekowego, kwasu 2-hydroksyoktanowego, kwasu hydroksylaurylowego, kwasu glikolowego, oraz ich mieszanin. Jeżeli istnieją izomery to najbardziej korzystnie są izomery L.

Rozumie się, że w zależności od wartości pH kompozycji hydroksykwas może występować jako sól, na przykład sól amonowa lub potasowa lub sodowa.

Chociaż kompozycje według wynalazku mogą mieć dowolne wartości pH w ogólnym zakresie 2,5 do 10, to kompozycje według wynalazku są szczególnie użyteczne, gdy mają kwaśne pH (zwłaszcza jeżeli zawierają hydroksykwas), najbardziej korzystnie mają pH wynoszące 3-4, ponieważ takie kompozycje są szczególnie skuteczne. Niestety przy takim pH kompozycje są również podrażniające.

Szczególną korzystną cechą kompozycji według wynalazku jest to, że można stosować większe ilości hydroksykwasów lub retinoidów bez powodowania podrażniania skóry. Korzystnie ilość składnika będącego hydroksykwasem w kompozycji według wynalazku wynosi od 0,01 do 20%, bardziej korzystnie od 0,1 do 12% a najbardziej korzystnie od 2 do 12% wagowych.

Najbardziej korzystne kompozycje według wynalazku zawierają kwas petroselinowy jako środek przeciw podrażnieniom zawierają kwas glikolowy i/lub kwas mlekowy ponieważ stwierdzono że chociaż te składniki powodują podrażnienia to są szczególnie skuteczne w dostarczaniu korzyści kosmetycznych.

Kompozycje do pielęgnacji skóry zawierają również kosmetycznie dopuszczalne obojętne podłoże lub nośnik, zazwyczaj jest to składnik występujący w największej ilości, działający jako środek dostarczający składniki aktywne lub działające.

Nośniki inne niż woda mogą obejmować ciekłe lub stałe środki zmiękczające, rozpuszczalniki, środki utrzymujące wilgotność, zagęszczające i proszki. Szczególnie korzystnym niewodnym nośnikiem jest polidimetylosiloksan i/lub polidimetylofenylosiloksan. Silikonami odpowiednimi do stosowania w wynalazku są te, które mają lepkość w zakresie od około 10x10^-6 do 10 m/s² (10 do 10000000 cSt) w temperaturze 25°C. Szczególnie pożądane są mieszaniny silikonów o małej i dużej lepkości. Takie silikony są dostępne z firmy General Electric Company pod znakiem towarowym Vicasil, SE i SF oraz z firmy Dow Corning Company w seriach 200 i 550. Ilość silikonu, która może być stosowana w kompozycjach według wynalazku wynosi od 5 do 95%, korzystnie od 25 do 90% wagowych kompozycji. Ilość nośnika może zmieniać się od około 2 do około 99% wagowych, korzystnie od około 50 do około 99%, najbardziej korzystnie od około 80 do 99% wagowych kompozycji.

Zgodnie z wynalazkiem nośnik, korzystnie w co najmniej w 60% wagowych, liczone na wagę nośnika, jest wodą. Kompozycje według wynalazku są korzystnie emulsjami typu olej w wodzie, w celu polepszenia przeskórnego dostarczania hydroksykwasów (patrz Sah A., „An in-vitro study of the effect of formulation variables and product structure on the delivery of alpha-hydroxy acid (Lactic acid) do skin”, MS Thesis, Departament of Pharmaceutical Science of the College of Pharmacy, University of Cincinnati, OH, lipiec 1996). Takiemu polepszonemu dostarczaniu często towarzyszy zwiększone podrażnienie/pieczenie, powodując że stosowanie kwasu petroselinowego w takich emulsjach jest

PL 196 079B1 szczególnie krytyczne. W korzystnych emulsjach typu olej w wodzie według wynalazku woda stanowi co najmniej 50% wagowych emulsji, najbardziej korzystnie od 50 do 70% wagowych kompozycji.

