BG64189B1 - Комбиниран препарат, съдържащ (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и амид на n-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина - Google Patents

Комбиниран препарат, съдържащ (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и амид на n-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG64189B1
BG64189B1 BG102697A BG10269798A BG64189B1 BG 64189 B1 BG64189 B1 BG 64189B1 BG 102697 A BG102697 A BG 102697A BG 10269798 A BG10269798 A BG 10269798A BG 64189 B1 BG64189 B1 BG 64189B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ingredient
combination preparation
preparation according
cancer
compound
Prior art date
Application number
BG102697A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102697A (bg
Inventor
Robert Bartlett
Johann Then
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7788856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64189(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of BG102697A publication Critical patent/BG102697A/bg
Publication of BG64189B1 publication Critical patent/BG64189B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(54) КОМБИНИРАН ПРЕПАРАТ, СЪДЪРЖАЩ (4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ)-АНИЛИД-
5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА И АМИД НА N-(4ТРИФЛУОРОМЕТИЛФЕНИЛ)-2-ЦИАН-3ХИДРОКСИКРОТОНОВА КИСЕЛИНА
Област на техниката
От Европейска патентна заявка с номер на публикуване 13 376 е известно, че (4трифлуорометил) -анилид на 5-метилизоксазол-
4-карбоксилната киселина (съединение 1) е активно като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично средство и може да се използва срещу мултиплена склероза. Лекарствени средства, съдържащи активното вещество (4-трифлуорометил) -анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилната киселина, се прилагат орално в дози от 25 до 150 mg.
В Европейска патентна заявка с номер на публикуване 217206 е описано, че амидът на М-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротоновата киселина (съединение 2) има имуномодулиращи свойства и е подходящо за лечение на хронично Graft-versus-Host заболяване и на автоимунни заболявания, по-специално на системен Lupus erythematodes (вълчанка). Могат да се прилагат фармацевтични препарати, съдържащи съединение 1 или 2 в дозировка от 10 до 200 mg, за предпочитане от 50 до 100 mg, за инжекционни разтвори в ампули (интравенозно), по-специално на база на съединение 2 или на някаква негова сол, от 1 до 30 mg, за предпочитане от 5 до 10 mg, и за ректално приложение от 50 до 300 mg, за предпочитане от 100 до 200 mg. Самостоятелното орално приложение на 5 или 10 mg/kg от съединение 1 или 2 не дава обаче значима ефективност.
Техническа същност на изобретението
Намерено бе, че комбиниран препарат, съдържащ съединенията 1 и 2, показва изненадващо благоприятни имуносупресивни ефекти. Прибавянето на малки количества на съединение 2 към главното активно вещество 1 води до значително повишаване на активността на комбинирания препарат. Въз основа на този ефект комбинираният препарат може да се използва в области, в които отделните съставки до сега са били неефективни. Освен това намаляването на дозите, без при това да се намалява активността, води до повишена сигурност при приложението. Същевременно трябва да се изхожда и от това, че разходите при лечението чрез понижаването на дозите при оставаща постоянна активност могат в значителна степен да се намалят.
Изобретението се отнася до твърд комбиниран препарат, който съдържа съставка 1) (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилната киселина, съставка 2) амид на 1Ч-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-
3-хидроксикротоновата киселина и/или физиологично приемлива сол на амида на N-(4трифлуорометилфенил) -2-циан-З-хидроксикротоновата киселина и/или стереоизомерна форма на амида на М-(4-трифлуорометилфенил)-
2-циан-З-хидроксикротоновата киселина и 3) фармацевтичен носител, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 1) е от 2 до 20 mg, а съдържанието на съставка 2) е от 0.3 до 50% по отношение на съставка 1).
Съединенията (4-трифлуорометил) анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилната киселина и амидът на М-(4-трифлуорометилфенил)-
2-циан-З-хидроксикротоновата киселина могат да се получат по известни методи (ЕР 529 500). В препарата съгласно изобретението се използва амид на М-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина със следната формула
НО СН, като такъв и/или физиологичнопоносима сол на 1Х-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротоновата киселина, и/или стереоизомерна форма на амида на 14-(4-трифлуорометилфенил)-
2-циан-З-хидроксикротоновата киселина.
Подходящи физиологичнопоносими соли на М-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3хидроксикротоновата киселина са например алкалните, алкалоземните или амониевите соли, включително тези на физиологично приемливи органични амониеви бази.
