PL185960B1 - Pochodne 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4': 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych - Google Patents

Pochodne 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4': 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych

Info

Publication number
PL185960B1
PL185960B1 PL96326323A PL32632396A PL185960B1 PL 185960 B1 PL185960 B1 PL 185960B1 PL 96326323 A PL96326323 A PL 96326323A PL 32632396 A PL32632396 A PL 32632396A PL 185960 B1 PL185960 B1 PL 185960B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
pyrrolo
furo
dione
pyridine
Prior art date
Application number
PL96326323A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326323A1 (en
Inventor
Peter Jeschke
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL326323A1 publication Critical patent/PL326323A1/xx
Publication of PL185960B1 publication Critical patent/PL185960B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 1 Zastosowanie pochodnych 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4' 4,5]furo[3,2-b]piry- dyno-6,8(7H)-dionu o wzorze ogólnym (I) i ich soli (I) w którym R 1 oznacza wodór, R2 oznacza C 1 -6-alkil R3 oznacza C 1 -6-alkil R 4 oznacza C 1 - 8-alkil, C2-6-alkenyl, C3 -8 -cykloalkil, C3 -8-cykloalkilo-C1 - 4 -alkil, fenylo-C1 - 4 -alkil, przy czym fenyl moze byc ewen- tualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1 - 6-alkil, C 1 - 6-alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1 - 4 - alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez C 1 -4 -alkil lub fenoksyl podstawiony przez C 1 -6-alkil, trifluorometyl, morfolinyl, morfoli- nylo-C1 - 4 -alkil, chlorowcopirydynyl lub grupe o w zorze........................... R5 oznacza wodór, C1 - 8 -alkil ewentualnie podstawiony przez C 1-6-alkoksyl, grupe hydroksy lub cyjanowa, C2- 6-alkinyl, di-(C1 - 4 - alkilo)aminosulfonyl lub R6-karbonyl, przy czym R6 oznacza chlorowco-C1 - 6 -alkil, C1 - 8 -alkoksyl, C2- 6 -alkenyloksyl, benzyloksyt, benzyl podstawiony przez -NR7R8 , przy czym R7 i R8 niezaleznie jeden od drugiego oznaczaja wodór lub C 1 - 4 -alkil, lub jeden z R7 lub R8 oznacza di-(C1 - 6 - alkilo)-aminokarbonyl lub trifluoromctylokarbonyl, morfolinyl, morfolinyio-C1 - 4 -alkil, karboksy-C1- 4 -alkoksy-C1- 4 -alkil, lub (C1 - 4 - alkilo)(benzyloksy-karbonylo)amino(C1 - 4 -alkil o ) we wzorze (I) linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze lub przedstawia jedno lub dwa wiazania podwójne pomiedzy atomem wegla, na którym wystepuje podstawnik R2 i sasiadujacym atomem wegla, 2 Pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4' 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze ogólnym (Ia) i ich sole ( Ia) w którym R 1 oznacza wodór, fenyl R2 oznacza C 1 -6 -alkil R3 oznacza C1-6-alkil R4 oznacza C1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkil, C3-8-cykloalkilo-C1-4-alkil, fenylo-C1 -4 -alkil, przy czym fenyl moze byc ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1 - 6-alkil, C1 - 6 -alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są ponadto:
2. Nowe coehoCne dne a,aa,ab-aetruhodro-SH-pi6olot3',4':4,54furo]f ,a-b]pirbdyaOi 6,8(7H)-dicnu o wzorze ogólnym (Ia) i ich sole
(Ia) w którym:
Ri oznacza wodór, fenyl R2 oznacza C 1-6-alkil R3 oznacza Ci6-alkil
R4 oznacza Cj-g-alkil, C2-6-alkenyl, C3.8-cyl<koalkil, C3.j^-cy^y^lcodl<ilo-Ci-4-alkil, fenyloCi-4-alkil, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-6-alkil, Ci-6-alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-4-alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez Ci-6-alkil lub fenoksyl podstawiony przez Ci-6alkil lub trifluorometyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci-4-alkil, chlorowcopirydynyl lub grupę o wzorze
z tym zastrzeżeniem, że w przypadku gdy
Ri oznacza wodór,
R2 i R3 oznaczają metyl, to
R4 oznacza rodniki inne niż metyl, n-butyl, fenyl, 2-, 3- lub 4-motylcfonyl, 2-, 3- lub 4chlorcfoayl, 2-, 3- lub 4-fluorcfeayl, 2-chloro, 4-flucrcfenyl, Z-fluoro, 4-chlorofenyl, 3-chloao, 4-flucaofenyl.
185 960
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest
3. Sposób osóbvćwytwa rKni^chpychoPoycO ny,5a,8a,8a-tetjrabiydto-6rd-piro!o[3',0':4,5]fuLro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)dionu o wzorze ogólnym (Ia) i ich soli
(la) w którym znaczenie symboli Ri- R2- R3 i R4 podano powyżej charakteryzujący się tym, że a) N-tlenki pirydyny o wzorze ogólnym (II)
w którym, znaczenie symboli Ri- R2 i R3 podano powyżej- poddaje się reakcji z imidami kwasu maleinowego o wzorze ogólnym (III) w temperaturze od -10°C do 250°C
O
N-Rt (DI)
O w którym- znaczenie R4 podano powyżej- ewentualnie w obecności rozcieńczalnika.
Przedmiotem wynalazku są ponadto:
Nowe pochodne 1,2,3-4-4a-5a-8a-8b-oktahydro-0H-pirolo[3'-4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno0-8(7H)-dionu i pochodne 1,2-4a-5a-8a-8b-heksahydiO-6H-pirolo[3'-4':4-5]furo[3-2-b]pirydyno-0-8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich sole
(Ib)
w których:
Ri oznacza wodór- fenyl
R2 oznacza Ci-6-alkil
R3 oznacza Ci-6-alkil
R4 oznacza Cis-alkil- C2-6-alkenyl- C3-s-cykloalkil- C3-8-cykloalkilo-CM-alkil- fenyloCi-4-alkil- przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec- Ci-o-alkilCi-o-alkoksyl lub trifluorometyl- fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec- Ci-4-alkiltrifluorometylotio- fenyl podstawiony przez Ci-o-alkil lub fenoksyl podstawiony przez Cioalkil- trifluorometyl- morfolinyl- morfolinylo-Ci-j-alkil- chlorowcopiiydynyl lub grupę o wzorze
185 960
R.5 oznacza wodór, C-.8-alkil ewentualnie podstawiony przez C-4-alkoksyl, grupę hydroksy lub cyjanową, C2-6-alkinyl, di-(C--4-alkilo)aminosulfonyl lub R4-karbonyl, przy czym R4 oznacza chlorowco-C-^-alkil, C--8-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, benzyloksyl, benzyl podstawiony przez % -NR7R8, przy czym R7 i R.8 niezależnie jeden od drugiego oznaczają, wodór lub C-_4-alkil, lub jeden z R7 lub R.8 oznacza di-(Ci_6-alkilo)-aminokarbonyl lub trifluorometylokarbonyl, morfolinyl, morfolinylo-C-^-alkil, karboksy-CM-alkoksy-CM-alkU, lub (C - -4-alkilo)(benzyloksykarbonylo)amino(C - -4-alkilo).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest
Sposób wytwarzania nowych pochodnych ljZ^^^a^a^a^b-oktahydro^H-pirolo^^^^furop^-^pirydyno^^^H^dionu i/lub pochodnych 1,2l4al5al8a,8b-heksahydro6H-pirolo[3'l4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6l8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych powyżej i ich soli
w których znaczenie symboli R-, R2, R3, R4 i R5 podano powyżej, charakteryzuje się tym, że pochodne 4al5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3'l4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6l8(7H)-dionUl o wzorze ogólnym (Ia)
H
w którym znaczenie symboli R-, R2, R3, R4 i R5 podano powyżej przy określaniu wzoru (Ia) poddaje się w pierwszym etapie reakcji wodorowania w obecności odpowiedniego katalizatora otrzymując -,2,3,4^^^,^^^i^,^l^-^-^l^ita^h^(^i^r^^^I^-I^iir^ll^[3',‘4'^^,5]furo[3,2-n]piry^dyno6,8(7H)-dion i/lub pochodne 1,2l4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-piiΌlo[3',4':4,5]furll[3,2-b']pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie)
H
185 960 w których znaczenie Ri Ry, R3, Ra i R5; podano powyżej, lub w celu selektywnego otrzymania nowych pochodnych o wzorze ogólnym (Ie) lub ich soli, pochodne o wzorze ogólnym (Ia) poddaje się najpierw reakcji z halogenkami metylu o wzorze ogólnym (IV)
Me-Hal (IV) gdzie Hal oznacza halogen, a zwłaszcza fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, a następnie otrzymaną sól halogenek Nl-metyloamoaiowa o wzorze ogólnym (V)
Hal (-)
(V) poddaje się wodorowaniu w obecności rozcieńczalnika po czym otrzymaną N --mety-
(VI) w którym Ri, Ry, R3, R4 mają podane poprzednio znaczenie, poddaje się odmetylowaniu na atomie azotu Ni otrzymując postać (Ie), i następnie w drugim etapie reakcji powstały i ,2,3,4,4^5^8^8^ο!ΰιγώΌ-·6Η-ρΪΓθ1ο[3'.,4' :a,b]furo[3,y-b]pirydank-6,8(7H)-dion i/lub pochodne 1,y,aa,ba,8a,8b-heksahydro-6H-pir¢)lo[3',a':a,b]furo[3,y-b]piradaao-6,8)7H)-diknu o wzo-
(Id) )
w których znaczenie Ri, Ry, R3, R4 jest jak podano powyżej, a) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (VII) R5-E (VII) gdzie znaczenie R5 jest jak podano powyżej, i E oznacza grupę odciągającą elektrony, ewentualnie w obecności rozcieńczalników i ewentualnie wobec czynnika zasadowego, lub
b) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (VIII)
RS
H
(VH) w którym
A oznacza odpowiednią grupę akceptorową taką jak na przykład grupę nitrylową, lub R13-0-CO-,
185 960 przy czym R8 oznacza wodór- Ci-8-alkil- Ci-o-alkoksylRi3 oznacza C i_o-alkil- C2-6-alkenyl lub benzyl lub że
c) poddaje się je reakcji z epoksydem o wzorze ogólnym (IX)
R5 (IX) gdzie znaczenie R5 jest jak podano powyżej- ewentualnie w obecności katalizatora lub wobec czynnika zasadowego- ewentualnie w obecności rozcieńczalników- lub
d) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (X)
X
II
(X) w którym znaczenie
G=X oznacza grupę C=O
Q ma znaczenie podane dla Ro
W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak na przykład halogen- alkoksyakilotio lub aryloksy- ewentualnie w obecności katalizatora- i ewentualnie jeśli trzeba w obecności czynnika wiążącego kwas ewentualnie w obecności rozcieńczalników- lub aby otrzymać nowe i^^-J^a^iaSiaStbOldtdiycdO-óH-pirolooS^-lk^Sjfuro^^-^pirydynoO-8(7H)-dion i/lub pochodne i ,2-4a-5a,8ί-,8b^l62l^ί^ί—^c^c^I^r^-<^I^--^ii^r^:l^-[3,']^':4]5]furo[3]2-b]pirydyno-O,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich sole x
w których grupa θ oznacza karbonyl7 \
e) poddawane są reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym (XT) (Q-C=0)20 (XI) gdzie znaczenie Q oznacza RO określony powyżej- ewentualnie w obecności katalizatora- jeśli trzeba w obecności rozcieńczalników- lub
i) poddawane są reakcji z kwasem (Cl_4-alkilo)(b(^Inz^l<^0^Łs;yl^ίu^I^or^^^lcl)ć—mmχ(^ll-4-alkllo)karboksylowym lub jego aktywowanymi w grupie karboksylowej pochodnymi- ewentualnie w obecności katalizatora lub wobec czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalników- lub
g) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (XIII)
R7-N=C=X (XIII) w których znaczenie rodnika R7 jest jak podano przy określaniu wzoru (I)- ewentualnie w obecności katalizatora lub wobec czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnikówlub tym- że aby otrzymać nowe 1,2-3-4-4a]5a-8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4-5]furo[3-2-b]pirydyno-O-8(7H)-dion i/lub pochodne 1,2-4a]5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3'-4':4-5]flrro[3-2-b]pirydyno-O,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich soleprzy czym X oznacza tlen
h) w trzecim etapie reakcji poddaje się je działaniu dwutlenku węgla i węglanu metalu alkalicznego o wzorze ogólnym M2C03 (XV)- gdzie M oznacza jednowartościowy kation metalu- korzystnie litu- sodu- potasu lub cezu- a zwłaszcza potasu lub cezui następnie- w czwartym etapie reakcji- otrzymane sole metalu alkalicznego związków o wzorach ogólnych (XVI) i (XVII)
185 960
(xvi) (X5^:ci) w których znaczenie rodników Ri, R2, R3, R jest jak podano przy określaniu wzoru (Ib) i (Ic) M oznacza jeden równoważnik kationu metalu w formie soli, poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze (VIIa)
R--Hal (VIIa) gdzie znaczenie R6’ oznacza Ci-j-alkoksyl, C2-6-alkenoksy lub ewentualnie podstawioną grupą nitro grupę benzyloksylową,
Hal oznacza halogen taki jak fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności czynnika zasadowego reakcji i ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub tym że
i) 1,2,3,4,4a,53,8ą8b-aktahydro-aH-diro6o[3',4l:4,5]fi4Ό[3,2-brp[3ydynp-6,8(7Ii--dion i/-uio pochodne i ,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-plrolo[3',4':4,5]ίuro[3,2-b]pirydyno-6,8(n.H)-Uionu o wzorach ogólnych (If) i (Ig)
w których znaczenie rodników Ri, R2, R3, R4 określono powyżej przy wzorach (Ib) i (Ic) i G = X oznacza karbonyl, a W o^i^<^:śl(^^no powyżej, ewentualnie w obt^t^^<^i^<ci katalizatora, ewentualnie w obecności czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalników poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (XVIII)
Rii-Y-H (XVIII) w którym
a) Y oznacza N i R11 ma znaczenie określone dla R?, przy określaniu wzoru (I)
b) Y oznacza O i Rn ma znaczenie określone dla r6 podane powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnych 4a,5a,Sa,8b-tetrahydro6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu o wzorze (Ia) określonego powyżej do wytwarzania kompozycji do zwalczania pasożytów, jak również zastosowanie pochodnych i ,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]fulΌ[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-Ulonu lub pochodnych 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3’,4'·.4,5]furo[3,2-b]piryUyno-6,8(nH)-Uionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych uprzednio lub ich soli do wytwarzania kompozycji do zwalczania pasożytów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych, charakteryzująca się tym, że zawiera pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]plryUyno-6,8(nH)-dionu o wzorze (I) określonym uprzednio.
Wariantem kompozycji do zwalczania pasożytów wewnętrznych jest kompozycja do
185 960 zwalczania pasożytów wewnętrznych, charakteiyzująca się tym, że zawiera pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze (la) określonym powyżej lub ich sole.
Kolejnym wariantem kompozycji jest kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych, charakteryzująca się tym, że zawiera pochodne l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktrahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu lub pochodne l,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro6H-pirolo[3',4':4,5]ftiro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych powyżej lub ich sole.
Wzór ogólny (I) przedstawia ogólną definicję pochodnych 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu i ich soli według wynalazku. Pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]fiiro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu i ich sole addycyjne z kwasami oraz ich kompleksy z solami metali posiadają korzystne właściwości jako środki przeciw pasożytom wewnętrznym, a zwłaszcza przeciw robakom, i mogą być korzystnie zastosowane w medycynie weterynaryjnej.
Ewentualnie podstawiony alkil, sam lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający korzystnie od 1 do 6, a zwłaszcza od 1 do 4 atomów węgla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawione metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 1,2-dimetylopropyl, 1,1-dimetylopropyl, 2,2dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutył, 2,2dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1 -etylopropyl i 2-etylobutyl. Jako preferowane wymienić można: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, i tert-butyl.
Ewentualnie podstawiony alkenyl, sam lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający korzystnie od 1 do 6, a zwłaszcza od 1 do 4 atomów węgla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony winyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl,
3- metylo-2-butenyl, l-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 3-metylo-3-butenyl, 1,1-dimetylo-2-propenyl, 1,2-dimetylo-2-propenyl, 1-etylo-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl
4- heksenyl, 5-heksenyl, l-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-metylo-2-pentenyl, lo-4-pentenyl, 3-metylo-4-pentenyl, 4-metylo-4-pentenyl, l,l-dimetylo-2-butenyl, 1,1-dimetylo-3-butenyl, 1,2-dimetylo-2-butenyl, l,2-dimetylo-3-butenyl, l,3-dimetylo-2-butenyl, 1,3dimetylo-3-butenyl, 2,2-dimetylo-3-butenyl, 2,3-dimetylo-2-butenyl, 2,3-dimetylo-3-butenyl, l-etylo-2-butenyl, l-etylo-3-butenyl, 2-etylo-2-butenyl, 2-etylo-3-butenyl, 1,1,2-trimetylo-2propenyl, l-etylo-l-metylo-2-propenyl i l-etylo-2-metylo-2-propenyl. Jako preferowane wymienić można ewentualnie podstawione: etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl lub l-metylo-2propenyl.
Ewentualnie podstawiony alkinyl, sam lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający korzystnie od 1 do 6, a zwłaszcza od 1 do 4 atomów węgla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-metylo-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metylo-3-butynyl, 2-metylo-3-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 1,1dimetylo-2-propynyl, l-etylo-2-propynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl,
1- metylo-2-pentynyl, l-metylo-3-pentylnyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl,
2- metylo-4-pentynyl, 3-metylo-4-pentynyl, 4-metylo-2-pentynyl, 1,1-dimetylo-2-butynyl, 1,1dimetylo-3-butynyl, l,2-dimetylo-3-butynyl, 2,2-dimetylo-3-butynyl, l-etylo-3-butynyl, 2-etylo-3-butynyl i l-etylo-l-metylo-2-propynyl. Jako preferowane wymienić można ewentualnie podstawione: etynyl, 2-propynyl lub 2-butynyl.
Ewentualnie podstawiony cykloalkil, lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych mono-, bi- i tricykliczny cykloalkil zawierający korzystnie od 3 do 10, a zwłaszcza zawierający 3, 5 lub 7 atomów węgla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawione cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl,
185 960 bicy0lo[2.2.2]e0ryl i αdαmearyl.
HelogenealOil, sam lub jako składnik rodnika, we wzorach ogólnych zawiera od 1 do 4, a zwłaszcza 1 lub 2, atomy wugla i korzystnie od 1 do 9, a zwłaszcza od 1 do 5, identycznych lub różnych atomów halogenu (chlorowca), korzystnie fluoru, chloru i bromu, a zwłaszcza fluoru i chloru. Przykładami, które należy wymienić jest trifluerometyl, trichlorometyl, chlorodifluerematyl, dichloroflueromeryl, ^^πρ^Ι, bromometyl, 1-fluoroatyl, 2-fluoreetyl, 2,2-eifluoreatyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trithloreetyl, 2-chloro-2,2-eifluoroatyl, pentafluoroetyl i paatefluore-tert-butyl.
Ewentualnie podstawiony alkoksyl, sam lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych grupu alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałuzionym zawierający korzystnie od 1 do 6, a zwłaszcza od 1 do 4 atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izepropeksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl i tert-butoksyl.
Ewentualnie podstawiony halogenoalkoksyl, sam lub jako składnik rodnika, oznacza we wzorach ogólnych grupu halegeaoelkeksylową o łańcuchu prostym lub rozgałuzionym, zawierający korzystnie od 1 do 6, a zwłaszcza od 1 do 4 atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony difluorematoksyl, trifluoremetoksyl, trichloremeteksyl, chleroeifluoromatoksyl, 1-fluoreetoksyl, 2-flueroetoksyl, 2,2-eifluoroatoksyl, 1,1,2,2tetrαfluereateksyl, 2,2,2-rrifluoreateksyl i 2-chloro-1,1,2-tnf'luoroetoksyl.
Ewentualnie podstawiony rodnik alkiloGo, sam lub jako składnik rodnika, we wzorze ogólnym oznacza rodnik alkiloko o prostym lub rozgałuzionym łańcuchu zawierający korzystnie od 1 do 6, w szczególności od 1 do 4, atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony metylono, ety^io, a-prepylorie, izopropy^io, a-buryletio, izebutyletio, sec-butylotie i tert-burylotie. Ewentualnie podstawiony rodnik halogeaealkilotie, sam lub jako składnik rodnika oznacza we wzorze ogólnym rodnik halogenoalknotio o łańcuchu prostym lub rozga^i^ym zawierający korzystnie od 1 do 6, w szczególności od 1 do 4, atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony rodnik difluorometylotio, trifluerometylerio, trichlorometylotio, chloroeifluoromeryletio, 1 -ffuoroetylotio, 2-fluoreeryletio, 2,2-difluoroerylerio, 1,1,2,2-tetrafluoroeryletio, 2,2,2trifluoroetyletro i 2-chlero-1,1,2-trifluoroetylorie.
