PL188883B1

PL188883B1 - Preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL188883B1
Application number: PL97329919A
Authority: PL
Inventors: Alberto Reiner; Giorgio Reiner
Original assignee: Apr Applied Pharma Res Sa
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2005-05-31
Also published as: PT1159960E; DE69718077D1; MA24183A1; LT4530B; HK1043939A1; ITMI960992A0; DK1159960T3; DE69709349D1; KR100441179B1; KR20000010792A; ES2187489T3; DE69709349T2; ATE229801T1; EP1159960B1; LV12250A; NZ332655A; DK0906092T3; HK1043939B; IT1283029B1; ITMI960992A1

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego zawierajacy diklofenak w po- staci soli sodowej lub potasowej razem z wodoroweglanami sodu lub potasu lub ich mie- szaninami i zwyczajowymi zarobkami i adiuwantami, znamienny tym, ze zawiera wodo- roweglany sodu lub potasu w ilosci od 20 do 80% wagowych w przeliczeniu na mase di- klofenaku. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego preparatu farmaceutycznego zawierającego kwas [(2,6-dichloroanilino)-2-fenylo]-2-octowy (powszechniej znany jako diklofenak) w postaci kwasu i/lub soli.

Diklofenak jest lekiem niesteroidowym, szeroko rozpowszechnionym i stosowanym dzięki jego dobrze poznanym właściwościom przeciwbólowym, przeciwgorączkowym, przeciwartretycznym, przeciwzapalnym i przeciwreumatycznym. Jego wzór strukturalny przedstawiono poniżej:

Na ogół, diklofenak przyjmowany jest doustnie, w postaci zwykłych tabletek lub tabletek powlekanych otoczkami odpornymi na działanie soku żołądkowego, albo może też być podawany doodbytniczo, we wstrzyknięciach lub miejscowo. Innym sposobem stosowania diklofenaku jest podawanie go w słodyczach, w postaci tabletek rozpuszczających się w ustach, albo w formie drażetek, gumy do żucia czy innych podobnych postaci farmaceutycznych. Stosuje się go także jako preparaty przeznaczone do sporządzania na poczekaniu wodnych roztworów i/lub zawiesin opartych na diklofenaku, przy czym te właśnie sposoby stosowania są wyraźnie bardziej odpowiednie szczególnie wtedy, gdy chodzi o podawanie leku zwłaszcza dzieciom i osobom starszym.

Diklofenak, z powodu swej słabej rozpuszczalności w wodzie, normalnie jest stosowany w postaci soli. Zwykle używanymi solami diklofenaku są sole sodu, potasu lub innych metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a także sole o charakterze organicznym, takie jak sole utworzone z aminokwasami zasadowymi, takimi jak lizyna, arginina i omityna, lub z innymi farmakologicznie dozwolonymi zasadami organicznymi o zdolności nadawania rozpuszczalności w wodzie solom utworzonym z ich udziałem.

188 883

Przyjmowaniu zawierających sól diklofenaku kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podawania drogą doustną towarzyszą, na ogół, działania uboczne o skutkach, których nie można uważać za niewiele znaczące.

Sole diklofenaku charakteryzują się, w szczególności, nieprzyjemnym i gorzkim smakiem, a zarazem tym. że wywołują silne odczucie ściągania i powodują szczególnie nasiloną postać podrażnienia występującego w przedsionku jamy ustnej, a zwłaszcza w obszarze krtani.

Aczkolwiek pierwszy z tych problemów bywa częściowo rozwiązywany przez użycie środków aromatyzujących, zdolnych w pewnej mierze do maskowania smaku leku, to ciągle jeszcze brak jest propozycji rozwiązania dwóch pozostałych problemów.

Stąd też, kompozycje farmaceutyczne zawierające sole diklofenaku nadal odznaczają się złym smakiem, który ogranicza zakres ich przyjmowania i uszczupla obszar możliwości ich stosowania i to pomimo doskonałego, działania leczniczego, którym się wyróżniają.

