PL188052B1

PL188052B1 - Złożony preparat farmaceutyczny do leczenia chorób immunologicznych i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL188052B1
Application number: PL97328998A
Authority: PL
Inventors: Robert Bartlett; Johann Then
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2004-12-31
Also published as: EP0896537B1; AU1926197A; NO984343D0; GR3031637T3; AU705692B2; NZ331933A; ES2137055T3; CZ289446B6; US20020006945A1; BG102697A; DE19610955A1; JP2000510440A; BR9708108A; CN1213302A; JP4206131B2; CN1141095C; EP0896537A1; US7071222B2; BG64189B1; NO315595B1

Abstract

1. Zlozony preparat farmaceutyczny do leczenia chorób immunologicznych zawierajacy jako skladnik 1 (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, jako skladnik 2 zwiazek o wzorze I i/lub stereoizomer zwiazku o wzorze I i/lub fizjologicznie zgodna sól zwiazku o wzo- rze I oraz jako skladnik farmaceutycznie zgodny nosnik, znamienny tym, ze zawiera skladnik 1 w ilosci 2-20 mg oraz skladnik 2 w ilosci stanowiacej 0,3 - 50% skladnika 1 . PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są złożony preparat farmaceutyczny do leczenia chorób immunologicznych i sposób jego wytwarzania.

Z europejskiego opublikowanego zgłoszenia patentowego nr 0 013 376 wiadomo, ze (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego wykazuje działanie przeciwreumatyczne, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe oraz może być stosowany przy stwardnieniu rozsianym. Środek leczniczy zawierający jako substancję czynną (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego podaje się doustnie w dawkach 25 - 150 mg.

W europejskim opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr 0 217 206 ujawniono, że N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamid ma właściwości immunomodulujące

188 052 i nadaje się do leczenia przewlekłych chorób związanych z reakcją przeszczepu przeciw gospodarzowi i chorób autoimmunologicznych, a zwłaszcza tocznia rumieniowatego układowego. Preparaty farmaceutyczne zawierające (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego lub N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamid można podawać w dawce 10 - 200 mg, korzystnie 50 - 100 mg, w przypadku roztworów do iniekcji w postaci ampułek (dożylnie), przy czym w szczególności preparaty oparte na N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamidzie lub jego soli można podawać w dawce 1-30 mg, korzystnie 5-10 mg, a w przypadku podawania doodbytniczego w dawce 50 - 300 mg, korzystnie 100 - 200 mg. Jednak podawanie doustne samego (4-trifluorometylo)anilidu kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego lub N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamidu w dawce 5 mg/kg lub 10 mg/kg nie wywołuje znaczącego działania.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że złożony preparat zawierający (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego i N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamid wykazuje nadzwyczaj korzystny efekt immunosupresyjny. Dodanie niewielkiej ilości N-(4-trifluorometylo-fenylo)-2-cyjano-3-hydroksylkrotonoamidu do głównego składnika, (4-trifluorometylo)anilidu kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, prowadzi do znaczącego wzmocnienia działania złożonego preparatu. Ze względu na wielkość tego efektu, można rozszerzyć stosowanie tego złożonego preparatu na dziedziny, w których dotychczas nie stosowano immunosupresyjnej terapii z użyciem oddzielnych składników. Ponadto obniżenie dawki bez zmniejszenia skuteczności prowadzi do zwiększenia bezpieczeństwa przy stosowaniu leku. Jednocześnie można w znaczącym stopniu ograniczyć koszty leczenia dzięki zmniejszeniu dawki z zachowaniem takiej samej skuteczności.

