PL187824B1 - Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3- -karboksylowego - Google Patents

Abstract

. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza nizszą grupę alkilową, poprzez sekwencję następujących po sobie czterech reakcji: kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia, znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie jodki tetraalkiioamoniowe i ogrzewa do zakończenia alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4- metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego określonego wzorem 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową. Związek ten jest półproduktem do otrzymywania substancji czynnej nowoczesnego antybiotyku z grupy chinolonów.

Znane sposoby wytwarzania związku o wzorze 1 polegają na sekwencji co najmniej czterech następujących po sobie, ogólnie znanych w chemii organicznej reakcji. Synteza związku o wzorze 1 polega w pierwszym etapie na kondensacji 2,3,4-trójfluoroaniliny z etoksymetylenomalonianem dialkilowym. W etapie drugim otrzymuje się bicykliczny układ chinolonu, który w etapie trzecim alkiluje się odpowiednim halogenkiem na atomie azotu. W czwartym etapie podstawia się jeden z atomów fluoru N-metylopiperazyną - co prowadzi już do estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego (Nuci. Med. Biol. 1993, strony 81-87, PL 158614).

Jednak w przypadku zastosowania przemysłowego proste skopiowanie poszczególnych operacji znanych w skali laboratoryjnej prowadzi do procesu bardzo uciążliwego, wymagają187 824 cego licznych operacji jednostkowych, wydzielania i oczyszczania półproduktów po każdym etapie co wiąże się z koniecznością korzystania z wielu rozpuszczalników, a w efekcie prowadzi nieuchronnie do różnorodnych odpadów poprodukcyjnych.

Nieoczekiwanie okazało się, że dzięki zastosowaniu zespołu środków według wynalazku, unika się zbędnego izolowania i oczyszczania produktów pośrednich, eliminuje się liczbę stosowanych operacji i rozpuszczalników do reakcji.

Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie do mieszaniny dodaje się eteru difenylowego i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, po czym dodaje się czynnik alkilujący, podstawioną pochodną fluoroetanu, katalizator korzystnie jodek tetraalkiloamoniowy i zasadę, korzystnie aminę trzeciorzędową i ogrzewa do zakończenia alkilowania. Po schłodzeniu mieszaniny dodaje się N-metylopiperazynę i ogrzewa. Produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego, izoluje się w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.

W sposobie według wynalazku proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.

W sposobie według wynalazku proces cyklizacji, związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu, korzystnie prowadzi się w temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny, natomiast produkt cyklizacji może być oddzielony przez filtrację po schłodzeniu, lub po schłodzeniu i rozcieńczeniu nisko wrzącym węglowodorem, lub też korzystnie bez izolowania poddany procesowi alkilowania.

W sposobie według wynalazku proces alkilowania, korzystnie prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.

Jako katalizator reakcji alkilowania stosuje się jodek tetraalkiloamoniowy, korzystnie taki jak jodek tetrabutyloamoniowy, a jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu wybrane z grupy obejmującej l-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, natomiast jako zasady aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę. Produkt po alkilowaniu ewentualnie wyizolowuje się przez odsączenie po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej.

Proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.

Zastosowania sposobu według wynalazku pozwala na uzyskanie wydajności produktu nie niższej niz 60%, po wszystkich czterech etapach.

Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość przeprowadzenia całego procesu w jednym reaktorze, znacznie zmniejszona liczba operacji, bardzo korzystna proporcja produktu N i O alkilowania, korzystniejsza niż w przypadku opisanych w literaturze rozpuszczalników, trwały, łatwo regenerowalny i jedyny używany do przeprowadzania reakcji rozpuszczalnik.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.

Przykład I. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ·ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując nadal powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Po tym czasie dodaje się

1-metylopiperazynę (100 ml) i ogrzewa się w temp. 130°C przez 5 min., a następnie chłodzi się. Z mieszaniny odsącza się osad, który przemywa się wodą. Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-l-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karboksylowego o następującej charakterystyce spektralnej:

187 824 'H NMR (DMSO-d6) 9,15 (1H, s) 8,20 (1H, d, J= 10,9 Hz, Ar) 5,00 (4H, m, 2xCHi) 3,85 (6H, m) 3,40 (2H, m) 3,08 (3H, s, CH3); MS: m/e= 369 (M+); HRMS: M+ 369 obliczono dla wzoru C17H,8F3N3O3 369,13002

