PL187824B1 - Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego

Info

Publication number
PL187824B1
PL187824B1 PL32543698A PL32543698A PL187824B1 PL 187824 B1 PL187824 B1 PL 187824B1 PL 32543698 A PL32543698 A PL 32543698A PL 32543698 A PL32543698 A PL 32543698A PL 187824 B1 PL187824 B1 PL 187824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluoroethyl
ethanol
alkylation
quinol
piperazinyl
Prior art date
Application number
PL32543698A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325436A1 (en
Inventor
Katarzyna Ptaszyńska
Jerzy Winiarski
Hanna Żądełek-Sadczuk
Marek Biedrzycki
Kazimierz Dzięgielewski
Bożena Lewandowska
Krystyna Nowakowska
Joanna Michałowska
Original Assignee
Pan Inst Chemii Organicznej
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pan Inst Chemii Organicznej filed Critical Pan Inst Chemii Organicznej
Priority to PL32543698A priority Critical patent/PL187824B1/pl
Publication of PL325436A1 publication Critical patent/PL325436A1/xx
Publication of PL187824B1 publication Critical patent/PL187824B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza nizszą grupę alkilową, poprzez sekwencję następujących po sobie czterech reakcji: kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia, znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie jodki tetraalkiioamoniowe i ogrzewa do zakończenia alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4- metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego określonego wzorem 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową. Związek ten jest półproduktem do otrzymywania substancji czynnej nowoczesnego antybiotyku z grupy chinolonów.
Znane sposoby wytwarzania związku o wzorze 1 polegają na sekwencji co najmniej czterech następujących po sobie, ogólnie znanych w chemii organicznej reakcji. Synteza związku o wzorze 1 polega w pierwszym etapie na kondensacji 2,3,4-trójfluoroaniliny z etoksymetylenomalonianem dialkilowym. W etapie drugim otrzymuje się bicykliczny układ chinolonu, który w etapie trzecim alkiluje się odpowiednim halogenkiem na atomie azotu. W czwartym etapie podstawia się jeden z atomów fluoru N-metylopiperazyną - co prowadzi już do estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego (Nuci. Med. Biol. 1993, strony 81-87, PL 158614).
Jednak w przypadku zastosowania przemysłowego proste skopiowanie poszczególnych operacji znanych w skali laboratoryjnej prowadzi do procesu bardzo uciążliwego, wymagają187 824 cego licznych operacji jednostkowych, wydzielania i oczyszczania półproduktów po każdym etapie co wiąże się z koniecznością korzystania z wielu rozpuszczalników, a w efekcie prowadzi nieuchronnie do różnorodnych odpadów poprodukcyjnych.
Nieoczekiwanie okazało się, że dzięki zastosowaniu zespołu środków według wynalazku, unika się zbędnego izolowania i oczyszczania produktów pośrednich, eliminuje się liczbę stosowanych operacji i rozpuszczalników do reakcji.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie do mieszaniny dodaje się eteru difenylowego i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, po czym dodaje się czynnik alkilujący, podstawioną pochodną fluoroetanu, katalizator korzystnie jodek tetraalkiloamoniowy i zasadę, korzystnie aminę trzeciorzędową i ogrzewa do zakończenia alkilowania. Po schłodzeniu mieszaniny dodaje się N-metylopiperazynę i ogrzewa. Produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego, izoluje się w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
W sposobie według wynalazku proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.
W sposobie według wynalazku proces cyklizacji, związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się w temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny, natomiast produkt cyklizacji może być oddzielony przez filtrację po schłodzeniu, lub po schłodzeniu i rozcieńczeniu nisko wrzącym węglowodorem, lub też korzystnie bez izolowania poddany procesowi alkilowania.
W sposobie według wynalazku proces alkilowania, korzystnie prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.
Jako katalizator reakcji alkilowania stosuje się jodek tetraalkiloamoniowy, korzystnie taki jak jodek tetrabutyloamoniowy, a jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu wybrane z grupy obejmującej l-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, natomiast jako zasady aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę. Produkt po alkilowaniu ewentualnie wyizolowuje się przez odsączenie po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej.
Proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.
Zastosowania sposobu według wynalazku pozwala na uzyskanie wydajności produktu nie niższej niz 60%, po wszystkich czterech etapach.
Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość przeprowadzenia całego procesu w jednym reaktorze, znacznie zmniejszona liczba operacji, bardzo korzystna proporcja produktu N i O alkilowania, korzystniejsza niż w przypadku opisanych w literaturze rozpuszczalników, trwały, łatwo regenerowalny i jedyny używany do przeprowadzania reakcji rozpuszczalnik.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.