Твърдият комбиниран препарат съгласно изобретението е подходящ за лечение например на
- акутни имунологични заболявания като сепсис, алергия, реакции на Graft-versus Host и на Host-versus Graft;
- автоимунни заболявания, по-специално ревматоиден артрит, системен Lupus erythematodes, мултиплена склероза;
- псориаза, атопичен дерматит, астма, уртикария, ринит, Uveitis Тур 11 - Diabetes;
- чернодробна фиброза, циститна фиброза, колит;
- ракови заболявания като белодробен рак, левкемия, рак на яйчниците, саркома, сарком на Kaposi, Meningiom, рак на дебелото черво, рак на лимфните възли, мозъчни тумори, рак на гърдата, рак на панкреаса, рак на простатата или кожен рак.
Твърдият комбиниран препарат съгласно изобретението може да обхване и комбинирани опаковки или състави, при които съставките са поставени една до друга и поради това могат да се прилагат на човешки или животински организъм едновременно, разделено или последователно. Съгласно изобретението съставките 1 и 2 могат да са и в разделени лекарствени формулировки, по-специално тогава, когато лекарствените форми биха имали обемисти измерения, които да затруднят приложението. Това особено важи за оралните формулировки, тъй като често при по-възрастни пациенти има отвращение към големи таблети или капсули. Това налага лекарствените форми да са разделени, но лежащи една до друга, за да могат да са приемат едновременно. При това те могат да се формулирани и в различни форми, например таблетки и капсули, които да са една до друга.
Изобретението се отнася освен това и до използването на комбинация от съединенията 1 и 2 за получаване на лекарствени средства, повишаващи надсумарното имуносупресивно действие.
Изобретението се отнася освен това до метод за получаване на комбиниран препарат съгласно изобретението, характеризиращ се с това, че съединението 1 и 2 и фармацевтичен носител се формулират във фармацевтичен препарат.
Твърдият комбиниран препарат съгласно изобретението може да бъде в дозираща единица под формата на капсули (включително микрокапсули), таблетки (включително дражета и пилюли) или свещички. При това, при използването на капсули, капсуловащият материал поема функцията на носител, а съдържанието може да бъде например прах, гел, емулсия, дисперсия или разтвор. По-просто и по-важно е да се получи орална формулировка от двете съединения 1 и 2, която да съдържа изчисленото количество от активните вещества заедно с всеки желан фармацевтичен носител. Може да се приложи и съответна форлмулировка (свещички) за ректално лечение. Също е възможно и трансдермално приложение под формата на помади, кремове или на орална форма от разтвори, които да съдържат състава съгласно изобретението.
Мехлемите, пастите, кремовете и пудрите могат заедно с активните вещества да съдържат и обичайните носители, например животински или растителни мазнини, восъци, парафини, нишесте, трагаканта, целулозни производни, полиетиленгликоли, силикони,бентонити, талк, цинков оксид, млечна захар, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциев силикат и полиамиден прах или смеси от тези вещества.
Таблетките, пилюлите или гранулатите могат да се получат по обичайните начини като пресоване, потапяне или в кипящ слой, или дражиране в барабан и съдържат носещи вещества и други обичайни спомагателни вещества като желатин, агароза, нишесте (например картофено, царевично или пшеничено), целулоза като етилцелулоза, силициев диоксид, различни захари като млечна захар, магнезиев карбонат и/или калциев фосфат. Дражиращият разтвор се състои обикновено от захар и/или нишестен сироп и съдържа най-често освен това желатин, гуми арабика, поливинилпиролидон, синтетични целулозни естери, повърхностно активни вещества, омекотители, пигменти и подобни добавки, съобразно нивото на техниката. За получаване на формулировките може да се използва всяко обичайно смазващо, подобряващо течливостта или плъзгането средство като магнезиев стеарат, както и диспергиращо средство.
Предпочитани са съставите под формата на обвивка-сърцевина таблетки или многослойни таблетки, при което съединението 2 се намира в обвивката или в сърцевината, или в някой слой, докато съединението 1 е в сърцевината или в обвивката, или в някой друг слой. Съединенията 1 и 2 могат да са и в забавена форма или да са адсорбирани в забавящия материал, или да са включени в забавящия материал (например от целулозни- или на база полистиролови смоли, например хидроксиетилцелулоза). Забавеното освобождаване на 5 активните вещества може да се постигне също като съответният слой или съответната част е обвита с обичайните неразтворими в стомашния сок покрития.