W opisie patentowym EP 466650 ujawniono kompozycje farmaceutyczne użyteczne w regeneracji podrażnionej błony śluzowej żołądka. Taką regenerację uzyskuje się stosując w szerokim zakresie czzynniki chroniące komórkę dozowane prawie równocześnie z dawkami wielokrotnymi NSAID, które hamują biosyntezę prostaglandyn.

Opis EP 642784 dotyczy kompozycji musującej zawierającej NSAID i węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego. Takie węglany i wodorowęglany są obecne w bardzo dużym nadmiarze (100 do 1400%) w odniesieniu do składnika aktywnego użytego dla uzyskania efektu musującego i uzyskania bariery ochronnej wokół cząsteczek składnika aktywnego.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że dodanie do soli diklofenaku, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, lub ich mieszaniny, razem ze zwykłymi zarobkami i adiuwantami, umożliwia otrzymanie kompozycji farmaceutycznej pozbawionej w większej części wyżej wspomnianych oddziaływań ubocznych, a zwłaszcza wywoływania odczucia ściągania w obszarze krtani.

Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego zawierający diklofenak w postaci soli sodowej lub potasowej razem z wodorowęglanami sodu lub potasu lub ich mieszaninami i zwyczajowymi zarobkami i adiuwantami, charakteryzuje się tym, że zawiera wodorowęglany sodu lub potasu w ilości od 20 do 80% wagowych w przeliczeniu na masę diklofenaku

W korzystnym wykonaniu wynalazku, sole nieorganiczne wybiera się spośród węglanów i wodorowęglanów sodu i potasu.

Stwierdzono także, że dodanie do kompozycji zawierających sole diklofenaku i węglany i/lub wodorowęglany metali alkalicznych, substancji aromatyzujących, wybranych z grupy obejmującej esencję miętową, esencję anyżową, glicyryzynian amonu i ich mieszaniny, skutkuje efektem synergistycznym, który całkowicie eliminuje wszystkie wyżej wymienione działania uboczne, zapewniając otrzymanie kompozycji w pełni smakowitych (i/lub nadających się do picia w przypadku sformułowania ich jako roztworów i/lub zawiesin), bez pozostawiania po sobie posmaku.

Obecnie, nieoczekiwanie i zaskakująco stwierdzono, że zastosowanie węglanów i/lub wodorowęglanów do wytworzenia preparatu według wynalazku pozwala uzyskać stały, powtarzalny i dający się przewidzieć poziom składnika aktywnego we krwi (jak to wynika z przykładu 5) z wynikającymi z tego niezaprzeczalnymi korzyściami z terapeutycznego punktu widzenia.

W końcu, także nieoczekiwanie i zaskakująco stwierdzono, że połączone użycie węglanów i/lub wodorowęglanów metali alkalicznych i wyżej wspomnianych substancji aromatyzujących zapewnia otrzymanie opartych na diklofenaku preparatów farmaceutycznych, w przypadku których składnik aktywny zostaje uwalniany szybciej niż zachodzi to w przypadku użycia preparatów typowych, co doprowadza do uzyskania wyższego poziomu leku we krwi, a przez to szybszego wystąpienia efektu terapeutycznego.

Substancje aromatyzujące stosować można jako takie lub jako naniesione na obojętne nośniki, na przykład na maltodekstrynę (w celu otrzymania lepszego rozprowadzenia granulatu i ułatwienia uzyskania doskonałej rozpraszalności środka aromatyzującego w roztworze). Korzystnie, są one zaadsorbowane na maltodekstrynie w stosunku 1 : 2000 lub 1 : 1000.

Korzystnie, ilość substancji aromatyzujących w czystej postaci stanowi od 1/5 do 3-krotnej (wagowo) ilości diklofenaku w postaci kwasu.

