TW505525B - Pharmaceutical compositions based on diclofenac - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於含有酸及/或鹽形式[(2 ,6-二氯-苯胺 基）-3-苯基]-2_乙酸（更常已知為二氯苯胺苯乙酸）之新 醫藥組成物。 二氯苯胺苯乙酸因其已知之鎮痛、解熱、抗關節炎、 抗炎性與抗風濕性質而為廣泛調劑與使用之非留體藥物 ;其結構式列示於下
二氯苯胺苯乙酸通常Μ —般錠劑或覆蓋有抗胃酸之塗 層的錠劑形式口服或Μ注射投藥或局部投藥。可Μ甜品 、溶於口之錠劑、糖衣錠、口香糖或其他類似藥型或用 Μ即時製備二氯苯胺苯乙酸為基質之水性溶液及/或懸 浮液之配方使用代表絕對更適用於孩童與年長者之不同 投藥模式。 由於其於水中溶解度差，二氯苯胺苯乙酸通常以鹽形 式使用；常用之二氯苯胺苯乙酸鹽類有鈉鹽、鉀鹽或其 他鹼金屬或鹼土族金屬鹽者Μ及有機鹽如鹼性胺基酸如 離胺酸、精胺酸與鳥胺酸，或其他可使所得鹽溶於水之 翳藥容許有機鹼之鹽類。 口服用之二氯苯胺笨乙酸鹽類醫藥組成物通常伴有非 不足道之影響的負作用。 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505525 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（2 ) 二氯苯胺苯乙酸鹽類之特黴為特別不佳且苦之味道K 及彼等產生強收斂性感覺與造成頰腔，特別是喉部特強 之剌激。雖然第一個問題己藉由使用能K特定形式遮蔽 味道之矯味劑而解決部分，但剩下之二個問題仍未能獲 得令人滿意之解答。 因此，含二氯苯胺苯乙酸鹽類之醫藥組成物仍具不佳 之可口性，其限制了彼等之接受性及可能之應用領域， 儘管彼等具有優異的治療效果。 本發明之主題在於已驚異地發琨藉由將鹼金屬碳酸鹽 與碳酸氫鹽或其混合物加入二氯笨胺苯乙酸鹽類K及與 習用賦形劑及佐劑一起可取得大部分不具上述負作用且 特別在喉部不具收斂性感覺之翳藥組成物。 加至含二氯苯胺苯乙酸之組成物的如此無機鹽量自20 至80¾重量比，K酸形式之二氯笨胺苯乙酸重量為基質。 於本發明之較佳具體例中，無機鹽係選自納及鉀碳酸 鹽Μ及碳酸氫鹽。 亦已發琨且成為本發明之第二主題為添加選自薄荷、 大茴香子、甘草甘酸銨及其混合物之矯味物質於含二氯 苯胺苯乙酸鹽類及鹼金屬碳酸鹽及/或碳酸氫鹽之組成 物中產生加成效果，其完全消除所有上述之負作用，提 供全然可口 （及/或於彼等用Κ製成溶液及/或懸浮液 時為可飲用）且不具餘味之翳藥組成物1 目前已驚異地發琨使用鹼金屬碳酸鹽及/或碳酸氫鹽 於製備本發明之組成物可得活性成分恆定、可再現且可 一4一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 505525 A7 B7 五、發明説明（5 ) 預知之血液含量，其自實例5清楚可見，從治療之觀點 看來具有必然且不容否認之優點。 最後，亦驚異地發規併用鹼金屬碳酸鹽及/或碳酸氫 鹽與上述矯味物質產生二氯苯胺苯乙酸為基質之翳藥組 成物，其中活性成分較一般配方更快速地釋出，造成較 高之血含量及因而產生更立即之治療效果。 矯味物質可就此使用或負載於惰性材料例如麥芽糊精 上使用Μ取得顆粒物較佳之分佈及助益矯味劑於溶液之 優異分散性。較佳，彼等Κ 1至2000及1至1 000之粉末 吸附於麥芽糊精上。純態矯味物質量亦較佳為酸形式二 氯苯胺苯乙酸之重量的1/5至3倍。 此等矯味物質用於實施本發明而不改變其官能性質及 剝奪矯味劑於純態時溶於脂且通常為油性之固有品質。 純粹Κ非限制性說明方式提供下列實例。 