Приложимата дозировка е естествено зависима от различни фактори като например пациента, който ще се лекува (т.е. човек или животно), възраст, тегло, общо здравословно състояние, сериозността на симптомите на заболяването, което ще се лекува, евентуални съпътстващи заболявания (ако има такива), вида на съпътстващото лечение с други лекарствени средства или честотата на приема. Дозировките най-често се разпределят на няколко приема през деня и с предпочитание един до три пъти дневно. Използваните количества от отделните активни вещества се ориентират при това от препоръчаната дневна доза на всяко от тях и най-общо в комбинирания препарат те трябва да са от 10 до 100% от препоръчаната дневна доза, с предпочитание от 20% до 80%, особено 50%. Подходящото лечение с комбинирания препарат съгласно изобретението се състои при това например в прилагането на една, две или три единични дози на форум- 30 лировката, състоящи се от:
1) (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина в количество в mg от 2 до 20, от 2 до 19.9, от 4.5 до 19.5, от 4.85 до 19, от 5 до 18, от 5 до 15, от 5 35 до 10, от 5 до 9.9, от 5 до 9.7 или от 5 до 9.0 и
2) амид на 1Ч-(4-трифлуорометилфенил)-
2-циан-З-хидроксикротоновата киселина в количество в %: от 0.3 до 50, с предпочитание от 0.5 до 20, по-специално от 0.8 до 15, особено предпочитано от 1 до 10, най-вече предпочитано от 1 до 5; всеки път по отношение на съдържанието на (4-трифлуорометил)-анилида на 5-метилизоксазол-4-карбоксилната киселина и 45
3) фармацевтично приемлив носител.
Данните за процентите (%) на съединенията 1 и 2 се отнасят всеки път до тегловни проценти.
Количеството активно вещество зависи естествено от броя на единичните дозировки, както и от лекуваното заболяване. Единичните дози могат да се състоят от няколко, едновременно прилагани по-малки дози.
Примери за приложение на изобретението
Пример 1. Фармакологични изпитания. Индуциран със спомагателни вещества артрит, модификация съгласно Perper (Proc. Soc. exp., Biol. Med. 137, 506 (1971).
За опитни животни служат мъжки плъхове от щам Lewis (Moellegard, Danemark) с телесно тегло от 160 до 210 g. Животните получават на първия ден подкожна инжекция в основата на опашката с комплект Freund’-ови спомагателни вещества, съдържащи суспензия от Mycobacterium butyricum в тежко парафиново масло (Difco; 6 mg/kg в парафиново масло; Мегск). Съединенията 1 и 2 се суспендират в карбоксиметилцелулоза (1%, във вода) и се 20 дават през устата. Съединенията се прилагат веднъж дневно от 1-ия до 12-ия ден на опита. След това се определя обемът на лапите и артритният индекс на 18-ия ден.
Тежестта на заболяването се определя чрез измерване на обема на двете задни лапи. Измерването се извършва по метода на изместването на вода чрез плетизмометър 2060 (Rhema - Labortechnik, Hofheim, Deutschland). След това се определя артритният индекс на 18-ия ден след инжектирането.
Определяне на артритния индекс:
0.5 точка за всяко ухо, на което се появява зачервяване и се образуват възли;
точка за отчитане на съединителната тъкан;
точка на появяването на възли; 0.5 точки за всяка лапа, на която се появява най-малко едно възпаление на става;
точка за леко възпаление (оток) точки за средно възпаление точки за масивна възпалителна реакция.
Животните от контролната група получават само разтворител (1% карбоксиметилцелулоза във вода). Всяка опитна група, както и контролната, се състои от 6 животни. За 50 критерии за активност служи понижаването на увеличаващия се обем на лапата и намаляването на артритния индекс по отношение на не-
1. Уши
2. Нос
3. Опашка
4. Предни лапи
5. Задни лапи третираната контролна група.
На таблица 1 са дадени резултатите.
Общото количество на съединенията 1 и 2 е всеки път постоянно при различните експерименти.
Таблица 1.
Съединение 1 (mg/kg плъх) Съединение 2 (mg/kg плъх) Намаляване на обема на лапите, % Намаляване на артритния индекс, %
10 0 74 58
9.9 0.1 93 66
9.7 0.3 94 71
9.0 1.0 95 66
5 0 10% увеличение 12% увеличение
485 0.15 10 5
4.5 0.5 46 35
При увеличаване на количеството на съединение 2, както при 5 mg/kg живо тегло на плъха, така и при 10 mg/kg действието на формулировката съгласно изобретението значително се повишава. Оттук дори незначителни допълнителни количества от съединение 2 водят до значително увеличаване на активността на комбинирания препарат съгласно изобретението. 25

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Твърд комбиниран препарат, съдържащ съставките: 1) (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилната киселина и 2) съединение с формула I
    НО СНз и/или стереоизомерна форма на съединение с формула I, и/или физиологично приемлива сол на съединение с формула I;
    3) фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 1) е от 2 до 20 mg и съдържанието на съставка 2) е от 0.3% до 50% по отношение на съставка 1).