Tak więc zgodny z wynalazkiem złożony preparat farmaceutyczny do leczenia chorób immunologicznych zawiera jako składnik 1 (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, jako składnik 2 związek o wzorze I o

i/lub stereoizomer związku o wzorze I i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze I oraz jako składnik 3 farmaceutycznie zgodny nośnik, a cechą tego preparatu jest to, że zawiera składnik 1 w ilości 2-20 mg oraz składnik 2 w ilości stanowiącej 0,3 - 50% składnika 1.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera składnik 2 w ilości stanowiącej 0,5 - 20% składnika 1, korzystniej 0,8 -15% składnika 1, jeszcze korzystniej 1 - 10% składnika 1, a najkorzystniej 1 - 5% składnika 1.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera składniki 1 i 2 w postaci odpowiedniej do podawania doodbytniczego lub doustnego, albo zawiera składniki 1 i 2 w tego samego rodzaju oddzielnych postaciach odpowiednich do łącznego podawania w tym samym czasie, względnie zawiera składniki 1 i 2 w różnych oddzielnych postaciach odpowiednich do łącznego podawania w tym samym czasie.

Sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanego preparatu według wynalazku polega na tym, że (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, związek o wzorze I i/lub stereoizomer związku o wzorze I i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze I oraz nośnik farmaceutyczny formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią, do podawania.

(4-Trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego (określany dalej jako składnik 1) i Ń-(4-tnfluorometyk)fenylo)-2-cyjano-3-hydrok.sykrotonoamid (określany dalej jako składnik 2) można wytwarzać znanym sposobem (EP 0 529 500) .

Odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi solami N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamidu są np. sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amonowe, a także fizjologicznie zgodne sole z organicznymi zasadami amoniowymi.

Kompozycja składników 1 i 2 umożliwia wytwarzanie środka leczniczego o działaniu immunosupresyjnym silniejszym od wynikającego z addytywnego oddziaływania.

188 052

Złożony, stały preparat według wynalazku nadaje się np. do leczenia ostrych stanów immunologicznych, takich jak posocznica, alergia, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi i reakcje gospodarza przeciwko przeszczepowi, chorób autoimmunologicznych, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, astmy, pokrzywki, nieżytu nosa, zapalenia błony naczyniowej oka, cukrzycy typu II, zwłóknienia wątroby, mukowiscydozy, zapalenia jelita grubego, oraz chorób nowotworowych, takich jak rak płuc, białaczka, rak jajnika, mięsak, mięsak Kaposiego, oponiak, rak jelit, rak węzłów chłonnych, rak mózgu, rak piersi, rak trzustki, rak gruczołu krokowego lub rak skóry.

Stałe preparaty według wynalazku mogą obejmować opakowania złożone lub kompozycje, w których składniki znajdują się obok siebie, a więc mogą być podawane ludziom lub zwierzętom równocześnie, oddzielnie lub w odstępach czasowych. Zgodnie z wynalazkiem składniki 1 i 2 mogą istnieć obok siebie, w oddzielnych postaciach leku, zwłaszcza wtedy, gdy ze względu na objętość ich stosowanie jest utrudnione. Dotyczy to szczególnie postaci doustnych, ponieważ często starsi pacjenci niechętnie przyjmują duże tabletki lub kapsułki. Istnieje więc potrzeba dostarczenia oddzielnych postaci leku przeznaczonych do łącznego przyjmowania w tym samym czasie. Mogą przy tym znajdować się obok siebie różne postacie, np. tabletki i kapsułki.

Stały preparat według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania, takąjak kapsułki (w tym mikrokapsułki), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym przy stosowaniu kapsułek materiał kapsułki pełni funkcję nośnika, a zawartość może mieć postać np. proszku, żelu, emulsji, dyspersji lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie takich doustnych preparatów obu składników 1 i 2, zawierających obliczone ilości substancji czynnych razem z danym nośnikiem farmaceutycznym. Można również stosować odpowiednie preparaty (czopki) do podawania doodbytniczego. Możliwe jest również podawanie transdermalne z użyciem maści i kremów, albo doustne podawanie roztworów zawierających preparat według wynalazku.

Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać znane nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafiny, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonit, talk, tlenek cynku, laktozę, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszek lub mieszaniny tych substancji.

Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub drażetkowanie w kotle, przy czym zawierają one nośnik i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agaroza, skrobia (ziemniaczana, kukurydziana lub pszeniczna), celuloza np. etyloceluloza, dwutlenek krzemu, różne cukry, takie jak laktoza, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zazwyczaj z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować znane środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, i środki antyadhezyjne.

Preparaty mają korzystnie postać tabletek typu powlekanych rdzeni lub tabletek wielowarstwowych, przy czym składnik 2 znajduje się w powłoczce lub rdzeniu, lub w jednej z warstw, a składnik 1 znajduje się w rdzeniu lub powłoczce, lub w innej warstwie. Składniki 1 i 2 mogą, i sinieć również w p<^^^ta<ci o opóźnionym uwalniani u albo mogą być zaadsorbowane na materiale opóźniającym uwalnianie lub otoczone materiałem opóźniającym uwalnianie (np. materiałem opartym na celulozie lub żywicy polistyrenowej, np. na hydroksyetylocelulozie). Opóźnione uwalnianie substancji czynnych można osiągnąć również w ten sposób, że na stosowną warstwę lub kompartment, zawierające preparat, nanosi się zwykłą powłoczkę nierozpuszczalną w soku żołądkowym.

Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od rozmaitych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (to znaczy ludzie lub zwierzęta), wiek, masa ciała, ogólny stan zdrowia, stopień nasilenia objawów, ewentualne choroby towarzyszące, rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami (jeśli takie jest stosowane) lub częstość leczenia.

188 052

Dawki leku podaje się w zasadzie kilka razy dziennie, korzystnie raz do trzech razy dziennie. Przy ustalaniu ilości stosowanej pojedynczej substancji czynnej należy kierować się zalecanymi dawkami dziennymi poszczególnych substancji i w złożonym preparacie ilość ta na ogół powinna mieścić się w zakresie 10 - 100% zalecanej dawki dziennej, korzystnie 20 - 80%, a zwłaszcza 50%. Właściwa terapia z użyciem złożonego preparatu według wynalazku polega zatem np. na podawaniu jednej, dwóch lub trzech pojedynczych dawek preparatu składającego się z:

1) (4-trifluorometylo)anilidu kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego w ilości 2-20 mg, 2 - 19,9 mg, 4,5 - 19,5 mg, 4,85 - 19 mg, 5-18 mg, 5-15 mg, 5 - 10 mg, 5 - 9,9 mg, 5 - 9,7 mg lub 5 - 9,0 mg i

2) N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonoamidu w ilości 0,3 - 50%, korzystnie 0,5 - 20%, zwłaszcza 0,8 - 15%, szczególnie korzystnie 1 - 10%, a najkorzystniej 1 - 5%, w przeliczeniu na ilość (4-trifluorometylo)anilidu kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, oraz

3) farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

Procentowe ilości (%) składników 1 i 2 są wyrażone zawsze w procentach wagowych.

Ilości składników czynnych zależą oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może składać się z kilku jednocześnie podawanych jednostek dawkowanych.

Przykład 1

Badania farmakologiczne

Zapalenie stawów wywołane adiuwantem, modyfikacja według Perpera (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137,506(1971).

Jako zwierzęta doświadczalne stosowano samce szczurów odmiany Lewisa (Moellegard, Dania) o masie ciała 160 - 210 g. Pierwszego dnia zwierzętom wstrzykiwano podskórnie w podstawę ogona kompletny adiuwant Freunda, zawierający zawiesinę Mycobacterium butyricum w ciężkim oleju parafinowym (Difco; 630 mg/kg w oleju parafinowym; Merck). Sporządzono zawiesinę składników 1 i 2 i podawano ją doustnie. Związki te podawano raz dziennie od pierwszego do 12 dnia doświadczenia, a następnie 18 dnia określono objętość łap i wskaźnik zapalenia stawów.