188 883

W przypadku wdrażania wynalazku do praktyki, wspomniane substancje aromatyzujące stosuje się bez dokonywania zmiany ich właściwości organoleptycznych i bez pozbawiania ich posiadanych samoistnych cech jakościowych właściwych dla tego rodzaju środków aromatyzujących, a mianowicie rozpuszczalności w tłuszczach i występowania (w stanie czystym) na ogól jako oleje.

Wynalazek objaśniają, podane wyłącznie w celu jego zilustrowania, następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.

Przykład 1. Kompozycja natychmiast rozpuszczająca się w wodzie.

- Składniki aktywne

1) Sól potasowa diklofenaku* 50 mg

2) Wodorowęglan potasu 22 mg

3) Aromat miętowy na maltodekstrynie (1 : 2000)** 60 mg

4) Aromat anyżowy na maltodekstrynie (1 : 1000)*** 104 mg

- Zarobki i adiuwanty

5) Sacharyna 4 mg

6) Aspartam 10 mg

7) Mannitol 50 mg

8) Sacharoza **** q. s. 2 mg * W przypadku, gdy pożądane jest wytworzenie kompozycji opartych na diklofenaku w postaci soli sodowej, wtedy korzystnie stosuje się wodorowęglan sodu w ilości wynoszącej w przybliżeniu 38 % wag w przeliczeniu na masę obecnej w kompozycji soli sodowej diklofenaku.

Do wodorowęglanu sodu można także dodać węglan sodu, z zachowaniem następujących optymalnych stosunków ilościowych: 27 % wodorowęglanu sodu i 4 - 5 % węglanu sodu, w obu przypadkach w przeliczeniu na masę obecnej w kompozycji soli sodowej diklofenaku.

** Próba (stężenie w aromacie) czystej esencji miętowej, na podstawie wyników otrzymanych metodą Deana-Starka, wynosi 18% wag; w związku z tym, ilość esencji w kompozycji wynosi 10,8 g.

*** Próba (stężenie w aromacie) czystej esencji anyżowej, na podstawie wyników otrzymanych metodą Deana-Starka, wynosi 14,5% wag; w związku z tym, ilość esencji w kompozycji wynosi 16 mg.

**** Obecność sacharozy nie jest bezwzględnie obowiązkowa; w razie jej nieobecności, otrzymuje się kompozycję o bardzo ograniczonej zawartości granulatu, doskonale rozpuszczalną w kontakcie z wodą. W takim przypadku, nic się nie zmienia z punktu widzenia tolerancji w kontakcie z błoną śluzową i z punktu widzenia smakowitości roztworu nadającego się do picia.

- Otrzymywanie

W stosownym mieszalniku miesza się ze sobą składniki 1, 2, 5, 6 i 7, po czym otrzymaną tak mieszaninę zwilża się 95% etanolem. Granulowanie przeprowadza się przy 66 mm mesz, po czym, korzystnie, otrzymany granulat poddaje się suszeniu w prądzie powietrza.

Następnie, dodaje się uprzednio zgranulowane, przy takiej samej wartości mesz, składniki 3, 4 i 8 i całość miesza się.

Następnie, utworzoną tak mieszaninę wprowadza się do pakiecików ładowanych w napełniarce dozującej lub do innych podobnych pojemników.

Przykład 2. Kompozycja musująca.

Składniki aktywne

1) Sól sodowa diklofenaku* 50 mg

2) Wodorowęglan potasu 24 mg

3) Aromat miętowy na maltodekstrynie (1 : 2000)** 50 mg

4) Aromat anyżowy na maltodekstrynie (1 : 1000)*** 120 mg

- Zarobki i adiuwanty

188 883

5) Wodorowęglan potasowy	780 mg
6) Sacharyna	5 mg
7) Mannitol	65 mg
8) Kwas cytrynowy	500 mg
9) Aspartam	9 mg
10) Sacharoza**** q.s.	3 g

* do****_: patrz przykład 1.

