PL187824B1 - Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL187824B1 PL187824B1 PL32543698A PL32543698A PL187824B1 PL 187824 B1 PL187824 B1 PL 187824B1 PL 32543698 A PL32543698 A PL 32543698A PL 32543698 A PL32543698 A PL 32543698A PL 187824 B1 PL187824 B1 PL 187824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoroethyl
- ethanol
- alkylation
- quinol
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu
N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego
o wzorze 1,
w którym R oznacza nizszą grupę alkilową, poprzez
sekwencję następujących po sobie czterech reakcji:
kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia,
znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje
się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu
ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej
ilości (równoważnika molowego) etanolu,
następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do
zakończenia wydzielania drugiego równoważnika
etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący
podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie
aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie
jodki tetraalkiioamoniowe i ogrzewa do zakończenia
alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal
ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester
alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-
metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego
w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego określonego wzorem 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową. Związek ten jest półproduktem do otrzymywania substancji czynnej nowoczesnego antybiotyku z grupy chinolonów.
Znane sposoby wytwarzania związku o wzorze 1 polegają na sekwencji co najmniej czterech następujących po sobie, ogólnie znanych w chemii organicznej reakcji. Synteza związku o wzorze 1 polega w pierwszym etapie na kondensacji 2,3,4-trójfluoroaniliny z etoksymetylenomalonianem dialkilowym. W etapie drugim otrzymuje się bicykliczny układ chinolonu, który w etapie trzecim alkiluje się odpowiednim halogenkiem na atomie azotu. W czwartym etapie podstawia się jeden z atomów fluoru N-metylopiperazyną - co prowadzi już do estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego (Nuci. Med. Biol. 1993, strony 81-87, PL 158614).
Jednak w przypadku zastosowania przemysłowego proste skopiowanie poszczególnych operacji znanych w skali laboratoryjnej prowadzi do procesu bardzo uciążliwego, wymagają187 824 cego licznych operacji jednostkowych, wydzielania i oczyszczania półproduktów po każdym etapie co wiąże się z koniecznością korzystania z wielu rozpuszczalników, a w efekcie prowadzi nieuchronnie do różnorodnych odpadów poprodukcyjnych.
Nieoczekiwanie okazało się, że dzięki zastosowaniu zespołu środków według wynalazku, unika się zbędnego izolowania i oczyszczania produktów pośrednich, eliminuje się liczbę stosowanych operacji i rozpuszczalników do reakcji.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie do mieszaniny dodaje się eteru difenylowego i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, po czym dodaje się czynnik alkilujący, podstawioną pochodną fluoroetanu, katalizator korzystnie jodek tetraalkiloamoniowy i zasadę, korzystnie aminę trzeciorzędową i ogrzewa do zakończenia alkilowania. Po schłodzeniu mieszaniny dodaje się N-metylopiperazynę i ogrzewa. Produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego, izoluje się w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
W sposobie według wynalazku proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.
W sposobie według wynalazku proces cyklizacji, związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się w temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny, natomiast produkt cyklizacji może być oddzielony przez filtrację po schłodzeniu, lub po schłodzeniu i rozcieńczeniu nisko wrzącym węglowodorem, lub też korzystnie bez izolowania poddany procesowi alkilowania.
W sposobie według wynalazku proces alkilowania, korzystnie prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.
Jako katalizator reakcji alkilowania stosuje się jodek tetraalkiloamoniowy, korzystnie taki jak jodek tetrabutyloamoniowy, a jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu wybrane z grupy obejmującej l-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, natomiast jako zasady aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę. Produkt po alkilowaniu ewentualnie wyizolowuje się przez odsączenie po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej.
Proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.
Zastosowania sposobu według wynalazku pozwala na uzyskanie wydajności produktu nie niższej niz 60%, po wszystkich czterech etapach.
Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość przeprowadzenia całego procesu w jednym reaktorze, znacznie zmniejszona liczba operacji, bardzo korzystna proporcja produktu N i O alkilowania, korzystniejsza niż w przypadku opisanych w literaturze rozpuszczalników, trwały, łatwo regenerowalny i jedyny używany do przeprowadzania reakcji rozpuszczalnik.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.