  2. 2. Комбиниран препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 2) е от 0.5 до 20% по отношение на съставка 1).
  3. 3. Комбиниран препарат съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 2) е от 0.8 до 15% по отношение на съставка 1).
  4. 4. Комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 2) е от 1 до 10% по отношение на съставка 1).
  5. 5. Комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съдържанието на съставка 2) е от 1 до 5% по отношение на съставка 1).
  6. 6. Комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че съставките 1) и 2) се съдържат във формулировка за ректално или орално приложение.
  7. 7. Комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че съставките 1) и 2) се съдържат в еднакви по вид, разделени форми за съвместно по време приложение.
  8. 8. Комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че съставките 1) и 2) се съдържат в разделени, различни по вид форми за съвместно по време приложение.
  9. 9. Използване на комбиниран препарат съгласно една или повече от претенциите от 1 до 8 за получаване на лекарствено средство за лечение на имунологични заболявания.
  10. 10. Използване на комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 8 за получаване на лекарствено средство за лечение на акутни имунологични заболявания като сепсис, алергия, реакции на Graftversus Host и на Host-versus Graft или авто5 имунни заболявания като ревматоиден артрит, системен Lupus erythematodes или мултиплена склероза или псориаза, атопичен дерматит, астма, уртикария, ринит, Uveitis Тур U- Diabetes, циститна фиброза, колит, чернодробна фиброза, или ракови заболявания като белодробен рак, левкемия, рак на яйчниците, саркома, сарком на Kaposi, Meningiom, рак на дебелото черво, рак на лимфните възли, мозъчни тумори, рак на гърдата, рак на панкреаса, рак на простатата или кожен рак.
  11. 11. Метод за получаване на комбиниран препарат съгласно една или повече от претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизокса5 зол-4-карбоксилната киселина и съединение с формула I и/или физиологично приемлива сол на съединение с формула I, и/или стереоизомерна форма на съединение с формула I се формулират заедно с фармацевтично прием10 лив носител.
    Експерт: Р. Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Р. Николова Пор. № 42239 Тираж: 40 ВК
BG102697A 1996-03-20 1998-08-17 Комбиниран препарат, съдържащ (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и амид на n-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина BG64189B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610955A DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1996-03-20 Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
PCT/EP1997/001167 WO1997034600A1 (de) 1996-03-20 1997-03-07 Kombinationspräparat, enthaltend 5-methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid und n-(4-trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxycrotonsäureamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102697A BG102697A (bg) 1999-09-30
BG64189B1 true BG64189B1 (bg) 2004-04-30

Family

ID=7788856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102697A BG64189B1 (bg) 1996-03-20 1998-08-17 Комбиниран препарат, съдържащ (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и амид на n-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7071222B2 (bg)
EP (1) EP0896537B1 (bg)
JP (1) JP4206131B2 (bg)
KR (1) KR100464693B1 (bg)
CN (1) CN1141095C (bg)
AT (1) ATE183393T1 (bg)
AU (1) AU705692B2 (bg)
BG (1) BG64189B1 (bg)
BR (1) BR9708108A (bg)
CY (1) CY2209B1 (bg)
CZ (1) CZ289446B6 (bg)
DE (2) DE19610955A1 (bg)
ES (1) ES2137055T3 (bg)
GR (1) GR3031637T3 (bg)
HK (1) HK1018742A1 (bg)
HU (1) HU226677B1 (bg)
NO (1) NO315595B1 (bg)
NZ (1) NZ331933A (bg)
PL (1) PL188052B1 (bg)
RU (1) RU2198655C2 (bg)
TR (1) TR199801862T2 (bg)
UA (1) UA46103C2 (bg)
WO (1) WO1997034600A1 (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355678B1 (en) 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19960443C2 (de) 1999-12-15 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen
CN1411373A (zh) * 1999-12-16 2003-04-16 特瓦制药工业有限公司 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
JP4382354B2 (ja) * 2001-03-13 2009-12-09 ヴァルブルク・グリコムド・ゲーエムベーハー １−ブタン酸誘導体およびその使用