Ewentualnie podstawiony elkilekerbenyl, sam lub jako składnik rodnika we wzorze ogólnym oznacza alkilokarbenyl o łańcuchu prostym lub rokgełuzienym zawierający korzystnie od 1 do 6, w szczególności od 1 do 4, atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony metylokarbonyl, etylokarbonyl, n-propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, a-butylkerboayl, ikobutylkerboayl, sec-butylkerbenyl i torr-butylkerbeayl.
Ewentualnie podstawiony cykloalkilokarboayl, sam lub jako składnik rodnika we wzorze ogólnym oznacza mono-, bi- i cykloalkilokerbeayl, korzystnie zawierający od do 10, w szczególności zawierający 3, 5 lub 7, atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony cyklopropylokarbeayl, cyklobutylkarbonyl, cyklepearylkarbenyl, cykleheksylekerbonyl, cykloheptylkerbenyl, cykloekrylokerboayl, bicyklo[2.2,1jheptylekerbeayle, bicyklo[2,2,2]ektylokerbeayl i αdαmearylokαrboayl.
Ewentualnie podstawiony alkeksykerbenyl, sam lub jako składnik rodnika oznacza we wzorze ogólnym alkoksykerbenyl o łańcuchu prostym lub rozgałuzionym zawierający korzystnie od 1 do 6, w szczególności od 1 do 4, atomów wugla. Przykładami, które można wymienić są ewentualnie podstawiony metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, a-propoksykarbeayl, izoprepeksykerbenyl, n-butoksykarbonyl, ikobutoksykerbeayl, sec-butoksykarbonyl i tertbutoksykarbo^y^l.
Termin aryl oznacza, na przykład, mono-, di- lub polipierścieniowy rodnik aromatyczny taki jak fenyl, naRyb rerrahydronefyl, indanyl, fluorenyl i tym podobne, korzystnie fenyl lub naftyl.
Ewentualnie podstawiony aryl we wzorze ogólnym korzystnie oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub nafty^ w szczególności fenyl.
Ewentualnie podstawiony aryloalkil we wzorze ogólnym korzystnie oznacza eryleelkil, który jest ewentualnie podstawiony w czuści arylowej i/lub alkilowej i zawiera korzystnie
185 960 lub 10, a zwłaszcza 8 atomów węgla w części arylowej (korzystnie fenyl lub nafyl, a zwłaszcza fenyl) i korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 lub 2 atomy węgla w części alkilowej. Część alkilowa może stanowić łańcuch prosty lub rozgałęziony. Jako korzystne przykłady można wymienić ewentualnie podstawiony benzyl i fenyloetyl.
Ewentualnie podstawiony heteroaryl, sam lub jako składnik rodnika oznacza we wzorze ogólnym 5- do 7-członowe pierścienie zawierające korzystnie 1 do 3, w szczególności 1 lub 2, identyczne lub różne układy heteroaromatyczne. Heteroatomami w układach heteroaromatycznych są tlen, siarka lub azot. Jako korzystne przykłady można wymienić ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, pirazolil, imidazolil, 1,:2,3- i 1,2,4-triazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- i 1,2,5-oksadiazolil, azepinyl, pirolil, pirydyl, piperazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-, 1,2,4- i 1,2,3-triazynyl, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- i 1,2,6oksazynyl, oksepinyl, tiepinyl i 1,2,4-diazepinyl.
Ewentualnie podstawione rodniki o wzorze ogólnym mogą zawierać jeden lub większą ilość, korzystnie 1 do 3, w szczególności 1 do 2, identycznych lub różnych podstawników. Podstawnikami, które można wymienić jako korzystne przykłady są: alkil zawierający korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl; alkoksyl zawierający korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla, taki jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy i tert-butoksy; alkilotio taki jak metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio i tert-butylotio; halogenoalkil zawierający korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla i korzystnie 1 do 5, w szczególności 1 do 3, atomów chlorowca, przy czym atomy chlorowca mogą być identyczne bądź różne i korzystnym chlorowcem jest fluor, chlor lub brom, w szczególności fluor lub chlor, taki jak difluorometyl, trifluorometyl, trichlorometyl; hydroksyl; chlorowiec, korzystnie fluor, chlor, brom i jod, w szczególności fluor i chlor; cyjano; nitro; amino; monoalkilo- i dialkiloamino zawierający korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 lub 2, atomy węgla w jednej grupie alkilowej, taki jak metyloamino, metyloetyloamino, dimetyloamino, n-propyloamino, izopropyloamino, metylo-n-butyloamino; rodniki alkilokarbonylowe takie jak metylokarbonyl; alkoksykarbonyl zawierający korzystnie 2 do 4, w szczególności 2 do 3, atomów węgla, taki jak metoksykarbonyl i etoksykarbonyl; alkilosulfinyl zawierający 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla; halogenosulfinyl zawierający 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla i 1 do 5 atomów chlorowcc, taO^i jak trifluorometylosulfmyll SL^llfoinl (-SO2-OH); alkilosulfonyl zawierający korzystnie 1 do 4, w szczególności 1 lub 2, atomy węgla, taki jak metylosulfonyl i etylosulfonyl; halogenoalkilosulfonyl zawierający 1 do 4, w szczególności 1 do 2, atomów węgla i 1 do 5 atomów chlorowca, taki jak toifluooometylosulfonyl, perfluoro-y-butylosulfoyyl, perflusrsizobutylosulfoyyl; arylosulfonyl zawierający korzystnie 6 lub 10 atomów węgla w pierścieniu arylowym, taki jak fenylosulfonyl; acyl, aryl, aryloksy, heteroaryl, heteroaryloksy, który z kolei może zawierać jeden z wyżej wymienionych podstawników i rodnik formiminowy (-HC=N-O-alkil).
Możliwymi i odpowiednimi cyklicznymi grupami aminowymi są hetersaromatyczye lub alifatyczne układy pierścieniowe zawierające jeden lub więcej atomów azotu jako heteroatom, w których pierścienie heterocykliczne mogą być nasycone lub nienasycone, i może to być pojedynczy układ pierścieniowy lub układy kilku połączonych pierścieni, i ewentualnie zawierają one inne heteroatomy takie jak azot, tlen, siarkę i tym podobne. Cyklicznymi grupami aminowymi mogą być również układy pierścieniowe typu spiro lub mostkowe układy pierścieniowe. Liczba atomów węgla, które tworzą cykliczne grupy aminowe nie jest ograniczona; np. układ z jednym pierścieniem zawiera 3 do 8 atomów, a w przypadku układu z trzema pierścieniami zawiera on 7 do 11 atomów.
Przykładami, które można wymienić, cyklicznych grup aminowych z nasyconymi i nienasyconymi grupami moyocykliczyymi z atomem azotu jako heteroatomem są 1 -azetydynyl, prrsliOyno, 2-pirolm-1-yl, 1-pirolil, piperydyno, 1,4-dihy0ropioy0yn-1-yl, 1,2,5,6-tetra-hydropπydyy-1-yl, homopiperydyno; przykładami cyklicznych grup aminowych z nasyconymi i nienasyconymi grupami msyscyklicznymi z dwoma lub większą liczbą atomów azotu jako heteroatomami, które można wymienić są 1 -imidazolrOyyyl, 1 -rmrOazolil, 1 -pirazolu, 1 -triazolil, 1 -tetrazolil,
185 960
1-piperazaaal, homopiperazynyl, 1,2<-ihydropirydaza^a-1-ai, 1,t^^-^.th^a(^-r<^^^iramidya-1-ai, perhydrkpiramidyn-1-yl i 1,a-diazacyklohepΐaa-1-yi; przykładami cyklicznych grup aminowych z nasyconymi i nienasyconymi grupami monocakiiczaami z jednym do trzech atomów azotu i jednym do dwóch atomów siarki jako heteroatomy, które można wymienić, są tiazolidaa-3-yi, izotiazolia-yyl, tiomorfolino lub dioksotiomorfoiiao; przykładami cyklicznych grup aminowych z nasyconymi i nienasyconymi skondensowanymi grupami monocykiiczaami, które można wymienić, są iadoii-yl, 1,2--ihydrobenzimidazol-1-yi, perhydropirolo[1,y-a]p^·azaa-y-yl; przykładem cyklicznych grup aminowych z grupami spirkcykiicznami, który można wymienić, jest y-azaspiro[a,b]decaa-yyl; przykładem cyklicznych grup aminowych z mostkowymi grupami heterocyklicznymi, który można wymienić, jest y-azabicyklo[y,2,1]heptaa-7-yl.
Związki o wzorze ogólnym (I) i ich sole stosowane dalej według wynalazku zawierają jedno lub więcej centrów chiralnych mogą więc występować jako czyste stereoizomery lub w formie różnych mieszanin enencjomerów i diastereoizomerów, które można rozdzielać znanymi metodami. Dlatego też wynalazek dotyczy użycia zarówno czystych enencjomerów i diastereoizomerów i ich mieszanin do zwalczania pasożytów wewnętrznych w medycynie i weterynarii. Niemniej jednak, zgodnie z wynalazkiem, korzystne jest stosowanie optycznie aktywnych, sterekizkmeracznach form związków o wzorze ogólnym (I) i ich soli.
Odpowiednimi solami związków o wzorze ogólnym (I), które można wymienić są zwykłe nietoksyczne sole, t.j. sole różnych zasad i sole z dodanymi kwasami. Jako preferowane można wymienić sole z nieorganicznymi zasadami takie jak sole metali alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe lub cezowe, sole metali ziem alkalicznych takie jak na przykład sole wapniowe lub magnezowe, sole amoniowe, sole z organicznymi zasadami i organicznymi aminami na przykład sole trietyloamoaiowe, pirydyniowe, pikoliniowe, etaaklkamkaiowe, trietanoloamoniowe, dicakioheksaloamoniowe lub N,N'-dibenzyiohtyieakdiamoaiowe, sole z kwasami nieorganicznymi na przykład chlorowodorki, bromowodorki, diwodorosiarczaay lub triwodkrofosforana, sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub organicznymi kwasami sulfonowymi na przykład mrówczany, octany, tritlukrkoctana, maleiniany, winiany, metanosuifoniaaa, benzenosuifoniana lub paratkluenksulfoaiaaa, sole z zasadowymi lub kwasowymi aminokwasami na przykład argininiany, asparaginiany lub glutaminiany.
Przykłady nowych związków według wynalazku wyszczególniono w tabelach i do by.
185 960
Tabela -
(Ib--)
Związki w tabeli - opowiadają wzorowi ogólnemu (Ib--), w którym R.2, R3, r4 = -metyl; znaczenie R5 podano poniżej:
Związek Nr R5 Związek Nr R5
1 -SO2-Me 23 -CH2-ON
2 -SO2-Et 24 -PO(O-Et)2
3 -SO2-iPr 25 -CO-CH2-NH2
4 -SO2-CH2-Cl 26 -CO-CH2-NH-Me
5 -CO-Me 27 -CO-CH2-NMe2
6 -CO-CH2-Cl 28 -CO-CH2-NMe3T-
7 -CO-CFj 29 -CO-CH2-NMe-Z
8 -CO-CCl3 30 -CO-CH-Me-NH2
9 -CO-cyklopropyl 31 -CO-CHMe-NH-Me
10 -CO-O-Me 32 -CO-CHMe-NMe2
11 -CH2.C=CH 33 -CO-CHMe-NMe/I'
12 -CO-NMe-CO-NMe2 34 -CO-CHMe-NMe-Z
13 -CO-NMe-CO-NEt2 35 -CO-CHEt-NH-Me
14 -cyklopropyl 36 -CO-CHiPr-NH-Me
15 -CO-(CH2)2-CF=CF2= 37 -CO-NH-Me
16 pirazyn-2-yl- 38 -CH2-CH2-NMe2
17 -CS-NMe2 39 -CH2-CO-OEt
18 -CO-NMe2 40 -CHMe-CO-OMe
19 Y^ ° 41
20 Υγ^Ί θ U 42 o,so<n_n V
21 Y^ ° 0 43 M
22 o 44 o
185 960
c.d. tabeli
45 θ·γΟΜβ 58 τϊ^α Me Cl
46 ΤΌ 59 °/X°kN^ X
47 0 k.k/k-s <Ο 60 Me Χν^ ° k°
48 'ΤΤ'Ν^νθ 61 Me ° Vk s—'k kÓ
49 'ΤΤ'Ν'-'η θ 62 'TT'n^1 ° kk^Me Me
50 XX Ο 63 Xn^, ° k-k/X „Me 1 Me
51 ° 64 0 < N Ό3
52 ΊΓΉ-^, 65 -χχ °
53 Me ν-Ν-Ί Ο k,o 66 ° <Ó
54 XX η ο ο 67 ~XX ° X
55 'ΊΓ^Ν^, θ X 68 TO
56 rek 69 o \
57 ~|Γ'νΎ° 0 V'M= Ο 70 o 0 sA TT Me 0
185 960
c.d. tabeli
7i Me sr-N-Spo o 8i -CO-CH2-NMd-O-Md
72 82 -CO-O-CHMe-CIPC^
73 TOJG3 83 ^-NMe-CO-O-Me
74 O Me 84 -CO-CH2-CF---CF2
75 Wrcl O 85 -CO-N(CH2-CH2-OH)2
7O o Γ^θ I Η 8O O 0
77 O MeZ 87 0 θ ^°\Me
78 Me II o 88 vf
79 f W/’ ncN 89 Λ<χ0Η °3;N Me
80 Me >Ah „·/ 90 Me 0 0
185 960
c.d. tabeli
9i o N—' O υ 9e -CO-CHy-NMe- CHMe-dh
9y Me Cl y.J3 NCm 99 Me γ-Ζίϊ1' O
93 Me U I00 0
94 -SOy-CHy-NMfe-CHy-OCH ioi G° 0
9b -CO-CHy-NMe- CHy-OCH I0y Me o
96 -CO-CHy-NMe- CHy-C=CH I03 XX°'Me V'°X> 0
97 -dS(O-Et)y 104 γ,σ 0
185 960
Tabela 2
W tabeli 2 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, Rt = metyl; r4 = -etyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 3
W tabeli 3 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R = -H; R , R = metyl; R4 = -n-propyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 4
W tabeli 4 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R = -H; R , R = metyl; R4 = -izopropyl; znaczenia R’podano w tabeli 1.
Tabela 5
W tabeli 5 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl; R4 = -cyklopropyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 6
W tabeli 6 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R = -H; R , R = metyl; R4 - -n-butyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 7
W tabeli 7 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R = -H; R , R = metyl; r4 = -sec-butyl; znaczenia r5 podano w tabeli 1.
Tabela 8
W tabeli 8 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl; R4 = -izobutyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 9
W tabeli 9 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; R2, r3 = metyl; R4 = -cyklobutyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 10
W tabeli 10 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl; R4 = -cyklopropylometyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 11
W tabeli 11 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; R2, r3 = metyl; R4 - -cyklopentyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 12
W tabeli 12 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; R2, r3 = metyl; R4 = 2-fenyloetyl; znaczenia R’ podano w tabeli 1.
Tabela 13
W tabeli 13 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl; R4 = -allil; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 14
W tabeli 14 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; R2, R3 = metyl;
r^°
R4 = ; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 15
W tabeli 15 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl;
R = (Νχα ; znaczenia R podano w tabeli 1.
Tabela 16
W tabeli 16 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; R2 = -CH2-Br; R3, r4 = metyl; znaczenia r5 podano w tabeli 1.
Tabela 17
W tabeli 17 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H; r2 = -CH2-Br R3 = metyl; R4 = -etyl; znaczenia r5 podano w tabeli 1.
Tabela 18
W tabeli 18 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R = -H; R = -CH2-Br; r3 = metyl; R4 = -cyklopropyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
185 960
Tabela I9 12
W tabeli I9 zoUranc związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H; R2 = -CH2-Br
R3 = metyl; r4 = -n-butyl; znaczenia r5 podano w tabeli i.
Tabela 20
W tabeli 20 zebrano związki o wzcaeo ogólnym (Ib-i), w których R1 = -H; r2 = -CH2-Br r3 = metyl; r4 = -cyklobutyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 2i
W tabeli 2i zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
r2 = ; r3, r4 = metyl; znaczenia r5 podano w tabeli i.
Tabela 22
W tabeli 22 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
- f^O - . 5
R2 = ^3=,) ; Sl'’ z metykR = -ztyli znaczoma R podano w tabeli 1.
Tabela 23
W tabeli 23 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
f~O r2 = ; r3 = metyl; R4 = -cyklopropyl; znaczenia R5 ponaac w tabeli i.
Tabela 24
W tabeli 24 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
R2= ^,ν,^ζ1 , R, mmety!; = = -η-butyn znaczania po dodam) w tab eii 1. Tabela 25
W tabeli 25 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
R2 = ; R3, R4 = mceni; zimo^aia R5 pabano w tabeli 1.
Tabela 26
W tabeli 26 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
R2 = ; Rp = metyl; R4 = -etyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 27
W tabeli 27 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri - -H;
(^•s
R2 = ; R3 = melyl; Ro-cykl znaDRe^ anzfzema R5 oonuoo w tabeli 1.
Tabela 28
W tabeli 28 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
r^s
R2 ; R3 = metyl; R4 = -n-butyl; e=aceenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 29
W tabeli 29 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H; o r2 = ; R3, R4 = metyl; znaczenia R5 pcna=o w tabeli i.
Tabela 30
W tabeli 30 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i), w których Ri = -H;
o
R2 = o; ; Ri 4 metyl; Rn ;ciely;lznaczianc R5 pbgano w tabeli 1.
185 960
Tabela 3i
W tabeli 31 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
o r2 _ y r3 = metyllRro:-cyZl(’>propyt; znapoenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 32
W tabeli 32 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H; o r2 = °z3=vmMe y R= v-metyll R4 a -n-butyl; pnaczenia R5 eodano w tabeli 1.
Tabela 33
W tabeli 33 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H; R2 = -CO-O-Me; R3- rR = metyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 34
2
W tabeli 34 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których R = -H; R = -CO-O-Me; R3 = metyl; rR = -etyl; znaczenia r5 podano w tabeli i.
Tabela 35
2
W tabeli 35 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których R = -H; R = -CO-O-Me; r3 = metyl; rR = -cyklopropyl; znaczenia r5 podano w tabeli i.
Tabela 3O
W tabeli 3O zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których R = -H; R = -CO-O-Me; R3 = metyl; rR - -n-butyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 37
W tabeli 37 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
R2 = 1 R3, m Ryp; dnbczania R5 pidano w tabeli 1.
Tabela 38
W tabeli 38 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H; 2 3 4 S
R = ; 33 = metyl ; 34 = eey4; znaczema R podano w aabeii
Tabela 39
W tabeli 39 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
Me
R2 = i R3 = v R'V = -cyk:op-opyl v znaczenńa R5 podano w bibcii 1.
Tabela 40
W tabeli 40 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
R2 = ; R3 = metyl; rR = -n-butyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 4i
W tabeli 4i zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
o
R2 = o^Me ; R3- rR = metyl; znaczenia R5 podano w tabeli i.
Tabela 42
W tabeli 42 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H; o r2 = ; r3 _ metyl, Ri = v z-maczema R5 podano w abelii 1.
Tabela 43
W tabeli 43 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-i)- w których Ri = -H;
185 960 ο
r2 = ; R3 umetyl; R4 = :ptzeaepia Rp ponm w tabel1 1.
Tabela 44
W tabeli 44 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ib-1), w których R1 = -H;
O r2 = (^NAo^Me · r3 = ι3ι=1υ1;— = m-butyk ζη^ι^ει^ R5 pRdpoe w ^εΐΐ 1
Tabela 45
( Ic-i )
2 3
W tabeli 45 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ic-1), w których R = -H; R , R , R4 = matyl; zaeckenie R5 podano w tabeli 1.
Tabela 46
W tabeli 46 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ic-1), w których R = -H; R , R3 = matyl; r4 = -etyl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 47 j 2
W tabeli 47 zebrano związki o wworze GoGli^m (Tt^-1), w których R = -H. R , R' = metyl; R4 = -n-propyl; kaackeaia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 48
W tabeli 48 zebrano ζ\νί4ζ1<ί o wworze og<51^^ ((c-l), w których R = -H. R . R3 = metyl; r4 = -izopropyl; znaczenin pR podano w Wabch i .
Tabela 49
W tabeli 49 zebrano związki o wνerνe ogólnym (Ic-1), w których R - -H; R, r3 = metyl; R4 = -cyktopropel; zaatzenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 50
W tabeli 50 zebrano związki o wzorze ogólnym (Ic-1), w których R1 = -H; r2, r3 = metyl; R4 = -n-butyl; zaaczeaia r5 podano w tabeli 1.