實例1 -即溶於水之組成物 -活性成分 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽Α ： 50毫克 2) 碳酸氫鉀： 22毫克 3) 麥芽糊精上之薄荷調味料（1:2000 : 60毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4) 麥芽糊精上之大茴香子調味料（ 1:1 000 )** ♦· 104毫克 -賦形劑及佐劑 5) 糖精： 4毫克 6) 阿斯巴甜： 10毫克 7 )甘露糖醇： 5 0毫克 8)蔗糖》# 適量加至： 2克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（4 ) #若希冀製備二氯苯胺笨乙酸納鹽為基質之組成物，較 佳使用量約38%重量比（Μ存在之二氯苯胺苯乙酸鈉鹽 的重量為基準）之碳酸氫鈉。 碳酸鈉亦可加至碳酸氫鈉中，保持下列最佳比例：2 7 % 碳酸氫納及4-5¾碳酸納，通常Μ二氯苯胺苯乙酸鈉鹽之 存在量的重量比為基準。 ** 純薄荷精油標題，如根據迪恩-史塔克（Dean-Stark) 方法取得，為18¾重量比，此情形下相關量因此為10.8 毫克。 純大茴香精油標題，如根據迪恩-史塔克方法取得， 為14.5¾重量比，此情形下相關量因此為16毫克。 mm蔗糖之存在不絕對必要；不存在時，取得含有非常 少顆粒物含量之組成物，其接觸水時完全可溶。該情形 下，由與黏膜接觸之容忍度觀點及可飲用溶液之可口性 觀點看來並無任何改變。 -製備 成分1 , 2 ，5 , 6及7於適當混合機中混合，所得 混合物Μ95%乙醇濕潤。製粒係Κ66毫米篩目進行，而 顆粒物較佳於空氣流中乾燥。 再加入已使用相同製粒法之篩目製粒之成分3 , 4及 8並混合全部。 再將混合物引入g充小包裝之計量機械或類似容器。 實例2_泡騰組成物 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（5 ) -活性成分 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽50毫克 2) 碳酸氫鉀： 24毫克 3) 麥芽糊精上之薄荷調味料（1 :2000 ) : 50毫克 4) 麥芽糊精上之大茴香子調味料（ 1:1 000 ) ： 120毫克 -賦形劑及佐劑 5)碳酸氫鉀： 780毫克 6 )糖精： 5毫克 7 )甘露糖醇： 6 5毫克 8 )檸檬酸： 5 0 0毫克 9 )阿斯巴甜： 9毫克 1 0 )蔗糖mm適量加至： 3克 *至參見實例1 -製備 成分1 , 2 , 5 , 6 , 7與9於適當混合器中混合， 而所得混合物M95%乙醇濕潤。製粒係使用66毫米篩目 進行，而製粒較佳在空氣流中乾燥。 再加入已使用相同製粒法之篩目製粒之成分3 , 4 , 8及1 0並混合全部。 再將混合物送入除濕室內填充小包裝之計量機槭或類 似容器。 實例3-溶於口之錠劑 一Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（6 ) -活性成分 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽 ： 50毫克 2 )碳酸氫鉀： 3 5毫克 3) 麥芽糊精上之薄荷調味料 50毫克 (1 : 2 0 0 0 ) + 阿拉伯膠（E 4 1 4 ): 4) 麥芽糊精上之大茴香子調味料 1 2 0毫克 (1 ·· 1 〇 〇 〇 ) + 二氧化矽（E 5 5 1): -賦形劑及佐劑 5) 糖精： 50毫克 6) 阿斯巴甜： 12毫克 7 )甘露糖醇 20毫克 8 )蔗糖: 3 0 0毫克 #至參見實例1 實例4_膠錠 -活性成分 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽％ ： 50毫克 2 )碳酸氫鉀： 3 5毫克 3) 麥芽糊精上之薄荷調味料μ : 30毫克 4) 麥芽糊精上之大茴香子調味料: 8 0毫克 -賦形劑及佐劑 5) 甘露糖醇： 30毫克 6) 薄荷醇： 0,010毫克 7) 膠質： 600毫克 8) 山梨糖醇： 700毫克 一8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505525 A7 B7 五、發明説明（7 ) 9 )糖精： 3毫克 10)羥丙甲基纖維素： 33毫克 11 )著色劑： 7毫克 ★至*** 參見實例1 實例5 -比較試驗 使含50毫克實例1二氯苯胺笨乙酸鉀之經包裝的組成 物（配方C )進行藥物動力學試驗Μ與不含鹼金屬碳酸鹽 及碳酸氫鹽之類似組成物（配方Β )及與由Ciba-GeUy (Voltaren Rapid®)製造之銳型第二組成物（配方A ) (此例中亦不含鹼金屬碳酸鹽與碳酸氫鹽）比較，配方A 與B二者含50毫克二氯苯胺苯乙酸鉀。 