DE10112925A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Erich Eigenbrodt Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase
DE10112924A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Erich Eigenbrodt 1-Butansäurederivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Derivate und Verwendungen solcher Derivate
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
ATE450498T1 (de) 2002-12-23 2009-12-15 4Sc Ag Cycloalken-dicarbonsäure-verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulatorische und antiproliferative mittel
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2100881A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
UA108760C2 (uk) 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
EP2444086A1 (en) 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
CN103755592A (zh) * 2013-12-30 2014-04-30 镇江圣安医药有限公司 (2z)-氰基-3-羟基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物及其应用
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
FI3765439T3 (fi) 2018-03-16 2024-05-23 Immunic Ag Uusia kalsiumsuolapolymorfeja tulehdusta estävinä, immunomodulatorisina ja lisääntymistä estävinä aineina
AU2021260040A1 (en) 2020-04-21 2022-11-17 Immunic Ag Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US5268382A (en) 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
US5494911A (en) 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
DE4127737A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
US5519042A (en) 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid

Also Published As

Publication number Publication date
CZ298598A3 (cs) 1998-12-16
DE19610955A1 (de) 1997-09-25
NO315595B1 (no) 2003-09-29
CN1141095C (zh) 2004-03-10
NO984343L (no) 1998-09-18
CN1213302A (zh) 1999-04-07
EP0896537B1 (de) 1999-08-18
AU1926197A (en) 1997-10-10
NZ331933A (en) 2000-06-23
CY2209B1 (en) 2002-11-08
ATE183393T1 (de) 1999-09-15
US7071222B2 (en) 2006-07-04
KR100464693B1 (ko) 2005-04-19
PL328998A1 (en) 1999-03-01
HK1018742A1 (en) 2000-01-07
CZ289446B6 (cs) 2002-01-16
RU2198655C2 (ru) 2003-02-20
TR199801862T2 (xx) 1998-12-21
JP4206131B2 (ja) 2009-01-07
EP0896537A1 (de) 1999-02-17
NO984343D0 (no) 1998-09-18
BG102697A (bg) 1999-09-30
UA46103C2 (uk) 2002-05-15
WO1997034600A1 (de) 1997-09-25
AU705692B2 (en) 1999-05-27
DE59700356D1 (en) 1999-09-23
ES2137055T3 (es) 1999-12-01
JP2000510440A (ja) 2000-08-15
HU226677B1 (en) 2009-06-29
US20020006945A1 (en) 2002-01-17
BR9708108A (pt) 1999-07-27
HUP9902130A2 (hu) 1999-11-29
KR20000064757A (ko) 2000-11-06
GR3031637T3 (en) 2000-02-29
HUP9902130A3 (en) 2001-01-29
PL188052B1 (pl) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64189B1 (bg) Комбиниран препарат, съдържащ (4-трифлуорометил)-анилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и амид на n-(4-трифлуорометилфенил)-2-циан-3-хидроксикротонова киселина
DE3650733T2 (de) Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe
BG65996B1 (bg) Състав, съдържащ трамадолово производно и антиконвулсантно лекарствено средство
JPS62240619A (ja) 制癌剤
US4234601A (en) Analgesic potentiation
US4207340A (en) Analgesic potentiation
US4233316A (en) Analgesic potentiation
US4233317A (en) Analgesic potentiation
US4233315A (en) Analgesic potentiation
EP1137438B1 (de) Zubereitung mit verbesserter therapeutischer breite, enthaltend nukleotidsyntheseinhibitoren
US4242353A (en) Analgesic potentiation
NL8002041A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel.
HU193845B (en) Process for preparing synergic pharmaceutical preparations comprising flupyrthine and 4-acetamido-phenol
US3642987A (en) Lincomycin and tetracycline compositions
US3218232A (en) Method for relieving depression and composition therefor
US4409222A (en) Pinacidil-diuretic preparation for treating hypertension or congestive heart failure
MXPA98007564A (en) Preparation in combination containing 5-methyl-4'-trifluometil-4'-isoxazolcarboxanilide and n- (4-trifluorometilfenil) -2-cyano-3-hydroxicrotonam
KR100193929B1 (ko) 브레타제닐을 포함하는 수면장해 치료용 약제
JPH04270223A (ja) 療法的に活性なオルガノシラン誘導体を含む医薬組成物およびその調製方法
US3507960A (en) Anti-anxiety compositions and a method of producing anti - anxiety activity with combinations of amobarbital and trifluoperazine
US3126319A (en) Method for the potentiation of anti-
WO2000030645A1 (en) Agent for prophylaxis and treatment of panic disorder