Tabela 51
W tabeli 51 zabrano związki o wνerνe ogólnym (Ic-1), w których R = -H; R , R = metyl; R4 = -ceklopropylomeryl; znaczenia R5 podano w tabeli 1.
Tabela 52
W tabeli 52 zebrano związki o wνerνe ogólnym (Ic-1), w których R = -H; R , R = metyl; R4 = -2-feaeleetyl; zaαczeniα R5 podano w tabeli 1.
Związki o wzorze (Ia) są w pewnych przypadkach znane i można je otrzymać w procesie a) opisanym w punkcie 3 (patrz np. T. Hisano i wsp., Cham. Pharm. Buli. 35 (3), (1987), str. 1049-1057; Hererocecles 29(6), (1989), str. 1029-1032; Chem. Pharm. Buli. 38(3), (1990), str. 605-611; Chem. Pharm. Buli. 39(1), (1991), str. 10-17).
Jeśli w procesie 3a wytwarzania nowych pechedaech 4a,5a,8e,8b-rerrahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]fUro[3,2-b]piredeao-6,8(7H)-dionu o wzorze ogólnym (Ia) jako związek o wzorze ogólnym (II) stosuje siu N-tlenek 3,5-dimetylopirydyny i N-benνyleimid kwasu maleinowego jako związek o wzorze (III) to proces ten przedstawić można nastupującym równaniem reakcji:
o (-)
185 960
Wzór (II) przedstawia sobą generalną definicję podstawionych N-tlenków pirydyny branych jako związki wyjściowe do realizacji procesu 3a zgodnie z wynalazkiem. We wzorze tym korzystnie jest jeśli Ri R2, R3 oznaczają te rodniki, które już wspomniano jako korzystne opisując substancje o wzorze (I) według wynalazku.
Podstawione N-tlenki pirydyny stosowane jako związki wyjściowe są w pewnych przypadkach znane i niekiedy są dostępne komercyjnie lub można je otrzymać metodami znanymi w literaturze (na przykład J.M. Essery i K. Schofield, J. Chem. Soc. (i960), str. 49539).
Aby otrzymać N-tlenki o wzorze ogólnym (II) do utleniania pochodnych pirydyny zastosować można najrozmaitsze nadlenki takie jak nadtlenek wodoru, nadtlenek tert-butylu, nadkwasy organiczne lub nieorganiczne lub ich sole takie jak kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwas nadoctowy, kwas nadmrówkowy, nadtlenek dibenzoilu i tym podobne. Nadtlenek można również przygotować in situ z innego nadtlenku, przykładowo kwas nadoctowy z kwasu octowego i nadtlenku wodoru.
Korzystne jest użycie nadtlenku w ilości równoważnikowej w stosunku do wyjściowej pirydyny. Jest również możliwe zastosowanie pewnego nadmiaru w celu zapewnienia całkowitego przebiegu reakcji. Możliwe jest stosowanie wszelkich rozpuszczalników, które same nie ulegają reakcjom ubocznym z czynnikami utleniającymi takich jak na przykład woda, alkohole alifatyczne, kwasy karboksylowe takie jak kwas octowy lub kwas mrówkowy, lub chlorowane węglowodory takie jak między innymi chlorek metylenu. Temperatury reakcji wahać się mogą od -30°C do +i30°C, korzystnie od -i0°C do +80°C.
Wzór (III) przedstawia sobą generalną definicję N-podstawionych imidów kwasu maleinowego stosowanych jako substancje wyjściowe niezbędne do przeprowadzenia procesu 3a według wynalazku. We wzorze tym R4 oznacza taki rodnik, który już wspomniano jako korzystny opisując substancje o wzorze (I) według wynalazku. N-podstawione imidy kwasu maleinowego stosowane jako związki wyjściowe są w pewnych przypadkach znane i niekiedy są dostępne komercyjnie lub można je otrzymać metodami znanymi w literaturze (patrz na przykład EP 0608 445 Al, N.B. Metha i wsp. J. Org. Chem. 25 (i960), str. iOi2-i0i5; T.F. Braish i in. Synlett (i992), str. 979-980). Generalnie korzystne jest przeprowadzanie procesu 3a według wynalazku w obecności rozcieńczalników. Korzystne jest stosowanie rozcieńczalników w takich ilościach aby mieszaninę reakcyjną łatwo było mieszać w trakcie procesu. Możliwymi do zastosowania rozcieńczalnikami w przeprowadzaniu procesu 3 a według wynalazku są wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Przykładami rozcieńczalników, które można wymienić są: chlorowcowęglowodory, w szczególności chlorowęglowodory takie jak tetrachloroetylen, tetrachloroetan, dichloropropan, chlorek metylenu, dichlorobutan, chloroform, czterochlorek węgla, trichloroetan, trichloroetylen, pentachloroetan, difluorobenzen, i,2-dichloroetan, chlorobenzen, bromobenzen, dichlorobenzen, chlorotoluen, trichlorobenzen; alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol, butanol; etery takie jak eter etylopropylowy, eter metylo-t-butylowy, eter n-butylowy, anizol, fenetol, eter cykloheksylometylowy, eter dimetylowy, eter dietylowy, eter dipropylowy, eter diizopropylowy, ter di-n-butylowy, eter diizobutylowy, eter diizoamylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego, tetrahydrofuran, dioksan, eter dichlorodietylowy i polietery tlenków etylenu i/lub tlenku propylenu; aminy takie jak trimetylo-, trietylo-, tripropylo-, tributyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna i tetrametylenodiamina; nitrowęglowodory takie jak nitrometan, nitroeten, nitropropan, nitrobenzen, chloronitrobenzen, o-nitrotoluen; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, butyronitryl, izobutyronitryl, benzonitryl, m-chlorobenzonitryl i związki takie jak ditlenek tetrahydrotiofenu i dimetylosulfotlenek, tetrametylenosulfotlenek, dipropylosulfotlenek, benzylometylosulfotlenek, diizobutylosulfotlenek, dibutylosulfotlenek, diizoamylosulfotlenek; sulfony takie jak dimetylo-,
185 960 dietylo-, dipropylo-, dibutylo-, difenyio-, diheksaio-, metylketaio-, etaiopropaio-, etaloizobutylo- i pentametalenosuifon; węglowodory alifatyczne, cykioalifataczae lub aromatyczne węglowodory takie jak pentan, heksan, heptan, oktan, nonan i węglowodory pochodzenia technicznego na przykład tzw. „biały spirytus” ze składnikami o temperaturach wrzenia z zakresu na przykład 40-yb0°C, cymen, frakcje benzyny ze -składnikami o temperaturach wrzenia z zakresu 70-i90°C, cykloheksan, metylocakioheksaa, eter naftowy, ligroina, oktan, benzen, toluen, chiorobeazea, bromobenzen, nitrobenzen, ksyleny; estry takie jak octan metylu, etylu, butylu, izobutylu i węglany dimetylu, dibutylu i etylenu; amidy takie jak heksametaiktriamid kwasu fosforowego, formamid, N-metyloformamid, N,N-dimetaloformamid, N,N-dipropalkformamid, N,N-dibutyloformamid, N-metylopirolidon, N-metylokaprolaktam, i,3-dimetylo3,a,b,6-teίrahydro-2(1ίd)-p.irymidana, oktalopiroiidkn, oktalokaproiaktam, 1,3-dimetylk-2imidazoiiaodikn, N-formyiopiperydaaa, N,N'-i,4-diformylopiperazaaa; ketony takie jak aceton, acetkfeaoa, metaioetyioketka, metalobutaloketon. W procesie według wynalazku można oczywiście stosować również mieszaniny rozpuszczalników i rozcieńczalników.
Preferowanymi rozcieńczalnikami są aromatyczne chlorowcowęglowodory, w szczególności chikrobenzea i bromobenzen, aromatyczne nitrowęglowodora takie jak nitrobenzen, aromatyczne węglowodory, w szczególności benzen i toluen, ketony takie jak acetofenon, amidy takie jak N,N-dimetyioformamid, sulfotlenki takie jak tetrametylen i sulfotlenek (?) i ich mieszaniny z innymi wymienionymi rozcieńczalnikami.
Proces 3a przeprowadza się poddając reakcji podstawione N-tlenki pirydyny o wzorze ogólnym (II) z N-podstawionymi imidami kwasu maleinowego o wzorze ogólnym (III) w jednym z wymienionych rozcieńczalników.
Czas trwania reakcji wynosi od 4 do 7y godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach z zakresu -i0°C do +yb0°C, korzystnie pomiędzy 0°C a+y00°C, szczególnie korzystnie w temperaturach od pokojowej do +ib0°C. Korzystne jest prowadzenie reakcji pod ciśnieniem ustalonym podczas ogrzewania do wymaganej temperatury reakcji w danych warunkach reakcji.
Przy realizacji procesu 3a według wynalazku zasadniczo stosuje się od i,0 do 3,0 moli, korzystnie od i,0 do y,0 moli N-podstawionego imidu kwasu maleinowego na mol związku o wzorze (II)Gdy reakcja jest zakończona roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany produkt oczyszcza się zwykłymi metodami przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub metodą chromatografii kolumnowej (patrz Przykłady Preparatywne).
Szczególnie można zwrócić uwagę na następujące związki o wzorze ogólnym (Ia), w którym znaczenie rodników Ri do Ra wyjaśniono w następującej tabeli:
O
R1 R2 R3 R4
i 2 3 4
-H -ch3 -CH3 -CH2-CF3
-H -ch- -CH3 -CH2-CH2-F
-H -ch3 -CH3 -CH2-CH2-CF3
-H -ch3 -CH3 -CHMe2
-H -ch3 -CH3 -CHMe-CF-
-H -ch3 -CH3 -CH2Q.:CH
185 960
c.d. tabeli
i 2 3 4
-H -CH3 -CH3 y(R)yCHMg-fg=yl
-H -CH3 -CH3 -Ό^-ΌΟ-Ο-Μο
-H -CH3 -CH3 yCHa-COyOytBc
-H -CH3 -CH3 -(RkCHMn-CO-O-tBu
-H -CH3 -CH3 -(R)-CHMn-CO-O-Mn
-H -CH3 -CH3 -(S^CRMe-CO-O-tBu
-H -ch3 -CH3 -(S^CRMe-CO-O-Mn
-H -C^-Br -CH3 -Mn
-H -CH2-Br -CH3 -Et
-H -C^-Br -CH3 -cyklcpropyl
-H -CHa-Br -CH3 -cyklobutyl
-H -CHa-Br -CH3 -n-butyl
-H -CHą-Br -CH3 -snc-butyl
-H -CH3 -(SJ-CHMo-fonyl
-H -0¾^ -CH3 -Ue=eyl
-H -CHa-NMg2 -CH3 -Mn
-H -(^-ΝΜ^ -CH3 -Et
-H -αΐ,-ΝΜ'Ι^ -CH3 -cyklopropyl
-H -□Ιι-ΝΜΙη, -CH3 -cyklcbctyl
-H -^-ΝΜ^ -CH3 -n-butyl
-H -ϋ^-ΝΙ^ -CH3 -snc-butyl
-H -CHa-NMga -CH3 -(Sj-CHMo-fenyl
-H -^-ΝΜ^ -CH3 yUn=eyl
-H -CH3 -Mn
-H -CH3 -Et
-H -CH3 ycyklcpacpyl
-H -CH3 -n-butyl
-H 'Ή -CH3 -Mn
185 960
c.d. tabeli
i 2 3 4
-H -CH3 -Et
-H -CH3 -cyklopropyl
-H -CH3 -n-butyl
-H -CH3 -Me
-H O -CH3 -Et
-H -~o -CH3 -cyklopropyl
-H -CH3 -n-butyl
-H -CH3 -Me
-H O -CH3 -Et
-H O /Ά° El -CH3 -cyklopropyl
-H O Et -CH3 -n-butyl
-H -CO-O-Me -CH3 -Me
-H -CO-O-Me -ch3 -Et
-H -CO-O-Me -CH3 -CHM-2
-H -CO-O-Me -CH3 -cyklopropyl
-H -CO-O-Me -CH3 -n-butyl
185 960
c.d. tabeli
1 2 3 4
-H Me -CH' -Me
-H -CH' -Et
-H ζ-'Ν'^ Me -CH' -cekleprepel
-H z^N^> L N ' ''Me -CH' -n-butyl
-H -CH' -Me
-H -o -CH' -Et
-H C.N O x -E« o -CH' -Me
-H n Et 0 -CH' -Et
-H -CH' -Me
-H -CH' -Et
-H -CH' -Me
-H -CH' -Et
-H -CH' -Et
185 960
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze ogólnym (I) w formie soli addycyjnej z kwasem. Kwasami, które można stosować do wytwarzania soli są kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, adypinowy, kwas stearynowy, kwas winowy, kwas oleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy lub kwas toluenosulfonowy. Jako przykłady wytwarzania odpowiednich soli związków o wzorze ogólnym (Ia) podać można otrzymywanie chlorowodorku i odpowiadającego chlorku (halogenku) N'-metyloamoniowego o wzorze ogólnym (V), np. jodku N--metyloamoniowego 7-etylo-4a,Sa,8a.8b-tetrahydro-3,4adimetylo-6H-pirolo [3' ,4' :4,5 ] furo [3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu:
Wytwarzanie soli przeprowadza się poddając związki o wzorze ogólnym (Ia) reakcji z kwasami nieorganicznymi takimi jak np. gazowy chlorowodór, lub z czynnikami alkilującymi takimi jak jodek metylu w jednym z rozcieńczalników wymienionych przy omawianiu procesu 3a.
Czas trwania reakcji wynosi od -0 minut do 24 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach z przedziału -60°C do +-50°C, korzystnie pomiędzy --0°C a+80°C, szczególnie korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej. Reakcję prowadzi się pod normalnym ciśnieniem. Zwykle przy tworzeniu soli stosuje się nadmiar kwasu lub czynnika alkilującego w stosunku na mol związku o wzorze (Ia). Gdy reakcja jest zakończona sól, która zwykle wytrąca się, oddziela się, przemywa i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (patrz Przykłady Preparatywne).
Nowe pochodne 4al5a,8al8b-tetrahydro-6H-piiΌlo[3',4':4,5]fίUIΌ[3l2-b]pirydyno-6l8(7II)dionu (Ia) przeprowadza się, zadziwiająco, w wyniku wodorowania jednego lub dwóch podwójnych wiązań w części dihydropirydynowej w nowe pochodne 1,2,3,4,4a,5al8al8b-oktahydro6H-pirolo[3',4':4l5]furo[3l2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu i nowe pochodne - ^^a^a^a^^keksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) i można je ssosować w niudępnych według procesu 5.
Ogólnie, w procesie 5 postępuje się według procedury, w której nowe pochodne 4a,5al8a,8b-tetrahydro-6H-piIΌlo[3',4':4l5]furo[3l2-b]pirydyno-6l8(7H)-dionu o wzorze ogólnym (Ia) poddaje się najpierw wodorowaniu w obecności katalizatora i rozcieńczalnika z wytworzeniem nowych pochodnych 1,2,3l4,4a,5ą8a)8b-oldtahy<dΌ-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3l2-b]pπydyno-6,8(7H)-dionu i/lub - ,2,4a,5a,8a.8b-heksahydro-6H-piroloj3'l4':4,5]furo[3l2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie).
Jak oczekiwano, związki o wzorze ogólnym (Id) występują w formie mieszaniny izomerów zawierającej 3a-izomer i 'β-izomer. Jeśli na przykład bierze się do wodorowania związek o wzorze (Ia) 7-benzylo-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]piiydyno6,8(7H)-dion to powstaje mieszanina izomerów 7-benzylo-1,2,3l4,4aα ,5aa,8aa,8ba-(±)oktaiydro-japa-dimetylo-ólI-pirolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pirydyao-6,8(7H)-dionu (3a-izomer) i 7benzylo--^,'^, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a-dimetylo-6H-pirolo[3'l4':4l5]furo-[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion (3p-izomer).
185 960
izomer 3β
Jeśli na przykład bierze się do wOdorowania 7-metylo-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6Hpiools[3',4': 4,5]fUro[3,2-b]pirydyyo-6,8(7H)-Oisn o wzorze ogólnym (Ia) to obok mieszaniny izomerów 7-meaylo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-oktahydro-3α,4a-0imetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fuo[3,2-b]pioydyyo-6,8(7H)-disnu ('a-izomeru) i 7-metylo-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahy0IΌ-3β,4a-dimeaylo-6H-pirsls[3',4':4,5]fuΌ [3,2-b]pilydyno-6,8(7H)-dioyu ('fl-izomeru) o wzorze ogólnym (Id), powstaje również 7-metylo-1,2,4a,5a,8a,8g-1,2,4a,5a,8a,8g-heksahydro-6Hpirols[3',4':4,5]fUrs[3,2-b]pioydyyo-6,8-Oisy o wzorze ogólnym (Ie).
Rozcieńczalnikami, które można stosować w reakcji wodorowania są obojętne rozpuszczalniki organiczne wymienione przy omawianiu procesu 3a takie jak na przykład alkohole, w szczególności etanol.
Na powstawanie pochodnych 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4’:4,5]furo[3,2b]piry0yno-6,8(7H)-0ioyu o wzorze ogólnym (Ie) można wpływać zmieniając warunki wodorswayia jak to podano poniżej.
Możliwymi i właściwymi do przeprowadzenia katalitycznego wodorowania katalizatorami są wszystkie powszechnie dostępne katalizatory woOorswayia takie jak, na przykład, katalizatory platynowe (arkusze platynowe [ang. platinum sheet], gąbka platynowa, czerń platynowa, koloidalna platyna, tlenek platyny, drut platynowy i tym podobne), katalizatory palladowe (na przykład gąbka palladowa, czerń palladowa, tlenek palladu, pallad na węglu, koloidalny pallad, siarczan barowo-palladowy, węglan barowo-palladowy, wodorotlenek palladowy i tym podobne), katalizatory niklowe (na przykład zredukowany nikiel, tlenek niklu, nikiel Raneya i tym podobne), katalizatory rutenowe, katalizatory kobaltowe (na przykład
185 960 zredukowany kobalt, kobalt Raneya i tym podobne), katalizatory żelazowe (na przykład zredukowane żelazo, żelazo Raneya i tym podobne), katalizatory miedziowe (na przykład zredukowana miedź, miedź Raneya, miedź Ullmana i tym podobne). Niemniej jednak korzystne jest stosowanie katalizatorów typu „noble metal catalysts” takich jak, na przykład, katalizatory platynowe, palladowe lub rutenowe, jeśli trzeba na odpowiednim nośniku takim jak, na przykład, węgiel lub dwutlenek krzemu.
Celem przeprowadzenia wodorowania alkoholowy roztwór związku o wzorze (Ia) podaje się reakcji w obecności odpowiedniego katalizatora wodorowania, na przykład wodorotlenku palladu na węglu aktywnym. Czas reakcji wynosi od i do 20 godzin. Wodorowanie prowadzi się w temperaturach z zakresu pomiędzy +i0°C a+i50°C, korzystnie pomiędzy +i5°C a +i00°C. Tak otrzymaną mieszaninę izomerów (3α izomer i 3β izomer) przerabia się w zwykły sposób, na przykład, oczyszczają chromatograficznie (patrz Przykłady Preparatywne). Niemniej jednak, może ona być wzięta do dalszej reakcji bezpośrednio (bez dalszego rozdzielania) zgodnie z procesami 5a i 5i. Stosując „chiralne katalizatory wodorowania” na przykład chiralne ligandy difosfinowe, np. (2S,3S)-(-)-2,3-bis-(difenylofosfino)-butan [(S,Schiraphos](N.K. Roberts in „Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes” (i982), str. 337 ACS Washington) lub R(+)-2,2'- lub S(-)-2,2'-bis-(difenylophosfino)-i,i'-binaftalen [R(+)-BINAP lub S(-)-BINAP] (patrz A. Miyashita i in. Tetrahedron 40 (i984), str. i245), zawartość jednego izomerii (3a izomeru lub 3β izomeru) w mieszaninie izomerów można oczywiście wyraźnie zwiększyć, lub tworzenie drugiego izomeru (3 α izomeru lub 3β izomeru) może być nawet całkowicie wyeliminowane. Pochodne i,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2b]pirydyno-6,80nH)-dlonu o wzorze ogólnym (ie) można selektywnie otrzymać z odpowiednich chlorków N-metyloamoniowych o wzorze ogólnym (V), takich jak jodek Ni-metyloamoniowy, a następnie odmetylowanie produktu (patrz B. Frolund i in., J. Med. Chem. 38, i995, str. 3287). Selektywne wytwarzanie pochodnych i.2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4.5]iuro[3,2b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze (ie) według wynalazku można zilustrować na przykładzie wodorowania odpowiedniego jodku Ni-mety-loamoniowego 7-metylo-4aa,5aa,8aa,8batetrahyUro-3,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu:
Wodorowanie odpowiedniego jodku Ni-metyloamoniowego przeprowadza się poddając reakcji związek o wzorze ogólnym (V), taki jak na przykład 7-metylo-4aa,5aa,8aa,8batetrahydro-3,4a-dimetylo-6H-pirolo [3' ,4' :4,5] furo [3,2-b]pirydyno-6,8 (7H)-dion, w obecności borowodorku sodowego w jednym z rozcieńczalników wymienionych przy omawianiu procesu 3 a. Korzystnymi rozcieńczalnikami, które można zastosować w procesie wodorowania są obojętne rozpuszczalniki organiczne takie jak na przykład alkohole, a w szczególności metanol lub etanol.