Ewentualnie materiały korzystne dla skóry i kosmetyczne środki pomocnicze (adjunkty)

Różnego rodzaju aktywne składniki mogą występować w kosmetycznych kompozycjach według wynalazku. Składniki aktywne są definiowane jako środki korzystne dla skóry inne niż środki zmiękczające iinne niż składniki tylko polepszające fizyczne właściwości kompozycji. Nie ograniczając się do tej kategorii ogólne przykłady obejmują środki przeciw zmarszczkom i przeciwsłoneczne oraz środki do opalania.

Środki przeciwsłoneczne obejmują materiały pospolicie wprowadzane wcelu blokowania światła ultrafioletowego. Przykładowymi związkami są dwutlenek tytanu, pochodne PABA, cynamonian i salicylan. Na przykład, można stosować metoksycynamonian oktylu i 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon (znany również jako oksybenzon). Metoksycynamonian oktylu i 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon są handlowo dostępne pod znakami towarowymi, odpowiednio, Parsol MCX i Benzophenone-3. Dokładna ilość środka przeciwsłonecznego stosowana w emulsjach może zmieniać się w zależności od żądanego stopnia ochrony przed promieniowaniem UV.

Inną kategorią funkcjonalnych składników w kosmetycznych kompozycjach według wynalazku są środki zagęszczające. Zagęszczacz zazwyczaj występuje w ilości od 0,1 do 20% wagowych, korzystnie od około 0,5 do 10% wagowych kompozycji. Przykładowymi zagęszczaczami są sieciowane materiały poliakrylowe dostępne pod znakami towarowymi Carbopol z firmy B.F. Goodrich Company. Można stosować żywice, takie jak ksatanowa, karagenina, żelatyna, karaja, pektyna i żywica locust bean. W pewnych okolicznościach funkcję zagęszczania może spełniać silikon lub materiał służący jako środek zmiękczający skórę. Na przykład, żywice silikonowe o lepkości przekraczającej 10x10^-6m/s² (10 cSt), oraz estry, takie jak stearynian glicerolu, mają podwójną funkcjonalność.

Do kosmetycznych kompozycji według wynalazku można wprowadzać proszki. Te proszki obejmują kredę, talk, ziemię fulerską, kaolin, skrobię, glinki smektynowe, chemicznie modyfikowane krzemiany glinowomagnezowe, organicznie modyfikowaną glinkę montmorylonitową, uwodniony krzemian glinu, krzemionkę koloidalną, bursztynian glinowoskrobiowy oktenylu, oraz ich mieszaniny.

Inne środki pomocnicze (adjunkty) mniejszościowych składników także można wprowadzać do kosmetycznych kompozycji. Takie składniki mogą obejmować środki barwiące, zmętniające i kompozycje zapachowe. Ilości takich innych składników mogą wynosić od 0,001% aż do 20% wagowych kompozycji.

Stosowanie kompozycji

Kompozycje według wynalazku są przede wszystkim przeznaczone do stosowania jako produkty do zewnętrznego stosowania na ludzką skórę, zwłaszcza jako środek kondycjonujący i wygładzający skórę, oraz zapobiegający lub zmniejszający zmarszczki na pomarszczonej lub postarzałej skórze.

Podczas stosowania małą ilość kompozycji, na przykład od 1 do 10 ml, nakłada się na odsłonięte obszary skóry, z odpowiedniego pojemnika lub aplikatora, i jeżeli to konieczne następnie rozsmarowuje i/lub wciera w skórę za pomocą dłoni lub palców albo odpowiedniego urządzenia.

Podrażnienie skóry powodowane przez aktywne składniki zmniejsza się lub jest eliminowane przez zewnętrzne stosowanie kwasu petroselinowego. Kwas petroselinowy może występować razem ze składnikiem aktywnym, albo może być nakładany na skórę oddzielnie od składnika aktywnego.

Postać produktu i opakowanie

Kompozycje do zewnętrznego stosowania na skórę według wynalazku mogą być wytwarzane jako lotiony, fluidy (płynny krem), kremy lub żele. Kompozycje można pakować w pojemnik dostosowany do ich lepkości i odpowiedni do zamierzonego stosowania. Na przykład, lotion lub fluid można pakować w buteleczki lub aplikatory kulkowe, albo kapsułki, albo napędzane propelentem urządzenie aerozolowe lub pojemniki wyposażone w pompkę pracującą pod naciskiem palca. Gdy kompozycja jest kremem to może być po prostu przechowywana w nieulegającej deformacji buteleczce lub pojemniku do wyciskania, takim jak tuba lub zakręcany słoik.