Przykład II. Mieszaninę 2,3,4-trifluoroaniliny (22 ml; 0,2 mola) i etoksymetylenomalonianu dietylu (43,6 ml; 0,2 mola) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (po 3h) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (190 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do ostygnięcia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się l-bromo-2-fluoroetan (18,5 ml; 0,24 mola), diizopropyloetyloaminę (57,3 ml) oraz jodek tetrabutyloamoniowy (6,6 g) i ogrzewa w temp. 110°C przez 4 godziny. Z ochłodzonej mieszaniny odsącza się wytrącony osad, który przemywa się kolejno heptanem (150 ml) i wodą (250 ml). Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,7,8-trifluorochinol-4-on-3-karboksylowego (32 g; 0,1 mola; 50%) jako kremowy osad o temp. topn. 170°C. Wydzielony związek zawraca się do reaktora, dodaje 1-metylopiperazynę i rozpuszczalnik i dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymując ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metyło-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.

Przykład III. Równomolowe ilości 2,3,4-trifluoroaniliny 90,8 ml (0,86 m) i etoksymetylenomalonian dietylu 180 ml (0,86 m) ogrzewa się w temp. 110°C, oddestylowując powstający etanol. Po wydzielaniu się stechiometrycznej ilości etanolu (4 godziny) do mieszaniny wlewa się eter dwufenylowy (1100 ml) i ogrzewa się otrzymany roztwór w temp. 250255°C, oddestylowując powstający etanol. Po upływie 0,5 godziny ogrzewanie przerywa się, a mieszaninę poreakcyjną pozostawia do wystygnięcia w temp. pokojowej. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się heksan (700 ml) i miesza w temp. pokojowej przez 15 min, po czym odsącza powstały osad. Zawiesza się go w 700 ml heksanu i miesza w temp. pokojowej przez 1 h, po czym odsącza osad, otrzymując ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego (215 - 223 g) jako kremowy osad o temp. topn. 268-271°C. Wydajność 92-96%.

Ester etylowy kwasu 6,7,8-trifluorochinol-4-ono-3-karboksylowego zawraca się do reaktora i dodaje w proporcjach takich samych jak w przykładzie I: 1-bromo-2-fluoroetan, diizopropyloetyloaminę, bromek tetrabutyloamoniowy i eter dwufenylowy. Dalej postępuje się jak w przykładzie I otrzymuje się ester etylowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-chinol-4-ono-karkoksylowego, identyczny z otrzymanym w przykładzie I.

Przykład IV. Postępując według przykładu I lub III i stosując 1-fluoro-2-metanosulfonian etylowy otrzymuje się produkt identyczny z produktem z przykładu I.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania estru alkilowego kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, poprzez sekwencję następujących po sobie czterech reakcji: kondensacji, cyklizacji, alkilowania i podstawienia, znamienny tym, że 2,3,4-trójfluoroanilinę poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylu ogrzewając do zakończenia wydzielania stechiometrycznej ilości (równoważnika molowego) etanolu, następnie dodaje się eter difenylowy i ogrzewa do zakończenia wydzielania drugiego równoważnika etanolu, następnie dodaje się czynnik alkilujący podstawioną pochodną fluoroetanu, zasadę, korzystnie aminy trzeciorzędowe, i katalizator, korzystnie jodki tetraalkiloamoniowe i ogrzewa do zakończenia alkilowania, dodaje N-metylopiperazynę nadal ogrzewając, a następnie izoluje się produkt, ester alkilowy kwasu N-(2-fluoroetylo)-6,8-difluoro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-chinol-4-ono-3-karboksylowego w znany sposób, korzystnie poprzez filtrację.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces kondensacji związany z oddestylowaniem pierwszego równoważnika etanolu prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze 110°C.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces cyklizacji związany z oddestylowaniem drugiego równoważnika etanolu prowadzi się temperaturze 250-255°C przez 0,5 godziny.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces alkilowania prowadzi się w eterze difenylowym jako rozpuszczalniku w temperaturze 110°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizatory reakcji alkilowania stosuje się jodki tetraalkiloamoniowe, korzystnie jodek tetrabutyloamoniowy, jako czynniki alkilujące stosuje się podstawione pochodne fluoroetanu, korzystnie 1-bromo-2-fluoroetan lub metanosulfonian-2-fluoroetylu, a jako zasady - aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloaminę lub diizopropyloetyloaminę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces podstawienia prowadzi się w temperaturze 130°C przez 5 minut.