Czas trwania reakcji wynosi od i0 minut do 48 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach z przedziału -60°C do +i00°C, korzystnie pomiędzy -30°C do +80°C, szczególnie korzystnie od -i0°C do temperatury pokojowej. Reakcje prowadzi się pod normalnym ciśnieniem. Ogólnie w procesie wodorowania stosuje się niewielki nadmiar czynnika wodorującego na jeden mol chlorku Ni-metyloamoniowego.
Po zakończeniu reakcji produkt przerabia się w zwykły sposób, taki jak, przykładowo, oczyszczanie chromatograficzne (patrz również Przykłady Preparatywne). Generalnie, kolejne N i-odmetylowanie przeprowadza się najpierw w reakcji nowych i,2,4a,5a,8a,8b-heksahyUro6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionów o wzorze ogólnym (VI) w obecności odpowiedniego estru kwasu chloromrówkowego w sposób opisany przez R.F. Olofsona i in.(J. Org. Chem.49, 4984, str. 208i), w wyniku której tworzą się odpowiednie karbaminiany i ,2,4a,5a.8a,8b-hee.siihydro-6H-pirolo[3' ,4' :4,5]furo [3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionów o wzorze
185 960 ogólnym (ig)- (patrz również proces 5i). N1-oemetylown^lie i,2]4n]5a-8a-8b-heksahydro-0Hpirolo [3\4':4,5]fino[3,2-b]priydlyno-6,8(7H)-dionów o wzorze ogólnym (VI) wg. wynalazku można zilustrować przedstawiając eliminację rodnika Ni-metylowego z 7-metylo-4aα]yaα-8aα-8bα-tetrn6ydro-3]4a-dimetylo-0H-pirolo[3'-4':4-y]furo[3]2-b]pirydyno-0]8(7H)-dionu przy użyciu chlorku i-c6loroetoksyknrb(-nylu'
Aby przeprowadzić N'-odmetyloannle 1,2]4a,yn,8a,8b-heksahydro-61--pirok)[3'-R':4]5]furo[3-2-b]pirydyno-O-8(7H)-diony o wzorze ogólnym (VI) ogrzewa się z nadmiarem chlorku 1-c6loroetoksyknrbonylu. Czas reakcji wynosi od i do 24 godzin. N'-odmetyloa'nbie prowadzi się w temperaturach pomiędzy 0°C a 200°C) korzystnie w temperaturach pomiędzy +5°C a +i50°C- najkorzystniej w temperaturach pomiędzy +50°C a + i30°C.
Uzyskane w ten sposób l-c·6lorodtoksyknrbonykl-1,2-4a]yn-8n- 8b-heksa6ydro-0Hpirolo[3'-4':4,5]furo[32-b]pirydyrll--0]8(7H)-dlony przerabia się w zwykły sposób- taki jakprzykładowo- przez oczyszczanie chromatograficzne (patrz również Przykłady Preparatywne).
l-Chloroetoksyknrbonylo-i,2]4n-5a-8a,8b-heksahydro-6H-pirolol3''4''4,y]furo[3]2-b]pirydyno-O-8(7H)-diony uzyskuje się w reakcji w jednym z rozcieńczalników wymienionych w procesie 3a.
Jako korzystne rozcieńczalniki do reakcji Nl-oemetylowanin stosuje się obojętne rozpuszczalniki organiczne takie jak na przykład alkohole- a w szczególności metanol lub etanol. Czas reakcji wynosi od i0 minut do 24 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy 0°C a+i00°C- korzystnie w temperaturach pomiędzy +i0°C a+80°C. Zwykle reakcję prowadzi się przy ciśnieniu atmosferycznym.
Po zakończeniu reakcji powstający chlorowodorek wyodrębnia się w zwykły sposób (patrz także Przykłady Preparatywne). Jeśli w procesie 5a wytwarzania nowych i-podstawionych pochodnych 1,2-3-4]4n,ya,8a,8b-okUt6ydrc--6I --piro:o[3',4':4,5]f.uΌ[3,2-b]piiryίyno-6,8(7H)-dionów o wzorze ogólnym (ib) zastosuje się 7-dtylo-1,2-3-4-Rnα-yaα-8nα-8bα-(±)-oktn6ydro-3α-4a-ermetylo-0HprΌlo[3'-4':4-y]]Uro[3-2-b]pirydyno-0]8(7H)-eion jako związek o wzorze ogólnym (Id) i jodek metylu jako związek o wzorze ogólnym (VII) to proces ten przedstawia następujące równanie
Wzór (Id) przedstawia sobą definicję ogólną i,2,3-4-4n(X-5aα-8aα-8bα-(±)-oktn6ydro3a,4a-dlalkilo-0H-pirolo[3']4':4-y]furo[3-2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionów niezbędnych jako wyjściowe substancje do realizacji procesu 5a według wynalazku. We wzorze tym Ri- R2- r3 i RR oznaczają korzystnie takie rodniki- które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku.
i ,2-3-4-4nα-ynα-8a(X-8bc(.-(±)-okta6ydro-3¢X-4n-dialkiio-6H-pirolo[3'.4''4-y]fιtro[3]2-b]pirydyno-O-8(7H)-diony o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4a]ya-8n]8b-tetra6ydro-3-4a-dialkllo36
185 960
6H-pioolo[3',4':4,5]furs[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorowa^a.
Wzór (IV) stanowi ogólną definicję czynników alkilujących lub heteroarylujących (R - heteroaryl) stssowayych dalej do realizacji procesu 5a według wynalazku. We wzorze (VII) znaczenie R’ jest takie jak już omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku, i E oznacza odciągającą elektrony grupę opuszczającą
Odpowiednimi grupami opuszczającymi są, na przykład, chlorowiec taki jak fluor, chlor, brom i jod, sulfonian taki jak arylo- i peoflusosalkilssulfonian, jednspodstawioyy związek diazo i jedyspodstawisny azotan oraz takie, które dodatkowo wymieniono w pracy
J. March, Advayced Organie Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York 1985, str.310-316.
Czynniki alkilujące i heteroarylujące o wzorze (VII) są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej i są dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (np.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organie chemistry], Volume V/3, str.830,862; Volume V/4, str. 361,610).
Ogólnie, korzystne jest przeprowadzanie procesu 5a według wynalazku w rozcieńczalnikach i jeśli trzeba w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Rozcieńczalnikami, które można zastosować do przeprowadzeniu procesu 5a są wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Preferowanymi rozpuszczalnikami są ketony, w szczególności aceton, meaylsetyloketoy lub metylsizobutyloketoy, amidy, w szczególności NN-dimetyloformamid, N,N-Oimeayloacetamid lub N-metylopioolidsy, frakcje benzyny o temperaturze wrzenia z przedziału od 70°C do 190°C, w szczególności benzen, toluen, chlorobenzen, bromobenzen, nitrobenzen lub ksylen i ich mieszaniny z innymi wymienionymi rozcieńczalnikami. Oczywiście w procesie 5a według wynalazku można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników i rozcieńczalników.
Dla przeprowadzenia procesu 5a według wynalazku jako zasadowych „pomocników” reakcji stosować można wszystkie odpowiednie czynniki wiążące kwasy takie jak aminy, w szczególności trzeciorzędowe aminy i związki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. Jako przykłady można wymienić wodorki, wodorotlenki, tlenki i węglany litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia lub baru i dalej inne zasadowe związki jak zasady amidynowe i zasady guanidynowe takie jak 7-metylo-l,5,7-ariazabicyklo[4,4.0]Oek-5-en (MTBD); diazabicyklo[4,3,0]noney (DBN), diazabicyido[2,2,2]oktay (DABCO), 1,8-diazabicykls[5,4,0]undekey (DBU) cyklsheksylsaetoabuaylsguayidyya (CyTBG), cykloheksylotetoameayloguaniOyya (CyTMG), N,N,N,N-aetrametyl(s-1,8-yaftaIeyedramrya, pentametylopiperydyna, trzeciorzędowe aminy takie jak aoieaylsamiya, trrmetyloamiya, Οο^ιίς!’^™^, toiizsprspylsamina, tributyloamina, torbeyzylsamina, tricyklohekuyloamiya, triamylamina, triheksylsamiya, N,Ndimetylsayiliya, N,N-dimetyloaoluidyya, N,N-Oimeaylo-p-aminopioydyya, N-metylspirslidyna, N-metylopiperydyna, N-metyloimidazsl, N-metylopirol, N-meaylsmsofsliya, N-metyloheksameaylensimiya, pirydyna, 4-pirolidynopirydyna, 4-dimeayloaminopirydyya, chinolina, a-pikolina, e-pikolina, izochinolina, pirymidyna, akrydyna, N,N,N',N'-tetrtmletylensdiamiya, N,N,N',N'-aeaoaeaylensdiamina, chinoksalina, N-poopyldizopropylamiya, N-eayloOiizspoopylsamina, N,N'-dimetylocykloheksyloamina, 2,6-lutydyna, 2,4-lutydyna lub arieayleysOiamrya.
Korzystnymi zasadami są trzeciorzędowe aminy, w szczególności arialkiloaminy, takie jak arietyloamiya, N,N-diizopropyloetyloamma, N-pospylodiizopropyloamma, N,N'-drmetylscykloheksyloamina lub N-metylsmorfoliya, i węglany metali alkalicznych w szczególności wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan potasu. Proces 5a prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) ze związkami o wzorze ogólnym (VII) w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji w jednym z wymienionych rozcieńczalników.
Czas reakcji wynosi od 4 do 72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -10°C a+250°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0°C a+200°C, a najkorzystniej pomiędzy 0°C a+150°C. Reakcję prowadzi się przy ciśnieniu atmosferycznym. Prowadząc proces 5a zgodnie z wynalazkiem do reakcji bierze się 1,0 do 6,0 moli, korzystnie 1,0 do 4,0 moli zasadowego „pomocnika” reakcji i 1,0 do 4,0 moli, korzystnie 1,0 do 2,0 moli czynnika alkilującego (VII) na mol związku o wzorze (Id).
185 960
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziała się fazę organiczną, która suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się w zwykły sposób przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Preparatywne).
W miarę potrzeby, przydatna metoda wytwarzania związków o wzorach (Ib) i (Ic) według wynalazku jest aminoalkilowanie lub redukcyjne aminoalkilowanie znane w literaturze (patrz Hkubea-Whyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organie chemistry], Volume XI/I, str. lae; W.S. Emerson, Org. Reactions 4 (1948), str. i74).
Jeśli w procesie bb wytwarzania nowych pochodnych i,y,3,4,4 a,5 a,8a,8b-oktahydro-6 Hpirklo[3',4':4,b]furΌ[3,2-b]pitydynk-6,8(7H)-dionów o wzorze ogólnym (lb) zastosuje się 7etylo-1,2,3,4,4aα,baα,8aα,8bα-(±)-kktahydro-3α,4a-dimetylo-6H-pirc>-o[3',4':4,b]fUro[3,y-b]piradynk-6,8)7H)-dika jako związek o wzorze ogólnym (Id) i akrylonitryl jako związek o wzorze
Wzór (Id) stanowi ogólną definicję 1,y,3,4,4aα,baα,8aα,8bα-(±)-oktahadro-3α,4adialkiio-6H-pirolk[3',4':4,5]ίurk[3.2-b]pirydynk-6,8)7II)-dionów niezbędnych jako wyjściowy surowiec do przeprowadzenia procesu bb według wynalazku.
We wzorze tym R?, r2, r3 i R4 oznaczają korzystnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku 1,2,3,4,4aα,baα,8aα,ebα-(±)-kktahadrk-3α ,4a-dialkilo-6H-pirolo[3',4':4,b]furo[3,y-b]pirydank-6,8)7H)-dioay o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4a,ba,8a,8b-thtrahadrk-3(x,4a-dialkilk-6H-pirkio[3',4':4,b]fUro[3,2-b]piradaao-6,8(7H)-dionu (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorowania.
Wzór (VIII) stanowi ogólną definicję związków stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu bb według wynalazku.
We wzorze (VIII) znaczenie Rejest takie jak już omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku i A oznacza odpowiednią grupę akceptorową jak na przykład nitro, nitrylo, karbamoiiową. karboksylową lub Ci-4-alkoksykarbonylwą.
Związki o wzorze (VIII) są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej i są dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (np.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume VIII, str.y6b).
Reakcję związków (Id) ze związkami (VIII) przeprowadza się w rozcieńczalnikach i, jeśli jest to korzystne, w obecności katalizatora. Do przeprowadzania procesu bb według wynalazku stosuje się rozcieńczalniki będące obojętnymi rozpuszczalnikami omówiknami przy procesie 3a, takimi jak np. alkohole, w szczególności metanol lub etanol.
Proces bb prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) ze związkami o wzorze ogólnym (VIII) w obecności odpowiedniego katalizatora w jednym z wymienionych rozcieńczalników.
Czas reakcji wynosi od 4 do 7y godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -I0°C a+y00°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -b°C a+Ib0°C, a najkorzystniej pomiędzy 0°C a+I00°C. Reakcję prowadzi się zasadniczo pod ciśnieniem atmosferycznym lecz można ją również prowadzić przy podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu. Korzystne jest prowadzenie reakcji przy ciśnieniu normalnym lub pod ciśnieniem zwiększonym do ib barów. W wyższych temperaturach korzystne jest użycie wyższych ciśnień, jeśli trzeba, również powyżej ib barów. Prowadząc proces bb zgodnie z wynalazkiem do reakcji zasadniczo bierze się i ,0 do y,0 mola związku o wzorze (VIII) na mol związku o wzorze (Id).
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziała się fazę organiczną,
185 960 którą suszy siu i zatuża pod zmniejszonym ciśnieniem. Orrνymeay produkt eczyszcνa siu w zwykły sposób przez krystalizacju, destylacju pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografiu kolumnową (patrz Przykłady Prepararewae).
Jeśli w procesie 5c wetwarzaaia nowych pochodnych 1,2,3,4,4α,5α,8e,8b-ekrehedro-6 Hpirole[3',4':4,5]ίUro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionów o wzorze ogólnym (1b) zastosuje siu 7-etylo-),2,3,4,4eα,5aα,8eα,8bα-(±)-ekrehydro-3α ,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]piredeno-6,8(7H)-dioa jako związek o wzorze ogólnym (1d) i eter (-)-2,3-epoksyprepeleizopropylowy jako związek o wzorze ogólnym (IX) to proces ten przedstawia aastzpujące
Wzór (Id) sreaewi ogólną definicju ),2,3,4,4αα,5αα,8αα,8bα-(±)-ektαhydro-3α,4αdialkilo-6H-pirolo[3 ',4' :4,5]furo [3,2-b]piryeyne-6,8(7H)-dienów aiezbudaych j ako cejśtiewe substancja do przeprowadzenia procesu 5c według wynalazku. We wzorze tym R\ R , R3 i r4 oznaczają korzystnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (1b) według wynalazku. 1,2,3,4,4aα,5eα,8aα,8bα,-(+)-okrehedro3p,4a-dielkile-6H-pirole[3',4': 4,5]fUro[3,2-b]pirydeao-6,8(7H)-dieay o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje siu je z pethedaych 4α,5α,8e,8b-tetrehedro-3α,4e-diαlkilo-6H-piroto[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydeae-6,8(7H)-dieau (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorewaaia.
Wzór (IX) stanowi ogólną definicju epoksydów stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu 5c według wynalazku.
We wzorze (IX) kaecνeaie R8 jest takie jak już omówiono jako korzystna dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku.
Epoksydy o wzorze (IX) są związkami dobrze znanymi w chemii orgenitkaej i w pewnych przypadkach są dostupne handlowo lub można je otrzymać metodami νaeaemi z literatury (np.: Houbea-Weel, Methodea der orgenisthaa Chemie [Methods of organie chamistry], Volume VI/3, str. 371; D. Swem, Org. Reecriens 7, (1953), str. 378).
Reakcju związków (Id) ze związkami (IX) przeprowadza siu w rozcieńcνelniketh i, jeśli jest to kerzystae, w ebacności katalizatora lub w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Do przeprowadzania procesu 5c według weaaleνku stosuje siu rozcieńczalniki budące oboj^nymi roνpusztνelaikami apretoaowemi omówionymi przy procesie 3a, takimi jak np. etery, w szczególności eter metylowo-tert-butylowy, terrehydrofuraa lub dioksan, alkohole, w szczególności metanol. Do przeprowadzenia procesu 5c według wynalazku można, jeśli jest to korzystae, użyć wszystkich zasadowych „pemecaików” reakcji wymienionych w procasia 5a, a w szczególności wodorków metali alkalicznych.
Proces 5c prowadzi siu poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) z epoksydami o wzorze ogólnym (IX), jeśli jest to korzystne, w ebecaości zasadowych „pomocników” reakcji w jednym z wymieaieaech rozcieńtzαlaików.
Czas reakcji wynosi od 4 do 72 godzin. Reakcju prowadzi siu w temperaturach pomiudzy -10°C a+200°C, korzystnie w temperaturach pomiudzy -5°C a+150°C, a najkorzystniej pomiudzy 0°C a+100°C. Reakcju prowadzi siu zasadniczo przy ciśnieniu ermesfarecνaem lecz można ją również prowadzić przy podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu. Korzystna jest prowadzenie reakcji przy ciśnieniu normalnym i lub pod ciśnieniami zwiukszeaymi aż do 15 barów. W wyższych temperaturach korkystae jest użycia wyższych ciśnień, jeśli trzeba, również powyżej 15 barów. Prowadząc proces 5c zgodnie z wynalazkiem do reakcji zasedaitνe biarza siu 0,5 do 2,0 moli, kerνesraie 0,5 do 1,5 mola epoksydu na mol związku o wzorze (1d).
Po zakończeniu reakcji roztwór reektyjae przemywa siu i oddziela siu fazu organiczna, którą suszy siu i za^ża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt ocνesνtke siu
185 960 w zwykły sposób przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Panparntyw=e).
Jeśli w procesie 5d wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,4,4al5al8a,8b-oktnhydro-6Hpirolo[3'l4':4,5]fcao[3,2-b]piaydyao-6,8(7H)-nio=ów o wzorze ogólnym (ib) zastosuje się 7-mets4c-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-oktahydaOt3αl4a-nimetylo-6H-pirolo['3'l4':4,5']futo[3l2tbl· pirydyno-6,8(7H)-nion jako związek o wzorze ogólnym (Id) i chloromrówczan allilu jako związek o wzorze ogólnym (VII) to proces ten przedstawia następujące równanie:
Wzór (Id) stanowi ogólną definicję 1,2,3,4l4αα,5aαl8aα,8bα-(±)-oktahydro-3α,4at nialkilo-6H-piaolo[3'l4::4,5ffuro[3,2-b]pi]ynlyact6,8(7H)-dionów niezbędnych jako wyjściowe substancje do przeprowadzenia procesu 5d według wynalazku.
We wzorze tym Ri, R2, R, i r4 oznaczają korzystnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wecaze ogólnym (Ib) według wynalazku. i,2l3l4,4aα,5αα,8αα,8bα-(±)-cktahydrc-3α ,4a-dialkilct6H-pirolo[3',4':4,5]fcac[3,2-b]piryds'=c6,8(7H)tdiony o weoaze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4α,5n'8a,8b-totrnhydro-3α,4atdiαlkilo-6Htpirolc[3',4':4,5]fUao[3l2U]pirynyno-6,8(7H)yiionu (Ia) w opisanym powyżej procesie wodcrco'a=iα.
Wzór (X) stanowi ogólną definicję związków stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu 5d według wynalazku.
We wzorze (VII) znaczenie G, X, Y i W jest takie jak już omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku. Związki o wzorze (X) są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej i w pewnych przypadkach są dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (na przykład: całkowicie podstawione chlorki kwasu allofa=cwego: DE A 2 008 ii6; chlorki kabam^u: Liebigs Ann., 299, str. 85; karbaminiany: Houbg=-Weyl, Methodon der organisclien Chemie [Methods of organie chemistry], Vclume E 4). Reakcję związków (Id) ze związkami (X) paeeprowanea się w rozcieńczalnikach i, jeśli jest to korzystne, w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Do przeprowadzenia procesu 5d według wynalazku stosuje się rozcieńczalniki będące obojętnymi rozpuszczalnikami apacto=cwymi omówionymi przy procesie 3a, takimi jak np. dioksan, acotonitryl lub tetrahydacfcranl lecz również chlcrowcowęglcwodcay, w szczególności chlcacwęglowcncry takie jak chlorek metylenu.