此比較性評估試驗係根據下述之實驗計劃於相同之6 個健康志願者上進行。 -實驗計劃：於沖洗三天之隨機交換中使用之方法進行 單一劑量研究。 -取樣時間：0小時（投予前）、各投予後5分鐘、10分 鐘、3 0分鐘、4 5分鐘、1小時、1 . 5小時 、2小時、3小時、4小時、6小時、8 小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -血液樣本處理：8MI於經肝素處理之試管，在1500轉 數/分鐘下離心15分鐘，次分為兩份，隨 隨後在-201C下冷凍。 -時間：處理間沖洗二天。 -測定方法：HPLC,使用內標準物，靈敏物10毫微克/ 毫升。 ~ 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（8 ) 分析法 -管柱：Nova Pak C18， 3.9X150毫米，4 微米 Waters S.p.A.-Viraodrone, Italy ° 一溶離劑：HaH2P〇4 0.1M + 0.1%TEA, pH3 . 0 (Η 3 Ρ〇 4 ) / 乙腈，6 0 / 4 0。 -流速：1 . 2毫升/分鐘。 -偵測：ϋ V / 2 7 5 n m -溫度：3 0 °C -注射：50a 1 -分析時間：1 6分鐘 樣本製備 將10al內標準物甲醇性溶液及氟減酸（flufenamic acid)(對應1320毫微克）加入10毫升玻璃試管內之1毫 升解凍血漿中，試管在Vortex混合器内攪拌1分鐘，將 0.5毫升0.5N HC1/1N NaCl溶液加入，全部在Vortex混 合器内攪拌1分鐘，將6毫升95/5正己烷/異丙醇溶液 加入。 再使混合物於Vortex混合器内另攪拌15分鐘，離心係 在3000轉數/分鐘進行15分鐘，有機相移至新鮮10毫升 玻璃試管並在真空及周溫下於離心蒸發器内蒸發至乾。 全部溶於200al 70/30乙腈/水溶液中，沈澱物在超音波 下2分鐘而溶解。 第1 , 2及3圖分別顯示對於配方A , B (Ciba-Geigy 比較性配方）與C (對應實例1組成物之配方）六個志願 一 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
505525 A7 B7 五、發明説明（9 ) 者血液中二氯苯胺苯乙酸之濃度。如所理解，相較於比 較性配方，本發明配方之血液濃度具較恆定且均勻之態 樣。此特黴亦見於第4 、5及6圖，其顯示對應至六個 志願者血液含量之平均值以及對應之標準誤差。 結果非常清楚且令人驚異：相較於樣本組成物，本發 明組成物可在志願者特徵（重量，年齡等）不拘下取得恆 定、可再琨且可預知之活性成分的血液含量，從治療觀 點看來具有必然且不容否認之優點。 最後，藉由比較，第7圖表示關於六個志願者（亦即 前述第4 , 5及6圖）平均值之圖表；如所述，本發明 之配方除了已提及之優點外，可達高於其他配方之血液 尖峰。 實例6-二層錠（快及緩釋） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽 30毫克 2)碳酸氫鉀： 13 . 2毫克 3)乳糖： 6毫克 4)玉米澱粉（顆粒内）： 0 , 12毫克 5 )甲基纖維素： 0 , 06毫克 6 )十二基硫酸鈉： 9毫克 7)玉米澱粉（顆粒外）： 0 . 6毫克 8)Crospovidone* 1 . 5毫克 9)羧甲基澱扮鈉： 2 . 7毫克 1 0 )硬脂酸鎂： 0 . 