Kwas petroselinowy można pakować oddzielnie od kompozycji zawierającej AHA.

Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek, ale wynalazek nie jest do nich ograniczony.

PL 196 079 B1

P r z y k ł a d porównawczy 1

Przygotowano bazową emulsję o poniższym składzie.

Bazowa kompozycja emulsji

Pełna nazwa chemiczna lub nazwa CFTA	Znak towarowy i % składnika aktywnego, jak występuje	% wag.
woda, Dl		46,54
EDTA dwusodowy	Sequestrene Na₂	0,05
krzemian glinowomagnezowy	Veegum Ultra	0,6
Metyloparaben	Methyl Paraben	0,15
dimetikon	DC Antiform Emulsion	0,01
glikol butylenowy 1,3	Butylene Glicol 1,3	3,0
hydroksyetyloceluloza	Natrosol 250HHR	0,5
gliceryna, USP	Glycerine USP	2,0
żywica ksantanowa	Keltrol 1000	0,2
trietanoloamina	Triethanoloamine 99%	1,2
kwas stearynowy	Pristerene 4911	3,0
propyloparaben NF	Propylparaben NF	0,1
hydrostearynian glicerylu	Naturechem GMHS	1,5
alkohol stearylowy	Lanette 18 DEO	1,5
palmitynian izostearylowy	Protachem ISP	6,0
oktanonian alkoholu C12-15	Hetester FAO	3,0
dimetikon	Silicone Fluid 200 (50 cts)	1,0
cholesterol N	Cholesterol NF	0,5
stearynian sorbitanu	Sorbitan Stearate	1,0
butylowany hydroksytoluen	Embanox BHT	0,05
octan tokoferylu	Vitamin E Acetate	0,1
stearynian PEG-100	MYRJ 9	2,0
stearoilomleczan sodowy	Pationic SSI	0,5
palmitynian retinylu	i A Palmitrate 84%	0,06
kwas hydroksykaprylowy	Hydroxy caprlic acid	0,1
woda, Dl		q.s. do 99,80
alfa-bisabolol	Alpha-bisabolol	0,2
pH		7-8

Składniki dodatkowe z poniższej Tabeli 1 dodawano w miejsce wody. Produkty testowano zgodnie z niżej opisaną Metodą Testowania Podrażniania.

PL 196 079B1

Metoda Testowania Podrażniania

Test ekspozycji czterech płatków: celem było porównanie stopnia podrażniania wywoływanego przez różne testowane materiały po ich powtarzanym stosowaniu w postaci płatków. Materiały testowane utrzymywano w kontakcie ze skórą w warunkach przywierania (okluzji). Jako obszar stosowania wybrano zewnętrzną górną część ramienia osób testujących. Do utrzymywania płatków (25 mm Hill Top® Chamber mający 18mm średnicy krążek z wyściółki Webril®) w miejscu stosowano mocowanie typu bandażu (taśma Scanpor®). Wykorzystywano oba ramiona osób testujących. Płatki nakładano w statystycznej zrównoważonej kolejności.

Płatki nakładano o godz. 9.00 w poniedziałek rano i usuwano o godz. 9.00 we wtorek rano (ekspozycja 24 godzinna). Nowy zestaw płatków nakładano o godz. 3.00 we wtorek po południu i usuwano we środę rano o godz. 9.00 (ekspozycja 18 godzinna). Trzeci zestaw płatków nakładano o godz. 3.00 we środę po południu i usuwano we czwartek rano o godz. 9.00 (ekspozycja 18 godzinna). Końcowy zestaw płatków nakładano o godz. 3.00 we czwartek po południu i usuwano w piątek rano o godz. 9.00 (ekspozycja 18 godzinna).

Po każdym usuwaniu płatków miejsca po płatkach spłukiwano ciepłą wodą i osuszano. Następnie testowane miejsca zaznaczano chirurgicznym ołówkiem do pisania na skórze, dla zlokalizowania miejsca na dalsze stosowanie płatków. Testowane miejsca oceniano o godz. 3.00 we wtorek, środę, czwartek i piątek przed kolejnym nakładaniem płatków.