Do paeepacwanze=ia procesu 5d według wynalazku można użyć wszystkie czynniki wiążące kwasy wymienione w procesie 5a jako zasadowy „pomocnik” reakcji, lecz korzystnymi są trzeciorzędowe aminy, takie jak trietylcami=n, N,N-dizopropyloetyloami=α, Ν-propylcniiecprcpylcami=a, NlN'-nimetylccykloheksylcamiaa lub N-metylcmoafclina.
Proces 5d prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) ze związkami o wecaee ogólnym (X) w obecności zasadowych „pomocników” reakcji w jednym z wymionionych rozcieńczalników.
Czas reakcji wynosi od 4 do 72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -i0°C a+i50°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -5°C a+80°C, a najkorzystniej pomiędzy 0°C a temperaturą pokojową. Reakcję prowadzi się zasadniczo paes ciśnieniu atmosferycznym.
Prowadząc proces 5d egcn=ie z wynalazkiem do reakcji zasadniczo bierzo się i,0 do 3,0 moli, korzystnie i,0 do i,5 mola czynnika acyl^ącego na mol związku o wzorze (Id). Po za40
185 960 kończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziała się fazę organiczną, którą suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się w zwykły sposób przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Preparatywne). W związkach wytwarzanych w procesie 5d z rodnikiem halogenoacylowym (G=X dla karbonylu) lub rodnikiem halogenosulfonylowym (G=X dla sulfonylu) halogen można w kolejnych znanych, zwykłych reakcjach z odpowiednimi nukleofilami o wzorze ogólnym (XVIII) (R iYH) podstawić otrzymując amino-, hydroksy i merkaptozwiązki.
Wymianę chlorowca przeprowadza się zwykle w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji w zwykłych dla takiej reakcji warunkach i, jeśli to korzystne, z użyciem katalizatorów (patrz Przykłady Preparatywne).
Jeśli w procesie 5e wytwarzania nowych pochodnych i,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6 Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu i/lub i,2,3,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]fύro[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-Uionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ie) zastosuje się n-mertylo-1,2,3,4,4a(c,5aα,8aα,8bα-0±)-oktahydro-3α,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4’.·4,5]furo[3,2-0^17^^-6,8(7^)-^^ lub n-metylo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-heksahydro-3,4adimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dion jako związki o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) i bezwodnik diglikolowy zastosuje się jako bezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym (XI) to proces ten przedstawiają następujące równania::
Wzór (Id) stanowi ogólną definicję i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkilo6H-pirolo[3''4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-diony i i,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(+)-heksahydro3,4a-dialkilo-6H-pirolo[3',4’4,5]fύro[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dlonu niezbędnych jako wyjścio185 960 we substancje do przeprowadzenia procesu 5e według wynalazku. We wzorach tych R , R , R3 i r4 oznaczają korzystnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) i (Ic) według wynalazku.
1,2l3,4l4aαl5aα,8aα,8bα-(+)-oktahydr()-3αl4a-dialkilo-6Π-piiΌlo[3',4':4l5]fuIΌ[3l2-b]pirydyno-6,8(7H)-diony i - l2,4aα,5aα,8aαl8bα-(±)-heksahydro-3,4a-dialkilo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3l2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4a,5 a,8a,8btetrahydro-3al4a-dialkilo-6H-pirolo[3',4':4,5]ίuro[3,2-b]pirydyno-6l8(7H)-dionu (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorowania.
Wzór (XI) stanowi ogólną definicję bezwodników kwasów karboksylowych związków stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu 5e według wynalazku. We wzorze (XI) znaczenie Q jest takie jak już omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku.
Bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze (XI) są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej i w pewnych przypadkach są dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (na przykład: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organie chemistry], Volume VII/4, str. -20; Volume VIII, str. 477).
Reakcję związków (Id) i/lub (Ie) ze związkami (XI) przeprowadza się w rozcieńczalnikach i, jeśli jest to korzystne, w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Rozcieńczalnikami stosowanymi do przeprowadzania procesu 5e według wynalazku są obojętne rozpuszczalniki aprotonowe omówione przy procesie 3a, takie jak np. etery, w szczególności eter metylowo-tert-butylowy, tetrahydrofuran lub dioksan.
Do przeprowadzenia procesu 5e według wynalazku można użyć wszystkie czynniki wiążące kwasy wymienione w procesie 5a, lecz korzystnymi są trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, N,N-dizopr^opyloetyloamina, N-propylodiizopropyloamina, N,N'-dimetylocykloheksyloamina lub N-metylomorfolina.
Proces 5e prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) i/lub (Ie) z bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym (XI), jeśli jest to korzystne, w obecności katalizatora w jednym z wymienionych rozcieńczalników. Katalizatorami, które można tutaj zastosować są nie tylko zasadowi „pomocnicy” reakcji wymienieni w procesie 5a lecz również katalizatory kwasowe. Jako takie katalizatory można wymienić praktycznie wszystkie kwasy mineralne lub kwasy Lewisa. Wśród kwasów mineralnych korzystnymi są kwasy chlorowcowodorowe takie jak kwas fluorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fosforawy, kwas azotowy; spośród kwasów Lewisa korzystnymi są chlorek glinu, trifluorek boru lub jego eterat, chlorek tytanu (IV), chlorek cyny (IV).
Czas reakcji wynosi od 4 do 72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -W°C a+250°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -5°C a+200°C, a najkorzystniej pomiędzy 0°C a -5°C. Reakcję prowadzi się zasadniczo przy ciśnieniu atmosferycznym. Prowadząc proces 5e zgodnie z wynalazkiem do reakcji zasadniczo bierze się -,0 do 3,0 moli, korzystnie -,0 do - ,5 mola bezwodnika kwasu karboksylowego na mol związków o wzorach (Id) i/lub (Ie). Alternatywnie, jeśli mieszaninę reakcyjną daje się łatwo mieszać, proces 5e można również przeprowadzać z nadmiarem bezwodnika kwasu karboksylowego o wzorze (XI) bez rozcieńczalnika.
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziela się fazę organiczną, którą suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się w zwykły sposób przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Preparatywne).
Jeśli w procesie 5f wytwarzania nowych pochodnych -,2,3l4,4a,5a,8al8b-oktahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]luro|3l2-t^]piIy''dyno-6,8(7H)-dionów o wzorze ogólnym (Ib) zastosuje się 7n^eΐylo-1,2l3l4,4£αα,5aα,8£KXl8bα-(±)-oktahydro-3α,4a-dimetylo-6II-pirolo[3',4':4,5]furΌ[3,2b]pirydyno-6,8(7H)-dion jako związek o wzorze ogólnym (Id) i N-benzyloksykarbonylosarkozynę (Z-Sar-OH) jako pochodne aminokwasów o wzorze ogólnym (XII) to proces ten przedstawia następujące równanie:
185 960
Me OH °γΝΆο [zasada] ł bop—ci*~
Wzór (Id) stanowi ogólną definicję 1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4adialkils-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyns-6,8(7H)-dionów niezbędnych jako wyjściowe substancje do przeprowadzenia procesu 5f według wynalazku.
We wzorze tym R, R2, r3 i R4 oznaczają korzystnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku. 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-sktahydro-3α,4a-dialkilo-6H-pirolo[3',4':4,5]fUrs[3,2-b]pioydyys6,8(7H)-0ioyy o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4a,5a,8a,8b-aetrahydoo-3α,4a-dialkilo-6H-piools[3',4':4,5]fUoo[3,2-b]proydyyo-6,8(7H)-dionu (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorowania.
Wzór (XII) stanowi ogólną definicję pochodnych aminokwasów stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu 5f według wynalazku.
We wzorze (XII) znaczenie G, Q, X, R6, R7 i R8 jest takie jak juz omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku. Stosowane jako wyjściowe substancje występujące naturalnie lub syntetyczne aminokwasy, jeśli są chiralne, mogą występować w formie (S) lub (R), (L lub D). Jako przykłady można wymienić:
Aad, Abu, jAbu, ABz, 2ABz, aAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑΛ, Ala, β/Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, eLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, eThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Tia (patrz, np., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, [Methods of organie chemistry], Volume XV/1 i 2, Stuttgart, 1974).
Związki o wzorze (XII) są w pewnych przypadkach dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (patrz, na przykład: N-meaylsamiyskwasy: R. Bowmann i in. J. Chem. Soc.(1950), str. 1346; J.R. McDermott i in., Can. J. Chem., 51 (1973), str. 1915; H. Wurziger i in., Kontakte (Merck, Darmstadt), 3 (1987), str. 8).
Reakcję 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-sktahydro-3α,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fuoo[3,2-b]pirydyyo-6,8(7H)-dioyów o wzorze ogólnym (Ic) z pochodnymi aminokwasów o wzorze (XII) przeprowadza się w rozcieńczalnikach kcs^r^2^ί^tIyrt w obecności czynników sprzęgających i w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Czynnikami sprzęgającymi stosowanymi w procesie 5f są wszystkie znane i odpowiednie czynniki używane do tworzenia wiązania amidowego (patrz, np.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organie chemistry], Volume 15/2; Bodayszky i in., Peptide Synahesis 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) lub Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis Synthesis, Bio^y (Academic Press, New York 1979). Szczególnie korzystnymi są następujące metody: metoda estrów aktywnych z pentachloro- (Pcp) i peyaaffuoosfenolem (Pfp), N-hydroksukcynimidem, N-hydosksy-5-nsrboyeys-2,3-dikaobsksyamidem (HONB), 1-hy0osksybenzstriazolem (HOBt) lub 3-hydroksy-4-okss-3,4-dihydro-1,2,3benzotoiazynąjaks składnikiem alkoholowym; metoda ksydesacji z karbodimidem, takim jak dicyklsheksylskaobsdiimid (DCC), lub metoda stosująca bezwodnik y-pospayofosfoyswy
185 960 (PPA) i metoda mieszanych bezwodników z chlorkiem piwnloilu- chloromrówczanem etylu (EEDQ) i izobutylu (IIDQ)- lub sprzęganie z odczynnikami fosfoniowymi takimi jak heksafluorofosforan benzotriazol-i-il-oksy-tris(dimetyloaminofosfoniowy) (BOP)- chlorkiem kwasu bis(2-okso-3-oksnzolidynylo)fosfoniowego (BOP-Ci)- lub z czynnikiem będącym estrem kwasu fosfonowego takim jak cyjanofosfonian dietylu (DEPC) i azydek difenylofosforylu (DPPA)- lub odczynnikiem uroniowym takim jak tetrafluoroboran 2-(iH-benzotriazol-i-il)i,i-3-3-tetrametylo-uroniowy (TBTU).
Korzystnym jest przeprowadzanie sprzęgań wobec czynników fosfoniowych takich jak chlorek kwasu bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfoniowego (BOP-Ci)- 6eksa]luorofosfornn benzo-triazol-i-il-oksy-tris(dimetyloaminofosfoniowy) (BOP)- estry kwasu fosfonowego takiego jak cyjanofosfonian dietylu (DEPC) lub azydek difenylofosforylu.
Do przeprowadzenia procesu 5f według wynalazku można stosować wszystkie czynniki wiążące kwas przydatne dla procesu 5a pełniące rolę zasadowego „pomocnika” reakcji. Korzystnymi czynnikami są trzeciorzędowe aminy- takie jak trietyloamina- N-N-dizopropyloetyloamina- N-propylodiizopropyloamina- N-N'-dimetylocyklo6eksyloαmlnα lub N-metylomorfolina.
Do przeprowadzania procesu 5f według wynalazku stosuje się rozcieńczalniki omówione przy procesie 3a- takie jak np. chlorowcowęglowodory- w szczególności chlorowęglowodory takie jak chlorek metylenu lub i-2-dichloroetan i ich mieszaniny z innymi wymienionymi rozcieńczalnikami. Zasadniczo proces 5f prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze (Id) ze związkami o wzorze ogólnym (XII) w obecności jednego z wymienionych czynników sprzęgających w obecności jednego z wymienionych zasadowych „pomocników” reakcji w jednym z wymienionych rozcieńczalników. Czas reakcji wynosi od 4 do 72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy -i0°C a +i20°C- korzystnie w temperaturach pomiędzy -5°C a +50°C- a najkorzystniej pomiędzy 0°C a temperaturą pokojową. Reakcję prowadzi się zasadniczo przy ciśnieniu atmosferycznym.
Prowadząc proces 5f według wynalazku zasadniczo bierze się do reakcji i-0 do 3-0 moli- korzystnie i,0 do i-5 mola czynnika sprzęgającego na jeden mol i,2-3-4-4aa- yaα]8aα]8bα(±)-oktahydIΌ-3(n-Ra-041-plrolo[3']4''4-y]fιlro[3-2-b]pirydt'no-0-8(7Π)-dionιt o wzorze (Id).
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziała się fazę organicznąktórą suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się w zwykły sposób przez krystalizację- destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Preparatywne).
Jeśli w procesie 5g wytwarzania nowych pochodnych i,2]3-4-4a]ya]8a]8b-okta6ydro-0Hpirolo[3'-4':4-y]fUro[3-2-b]pirydyno-0]8(7H)-dlonów o wzorze ogólnym (Ib) zastosuje się 7metylo-i,2-3]4]4αα]yαα-8aα-8bα-(±)-oktn6ydro-3α-4a-dimetylo-6H-piIΌlo[3'-4':4]y]furo[3-2b]pirydyno-6,8(7H)-dion jako związek o wzorze ogólnym (Id) i izocyjanian trichloroacetylu jako związek o wzorze ogólnym (XIII) to proces ten przedstawia następujące równanie:
Wzór (Id) stanowi ogólną definicję 1,2,3-4-Raα]yαα-8αα]8bα-(±)-okta6ydro-3α.-4adlnlkilo-0H-pilΌlo[3']4':4-y]furo[3-2-b]pirydyno-0)-8(7I ^-dionów niezbędnych jako wyjściowe substancje do przeprowadzenia procesu 5g według wynalazku. We wzorze tym R1- R, r3 i rR oznaczają korzystnie takie rodniki- które były już wymienione jako korzystne przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku. 1,2,3-4-4αα-yaα-8aα-8bα.-(±)-oktα6ydro3a]4a-elaIkilo-0)II-plrolo[3',4::4.5]furo[3,2-b]pirydyno-0\8(7--I)-dloby o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych Ra-ya]8a-8b-tetrn6ydro-3α-4a-dialkllo-0H-piIΌlo[3'-4':R,y]fUro[3-2-b]plrydyno-0]8(7H)-dlony (Ia) w opisanym powyżej procesie wodorowania.
185 960
Wzory (XIII) i (XIV) stanowią ogólne definicje związków stosowanych dalej jako substancje wyjściowe do realizacji procesu 5g według wynalazku.
We wzorach (XIII) i (XIV) znaczenia Rn, Y, Gi Xi i X są takie jak już omówiono jako korzystne dla tych podstawników przy opisie substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku.
Związki o wzorach (XIII) i (XTV) są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej i w pewnych przypadkach są dostępne handlowo lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (np.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume E 4).
W procesie 5g według wynalazku reakcje związków (Id) ze związkami (XIII) lub (XIV) przeprowadza się w rozcieńczalnikach i, jeśli jest to korzystne, w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji.
Rozcieńczalnikami, które stosuje się w procesie 5g według wynalazku są rozpuszczalniki omawiane przy procesie 3a, takie jak np. nitryle w szczególności acetonitryl, propionitryl, butyronitryl, a zwłaszcza acetonitryl, i etery takie jak eter etylowopropylowy, eter n-butylowy, eter dietylowy, eter dipropylowy, eter diizopropylowy, -eter, di-n-butylowy, eter diizobutylowy, eter diizoamylowy, tetrahydrofuran, dioksan, w szczególności tetrahydrofuran i dioksan. Proces 5g można również prowadzić w obecności zasadowych „pomocników” reakcji. W procesie 5g według wynalazku można zastosować wszystkie czynniki wiążące kwas przydatne dla procesu 5a pełniące role zasadowego „pomocnika” reakcji lecz korzystnymi czynnikami są trzeciorzędowe aminy w szczególności trialkiloaminy takie jak trietyloamina, N,Ndizopropyloetyloamina, N-propylodiizopropyloamina, N,N’-dimetylocykloheksyloamina lub N-metylomorfolina, i zasady amidynowe lub zasady guanidynowe takie jak diazabicyklo[4,3,0]nonen (DBN), diazabicyklo [2,2,2]-oktan (DABCO), i,8-diazabicyklo[5,4,0]-unUekan (DBU) w szczególności 1,8-Uiazabicyklo[5,4,0]-undekan (DBU).
Proces 5g prowadzi się poddając reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) z równomolowymi ilościami związków o wzorach ogólnych (XIII) i (XIV) w jednym z wyżej wymienionych rozcieńczalników, jeśli jest to korzystne w obecności zasadowych „pomocników” reakcji. Czas reakcji wynosi od i do 72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy 50°C a +200°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -20°C a+i50°C, a najkorzystniej pomiędzy -i0°C a +i20°C. Reakcję prowadzi się zasadniczo przy ciśnieniu atmosferycznym lecz można ją również prowadzić przy podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu. Korzystne jest prowadzenie reakcji przy ciśnieniu normalnym lub pod ciśnieniami zwiększonymi aż do i5 barów. W wyższych temperaturach korzystne jest użycie wyższych ciśnień, jeśli trzeba, również powyżej i 5 barów·'.
Po zakończeniu reakcji roztwór mieszaninę reakcyjną przerabia się zwykłymi metodami (patrz Przykłady Preparatywne). Znane są procesy wytwarzania karbaminianów organicznych z amin w zasadowej reakcji z dwutlenkiem węgla i czynnikiem alkilującym w obecności soli zasadowego metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych i soli amoniowych (patrz EP-A 5ii 948, EP-A 628 542 i tam cytowana literatura). Stwierdzono, że pochodne i,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu i/lub i,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pll^ydyno-6.8(nH)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) według wynalazku reagują również, jako związki z drugorzędową grupą aminową, z dwutlenkiem węgla i czynnikiem alkilującym w obecności węglanów metali tworząc karbaminiany o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic).
Jeśli w procesie 5h wytwarzania nowych pochodnych i,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6Hplrolo[3’,4':4,5]ful^o[3,2-b]plrydyno-6,8(nH)-dlonów o wzorze ogólnym (Ib) zastosuje się 7metylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion jako związek o wzorze ogólnym (Id), oraz dwutlenek węgla i węglan potasu, i bromek propargilu jako związek o wzorze ogólnym (VIIa) to proces ten przedstawia następujące równanie:
185 960
W procesie 5h korzystnie stosuje się pochodne 1,2,3,4,4a,5a,8a,8U-oktahydro-6Hpiaolo[3'l4':m,5]fcrcJ3,2-U]pirydynot6,8(7H)tdionu o wzorze ogólnym (Id), w którym znaczenia rodników Ri, r2, R3 i R4 są takie, jak wymienione jako korzystno i szczególnie korzystne w przypadku związków o wzorze ogólnym (Ib).
1,2,3,4,4n('χl5a(x,8aα,8bα-(±)tcktαhs'nao-3(χ,4α-dialkii0-6H-ptr0)o[3',4':m,5|fcl'(}|3,2-b'jpiaydync-6,8(7H)-dio=y o wzorze ogólnym (Id) stosowane jako substancje wyjściowe są związkami nowymi i otrzymuje się je z pochodnych 4al5a,8a,8b-tetrahydrot3α,4a-dialkilct 6H-piIΌlo[3',4':4,5]fCuΌ[3,2-b]pirydyno-6l8(7H)-dio=u (Ia) w opisanym powyżej procesie wcdorowanin.
W procesie według wynalazku stosuje się jako dwutlenek węgla zwykły produkt handlowy zwany również „suchym lodem”. Czynniki alkilujące o wzorze (VIIa) stosowane dalej jako substancjo wyjściowo w procesin 5h według wynalazku są związkami dobrze znanymi w chemii organicznej. We wzorze (VIIa) znaczenie RH jest takie jakie już wymieniono jako korzystne w związku z opisem substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku, i Hal oznacza odciągającą elektrony grupę opuszczającą. Odpowiednimi grupami opuszczającymi są, na przykład, fluor, chlor, brom i jod, sulfoniany takie jak sulfoniany arylowo i perfluoroalkilowe, jodnopcds;αwioae diazozwiązki i jednopodstawio=e związki azotanowe oraz takie, które dodatkowo wymieniono w pracy J. March, Advanced Organie Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, ^w York 1985, s;a.3i0-3i6.