6毫克 1 1 )膠體二氧化矽： -11-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 505525 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇） 鑼釋曆 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 70毫克 2) 碳酸氫鉀： 30.8毫克 3) 乳糖： 3 2. 2毫克 4) 聚乙烯基吡咯啶酮： 1.16毫克 5 )羥丙甲基纖維素： 7 0毫克 6)硬脂酸鎂： 0.84毫克 7 )膠體二氧化矽： 0 . 2 1毫克 8)滑石： 3, 92毫克 9 )聚乙二醇： 0 , 5 6毫克 實例7-滴劑 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 75克 2) 對-氧基苯甲酸甲酯 2.7克 3) 對-氧基苯甲酸丙酯 0.3克 4) 阿斯巴甜： 37 , 5克 5 )碳酸氫鉀： 3 7 . 5克 6 )甘油： 300克 7 )乙醇： 4 5 0克 8)水適量加至 1500克 可能之修正： a) 添加偏二亞硫酸鈉（0,06¾) b) 添加偏二亞硫酸鈉（0.06%) 薄荷調味料（1 · 2 5 % ) 草香調味料（0 · 75¾) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505525 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) 實例8-滴劑 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 37.5克 2) 對-氧基苯甲酸甲酯 2.7克 3) 對-氧基苯甲酸丙酯 0.3克 4) 阿斯巴甜： 37· 5克 5) 碳酸氫鉀： 18 . 75克 6) 糖精： 6 · 0克 7) 甘油： 300克 8) 乙醇： 450克 9) 水適量加至 1500克 可能之修正： a) 添加偏二亞硫酸鈉（0.03¾) b) 添加偏二亞硫酸納（0.03¾) 薄荷調味料（1.25¾) 草香調味料（0 · 75%) 實例9 -漱口藥 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 0.75克 2 )甘油： 5 0克 3) 山梨糖醇： 12克 4) 糖精： 0.5克 5 )阿斯巴甜： 1 · 0克 6) 對-氧基苯甲酸甲酯 0.5克 7) 對-氧基苯甲酸丙酯 0.1克 8) 薄荷調味料： 1,0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（12 ) 9 )乙醇 1 0 0克 10)碳酸氫鉀： 0 . 33克 1 1 )水適量加至： 5 0 0毫克 實例1 0 -膠糖 1) 二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 5,0克 2) 甘油： 6 30克 3) 苯甲酸鈉： 5 , 0克 4) 矽石（Wessalon S⑥-Degussa): 120克 5) 矽石（Siddent 9⑧-Degussa): 80克 6 )纖維素膠： 3 . 0克 7) 聚乙二醇600 : 30克 8) 十二酿基肉胺酸鈉（或十二基硫酸鈉） 60克 9) 薄荷調味料： 10克 10) 糖精鈉： 1 . 0克 11) 阿斯巴甜： 3.0克 1 2 )碳酸氫鉀： 2 . 2克 1 3 )水適量加至： 1公斤 實例11 _牙膏 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 5.0克 2 )甘油： 6 3 0克 3) 苯甲酸鈉： 5 . 0克 4) 矽石（Wessalon S@-Degussa): 20克 5) 矽石（Siddent Q^-Degussa): 80克 6 )纖維素膠： 3 . 