Na testowanych miejscach oczekiwano podrażnień takich jak średnie zaczerwienienie, suchość i/lub swędzenie. Możliwe jest opuchnięcie testowanych miejsc. Jeżeli jakiekolwiek średnie zaczerwienienie lub opuchnięcie zostało stwierdzone podczas oceny to na te miejsca nie nakładano ponownie płatków.

Miejsca testowe na każdym ramieniu oceniały wizualnie dwie wyszkolone osoby, w świetle spójnym. Testowe miejsca oceniano pod względem nasilenia objawów. Osoba oceniająca określała odpowiedź po pierwszym okresie kontynuowała ocenę miejsc każdego dnia podczas badania.

Podczas oceniania reakcji miejsca, na których występowały najsilniejsze objawy otrzymywały najniższą ocenę. Miejsca drugie pod względem natężenia objawów otrzymywały drugą najniższą ocenę itd. Nie było oceny wymuszonej. Jeżeli dwa lub więcej miejsc nie dawały odpowiedzi lub dawały taką samą odpowiedź (brak różnicy między miejscami) to określano wartość średnią. Jeżeli miejsca zostały zdyskwalifikowane z powodu stopnia podrażnienia to zachowywano ocenę, którą otrzymały w czasie gdy zostały odrzucone.

Analiza statystyczna

Wyniki oceny z testu płatkowego statystycznie porównywano nieparametrycznymi metodami statystycznymi. Materiały testowane zawierające środki przeciw podrażnieniom porównywano zodpowiednimi próbkami kontrolnymi zawierającymi tylko hydroksykwas i/lub retinoid, za pomocą sumowania wyników Friedman'a. Traktowania porównywano do Kompozycji 2 (kontrolnej) w każdym punkcie oceniania za pomocą analizy Friedman'a z osobami oceniającymi branymi jako blok (tj. każda osoba oceniająca była testowana w każdym testowym traktowaniu). Wartość p <0,1 uznano za statystycznie znaczącą.

Kompozycje zawierające składniki jak podane w Tabeli 1 były testowane za pomocą metody testowania podrażniania. Testowano 20 obiektów. Im wyższa wartość sumy ocen tym mniejsze podrażnienie.

Tabela 1

Wyniki testu podrażniania

Kompozycja	Składniki	Suma ocen (dzień 4)
1	kompozycja bazowa	68,5*
2	kontrolna: kompozycja bazowa + 8% kwasu glikolowego i 0,075% retinolu	46,5
3	Kompozycja #2 + 3% oleju z nasion czarnej porzeczki	58,0
4	Kompozycja #2 + 1% Sambucus	44,5

* znacznie mniej podrażniająca niż Kompozycja #2.

PL 196 079 B1

Jak widać z wyników porównawczych zamieszczonych w Tabeli 1 po czterech ekspozycjach, 8% kwasu glikolowego z 0,075% retinolu (#2) była znacznie bardziej podrażniająca niż kompozycja bazowa #1. 1% Sambucus lub 3% oleju z nasion czarnej porzeczki nie dawały znacznego zmniejszenia podrażnienia. Podrażnienia wywołane alfahydroksykwasem są problemem, którego nie można rozwiązać przez stosowanie nawet tak dobrze znanych środków przeciw podrażnieniom jak Sambucus i czarna porzeczka.

Przykład porównawczy 2

Kompozycje 1, 5 i 11-14 zawierające składniki jak wymienione w Tabeli 2 testowano przy użyciu metody testowania podrażnień opisanej w Przykładzie 1. Testowano 17 obiektów. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Im wyższa wartość sumy ocen tym mniejsze podrażnienia.

Tabela 2

Wyniki testu podrażniania

Kompozycja	Składniki	Suma ocen (dzień 4)
1	kompozycja bazowa	74,5^a
5	kontrolna: kompozycja bazowa + 8% kwasu glikolowego i 0,075% retinolu	61,5
11	Kompozycja #5 + 1% zielonej herbaty	51,0
12	Kompozycja #5 + 0,1% K2 kwasu glicyretinowego	54,5
13	Kompozycja #5 + 3% Quench T*	58,5
14	Kompozycja #5 + 3% poliolu prepolimeru-2**	57,0

^a statystycznie mniej podrażniająca niż Kompozycja #5.