Związki, które zapewniają zasadowe warunki reakcji i które stosuje się w niniejszym wynalazku to jeden, lub więcej związków zasadowych takich pierwiastków jak lit, sód, magnez, potas, wapń, rubid, stront, cez, bar, i/lub związki amoniowe. Można stosować takie związki zasadowe jak np., dające odczyn zasadowy sole, tlenki, wodorki i wodorotlenki. Jako przykłady można wymienić: wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek rub^u, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek strontu, wodorotlenek baru, tlenek litu, nadtlenek sodu, tlenek potasu, nadtlenek potasu, tlenek wapnia, tlenek baru, tlenek magnezu, tlenek strontu, węglan litu, wodorowęglan litu, węglan rubidu, wodorowęglan aubidUl wodorowęglan cezu, węglan cezu, cyjanek litu, cyjanek sodu, cyjanek potasu, cyjanek aubidUl wodorowęglan amonu, węglan amonu, siarczek potasu, wodorosiarczek potasu, siarczek sodu i wcncrosiαrczek sodu i/lub ich naturalnie występujące lub otrzymywane syntetycznie mieszaniny takie jak, na przykład, dolomit lub węgla=otlgaek magnezu i/lub związki zawierające sód lub potas metaliczny w formie dyspersji na odpowiednich węglanach.
Νίο^η^η] jednak preferowane jest stosowanie węglanów i/lub wodorowęglanów metali alkalicznych, w zwłaszcza węglanu cozu lub węglanu potasu.
Związki zapewniające zasadowo warunki reakcji stosuje się w formie bezwodnej, lub jeśli są solami krystalizującymi z wodą hydantacyj=ąl w formie uwodnionej. Korzystniej jest jednak stosować związki bezwodne.
Stosowanymi do przeprowadzenia procesu 5h według wynalazku rozcieńczalnikami są wymie=ic=e w procesie 3a rozpuszczalniki np. amidy takie jak heksamotylenofcsfcaotaiamidl Ν,Νdimgtylcfcamαminl N,N-nipacpylofcamnmid, NlNtdibutylcformnmid, N-metylcpirolidc= lub Νmetylckαprolactaml w szczególności N,N-diarkilofoamamidy takie jak NlN-dimotylofoamamid, i sulfctle=ki takie jak dimo;ylcsulfotlg=ek, sulfctlgaek te;aametyle=owy, sulfotlonek ^propylowy, sulfctle=ok benzylometylowy, sulfotlenek diizobutylowy, sulfotlonek dibutylcwyl sulfotlenek diieoαmylcwyl w szczególności dimetylcsulfotlo=gk.
Alternatywnie proces 5h można również prowadzić w obecności zasadowych „pomocników” reakcji t.j. w obecności dalszych zasad dodanych np. w ilości mniejszej niż 0,5 mola w sto46
185 960 sunku do zastosowanej zasady.
Dla przeprowadzenia procesu 5h według wynalazku jako zasadowych „pomocników” reakcji użyć można wszystkie czynniki wiążące kwasy wemienieae przy omawianiu procesu 5a, lecz kerνesrnemi są rrialkileemine w szczególności takie jak trieteloemiaa, N,N-diizoprepeleeteleamiaa lub N-metylemerfoliaa i zasady amideaowe lub zasady guaaieyaowe takie jak 7-metyle),5,7-tripiabicyklo[4,4.0]dek-5-ea (mTbD); diaνabicykto [4,3,0]nenen (DBN), dieνabicykle [2,2,2^^ (DABCO), 1,8-diezpbiteklo[5,4,0]undeken (DBU), ceklohekseletetra-buteleguaaideaa (C-TbG), ceklohekselorerra^^eteloguaaideaa (CyTMG), N,N,N,N-tetrametyle-),8-naftalenodiemiaa, w szczególności cyklohekseloretrametyloguanideaa (CyTMG).
W procesie 5h poddaje siu reakcji związki o wzorze ogólnym (Id) w ebecneści dwutlenku wugla, 2- do '-krotnego nadmiaru wuglanu metalu alkalicznego o wzorze (XV) z cνynRikiem alkilującym o wνerνe (VIIa) w jednym z rezcieńcνalaików wymienionych powyżej przy omawianiu procesu 3a, jeśli jest to korzystne w obecności zasadowego „pomocnika” reakcji, w temperaturze pokojowej. W drugim etapie reakcji, alkilowanie soli metali alkalicνnech o wzorach (XVI) i (XII) tworzących siu in situ ze związkami o wzorze (VIIa) prowadzi siu w czasie od 1 do 72 godzin i w temperaturze reakcji z zakresu pemiudke -50°C a+180°C, kerzystaie w temperaturach pemiudνe -30°C a+150°C, a najkorzystniej w przedziale od 10°C do +100°C.
Reakcju prowadzi siu zasadniczo przy ciśnieniu atmesfereczaym lecz można ją również prowadzić przy pedwyższeaem lub obniżonym ciśnieniu. Korzystae jest prowadzanie reakcji przy ciśnieniu normalnym lub pod ciśnieniami νwiuksνoaemi aż do 15 barów. W wyższych temperaturach kerνestae jest użycie wyższych ciśnień, jeśli trzeba, również powyżej 15 barów. Produkty reakcji przerabia siu i izoluje ogólnie zaanemi metodami (patrz także Przykłady Preperatewae).
Jaśli w procesie 5i wytwarzania nowych pochodnych ),2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahedro-6Hpirolo[3',4':4,5]fUro[3,2-b]piredeao-6,8(7H)-dioaów o wzorze ogólnym (1b) zastosuje siu 1(4-aitrofeneksekarbeaelo)-7-metylo-),2,3,4,4aα.,5aα.,8aα,8bα-(±)-ektahedro-3a.,4a-dimerelo6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion jako związek o wzorze ogólnym (If) i zastosuje siu merfeliau jako nukleonl o wzorze ogólnym (XVIII) to proces ten przedstawia nastupujące równanie:
Wzór (If) stanowi ogólną definicju pethodnech 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-okrahedro-6Hpirolo[3',4':4,5]fuIΌ[3,2-b]pirydeao-6,8(7H)-eieau niezbudnych jako wyjściowe substancje do przeprowadzenia procesu 5i według weRalakku. We wzorze tym R1 R, R', r4 i R5, G, W i X oznaczają korkesrnie takie rodniki, które były już wymienione jako korzystae przy opisie substancji o wzorze ogólnym (If) według wynalazku.
Pochodne 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-okiahedro-6l·I-pirolo[3',4::4,5JlLlro'3,2-b]piIee-yao-6,8(7I I)dionu o wνerke ogólnym (If) stosowane jako substancje wyjściowe otrzymują siu w opisanym już powyżej procesie 5d według wynalazku. Czynniki nukleofilowe o wzorze (XVIII) stosowane dalej jako substancja wyjściowe do przeprowadzenia procesu 5i według weaalakku są ogólnie dobrze νaaae w chemii organicznaj i w pewnych prνepαdkαth dos^pne handlowo. Wa wzorza
185 960 (XVIII) znaczenie Rn i Y jest takie jak już wspomniano jako korzystne w związku z opisem substancji o wzorze ogólnym (Ib) według wynalazku.
W procesie bi poddaje się reakcji związki o wzorze ogólnym (If) z czynnikiem nukleofilowym o wzorze (XVIII) w jednym z wymienionych powyżej rozcieńczalników. Czas reakcji wynosi od 4 do 7y godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy +I0°C a +200°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy +y0oC a +ib0°C, a najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozcieńczalnika.
Reakcję prowadzi się zasadniczo przy ciśnieniu atmosferycznym lecz można ją również prowadzić przy podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu. Korzystne jest prowadzenie reakcji przy ciśnieniu normalnym lub pod ciśnieniami zwiększonymi aż do ib barów. W wyższych temperaturach korzystne jest użycie wyższych ciśnień, jeśli trzeba, również powyżej ibbarów.
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się i oddziała się fazę organiczną, którą suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się w zwykły sposób przez krystalizację, destylację pod zmniejszonym ciśnieniem lub chromatografię kolumnową (patrz Przykłady Preparatywne).
Związki według wynalazku uzyskiwane w procesach ba do bi według wynalazku z jednostek o konfiguracji (S) i (R) (lub konfiguracji L i D) zachowują konfigurację wyjściowych związków.
Termin „rozpuszczalniki obojętne” stosowany w powyższych procesach ba do bi oznacza w każdym przypadku rozpuszczalniki, które są obojętne w określonych warunkach reakcji lecz nie muszą być obojętne we wszystkich żądanych warunkach reakcji.
Związki aktywne, posiadając korzystną toksyczność u zwierząt ciepłokrwistych, są przydatne w zwalczaniu pasożytów występujących u ludzi i u zwierząt hodowlanych, rozpłodowych, z ogrodów zoologicznych, zwierząt stosowanych w testach i laboratoriach, u zwierząt domowych w ich hodowlach i rozmnażaniu. Są one aktywne w stosunku do szkodników na każdym lub indywidualnym etapie ich rozwoju i to w stosunku do normalnie wrażliwych i odpornych obiektów. Zwalczanie pasożytów patogennych ma zmniejszać rozwój chorób, śmiertelność zwierząt, i zwiększać ich produktywność (na przykład produkcję mięsa, mleka, wełny, skóry, jaj, miodu i tym podobnych); tak więc stosowanie związków aktywnych spowoduje, że hodowla zwierząt stanie się łatwiejsza i korzystniejsza ekonomicznie. Do pasożytów patogennych należą.: tasiemce, przywry, nicienie, acantocephalae, w szczególności:
Z rzędu Pseudophyllidea, np.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp, Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Z rzędu Cyklophyllidea, np.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp , Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp , Diorchis spp., Dipylidium.spp, Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Z podklasy Monogenea, np.: Gyrodactylus spp., Dactyiogyrus spp., Polystoma spp.
Z podklasy Digenea, np.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp , Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp,, Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyklocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp, Clonorchis spp, Metorchis spp, Heterophyes spp., Metagonismus spp.
Z rzędu Enoplida, np.: Trichuris spp, Capillaria spp, Trichomosoides spp, Trichinella spp.
Z rzędu Rhabditia, np.: Micronema spp, Strongyloides spp. rzędu Strongylida, np.: Stronylus spp, Triodontophorus p, Oesophagodontus spp, Trichonema spp, Gyalocephalus spp, Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp, Cyklococercus spp., Cylicostephanus spp, Oesophagostomum spp., Chabertia spp, Stephanurus spp, Ancylostoma spp, Uncinaria spp , Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp, Cyathostoma spp, Metastrongylus
185 960 spp, Dictyocaulus spp, Muellerius spp, Protostrongylus spp, Neostrongylus spp., Cystocaulus spp,, Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp, Parelaphostrongylus spp, Crenosoma spp, Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp, Aelurostrongylus spp., Filaroides spp, Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp, Ostertagia spp, Mars-hallagia spp, Cooperia spp, Nematodirus spp, Hyostrongylus spp, Obeliscoides spp, Amidostomum spp, Ollulanus spp.
Z rzędu Oksyurida, np.: Oksyuris spp, Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp, Aspiculuris spp, Heterakis spp.
Z rzędu Ascaridia, np.: Ascaris spp, Toksascaris spp, Toksocara spp, Parascaris spp, Anisakis spp, Ascaridia spp.
Z rzędu Spirurida, np.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp, Thelazia spp, Gongylonema spp, Habronema spp., Parabronema spp, Draschia spp., Dracunculus spp.
Z rzędu Filaiida, np.: Stephanofilaria spp, Parafdaria spp, Setaria spp, Loa spp, Dirofilaria spp, Litomosoides spp, Brugia spp, W-uchereria spp, Onchocerca spp.
Z rzędu Gigantorhynchida, np.: Filicollis spp, Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. Do zwierząt hodowlanych i rozpłodowych należą ssaki takie, jak na przykład, bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, indyjskie bawoły domowe, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe takie jak, na przykład norki, szynszyle, szopy, ptaki takie jak, na przykład, kurczaki, gęsi, indyki, kaczki, ryby słodkowodne i morskie takie jak, na przykład, pstrąg, karp, węgorz, gady, insekty takie jak pszczoły, jedwabniki. Do zwierząt stosowanych w testach i zwierząt laboratoryjnych należą myszy, szczury, świnki morskie, złote chomiki, psy i koty. Do zwierząt domowych należą psy i koty.
Związki można stosować zarówno profilaktycznie jak i terapeutycznie. Związki aktywne stosuje się bezpośrednio lub w postaci odpowiednich form farmaceutycznych, dojelitowo, pozajelitowo, powierzchniowo na skórę, donosowo, rozpraszając w środowisku lub z zastosowaniem artykułów o różnym kształcie zawierających związek aktywny takich jak, na przykład, paski, blaszki, taśmy, pierścienie, kolczyki, taśmy na nogi, inne oznakowania.
Przy zastosowaniu dojelitowym skuteczne jest podawanie związków, przykładowo, doustne w formie proszków, tabletek, kapsułek, past, napoi, granulek, roztworów, zawiesin i emulsji nadających się do podawania doustnego, dużych pigułek, żywności leczniczej i wody pitnej. Przy zastosowaniu na skórę skuteczne jest podawanie związków, przykładowo, przez zwilżanie (moczenie), sprejowanie, wylewanie na powierzchnię, nakrapianie. Przy zastosowaniu pozajelitowym skuteczne jest podawanie związków, przykładowo, poprzez iniekcyjne (domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dootrzewnowo) lub w formie implantów.
Odpowiednimi formami są: roztwory takie jak roztwory do iniekcji, roztwory do podawania doustnego, koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę lub do jam ciała, formy do wylewania, żele; emulsje i zawiesiny do stosowania doustnego lub donosowego i do iniekcji; formy półstałe; formy, w których związek aktywny podany jest na osnowie maści lub emulsji oleju w wodzie lub emulsji wody woleju; formy stałe takie jak proszki, materiały do wstępnego zmieszania lub koncentraty, granulki, pastylki, tabletki, duże pigułki, kapsułki, aerozole i środki do inhalacji, artykuły o różnym kształcie zawierający związek aktywny.
Roztwory iniekcyjne podaje się dożylnie, domięśniowo i podskórnie. Roztwory iniekcyjne przygotowuje się rozpuszczając związek aktywny w odpowiednim rozpuszczalniku dodają w miarę potrzeby dodatki takie jak czynniki roztwarzające, kwasy, zasady, sole do buforowania, przeciwutleniacze, środki konserwujące. Roztwory poddaje się sterylnemu (jałowemu) sączeniu i umieszcza się w butelkach.
Rozpuszczalnikami, które można wymienić są: tolerowane fizjologicznie rozpuszczalniki takie jak woda, alkohole takie jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, gliceryna, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, N-metylopirolidon i ich mieszaniny. Jeśli jest to korzystne, związki aktywne można również rozpuścić w tolerowanych fizjologicznie olejach roślinnych i syntetycznych, które nadają się do iniekcji.
Czynnikami rozpraszającymi, które można wymienić są: rozpuszczalniki, które sprzyjają rozpuszczeniu związku aktywnego w głównym rozpuszczalniku lub zapobiegają jego
185 960 wytrącaniu. Przykładami są poliwinylopirolidon- polioksyetylowany olej castrol- polioksyetylowαnd estry sorbitanu. Substancjami konserwującymi są: alkohol benzylowy- tric6lorobutanol- estry kwasu p-hydroksybenzoesowego- n-butanol. Roztwory doustne podaje się bezpośrednio. Koncentraty stosuje się doustnie po wcześniejszym rozcieńczeniu. Roztwory doustne i koncentraty przygotowuje się tak jak to opisano powyżej dla przygotowywania roztworów iniekcyjnych z tym- że etap pracy w warunkach sterylnych można ominąć. Roztwory do podawania na skórę nakrapla się- wciera szczotką- wmasowuje- spryskuje lub rozpyla (spraj). Podczas przygotowania formy- korzystnym może być dodnnid substancji zagęszczających. Substancjami zagęszczającymi są nieorganiczne substancje zagęszczające takie jak bentonitykoloidalny kwas krzemowy- monostearyninn glinu- organiczne substancje zagęszczające takie jak pochodne celulozy- alkohole poliwinylowe i ich kopolimery- akrylany i metakrylany. Zele podaje się na skórę lub wprowadza do jam ciała. Przygotowuje się je dodając do roztworów sporządzonych tak jak to opisano omawiając roztwory do iniekcji pewną ilość substancji zagęszczającej- tak aby otrzymać klarowną kompozycję o konsystencji maści. Substancje zagęszczające omówione powyżej stosuje się jako substancje zagęszczające. Formy do wylewania wylewa się lub rozpyla (spraj) na ograniczoną powierzchnię skóry- przez którą związek aktywny przenika i działa w sposób ciągły. Formy do wylewania przygotowuje się przez rozpuszczenie- zawieszenie lub zemulgowanie związku aktywnego w odpowiednim- tolerowanym przez skórę- rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. W miarę potrzeby dodaje się dalsze substancje pomocnicze takie jak substancje barwiące- substancje sprzyjające absorpcji- przeciwutleniacze- lekkie stabilizatory- substancje zlepiające.
Rozpuszczalnikami- które można wymienić są: woda- alkanole- glikole- glikole polietylenowe- glikole polipropylenowe- gliceryna- alkohole aromatyczne takie jak alkohol benzylowy- fenyloetanol- fenoksyetnnol- estry takie jak octan etylu- octan butylu- benzoesan benzyluetery takie jak etery alkilowe glikolu alkilenowego- takie jak eter monoetylowy glikolu dipropylenowego- eter monobutylowy glikolu dietylenowego- ketony takie jak acetonJ metyloetyloketon- aromatyczne i/lub alifatyczne węglowodory- oleje roślinne lub syntetyczne- DMF- dimetyloacetamid- N-metylopirolidon- 2-2-dimetylo-4-oksymetyleno-i-3-dioksolan.
Substancjami barwiącymi są wszystkie barwniki zatwierdzone do stosowania dla zwierząt i które można rozpuścić lub zawiesić.
Substancjami sprzyjającymi absorpcji są- na przykład- DMSO- oleje rozszerzające takie jak mirystynian izopropylu- pelargonian glikolu dipropylenowego- oleje silikonowe- estry kwasów tłuszczowych- triglicerydy- alkohole tłuszczowe. Przeciwutleninczαmi są siarczynypirosiarczyny takie jak pirosiarczyn potasu- kwas askorbinowy- butylohydroksytoluen- butylo6ydroksyanizol] tokoferol.
Przykładem stabilizatora uodparniającego na działanie światła jest kwas nowantizolowy (ang. novantisole acid). Substancjami zlepiającymi są- na przykład- pochodne celulozy- pochodne skrobi- poliakrylnny- naturalnie występujące polimery takie jak alginiany- żelatyna.
Emulsje podaje się doustnie- na skórę lub iniekcyjnie. Są one dwojakiego rodzaju: typu woda woleju lub olej w wodzie. Emulsje przygotowuje się rozpuszczając związek aktywny w fazie hydrofobowej lub w fazie hydrofitowej i homogenizując ten roztwór po dodaniu rozpuszczalnika innej fazy dodając odpowiedni emulgator i- w miarę potrzeby- inne substancje pomocnicze takie jak substancje barwiące- substancje sprzyjające absorpcji- przeciwutleniacze- lekkie stabilizatory- substancje zlepiające.
Fazami hydrofobowymi (olejami)- które można wymienić są: oleje parafinowe- oleje silikonowe- naturalnie występujące oleje roślinne takie jak olej sezamowy- olej migdałowy- olej rycynowy- syntetyczne triglicerydy takie jak biglicerydy kwasu kapry,nowego/'kapronoad*gO] mieszanina triglicerydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi o długości łańcucha C8-12 lub z innymi specjalnie wybranymi naturalnie występującymi kwasami tłuszczowymi- mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych- które mogą również zawierać grupę hydroksylową- mono- i di C8/Cio-kwasów tłuszczowych;
Estry kwasów tłuszczowych takie jak etylostenr'ynran] adypinian di-n-butyrylu- laurynian heksylu- pelargonian glikolu dipropylenowego- estry rozgałęzionych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha Cio-Cj850
185 960 mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasu kaprynowegs/kapooyowegs z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha C12-C18, stearynian izopropylu, oleinian oleilu, sleiniay decylu, sleiyiay etylu, mleczan etylu, estry woskowych kwasów tłuszczowych takie jak syntetyczny tłuszcz odpowiadający naturalnemu tłuszczowi wydzielanemu przez gruczoł kaczki służącemu naturalnie do wygładzania piór [ang. duck uropygeal gland fat], ftalan dibutylu, adypinian diizopropylu, mieszaniny powyżej wymienionych i innych estrów; alkohole tłuszczowe takie jak alkohol izotridehylswy, 2-sktylsdekanol, alkohol cetylssaearylswy, alkohol oleinowy; kwasy tłuszczowe takie jak, na przykład, kwas olejowy i ich mieszaniny.
Fazami hydrofitowymi, które można wymienić są: woda, alkohole takie jak, na przykład, glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol i ich mieszaniny.
Emulgatorami, które można wymienić są: niejonowe środki powierzchniowo czynne na przykład pslioksyeaylowany olej rycynowy, polioksyeaylowayy msnsoleinian sorbita™, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, polioksyetylo-stearynian, etery alkilofenolspsliglikslu; amfolityczne środki powierzchniowo czynne takie jak N-laurylo-e-iminodiproptonian disodowy lub lecytyna; anionowe środki powierzchniowo czynne takie jak laurylosiarczan sodowy, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sól monoeaynslsamiyy srtsfosfsranu eteru mons/dialkilowego psliglikolu.