0克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505525 A7 B7 五、發明説明（15 ) 7) 聚乙二醇600 : 30克 8) 十二醯基肉胺酸鈉（或十二基硫酸鈉） 60克 9 )薄荷調味料： 1 0克 10) 糖精鈉： 1.0克 11) 阿斯巴甜： 3.0克 1 2 ) N a F : 1 . 0 克 13)N a 2 F P 0 3 ： 4·0克 1 4 )碳酸氫鉀： 2 . 2克 1 5 )水適量加至： 1公斤 實例12-錠劑 1)二氯苯胺苯乙酸鉀鹽： 50毫克 2 )甘露糖醇： 5 0毫克 3) 碳酸氫鉀： 22毫克 4) 玉米澱粉（顆粒内）： 10毫克 5) 甲基纖維素： 0.2毫克 6 )十二基硫酸納： 0 . 1毫克 7) 玉米澱粉（顆粒外）： 15毫克 8) Crospovidone* 1,0毫克 9) 羧甲基澱粉鈉： 2,5毫克 10) 硬脂酸鎂： 4.5毫克 11) 膠體二氧化矽： 10毫克 一 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505525 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 圖式簡要說明 第1圖顯示於使用配方A (汽巴-嘉基製之比較性配方， 呈錠劑，含50毫克二氯苯胺苯乙酸鉀，但不含鹼金屬碳酸 鹽及碳酸氫鹽）時於六位自願受試者血液中二氯苯胺苯乙 酸之濃度。 第2圖顯示於使用配方B (汽巴-嘉基製之比較性配方， 呈錠劑，含50毫克二氯苯胺苯乙酸鉀，但不含鹼金屬硫酸 鹽及硫酸氫鹽）時於六位自願受試者血液中二氯苯胺苯乙 酸之濃度。 第3圖顯示於使用配方C(相當於本發明實施例1組成物之 配方，含有50毫克之二氯苯胺苯乙酸鉀及碳酸氫鉀）時於 六位自願受試者血液中二氯苯胺苯乙酸之濃度。. 第4圖顯示第1圖結果中六位自願受試者血液含量的平均 値及其對應之標準差。 第5圖顯示第2圖結果中六位自願受試者血液含量的平均 値及其對應之標準差。 ‘ 第6圖顯示第3圖結果中六位自願受試者血液含量的平均 値及其對應之標準差。 第7圖顯示於前述第4、·5及6圖中六位自願受試者血液含 量之平均値之比較性結果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^14 · 、va_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐）
Claims (1)
- 505525經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第86 106570號「二氯苯胺苯乙酸爲基質之醫藥組成物」專 利案 (88年11月 修正） 六申請專利範圍： 1. 一種口服用酱藥配方組成物，其含有酸及/或鹽形式 二氯苯胺苯乙酸及鹼金屬碳酸氫鹽或其混合物，以及 習用賦形劑與佐劑，其特徵在於該鹼金屬碳酸氫鹽之 存在童爲二氯苯胺苯乙酸重量之20至80重量％。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方組成物，其中該鹼 金屬碳酸氫鹽爲碳酸氫鉀及/或硫酸氫鈉。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方組成物，其中該二 氯苯胺苯乙酸係以其鉀鹽或鈉鹽形式存在且該鹼金屬 碳酸氫鹽爲碳酸氬鉀及/或碳酸氫鈉。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥配方組成物，其中含有 至少一種選自薄荷，大茴香子及甘草苷酸銨之矯味物 皙 〇 J5n 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥配方組成物，其中所述 之至少一種矯味物質係以純態形式存在且其存在量爲 二氯苯胺苯乙酸重量的1/5至3倍。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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