* środek przeciw podrażnieniom z firmy Centerchem (zawierający wodę, glikol butylenowy, ekstrakt ziaren kola, ekstrakt guarana i ekstrakt mate).

** środek przeciw podrażnieniom z firmy Penederm Inc. (nazwa według CFTA PPG-12/SMDI).

Jak widać z wyników podanych w Tabeli 2 żaden z testowanych znanych środków przeciw podrażnieniom nie był zdolny do znacznego zmniejszenia podrażnienia wywoływanego przez kompozycję #5 (zawierającą 8% kwasu glikolowego i 0,075% retinolu).

Przykład 3

Ten przykład pokazuje, że zewnętrzne stosowanie AHA-sów uwalnia IL-1a z warstwy rogowej naskórka (stratum corneum).

Wiadomo, że warstwa rogowa naskórka jest magazynem prozapalnej cytokiny IL-1a (L. Wood, P. Elias, C. Calhoun, J. Tsai, C. Grunfeld, K. Feingold, Barrier Disruption Stimulates Interleukin-1a Expression and release from a Pre-Formed Pool in Murine Epidermis. J. Invest. Dermatol. 106:397-403, 1996). Poniższy przykład ilustruje zewnętrzne stosowanie AHA-sów wywołujących uwalnianie IL-1a z ludzkiej skóry.

Immunohistochemiczne barwienie IL-1a ex vivo

Ludzką skórę ze zwłok przeznaczonych do sekcji traktowano bazową formulacją (patrz Przykład porównawczy 1) zawierającą ponadto 8% kwasu glikolowego (GA), pH 3,8; albo nośnikowym kremem (bazowa kompozycja) lub wodnym roztworem 8% kwasu mlekowego (LA), pH 3,8, albo buforem Tris (pH 7,6) przez 30 minut na lodzie. Pobierano 8 mm wycinki i umieszczano je w formalinie. 5 m sekcje inkubowano z poliklonalną przeciw-ludzką IL-1 a (układy R&D, rozcieńczenie 1/50) i hodowano stosując kompleksową procedurę avidyna-biotyna-peroksydaza chrzanu zgodnie z instrukcją producenta (Vector Labs) i przy użyciu 3-amino-9-etylokarbazolu jako chromogenu. Intensywność dodatniego znaczenia (% obszaru zabarwionego) dla IL-1a oceniano ilościowo przy użyciu urządzenia ImagePro Plus versja 3 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) Otrzymane wyniki przedstawiono w Tabeli 3.

PL 196 079B1

Tabel a 3

	8% kwasu mlekowego	bufor Tris	8% kremu glikolowego	krem podłożowy
% obszaru zabarwionego	42,7+/-12*	14,2+/-10,4	48,4+/-15,4**	2,5+/-1,7

* znaczne w porównaniu do buforu Trisw t-teście, p<0,01 ** znaczne w porównaniu do nośnika w t-teście, p<0,03

Jak widać z wyników podanych w Tabeli 3 traktowanie 8% kwasem mlekowym zwiększyło zabarwienie IL-1a w porównaniu do próbki kontrolnej z buforem Tris. Ponadto 8% kwasu glikolowego w kremie wywoływało wzrost zabarwienia IL-1a względem podłoża. Zewnętrzne stosowanie AHA-sów (kwas glikolowy i kwas L-mlekowy) wydaje się stymulować natychmiastowe uwalnianie IL-1a w naskórku. Warstwa rogowa naskórka wydaje się być najbardziej oczywistym źródłem, ponieważ wiadomo duże ilości IL-1a znajdują się w/wokół korneocytów.

Uwalnianie IL-1a po traktowaniu AHA wyzwala kaskadę kwasu arachidonowego, która przekształca kwas arachidonowy w różne zapalne metabolity, takie jak prostaglandyna E2 (PGE2). Prostaglandyny spełniają główną rolę w stanach zapalnych, a zatem są odpowiednie do patogenezy i traktowania podrażnień (Kupper T., In Immunology: The Role of Cells and Cytokines in Immunity and Inflammation, Oppenheim JJ i Shevach EJ, wydanie Oxford University press, New York, 1990, strony 285-305).