Innymi substancjami pomocniczymi, które można wymienić są: substancje zwiększające lepkość i substancje utrwalające (stabilizujące) emulsje takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika maleinowego, glikole polietylenowe, woski, koloidalny kwas krzemowy lub mieszaniny wymienionych substancji.
Zawiesiny stosuje się doustnie, na skórę i w formie iniekcji. Przygotowuje się je zawieszając związek aktywny w ciekłym nośniku, jeśli jest to korzystne, z dodatkiem innych substancji pomocniczych takich jak czynniki zwilżające, barwiące, substancje sprzyjające absorpcji, środki konserwujące, lekkie stabilizatory przeciwutleniające. Ciekłymi nośnikami, które można wymienić są rozpuszczalniki hsmogeyye i ich mieszaniny. Czynnikami zwilżającymi (dyspergującymi), które można wymienić są wymienione powyżej środki powierzchniowo czynne. Inne substancje pomocnicze wymieniono powyżej.
Formy półstałe podaje się doustnie lub na skórę. Różnią się one od omówionych powyżej zawiesin i emulsji jedynie lepkością.
W celu przygotowania form stałych związek aktywny miesza się z odpowiednimi nośnikami, i jeśli jest to korzystne, z innymi substancjami pomocniczymi, po czym mieszaninie nadaje się odpowiedni kształt. Stałymi nośnikami, które można wymienić są wszystkie fizjologicznie tolerowane obojętne substancje stałe. Mogą być nimi substancje nieorganiczne lub organiczne. Przykładowymi substancjami nieorganicznymi są chlorek sodu, węglany takie jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, tlenki glinu (minerały), strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany. Przykładowymi substancjami organicznymi są cukry, celuloza, pokarmy i żywność takie jak mleko w proszku, mączka zwierzęca, mąki zbożowe i zboże młócone, skrobie. Środkami pomocniczymi są środki konserwujące, pozehiwutleyiahze, barwniki, które już wyżej wymieniono. Innymi środkami pomocniczymi są środki smarujące i poślizgowe takie jak, na przykład, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity, substancje sprzyjające rozdrabnianiu takie jak skrobia lub poprzecznie sieciowany poliwiyylspioolidon, środki łączące (spajające) takie jak, na przykład, skrobia, żelatyna lub linowy poliwinylspirsliOon, i suche środki łączące (spajające) takie jak mikrokrystaliczna celuloza. Związki aktywne obecne są w formach farmaceutycznych jako mieszanina z substancjami działającymi synergicznie lub z innymi substancjami wykazującymi aktywność przeciw pasożytom wewnętrznym. Takimi związkami aktywnymi są, na przykład, L-2,3,5,6-tearahyOoo-6-fenyloimidazotiazsl, beyzimidazstokaobaminiayy, prazi-guantel, febantel. Formy gotowe do użycia (ang. ready-to use) zawierają związek aktywny w ilości 10 ppm - 20% wagowo, korzystnie 0,1 -10 % wagowo.
Formy, które rozcieńcza się przed użyciem zawierają związek aktywny w stężeniach 0,5-90% wagowo, korzystnie 5-50% wagowo.
185 960
Przykład A
Tost in vivo na nicienie
Haemonchus cc=toatus/owcn
Eksperymentalnie zakażono Haemonchus contortus owce testowano po zakończeniu okresu prepatoncji (od momentu gdy pasożyty zaczęły pojawiać się we krwi). Związki aktywno podawano doustnie i/lub dożylnie w czystej postaci. Stopień efektywności związku określano zliczając jaja robaków wyneioln=e z kałom (przed i po podaniu związku). Całkowito zaprzestanie wydzielania jaj po podaniu związku świadczy o usunięciu robaków lub tak poważnym ich uszkodzeniu, iż nie są w stanie dalej składać jaj (dosis offoctiva).
W poniższych tabelach podano testowane związki i dawki efektywne (dosis offoctiva).
Związek aktywny Przykład nr Dawka efektywna w [mg/kg] Związek aktywny Przykład nr Dawka w [mg/kg]
i 5 49 5
2 5 54 5
4 5 67 5
7 5 72 5
9 5 73 5
i5 5 78 5
4i 5 82 5
Przykład B
Test in vivo na nicienie
Trichostao=gylus cclubrifoamis/owca
Eksperymentalnie zakażone Taichcstrongylus cclubrifcamis owco tostowa=c po zakończeniu okresu propatencji (od momen tu gdy pasożyty zaczęły pojawiać się we krwi). Związki aktywne podawano doustnie i/lub dożylnie w czystej postaci. Stopień efektywności związku określano zliczając jaja robaków wydzielano z kałom (przed i po podaniu związku). Całkowite zaprzestanie składania jaj po podaniu związku świadczy o usunięciu robaków lub tak poważnym ich uszkodzeniu, iż nie są w stanie dalej składać jaj (dosis offectiva).
W poniższych tabelach podano testowane związki dawki efektywno (dosis effectiva).
Związek aktywny Przykład nr Dawka efektywna w [mg/ kg]
3 5
4 5
20 5
4i 5
74 5
8i 5
Przykłady Proparatywno Przykład i
7tBeazyk)-4aαl5nαl8aα,8bα-(±)-;otrnhydIΌ-3,4a-dimejy;0-6Il-ph'υlo[3',4':4l5)fuao[3l2b]pirynync-6l8[7H)-dicn
185 960
7,4 g (0,04 mola) ^1)0(2)40^1(^ kwesu malemuwego w 2,g g (0,42 mola) Notlenku 3χ dimerylopirmdeRe mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 30 ml toluenu przez 10 godzin. Mieszaninu reakcyjną za^żono nas^pnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały surowy produkt peeeaRe chromatografii na kolumnie z żelem krνemieakewem (silika żal 60 - Merck, rozmiar: 0,04 do 0,063 mu) stosując jako fazu ruchomą miesνaaiau cykloheksan : ecraa etylu (1:1). OrrνeNPae 3,6 g (58,0 % wg. teorii) 7-benkylo-4αα,5αα,8αα, 8ba,-(±)-tetrahydro-3,4a-dimere4e-6H-pirolo[3',4':4,5]fur()[3,2-b]pirydyae-6,8(7H)-dioau
Temp. topn. 123-124°C.
’H-NMR (400 MHz, CDCl', δ) : 1, 27(s, 3H, C-CH3); 1, 56(d, 3H; CC-CH3; J=1,6Hν); 3,94(ϋ,1Ε,-^-; J=9, 6; 7,9); 4,24(dd, 1H, J=9,6; 2,4Hz); 4,57 (s, ΣΕ,-^,^-Ι); 4, 76(d, 1H, -O-CH-; J=7,9 Hz); 5,74(dd,1H,=CH-; J=2,4; 1,2 Hz); 7,26-7,41(2m, 5H, fenyl); 7, 53 (t, 1H=CH-; J=2,4 Hz) ppm.
1C-NMR (100MHz, CDCl', δ): 17,8; 24,8(-CH'); 42,0(-6¾); 50,1; 65,7(-CH-); 74,4 (-O-CH-); 79,2(-C-Me); 128,4(=CMe); 131,1; 159,1(=CH-; hetaryl); 127,5; 128,1; 128,7; 135,0(=CH-; fenyl); 172,7; 173,7(-C=O) ppm.
EI-MS u/z (%): 310(M+,100); 271(38); 214(62).
Związki o wzorze ogólaeN (Ia) wyszcνegótaioae w tabeli 53 wyrworkoae αnαlogickRie.
Tabela 53
Przykłady związków o wzorze (I)
O
Eksp. nr R1 R2 R' R4 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6
2 -H -metyl -metyl -metyl t.t: 177-180°C
3 -H -etyl -etyl -metyl t.t.: 80°C
4 -H -metyl -metyl -etyl t.t.: 103-104°C
5 -H -etyl -etyl -etyl t.t 94°C
6 -H -metyl -metyl -n-propyl t.t.: 76-78°C
7 -H -metyl -metyl -ceklepropel t.t.: 103°C
8 -H -metyl -metyl -ρΙ1—1 t.t.: 115-118°C
9 -H -metyl -metyl -n-butyl t.t.: 80-81°C
10 -H -metyl -metyl -ikebutyl t.t: olej
11 -H -metyl -metyl -cyklebutyl t.t: 82°C
12 -H -metyl -metyl -ceklepropeleNetyl t.t: 89°C
185 960
c.d. tabeli 53
i y 3 4 b 6
13 -H -metyl -metyl -cyklopentyl i i.: olej
14 -H -metyl -metyl -cakiohhxal t.t.: m-B^C
ib -H -metyl -metyl CH^H^-fenyl’ t.t.: 117-118°Ο
16 -H -metyl -metyl 2,6-difluoro-feaai t.t.: 194°C
17 -H -metyl -metyl 4-bromo-fenai tt.:218°C
ie -H -etyl -etyl 4-bromk-fhnai t.t.:
19 -H -metyl -metyl y,4,6-trimhtylofenal t.t.:61-62oC
y0 -H -metyl -metyl N-morfolίaal tt: 153°C
yi -H -metyl -metyl 4-t-butaio-beazal t.t.: 117°C
yy -H -metyl -metyl y,6-dichloro-bhazyi t.t.: 180°C
y3 -H -metyl -metyl 4-Cl,3-CFi-bhazai t.t.: 128-129°Ο
y4 -H -metyl -metyl ąvcl t.t.: 144-145°€
yb -H -metyl -metyl xmCT( t.t.: 144-14b°C
y6 -H -metyl -metyl 4-CFiS-fhaai t.t.: 137°C
2ϊ -H -metyl -metyl t.t.: y36-y37oC
ye -H -metyl -metyl t.t.: 140°C
y9 -H -metyl -metyl 334 (MH+, e0)a;
30 -H -metyl -metyl -etyl 311 (MH+-, ey); iei (100)a)
31 -H -metyl -metyl y,4,b-trimhtaiofhaai t.t: 151°C
3y -H -metyl -metyl y,6-dimetyio-4- bromofeaal t.t.: 227-229°C
33 -H -metyl -metyl -t-butyl 11: 96-97°C
185 960
c.d. tabeli 53
i 2 3 4 5 6
34 -H -motyl -motyl t.t.: i59-i62°C
35 -H -motyl -motyl m-motyloUe=eyl t.t.: 134-135°€
36 -H -motyl -motyl 4ymotoksybo=eyl t.t.: MG-MioC
37 -H -motyl -motyl m-chloacboneyl t.t.: i56-i57°C
38 -H -motyl -motyl 3ychloaobn=eyl t.t.: 1ley120oC
39 -H -metyl -motyl 2ychloaoUnnzyl t.t.: 15ey158oC
aEI-MS lub LC-MS (kwas) m/z (%); Ph: fenyl; t-Bu: tert-butyl; iPr: izopropyl Przykład 40
Chlorowodorek 7-otylc-4αα,5aαl8nα,8Uα-(±)-totanhydrc-3,4n-dimetylot6H-pirclo[3',4' : 4,5]fcao[3,2-U]pirydyno-6l8(7H)-dionc (4)
Przez roztwór i,5 g (6,0 mmola) 7-etylo-4aαl5aα,8aα,8b<x-(±)-totrnhydrc-3l4αt dimetylc-6H-pirclo[3'l4':m,5]ίcro[3,2-b]pirydyao-6,8(7H)-dio=u (4) w i0 ml acetonu paeepuszczα=c, mieszając, suchy chlorowodór. Po około 20 minutowej reakcji wytrącony chlorowodorek oddzielono i przemyto dużą ilością acetonu.
Otrzymano i,6 g (93,6% wg teorii) chlorowodorku 7-otylo-4aαl5aα,8aα,8Uα-(+)tetaahydIΌ-3,4a-dimety;o-6H-piIΌ)o[3',4':4,5]furo[3l2yb]piaydyno-6,8(7H)-dioau.
Temp. topn. i34-i35°C.
'H-ΝΜΙΖ (300 MHz, CDCl3, δ): 0,94(t, 3^-^; J=7,2 Hz); i,34(s, 3H, C-CH3); i,84(^ 3H-C-CH·;; ΙΜ^); 3,25-3,32^, 2H, -CH^; J=7,2 Hz); 3,98(dd, iH,-CH-; J =9, 6; 7,9); 4-,64(dd,iH,-CH-; J =9,6; 2,4 Hz); 4,84(^ iH,-O-CH-; J=7,9 Hz); 6,46(^, iH, =CH-; J =2,4; i,2 Hz); 8,55(t, iH,=CH-; J=2,4 Hz) ppm.
Przykład 4i
Jodek N1-metyloamo=iowy 7-ntylo-4aα,5aαl8nα,8bα-(±)ttotrahydac-3,4a-dimotylc-6Hpirolo [3'l4':4l5]furo[3l2-b]piaydy=o-6,8(7H)-dio=c (4)
i,0 g (4,0 1111410^ e-eaylo-4aα,Ca<a,8aα,8bα-(±)-te-rahygto-3;4a-d3metyio-6H-pir6lot3', 4':4l5]fcao[3,2-b]pirydy=o-6,8(7H)-dionu (4) rozpuszczono w 5 ml acetonu i do roztworu dodano i,4 g (9,8 mmola) jodku motylu w temperaturze pokojowej. Po 20 minutach wytrącony osad oddzielono, przemyto dużą ilością acetonu i wysuszono.
Otrzymano 0,8i g (5i,9 % wg teorii) jodku N'-metyloamcnicwego.
‘H-MMi (300 MHz, CDCb, δ): 0, 94(t, 3H,-CH3; J=7,2He); i,39(s, 3H, C-CH3); ‘,84^ 3H;=C-CH3; JM,6Hz); 3, 28-3, 3i(q, 2H, -CH2,; J=7,2 Hz); 3, 88(s, 3H, =^-^3);
185 960
4,2-(dd, -H,-CH-; J= 9,6; 7,9 Hz); 4,68(dd, m^CH-; J=9, 6; 2,4 Hz); 4, 9-(d, -H, -O-CH-; J=7,9 Hz); 6,58(ddHH,=CH-; J=2,4; -,2 Hz); 8,86(^,=^- J=2,4Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 263 (Μ+-Ε,-00); 27^38); -22(75).
Przykład 42
Jodek Ni-metyloamoniowy 7-metylo-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetylo6H-pirolo [3'l4':4,5]furΌ[3,2-b]pirydyno-6l8(7.H)-dionu (2) otrzymano analogicznie wychodząc z: 5,0 g (0,02- mola) 7-metylo-4aα,5aαl8aαl8bα-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetylo-6H-p^Όlo [3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu (2) 4,2 g (0,030 mola) jodku metylu -25 ml acetonu
Otrzymano 5,6 g (70,4% wg teorii) jodku-N i-metyloamoniowego.
Temp. topn. 234°C.
Przykład 43
7-Be4zylo--,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(a)toktahydro-3α,4a-dimetylo-6H-pirolo[3'4,:4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion
2,0 g (6,4 mmola) 7-benzylo-4za,5aa,8a(a,8ba-(±)-tetrahydro-3,dr-d'matdlo-6Hl pirolo[3',4':4l5]furo[3l2-b]pirydyno-6l8(7H)-dionu poddano wodorowaniu w 70 ml etanolu w obecności 0,3 g Pd(OH)2 na węglu aktywnym [zawartość Pd -20%] aż do zakończenia pochłaniania wodoru (około 4 godziny). Po odsączeniu katalizatora roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano -,8 g (99,-% wg teorii) mieszaniny izomerów o składzie (3:-), którą rozdzielono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel 60 - Merck, rozmiar ziarna: 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą octan etylu.
Temp. topn. -29--30°C.
13C-NMR (-00 MHz, CDCl', δ): -8,-; 25,3(-ęH'); 39,2; 48,9; 42,0(-0¾^ 26,8; 6-,5; 50,3(-ęH-); 75,7(tOt^Ht); 84,8(-ę-Me); -27,5; -28,-; -28,5; -34,8 [-CH-; fenyl); -74,5; r75,0(-C=O) ppm.
Przykład 44
7-Benzylo--,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-ra)-oktahydro-3α,4atdimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fUro[3,2tb]pirydy4Ot6,8(7H)-dion
Temp. topn. --5--17°C.
13C-NMR (-00 MHz, CDCl·,, δ): -8,4; 25,0(-ęH'); 4-,7; 4-,8; 51,2(t^H2); 26,-; 52,0; 59,7 (-CH-); 76,2(-O-^Ht); 86,6rt^tMe); -27,3; ^28,-; -35,2(=^- fenyl); -74,2; -74,6 (-C=O) ppm.
Następujący związek wydzielono w rezultacie wodorowania związku z przykładu (2): Przykład 45
7-Metylo-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-ra)-heksahydro-3,4a-dimetylo-6H-pirolo[3,,4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)tdion
185 960
EI-MS m/z (%) : 236 (M+, 61).
Przykład 46
7-Metylo-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-heksahydro-1,3,4a-trimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]-
5,0 g (13,3 mm3lam .lodku N1-metyk)emofSowsnoC-msty7oótaαlSacl,8aα,8bα-(±8-tetrahydro-3,4a-Ormetylo-6H-pioolo [3',4':4,5]fUoo[3,2-b]pioydyys-6,8(7H)-disyu zawieszono w 100 ml metanolu po czym dodano porcjami w temperaturze -5°C 0,64 g (16,9 mmola) NaBIU. Po 2godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Cały roztwór zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość zadano chloroformem i wytrząsano kilka razy z wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,8 g (87,3% wg teorii) 7-metylo-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-heksahydro-1,3,4a-arimeayls-6Hpirolo[3',4':4,5]fUro[3,2-b]pirydyyo-6,8(7H)-dioyu
Temp. topn. 124-125°C.
‘H-NMR (400 MHz, CDCl3, 6):1,37(s, 3H,-C-CH3);1,57(s, 3H; =C-CH3);2,85; 2,91(2s,6H, 2 x -N-CH3); 2,97; 3,15(2d, 2H,-C-CH?Hb-; J=9,8 HZ); 3,45(dd, 1 H,-CH-; J=9, 9; 7,7Hz); 3,55(d, 1H,-CH-; J=9,9 Hz); 4,70(d, 1H,-O-CH-; J=7,7 Hz); 5,29(m, 1H, =CH-) ppm.
Przykład 47
1-(1 -Chloroetsksykaobonylo)-1,2,4aa, 5 aa, 8aa, 8ba-(±)-heksahydro-3,4a, 7-arimetyls6H-pirolo[3',4'::4,5]fUos[3,2-b]piryOyyo-6, 8 (7H)dion
2,4 g (9,6 mm6laeó-Mety7o-lt0,4scl,5act,8a5t,8b-t±)-heksahhdrutl,3,0a-trimetylo-ól·I-pir6I lo[3',4':4,5]fuO[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu mieszano w 15 ml of 1,2-dichloooeaanu, następnie dodano 2,7 g (19,2 mmola) chlorku 1-hhlorseaoksykarbonylu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Następnie w odstępach 20 minutowych dodano dwie porcje, każda po 1,3 g (9,6 mmola), chlorku 1-chloroetsksykaobonylu i mieszaninę mieszano następnie przez 5 godzin ogrzewając całość do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel 60 -Merck, rozmiar: 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą octan etylu. Otrzymano 1,7 g (53,9% wg teorii) 1-(1-hhloroetoksykaobsnyls)1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-heksahydro-3,4a,7-trimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fUoo|3,2-b]proydyys6,8(7H)disyu, który bezpośrednio poddano następnej reakcji
Przykład 48
Chlorowodorek 1,2,4aα,5aα,8aα,8bα(±)-hekiahydro-3,4a,7-tormetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fUro[3,2-b]pioydyyo-6, 8(7H) dionu (45)
185 960 i-7 g (5-2 mmola) 1-{1-c6lorodtoksykarbonylo)-i-2]4nα-5aα-8nα-8bα-(±)-heksn6ydro-3- 4a7-trimdtylo-0H-pirolo[3'-4''4- y]ftro[3.2-b]prryeyno-0,8(7H)eionu mieszano w 4 ml metanolu i początkowo mieszaninę ogrzewano do temperatury 50-O0°C- n następnie całość mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 30 minut. Otrzymano i-i g (77-O% wg teorii) chlorowodorku i,2]Raα-ynα-8n(n 8bα-(±)-6eksn6ydro-3.4n-7-trimetylo-0Hpirolo[3' -4' : 4-5]furo[3 ]2-b]prryeyno-0]8(7H) dionu.
Ή-NMR (400 MHz- D2O- 6)'i-42(s- 3H--C-CB);i-78(s- 3H; =C-CH3);2-98(2s- 6H- 2 x -N-CH3); 3-58; 3- O7(2d- 2H--C-CH-Hb-; J =9-8Hz); R-iKd- iH,CH-; J=9-9Hz); 4-35(dd;iH-CH-; J= 9-9; 7-7 Hz); 5]03(d,1H]-O-CH-l J=7-7 Hz); 5-73(m,iH- =CH-) ppm.