Przykład I. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ·ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując nadal powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Po tym czasie dodaje się
1-metylopiperazynę (100 ml) i ogrzewa się w temp. 130°C przez 5 min., a następnie chłodzi się. Z mieszaniny odsącza się osad, który przemywa się wodą. Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karboksylowego o następującej charakterystyce spektralnej:
187 824 'H NMR (DMSO-d6) 9,15 (1H, s) 8,20 (1H, d, J= 10,9 Hz, Ar) 5,00 (4H, m, 2xCHi) 3,85 (6H, m) 3,40 (2H, m) 3,08 (3H, s, CH3); MS: m/e= 369 (M+); HRMS: M+ 369 obliczono dla wzoru C17H,8F3N3O3 369,13002
Przykład II. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (po 3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Z ochłodzonej mieszaniny odsącza się wytrącony osad, który przemywa się kolejno heptanem (150 ml) i wodą (250 ml). Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,7,8-trifluorochinol-4-on-3-karboksylowego (32 g; 0,1 mola; 50%) jako kremowy osad o temp. topn. 170°C. Wydzielony związek zawraca się do reaktora, dodaje 1-metylopiperazynę i rozpuszczalnik i dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymując ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metyło-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.
Przykład III. Równomolowe ilości 2,3,4-trifluoroaniliny 90,8 ml (0,86 m) i etoksymetylenomalonian dietylu 180 ml (0,86 m) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (4 godziny) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (1100 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250255°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do wystygnięcia w temp. pokojowej. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się heksan (700 ml) i miesza w temp. pokojowej przez 15 min, po czym odsącza powstały osad. Zawiesza się go w 700 ml heksanu i miesza w temp. pokojowej przez 1 h, po czym odsącza osad, otrzymując ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego (215 - 223 g) jako kremowy osad o temp. topn. 268-271°C. Wydajność 92-96%.
Ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego zawraca się do reaktora i dodaje w proporcjach takich samych jak w przykładzie I: 1-bromo-2-fluoroetan, diizopropyloetyloaminę, bromek tetrabutyloamoniowy i eter dwufenylowy. Dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.
Przykład IV. Postępując według przykładu I lub III i stosując 1-fluoro-2-metanosulfonian etylowy otrzymuje się produkt identyczny z produktem z przykładu I.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, poprzez sekwencję następujących po sobie czterech reakcji: kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia, znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie jodki tetraalkiloamoniowe i ogrzewa do zakończenia alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces cyklizacji związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu prowadzi się temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces alkilowania prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizatory reakcji alkilowania stosuje się jodki tetraalkiloamoniowe, korzystnie jodek tetrabutyloamoniowy, jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu, korzystnie 1-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, a jako zasady - aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.
PL32543698A 1998-03-19 1998-03-19 Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego PL187824B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL32543698A PL187824B1 (pl) 1998-03-19 1998-03-19 Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL32543698A PL187824B1 (pl) 1998-03-19 1998-03-19 Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325436A1 PL325436A1 (en) 1999-09-27
PL187824B1 true PL187824B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=20071783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL32543698A PL187824B1 (pl) 1998-03-19 1998-03-19 Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL187824B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL325436A1 (en) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62047B1 (bg) Метод за получаване на производни на пиримидина
EP0744400A2 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
JP2005187478A (ja) 複素環式化合物のスルフィニル化方法
JP2520549B2 (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
JPH0778065B2 (ja) (6,7―置換―8―アルコキシ―1―シクロプロピル―1,4―ジヒドロ―4―オキソ―3―キノリンカルボン酸―o▲上3▼,o▲上4▼)ビス(アシルオキシ―o)ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
WO2019015112A1 (zh) 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法
PL187824B1 (pl) Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego
JPH075562B2 (ja) ピペラジニルキノロン誘導体の製造方法
EP0259663B1 (en) Process for producing tetrafluorophihalic acid
EP0388620B1 (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
US4014896A (en) Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,4,5-trisubstituted pyrazoles
EP2057166B1 (en) Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives
JP3646223B2 (ja) 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物
SU492166A1 (ru) Производные 4-/ -(триэтилсилин) пропиламино/хинолина и способ их получени
DK160503B (da) Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer
US6548692B1 (en) Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane
HU194175B (en) Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives
KR900001078B1 (ko) 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법
HU190087B (en) Process for preparing 3-phenyl-pyrrole derivatives
JPS6160673A (ja) グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法
PL189248B1 (pl) Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu
JP2001527564A (ja) 芳香族ビスイミドの製法
JPH01272555A (ja) 4‐ベンジル‐2,6‐ジエチルアニリン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130319