Przykład I. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ·ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując nadal powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Po tym czasie dodaje się
1-metylopiperazynę (100 ml) i ogrzewa się w temp. 130°C przez 5 min., a następnie chłodzi się. Z mieszaniny odsącza się osad, który przemywa się wodą. Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karboksylowego o następującej charakterystyce spektralnej:
187 824 'H NMR (DMSO-d6) 9,15 (1H, s) 8,20 (1H, d, J= 10,9 Hz, Ar) 5,00 (4H, m, 2xCHi) 3,85 (6H, m) 3,40 (2H, m) 3,08 (3H, s, CH3); MS: m/e= 369 (M+); HRMS: M+ 369 obliczono dla wzoru C17H,8F3N3O3 369,13002
Przykład II. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (po 3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Z ochłodzonej mieszaniny odsącza się wytrącony osad, który przemywa się kolejno heptanem (150 ml) i wodą (250 ml). Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,7,8-trifluorochinol-4-on-3-karboksylowego (32 g; 0,1 mola; 50%) jako kremowy osad o temp. topn. 170°C. Wydzielony związek zawraca się do reaktora, dodaje 1-metylopiperazynę i rozpuszczalnik i dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymując ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metyło-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.
Przykład III. Równomolowe ilości 2,3,4-trifluoroaniliny 90,8 ml (0,86 m) i etoksymetylenomalonian dietylu 180 ml (0,86 m) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (4 godziny) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (1100 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250255°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do wystygnięcia w temp. pokojowej. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się heksan (700 ml) i miesza w temp. pokojowej przez 15 min, po czym odsącza powstały osad. Zawiesza się go w 700 ml heksanu i miesza w temp. pokojowej przez 1 h, po czym odsącza osad, otrzymując ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego (215 - 223 g) jako kremowy osad o temp. topn. 268-271°C. Wydajność 92-96%.
Ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego zawraca się do reaktora i dodaje w proporcjach takich samych jak w przykładzie I: 1-bromo-2-fluoroetan, diizopropyloetyloaminę, bromek tetrabutyloamoniowy i eter dwufenylowy. Dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.
Przykład IV. Postępując według przykładu I lub III i stosując 1-fluoro-2-metanosulfonian etylowy otrzymuje się produkt identyczny z produktem z przykładu I.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, poprzez sekwencję następujących po sobie czterech reakcji: kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia, znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie jodki tetraalkiloamoniowe i ogrzewa do zakończenia alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces cyklizacji związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu prowadzi się temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces alkilowania prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizatory reakcji alkilowania stosuje się jodki tetraalkiloamoniowe, korzystnie jodek tetrabutyloamoniowy, jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu, korzystnie 1-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, a jako zasady - aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL32543698A PL187824B1 (pl) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL32543698A PL187824B1 (pl) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL325436A1 PL325436A1 (en) | 1999-09-27 |
PL187824B1 true PL187824B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=20071783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL32543698A PL187824B1 (pl) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL187824B1 (pl) |
-
1998
- 1998-03-19 PL PL32543698A patent/PL187824B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL325436A1 (en) | 1999-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62047B1 (bg) | Метод за получаване на производни на пиримидина | |
EP0744400A2 (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
JP2005187478A (ja) | 複素環式化合物のスルフィニル化方法 | |
JP2520549B2 (ja) | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 | |
JPH0778065B2 (ja) | (6,7―置換―8―アルコキシ―1―シクロプロピル―1,4―ジヒドロ―4―オキソ―3―キノリンカルボン酸―o▲上3▼,o▲上4▼)ビス(アシルオキシ―o)ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
WO2019015112A1 (zh) | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法 | |
PL187824B1 (pl) | Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego | |
JPH075562B2 (ja) | ピペラジニルキノロン誘導体の製造方法 | |
EP0259663B1 (en) | Process for producing tetrafluorophihalic acid | |
EP0388620B1 (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
JPH0641135A (ja) | イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
US4014896A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,4,5-trisubstituted pyrazoles | |
EP2057166B1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives | |
JP3646223B2 (ja) | 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物 | |
SU492166A1 (ru) | Производные 4-/ -(триэтилсилин) пропиламино/хинолина и способ их получени | |
DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
US6548692B1 (en) | Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane | |
HU194175B (en) | Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives | |
KR900001078B1 (ko) | 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
HU190087B (en) | Process for preparing 3-phenyl-pyrrole derivatives | |
JPS6160673A (ja) | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 | |
PL189248B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu | |
JP2001527564A (ja) | 芳香族ビスイミドの製法 | |
JPH01272555A (ja) | 4‐ベンジル‐2,6‐ジエチルアニリン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130319 |