P r zyk ł a d 4

Poniższy przykład demonstruje, że kwas petroselinowy może skutecznie hamować wytwarzanie PGE2 spowodowane przez IL-1a, którą uwalnia AHA. Zatem kwas petroselinowy będzie skuteczny w zmniejszaniu podrażnienia powodowanego przez AHA-sy.

Skórne fibroplasty ludzkiego noworodka (pasaż 5-9) wysiewano w ilości 7500 komórek na dołek, w 96 dołkowej płycie do hodowli tkanek (Corning-Costar, Corning, NY). Jako medium stosowano Dulbecco s Modified Eagle s Medium (DMEM), wysoko glukozowe (Gibco/Life Technologies, Gaithersburg, MD), uzupełnione 2 mM L-glutaminy, 10% bydlęcej surowicy płodowej i antybiotyku, oraz roztworami przeciwgrzybiczymi (wszystkie również z Life Technologies). Po 48 godzinach każdy dołek dwukrotnie spłukiwano 200 ml DMEM bez surowicy i komórki dodawano z 200 ml w DMEM + L-glutamina zawierająca IL-1 a w ilości 1 ng/ml i/lub składnik aktywny. Po sześciu godzinach komórki badano mikroskopowo dla oceny ich żywotności, a medium zbierano i zamrażano do analizy. Każde traktowanie prowadzono poczwórnie.

Przeprowadzano enzymatyczny test immunologiczny stosując handlowo dostępny zestaw PGE2 (Amersham, Buckinghamshire, Anglia). Specyficzne przeciwciało PGE2 jest przykryte w zestawie dołków do miareczkowania. Test opiera się na współzawodnictwie między nieznaczonym PGE2 (standardowym lub w próbce) a określoną ilością peroksydazy znaczonej PGE2 w ograniczonej ilości związanego w dołku specyficznego przeciwciała PGE2. Standardy miały wartości 0, 1, 2, 4, 8, 16 i 32 pg/dołek lub 50 m l medium/dołek, i były stosowane z 50 m l/dołek 0,1M buforem fosforanowym pH 7,5 przez 3 godziny w temperaturze 4°C. Na koniec inkubacji do wszystkich dołków dodano 50 ml/dołek peroksydazy chrzanu skoniugowanej PGE2 i płytę inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Płyty przemyto 4 razy 300 ml/dołek 0,01M buforu fosforanowego pH 7,5 zawierającego 0,5% Tween 20. Dodano 150 ml/dołek substratu 3,3,5,5-tetrametylobenzydyna/nadtlenek wodoru w 20% dimetyloformamidzie, a płytę inkubowano dokładnie 30 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymywano przez dodanie 100 ml/dołek 1M kwasu siarkowego. Do jakościowej oceny barwy dołków stosowano mikropłytowy spektrofotometr Dynatech MR7000 (Dynatech, Chantilly, VA) przez odczytywanie absorbancji przy 450 nm. Kreślono standardową krzywą a ilość PGE2 w próbkach ekstrapolowano z krzywej.

Moc przeciwzapalną testowanych związków oceniano przez określenie zdolności związku do hamowania PGE2 indukowanego przez IL-1a. Określano statystyczną istotność przy użyciu testu t-studenta. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tabeli 4.

PL 196 079 B1

Tabel a 4

Traktowanie	PGE2 pg/ml	% obniżenia w porównaniu do IL-1a
Kontrolna	267,6 +/- 48,6
IL-1a	598,2 +/- 119,3
IL-1a + kwas petroselinowy 0,01%	201,2 +/-40,1	120%*
IL-1a + kwas petroselinowy 0,001%	308,3 +/- 97,2	80%

* statystycznie istotne przy p<0,05 w porównaniu do wartości dla samej IL-1 a.

Jak widać z wyników podanych w Tabeli 4 kwas petroselinowy może skutecznie hamować wydzielanie PGE2 powodowane przez IL-1a, którą uwalniają AHA-sy. Zatem kwas petroselinowy byłby skuteczny w zmniejszaniu podrażnienia wywoływanego przez AHA-sy.