- Otrzymywanie

W stosownym mieszalniku miesza się ze sobą składniki 1, 2, 5, 6, 7 i 9, po czym otrzymaną rak mieszaninę zwilża się 95% etanolem. Granulowanie przeprowadza się przy 66 mm mesz, po czym, korzystnie, granulat poddaje się suszeniu w prądzie powietrza.

Następnie dodaje się, uprzednio zgranulowane przy takiej samej wartości mesz, składniki 3, 4, 8 i 10 i całość miesza się.

Następnie, utworzoną tak mieszaninę wprowadza się do pakiecików ładowanych w napełniarce dozującej, lub do innych podobnych pojemników, w osuszonej komorze.

Przykład 3.

Tabletka do rozpuszczania w ustach.

- Składniki aktywne.

1) Sól potasowa diklofenaku* 50 mig

2) Wodorowęglan potasu 35 mg

3) Aromat miętowy na maltodekstrynie** 50 mg (1 : 2000) + guma arabska (E 414)

4) Aromat anyżowy (1 : 1000) na maltodekstrynie*** 120 mg + ditlenek krzemu (E 551)

- Zarobki i adiuwanty

5) Sacharyna 50 mg

6) Aspartam 12 mg

7) Mannitol 20 mg

8) Sacharoza**** 300 mg * do **** : patrz 1.

Przykład 4. Tabletka gumy do żucia. - Składniki aktywne

1) Sól potasowa diklofenaku*	50 mg
2) Wodorowęglan potasu	35 mg
3) Aromat miętowy na maltodekstrynie**	30 mg
4) Aromat anyżowy na maltodekstrynie***	80 mg
- Zarobki i adiuwanty
5) Mannitol	30 mg
6) Mentol	0,010 mg
7) Podstawa gumy	600 mg
8) Sorbitol	700 mg
9) Sacharyna	3 mg
10) Hydroksypropylometyloceluloza	33 mg
11) Środek barwiący	7 mg

* do *** : patrz przykład 1.

Przykład 5.Test porównawczy.

Zapakowaną kompozycję, zawierającą 50 mg soli potasowej diklofenaku z przykładu 1 (preparat C) poddano badaniu w teście farmakokinetycznym w celu porównania jej z kompozycją podobną ale nie zawierającą węglanów i wodorowęglanów metali alkalicznych (preparat B) oraz z drugą kompozycją w postaci tabletek (preparat A), produkcji firmy Ciba-Geigy

188 883 (Voltaren Rapid®’, także nie zawierającą, w tym przypadku, węglanów i wodorowęglanów metali alkalicznych, przy czym oba preparaty A i B zawierały 50 mg soli potasowej diklofenaku.

Tę porównawczą ocenę przeprowadzono na grupie tych samych 6 zdrowych ochotników, zgodnie protokołem eksperymentu opisanym poniżej.

- Schemat eksperymentu: badania z podaniem dawki pojedynczej z zastosowaniem trzech metod w krzyżowaniu losowym z wymyciem z trzech dni.

- Czas pobierania próbek: 0 h (przed podaniem), 5 min, 10 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, po każdym podaniu.

- Obróbka próbek krwi: 8 MI w probówkach heparynizowanych, wirowanie w ciągu 15 minut przy 1500 obr/min, podział na dwie frakcje i następnie zamrożenie w temperaturze -20° C.

- Czas: wymycie z dwu dni między podaniami.

- Metoda oznaczania: HPLC, z użyciem wzorca wewnętrznego, czułość 10 ng/ml.

Metoda analityczna

- Kolumna: Nova Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm. Waters S.p.A -Vimodrone, Włochy.

- Eluent: 0,01 M NaH₂PO4+ 0,1 % TEA, pH 3,0 (HsPO4)/acetonitryl, 60/40.

- Przepływ: 1,2 ml/min.