Nasilenie choroby określano mierząc objętość obu łap tylnych. Pomiar przeprowadzano metodą wypierania wody w pletyzmometrze 2060 (Rhema-Labortechnik, Hofheim, Niemcy). Następnie, w 18 dniu po iniekcji określano wskaźnik zapalenia stawów.

Określenie wskaźnika zapalenia stawów:

1. Uszy 0,5 punktu na każde ucho, na ktoy/m wysttąuio zaczerwienienie utworzyły się guzy

2. Nos 1 pnnttprz5' nabrzmicmu tkankiłącznej

3. Ogon 1 unkkt ρ^ν poaów'ickiusię gzzów

4. Łapy przednie 0,5 punktu za każdą łapę, na której wystąpiło zapalenie co najmniej jednego stawu.

5. Łapy tylne 1 punk! pny e^kkimi zapadeniu sepuclmięciu) punkty przy zapaleniu średnim punkty przy silnej reakcji zapalnej.

Zwierzęta z grupy kontrolnej otrzymywały tylko rozpuszczalnik (1% kabboksymetylocelulozę w wodzie). W próbach z dawkowaniem i w grupie kontrolnej stosowano każdorazowo po 6 zwierząt. Kryterium skuteczności preparatu stanowiło zmniejszenie się przyrostu objętości łap i wskaźnik zapalenia stawów, w stosunku do kontrolnej grupy nieleąconych zwierząt.

Wyniki podano w ponizszej tabeli. Łączna ilość składników 1 i 2 w różnych doświadczeniach była stała.

188 052

Tabela

Składnik 1 (mg/kg masy szczura)	Składnik 2 (mg/kg masy szczura)	Zmniejszenie objętości łap (%)	Zmniejszenie wskaźnika zapalenia stawów (%)
10	0	74	58
9,9	0,1	93	66
9,7	0,3	94	71
9	1,0	95	66
5	0	10% przyrost	12% przyrost
4,85	0,15	10	5
4,5	0,5	46	35

Zarówno w przypadku podania składnika 1 w dawce 5 mg/kg, jak i w dawce 10 mg/kg masy ciała szczurów, wzrost ilości składnika 2 znacząco zwiększa skuteczność preparatu według wynalazku. Tak więc niewielkie dodatkowe ilości składnika 2 prowadzą do wyraźnego wzmocnienia działania preparatu według wynalazku.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Złożony preparat farmaceutyczny do leczenia chorób immunologicznych zawierający jako składnik 1 (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, jako składnik 2 związek o wzorze I o

Z \

HO ΟΗ^ i/lub stereoizomer związku o wzorze I i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze I oraz jako składnik farmaceutycznie zgodny nośnik, znamienny tym, że zawiera składnik 1 w ilości 2-20 mg oraz składnik 2 w ilości stanowiącej 0,3 - 50% składnika 1.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik 2 w ilości stanowiącej 0,5 - 20% składnika 1.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera składnik 2 w ilości stanowiącej 0,8 - 15%o składnika 1.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera składnik 2 w ilości stanowiącej 1 -10% składnika 1.

Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera składnik 2 w ilości stanowiącej 1-
5% składnika 1.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera składniki 1 i 2 w postaci odpowiedniej do podawania doodbytniczego lub doustnego.
7. Preparat według zastrz. 1albo 2, albo 3 albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera składniki 1 i 2 w tego samego rodzaju oddzielnych postaciach odpowiednich do łącznego podawania w tym samym czasie.
8. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, albo 5, znamienny tym, ze zawiera składniki 1 i 2 w różnych oddzielnych postaciach odpowiednich do łącznego podawania w tym samym czasie.
9. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że (4-trifluorometylo)anilid kwasu 5-mety1oizoksazo1o-4-karboksy1owego. związek o wzorze I i/lub stereoizomer związku o wzorze I i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze I oraz nośnik farmaceutyczny formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.