Przykłady 5-8 ilustrują kompozycje do zewnętrznego stosowania według wynalazku. Kompozycje można wytwarzać w konwencjonalny sposób. Są odpowiednie do kosmetycznego stosowania. W szczególności kompozycje są odpowiednie do stosowania na pomarszczoną, zaczerwienioną, suchą, łuszczącą się, postarzałą i/lub zniszczoną działaniem promieniowania UV skórę dla poprawy jej wyglądu i odczuwania, jak również do stosowania na zdrową skórę wcelu zapobiegania lub opóźniania jej niszczenia.

P r zyk ł a d 5

Przygotowano typową emulsję typu olej w wodzie, mieszczącą się w zakresie wynalazku:

Nazwa chemiczna glikol propylenowy gliceryna hydroksyetyloceluloza krzemian glinowomagnezowy imidazolidynylomocznik czterosodowy EDTA wazelina palmitynian izopropylowy dimetikon cholesterol alkohol cetylowy kwas izostearynowy palmitynian retinylu stearynian PEG-40 stearynian PEG-100 stearynian sorbitu kwas petroselinowy kwas glikolowy wodorotlenek amonu woda Dl % wagowych

0,5

0,05

0,5

0,1

0,5 do pH 4,0 uzup. do 100%

P r zyk ł a d 6

Przygotowano inną typową emulsję typu olej w wodzie, mieszczącą się w zakresie wynalazku:

Nazwa chemiczna_% wagowych glikol propylenowy 1 hydroksyetyloceluloza 0,5 krzemian glinowomagnezowy 0,5 imidazolidynylomocznik 0,2 wazelina 2 palmitynian izopropylowy 5 dimetikon 0,5 cholesterol 0,5

PL 196 079B1 kwas stearynowy kwas izostearynowy stearynian glicerolu stearynian PEG-40 stearynian PEG-100 stearynian sorbitanu alkohol cetylowy kwas petroselinowy kwas glikolowy wodorotlenek amonu woda Dl

1,5

0,5 do pH 3,8 uzup. do 100%

P r z y k ł a d 7

Przygotowano typową dyspersję typu woda w oleju, mieszczącą się w zakresie wynalazku:

Nazwa chemiczna_% wagowych neopentanonian izostaearylu 20

PEG-8 glicerydy kaprylowy/kaprynowy 6 oktanonian cetylowy 17 dioleinian poliglicerylu-6 15 cyklometikon 20 izostearynian glicerylu 0,5 kwas izostearylowy 0,5 ceramid III 0,1

PPG-5-cetheth-20 3 kwas L-mlekowy/mleczan potasu 6 kwas hydroksykaprylowy 0,1 woda Dl 1,3 kwas petroselinowy 0,5

P r z y k ł a d 8

Przygotowano poniższą emulsję typu olej w wodzie, mieszczącą się w zakresie wynalazku:

Nazwa chemiczna żywica ksantanowa

EDTA dwusodowy PCA sodowy diazodinylomocznik dwutlenek tytanu kwas stearynowy cyklometikon alkohol cetylowy stearynian glicerylu stearynian PEG-100 steareth-2 lecytyna tokoferol metoksycynamonian oktylu kwas petroselinowy kwas glikolowy kwas jabłkowy kwas mlekowy ekstrakt zielonej herbaty trietanoloamina woda Dl % wagowych

0,2

0,1

0,5

0,3

0,5

0,2

0,5

0,2

0,5 do pH 3,8 uzup. do 100%

Należy rozumieć, że specyficzne postacie wynalazku tu zilustrowane i opisane są jedynie przykładowymi.

PL 196 079 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera:

(i) alfahydroksykwas w ilości od 0,01 do 20% wagowych kompozycji;

(ii) kwas petroselinowy w ilości od 0,05% do 20% wagowych kompozycji, i (iii) kosmetycznie dopuszczalny nośnik.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość hydroksykwasu wynosi od 0,1 do 12% wagowych kompozycji.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że hydroksykwas jest wybrany z grupy składającej sięz kwasu glikolowego, kwasu mlekowego oraz ich mieszanin.