- Detekcja: UV/275 nm.

- Temperatura: 30°C.

- Wtrysk (objętość wprowadzona na kolumnę): 50 al.

- Czas trwania analizy: 16 min.

Przygotowanie próbki

Do 1 ml rozmrożonego osocza w 10 ml szklanej probówce wprowadza się 10 al metanolowego roztworu wzorca wewnętrznego i kwas flufenamowy (w ilości odpowiadającej 1320 ng). Probówki wstrząsa się na wytrząsarce Vortex w ciągu minuty, po czym dodaje się 0,5 ml roztworu 0,5 N HC1/1 N NaCl i całość wstrząsa się na wytrząsarce Vortex w ciągu minuty. Następnie, dodaje się 6 ml mieszaniny n-heksanu i izopropanolu 95/5 i otrzymaną mieszaninę wstrząsa się na wytrząsarce Vortex w ciągu dalszych 15 minut. Po wirowaniu przy 3000 obr/min w ciągu 15 minut, fazę organiczną przenosi się do świeżych 10 ml szklanych probówek i odparowuje do sucha w wyparce wirówkowej, pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze otoczenia. Następnie, całość zadaje się 200 ml mieszaniny acetonitrylu i wody 70/30 i wytrącony osad rozpuszcza w ciągu 2 minut z zastosowaniem nadźwiękawiania.

Na figurze 1, 2 i 3 pokazano stężenie diklofenaku we krwi sześciu ochotników w odniesieniu do preparatów, odpowiednio: A i B (preparaty porównawcze Ciba-Geigy) oraz C (preparat zgodny z kompozycją z przykładu 1).

Jak można to ocenić, stężenie preparatu według wynalazku we krwi wykazuje w porównaniu z preparatami porównawczymi rozkład bardziej stabilny i jednolity. Tę cechę charakterystyczną można także odnaleźć na fig. fig. 4, 5 i 6, przedstawiających wartości średnie odpowiadające poziomowi we krwi sześciu ochotników razem z odnośnym odchyleniem standardowym (D.S.).

Otrzymany wynik jest oczywisty i zaskakujący: w porównaniu z kompozycjami z próbek porównaczych. kompozycje według wynalazku umożliwiają uzyskanie stałego, powtarzalnego i dającego się przewidzieć poziomu składnika aktywnego we krwi, niezależnie od wartości charakteryzujących poszczególnych ochotników (takich jak masa ciała, wiek itd.), z wynikającymi z tego niezaprzeczalnymi korzyściami z terapeutycznego punktu widzenia.

W końcu, fig. 7 przedstawia, na zasadzie zestawienia porównawczego, wykresy dotyczące wartości średnich dla sześciu ochotników (to znaczy, poprzednie fig. fig. 4, 5 i 6); jak można zauważyć, preparat według wynalazku umożliwia uzyskanie, oprócz korzyści już wyżej wspomnianych, także piku stężenia wyższego od pików otrzymanych dla innych preparatów.

Przykład 6. Tabletka podwójnie powlekana (do szybkiego i spowolnionego uwalniania leku).

Warstwa szybko uwalniająca lek.

Claims

1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego zawierający diklofenak w postaci soli sodowej lub potasowej razem z wodorowęglanami sodu lub potasu lub ich mieszaninami i zwyczajowymi zarobkami i adiuwantami, znamienny tym, że zawiera wodorowęglany sodu lub potasu w ilości od 20 do 80% wagowych w przeliczeniu na masę diklofenaku.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodorowęglan sodu i sól sodową diklofenaku.

3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodorowęglan potasu i sól potasową dikolfenaku.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną substancję aromatyzującą wybraną spośród aromatu miętowego, aromatu anyżowego i glicyryzynianu amonu.

5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną substancję aromatyzującą w czystej postaci w ilości od 1/5 do 3-krotnej wagowo ilości diklofenaku.