Przykład 49
1-Alliloksykarbonylo-7-etylo-1,2]4aα-yaα-8aα]8bα-(±)-heksahydro-3-4a-drmetylo-0Hpirolo[3'-R':4,y]fur->[3,2-b]piIy'dyiκ--0]8(7H)-dion
W celu uzyskania wolnej zasady 2-O g (9-i mmoli) chlorowodorku 7-etylo-i,2-4aa-yaα]8nα,8bα-(±)-heksn6ydro-3-4a]7-trimetylo-0H-pirolo[3',4':4]y]fUro[3-2-]piryeyno-0-8 (7H)-dionu mieszano z i,4 g (i0-9 mmola) N-N-drizopropyloetyloammy („zasada Hunigsa”) w mieszaninie 50 ml wody i i50 ml of chlorku metylenu. Po i0 minutach fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Następnie i-8 g (i3-O mmoli) N-N-diizopropyloetyloaminy („zasada Hunigsa”) i i-3 g (i0-9 mmola) chloromrówczanu allilu dodano w temperaturze 0°C do fazy organicznej w chlorku metylenu i całość mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C n następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie wodą- wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (silicn gel O0 - Merck; rozmiar. 0-04 do 0-0O3 mm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan : octan etylu (i:i). Otrzymano i,0 g (32-9% wg teorii) i-alliloksyknrbonylo-7-etylo-i,2]4nα]5nα]8nα-8bα-(±)-6eksahyceΌ-3,4a-dimetylo-6H-pirolo [3'-4': 4-5]furo[3- 2-b]prrydyno-0]8(7H)-dron
Temp. topn. 87-90°C.
EI-MS m/z (%): 334 (M+; 2); 249 (M+-[H2=CH-H2C-O-CO]- i00].
Wytwarzanie według procesu 5n
Przykład 50
1-Metylo-7-etylo-1,2]3-4-4nα-5αα-8aα]8bα-(±)-oktαhyd:lΌ-3α]4α-dimetylo-0H-plrolo[3-,R''4-5]furo[3-2]pnydyno-O-8(7H)-dion
Do roztworu 2-0 g (8-4 mmoli) 7-etylo-1-2-3-R-4aα]yaα-8aα.8bα-(±)-okta6ydro-3α.4adrmdtylo-0H-pirolo[3'-4':4]y]fUro[3]2-b]plrydyno-0-8(7H)-^ronu i wodorowęglanu sodu w i 00 ml dimetyloformamidu dodano w atmosferze azotu i-i g (9-O mmola) jodku metylu i mieszaninę mieszano w temperatu rze 80°C przez około 5 godzin. Roztwór reakcyjny wylano na wodę i ekstrahowano kilkn razy octanem etylu; fazę organiczną oddzielono i- po wysuszeniu nad siarczanem sodu- zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym.
LC-MS (kwas) m/z (%): 283 (MH+-100); 2O5(i2); i4i(37); i0i (66).
185 960
Wytwarzanie według procesu 5b Przykład 5i i-(2-CyjanoetyIo)-7-etylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(+)-oktahydro-3a,4a-dimetylo-6Hpirolo [3' ,4': 4,5 ] furo [3,2-b] pirydyno-6,8 (7H)-dion
2,0 g (87,9 mmola) n-etylo-i,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-0±)-oktahydro-3α,4a-dimetylo-6Hplrolo[3’,4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu i 0,5 g (i0,0 mmoli) akrylonitrylu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z i0 ml etanolu przez 28 godzin. Roztwór reakcyjny wytrząsano dwukrotnie z wodą fazę organiczną oddzielono i, po wysuszeniu nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel 60 - Merck, rozmiar: 0,04 do 0,063 mm).
LC-MS (kwas) m/z (%): 306 (MH+,i00); 253 (M-PNC-CH2-CH2-], 29).
Wytwarzanie według procesu 5c
Przykład 52 i-(±)-2-Hydroksy-3 -izopropoksyprop-i-ylo)-7-etylo-i,2,3,4,4aa,5 aa,8aa, 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]piryUyno-6,80nH)-dion
Roztwór 5,0 g (i9,2 mmola) 7-etylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(+)-oktahydro-3a,4adimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu i 0,9 g (8,0 ramola) eteru (±)2,3-epoksypropylo-izopropylowego w 40 ml tetrahydrofuranu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały surowy produkt poddano chromatografu.
LC-MS (kwas) m/z (%): 369 (MH+,i00); 253(i6)
Wytwarzanie według procesu 5d
Przykład 53 i-Alliloksykarbonylo-n-metylo-- ,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3 P,4a-dimetylo-6H-plrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dion
Do roztworu 2,0 g (8,4 mmoli) 7-metylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3p,4adlmetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]ίuro[3,2-bjpirydyno-6,8(nH)-dionu i i,i g (9,6 mmoli) chloromrówczanu allilu w i00 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze 0°C 2,8 g (2i,6 mmoli) N,N-diizopropyloetylo-aminy („zasada Hunigsa”) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wy185 960 taząsα=o dwukrotnie z wodą; fazę organiczną oddzielono i, po wysuszeniu nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom. Otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelom krzemionkowym (silica gol 60 - Merck, rozmiar: 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą octan etylu. Otrzymano i,9 g (73,9 % wg teorii) i-allilo-ksyknabo=ylc-7t metylo-i,2l3,4,4αα,5aα,8aαl8bα-(±)ycktnhydrc-3βl4a-dimetylo-6H-ptiΌlo[3',4':4,5]-fUao[3,2-b]pirydync-6,8(7H)-dionu w postaci oleju.
EI-MS m/z (%) : 322 (M+, 5); 237(i00); ‘08(72).
Przykład 54 i -Alliloksykarbonylo-7-meSy)o- t,e,3,l,yaα,5aα,8αcl,8bα-(±)loUtahydro-3α,ydrC-memαy-6Hpiaolc[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydync-6,8(7H)-dion
N-acylownnie przeprowadzono analogicznie według procedury podanej w przykładzie 53 prowadząc reakcję przez 4 godziny, i biorąc do reakcji:
2.0 g (8,4 mmola) 7-metylo-1,2l3l4,4aα,5aα,8αα,8bα-(±)-oktnhydro-3α,4a-dimetylo6H-pirolo[3',4':4l5]ίcro[3,2-b]piryds=Ot6,8(7H)-dio=
i. i g (9,6 mmola) chlcromrówceαnu allilu
2,8 g (2i,6 mmol) N,N-dizopIΌpsι)oety)oaminy, („zasady' Hiinigsa”)
100 ml chlorku metylenu
Otrzymano i,6 g (64,6% wg teorii) 1-αΠiloksykarbonylo-7-metylo-i,2,3,4,4aα,5αα,t 8αα,8bα-(±)tok3ahynao-3α4a-dimetyk)-6H-pirol(>[3k4':4,5]furo[3,2-b]piaydyao-6),8(7H)-dionc
Temp. topu. 94-96°C.
EI-MS m/z (%): 322 (M+, 6); 237(i00); ‘08(50).
Przykład 55 l-Chlorometyk)kaabo=ylo-7-otylo-1,2,3,4l4aα.l5αα,8aα,8bα-(±)-cktahydro-3(χ,4α-dimg-
N-acylowa=ie przeprowadzono analogicznie według procedury podanej w przykładzie 53 prowadząc reakcję przez 1 godzinę, i biorąc do reakcji:
6,0 g (23,7 mmoIm) 7-eayl7-j,2,C,4,2aa,5aa,8aa,8ba-(8:)-oktayykIΌ-SdaCy-dimetyle-6H) pirclo[3'l4':4,5]fua))[3l2-b]piIy'dy=c-6,8(7H)-di^)nu
3,3 g (28,5 mmola) chlorku chloroacetylu 6,6 g (65,i m^ol^) trietyloaminy 60 ml chlorku metylenu
EI-MS m/z (%): 328 (M+,8); 25i (M+- [Cl-CI^-CO], i00) ; ‘08 (44).
Przykład 56
1-(N-Mcrfoli=om.o3ylokαrbc=ylo)-7-etylo-i,2l3,4l4αα,5aα,8ααl8bαt(±)toktahydro3a,4a-dimotylc-6Htpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyact6,8(7H)-dio=
185 960
Do roztworu 0,5 g (1,5 mmola) 1-chlorometylokerboaele-7-etylo-1,2,3,0,4aα,5aα, 8aa,8ba(±)-okrPledro-3a,4a-diNetylo-6H-p(rolo[3',4':4,5]fUre[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dioau (55) i 0,15 g (1,8 Nmela) of Norfolmy w 5 ml of acetonirrelu dodano 0,2 g (1,8 mpola) trietyleaNiay i Niesνaaiaz ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinu Roztwór reakcyjny zatużono pod zNRiejszenyN ciśnieniem; pozostałość reνpuszcνeno w chloroformie i mieszaninu wytrząsano kilka razy z wodą. Fazu orgt^^ii^zr^^. oddzielono i, po wysuszeniu nad siarcνpaam magnezu, zatożono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel 60 -Merck, rozNiar: 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazu ruchomą octan etylu. Otrνemane 0,25 g (43,3% wg teorii) 1-(N-morfelmemerylokarboneto)-7-etylo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-oktahydro-3α,4adhNerele-6H-pirolo[3',4':4,5]fUro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu.
Ή-NMR (300 MH^CDCl', δ): 2,60(m, br„ 4H, = CH2) 2-N-);3,77(m, br„ 4H,-(CH2)2-O) ppp. + .
EI-MS m/z (%): 379(M+ ,1); 251(M+ -[-CO-CH2-N Norfolina], 1); 100([-CH2-N morfolina), 100).
Wytwarzanie według procesu 5e
Przykład 57
1-(Karbeksylmetylooksmuetylokarbenylo)-7-metyle-1,2,3,4,4aα.,5aα,8aα,8bα-(±)-okrahydro-3p,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]fUrΌ[3,2-b]pirydyae-6,8(7H)-dien
2,0 g (8,4 mmoiu) P-me(yloN ,2,3,4 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-o-(ahydro-3a,4a-dimetyio-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydeRo-6,8(7H)-dionu roνpusνcνeae in 10 ml tetrαhedrofUrαau i roztwór wkroplono do roztworu of 1,4 g ( 12,0 mNoli) bezwodnika ^glikolowego w 20 ml suchego terrahydrofUranu w temperaturze 50°C i nas^pnie mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 12 godzin. Mieszaninu reakcyjną zatużone nas^pnie pod zmniejszonym ciśnieniem; uzyskaną substancju oddzielono i przemyto kilka razy eterem
LC-MS (kwas) m/z (%): 355(MH+,100); 309(12).
Przykład 58
1-(Karboksylometelooksymetelokarboaylo)-7-metylo-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±e-heksahydro-3,0a-dimetelo-6H-pirole[3',4':0,5]furo[3,2-b]piredeRo-6,8(7He-diea
185 960
N-Acylswanre przeprowadzono analogicznie według procedury podanej w przykładzie 57 prowadząc reakcję przez 12 godzin, i biorąc do reakcji:
2,0 g (8,4 ramolm) 7-mcty;ó-t,2 4aa, 5aα,8aα,8bα--±--heksahydiΌ-3,da-dima;d'ió-6Upiools[3',4':4,5Jfurs)[3,2-b]pirydyno-6,8(7II)-dis)yu 1,4 g (12,0 mmoli) bezwodnika diglikolowego 30 ml tetrahydoofurayu
LC-MS (kwas) m/z (%): 353 (M-H+,100); 237(18)
Wytwarzanie według procesu 5f
Przykład 59
-(N-Benzy;okyykusboyylrbN-mstylo-óticylo)-7-ms)y7o-12,3 ,4,4oα,5acl,8acl,8b<a-(±)-oktahydro-3a4a-dimetylo-6H-pπΌlo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyyo-6,8(7H)-disn
Me
3,2 g (25,2 imnotem N,N-diizopropyloeSplosdtiny („znsady Hanigsa^ ΐ^Ι g 28,4 mmola) chlorku kwasu bis(0-okso-3-oksazslidynylo)fosfismowegs (BOP-C1) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 2,0 g (8,4 mmola)-7-metslo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±j-okaahydro-3α, 4a-dimetylo-6H-pπΌlo[3',4':4,5]fUro[32-b]pioydyns-6,8(7Hj-dionu i 1,7 g (7,6 mmola) Nbenzyloksykarbsnylo-saokozyyy (Z-Sar-OH) w 100 ml chlorku metylenu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny wytrząsano dwukrotnie z wodą; fazę organiczną oddzielono i, po wysuszeniu nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy produkt chosmatografowayo na kolumnie LrChropoep RP-18 (LiChroprep RP-18 - Merck, rozmiar ziarna 0,4 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą układ aceaoniaoyl/woda (4:6).
‘H NMR (300 MHz, CDCl', δ): 2,98; 3,08(2s, 6H, 2 x N-CH3) ppm.
EI-MS m/z (%) 444(M+;4); 443 (M+, 15); 237(M+-[-CO-CH2-NMe-CO-O-benzyl], 38; 209(20); 91 (benzyl; 100).
Wytwarzanie według procesu 5g
Przykład 60
1-Trichloroacetyloaminokarbonyls-7-metylo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-okaahydoo3 a ,4a-dimetyls-6H-pioolo [3 ',4' :4,5] furo [3,2-b]pirydyns-6,8(7H)-dion
1,6 g (8,4 mmolam mocy)aikann tricnloaohceSySuhoyouo wtympcratóπte 0°C do roztworu 2,0 g (8,4 mmola) 7-meayls-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-sktahydro-3α,4a-0imetyls-6Hpioolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirsd^yno-6,8(7H)-drsnu w 30 ml acetonitrylu i mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny wytrząsano dwukrotnie z wodą; fazę organiczną oddzielono i, po wysuszeniu nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel - Merck, rozmiar ziarna 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą octan etylu. Otrzymano 1,2 g (34,6% wg teorii) 1 -trichloroacetylocn„inokćurb^nySo-7-metylo-; ,2,3,4, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)sktahyOoo-3α,4a-dimetylo-6H-pirols[3,,4::4,5]fUro[3,2-b]piIydyys-6,8(7Hj-dionu.
EI-MS m/z (%) : 391(M+-Cl, 1); 355 M^Cl, 8); 306(M+-[ChCH] ; 19); 237(100)
185 960
Wytwarzanie według procesu 5h Przykład 6i
1-Propargilolssyk.;u:·bonylo-7-metylo-1,2,3-,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4adimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dion
Przez roztwór 2,0 g (8,4 mmola) 7-metylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktabydro3a,4a-dimetylo-6H-pirolo[3',4':4,5] furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dionu w 30 ml dimetylosulfotlenku przepuszczano dwutlenek węgla przez i godzinę, a następnie dodano i,i g (8,4 mmola) bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, związek stały następnie oddzielono, produkty lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, po odzieleniu i wysuszeniu nad siarczanem sodu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie LiChroprep RP-i8 (LiChroprep RP-i8 - Merck, rozmiar: 0,4 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą układ acetonitryl/woda (4:6).
EI-MS m/z (%): 320(M+, 0,5); 237(M - [HC=C-CH2-O-CO-], 20)
Następujący związek wydzielono jako produkt uboczny:
Przykład 62
1-Propargilo-n-metylo-i,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-oktahydro-3α,4a-dimetylo-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3, 2-b]pirydyno-6,8(nH)-dion
EI-MS m/z (%): 276(M+, 5); 237(M+-[HC=C-CH2-], i00), 39([HC=C-CH2-], 46) Wytwarzanie według procesu 5i Przykład 63 i-(4-Nitrofenoksykarbonylo)-7-etyio-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba - (±) -oktahydro-3a,4adimetylo-6H-pπΌlo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(nH)-dion
Do roztworu 4,0 g (i5,8 mmola) 7-etylo-i,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba -(±)-oktahydro3α,4a-dlmetylo-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]plrydyno-6,8(nIł)-dionu i 3,2 g (i5,8 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylowego w i00 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano 4,4 g (34,8 mmola) N,N-dizopropyloetyloaminy („zasady Hunigsa”) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez i8 godzin. Roztwór reakcyjny wytrząsano dwukrotnie z wo^ią i fazę organiczną odzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel 60 - Merck, rozmiar: 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan : octan etylu (i:i). Otrzymano 4,0 g
185 960 (62,4 % wg y6orii) 1t(4-4itrofe4oksykarbonylo)-7-etylo-1,2,',4,4aα,5aα,8aα, 8ba-(a)-oktahydro3α ,4a-dimetylo-6Htpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu.
Temp. topn. -60--67°C.
‘H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7,42; 8,29(2d, 4H, 4-NO2, -fenoksy; Jh,h=94 Hz) ppm. EI-MS m/z (%): 4-7(M+, 0,29); 279(33); 223(-00).
Przykład 64
1-(N-Morfolmokarbonylo)t7-etylo-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(a)toktahydrot3α,4at dimetylot6H-piIΌlo[3',4'::4,5]furo[3,2-b]pirydy4O-6,8(7H)tdio4
Me
Do roztworu 2,0g (4,8 mmola) 1-(4-nitrofe4oksykarbonylo)-7-etylo-1,2,3,4,4aα,5aαt8aα,8ba-(a)toktahydrΌ-3a,4a-dimetylot6H-pirolo[3',4,:4,5]fUro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dio4U w 40 ml dioksanu dodano w temperaturze pokojowej 0,65 g (5,0 mmola) HN-dizopropyloetylo-aminy („zasady Hunigsa”) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 48 godzin. Roztwór reakcyjny wytrząsano dwukrotnie z wodą, fazę organiczną odzielono i, po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym.
LC-MS (kwas) m/z (%): 366(MH+,-00); 253(3); -4-(20); -0-(33).
Związki o wzorze ogólnym (Ib), (Ic) i (Id; R5: -H) wymienione w poniższych tabelach 54 i 55 wytworzono w analogicznych procesach.
Tabela 54
Przykłady związków o wzorze (Ib) i (Id; R5: -H) H , I Re ί\Α/θ ' .o (Ib)
Eksp. nr R- R2 R' R4 R5 Dane fizyczne
- 2 3 4 5 6 7
65 -H 3 P-Me 4aatMd -metyl -H t.t.: -47--49°C
66 -H 'a-Me 4aa-Md -metyl -H t.t.: -34--35^
67 -H 3 P-Me 4 a-Me -metyl -CO-O-s-Bu t.t.: -34--35^
68 -H 3a-Me 4aa-Md -metyl -CO-O-s-Bu t.t.: 84-85°C
69 -H 3 P-Me 4aa-Md -etyl -H t.t.: 95-96°C
70 -H 'a-Me 4a a-Me -etyl -H t.t.: 90-9'°C
7- -H 'a-Me 4aa-Md -etyl -CO-O-allil t.t.. 96-98°C
72 -H 3 P-Me 4a a-Me -etyl -CO-O-allil t.t.: olej
73 -H 'a-Met 4aatMd -etyl -SO2-NM62 t.t.: 88-89°C
185 960
c.d. tabeli 54
1 2 3 4 5 6 7
74 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -CO-O-Me t.t: 129-131°C
75 -H 3β-Με 4aa-Me -etyl -CO-O-Me t.t.: 87°C
76 -H 3cc-Me 4aoc-Me -etyl -CO-NMe2 tt.. 104-105°C
77 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -CO-CH2-C1 314(M +, 8)a)
78 -H 3a-Me 4act-Me -metyl -co-ch2-ci 314(M +,8)a)
79 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -co-o-ch2-ph tt.: 164-165°C
80 -H 3a-Me 4aa-Me -butyl -CO-O-allil t.t.: olej
81 -H 3β-Με 4aa-Me -metyl -CO-O-allil 11:88°C
a) EI-MC/LC-ms (kwas) m/z (%),
b) skróty Nph 4-mtrofenyl, Ph - fenyl, Bu - butyl, allil - CH2-CH=CH2, i-, s-11- izo, sec-(drugorzędowy) i tert-(trzeciorzędowy)
Tabela 55
Przykłady związków o wzorze (Ic) i (Ie; R5: -H)
Eksp. nr R1 R2 R3 R4 R5 Dane fizyczne
82 -H -Me 4aat-Me -metyl -CO-NMe-CO-NMe2 t.t.: 134-135°C
83 -H -Me 4aa-Me -metyl -CO-Nme2 t.t.: 170-171°C
84 -H -Me 4aoc-Me -metyl -CO-O-allil tt.. 94-95°C
85 -H -Me 4act-Me -etyl -metyl t.t.: 80-82°C
86 -H -Me 4acc-Me -etyl -CO-O-CHCl-Me tt.: olej
87 -H -Me 4aa-Me -etyl -H, chlorowodorek 11.: olej
skróty Me -metyl, Ph -fenyl, Bu -butyl, allil -CH2-CH=CH2, i-, s- i t- izo-, sec-(drugorzędowy) i tert-(trzeciorzędowy)
Substancje wyjściowe o wzorze (II) Przykład (II-l)
N-Tlenek 3,5 -dimetylopirydyny
Me
O'
185 960
Do roztworu 73-5 g (0-O8 moli) 3-5-dimetylopirydyny w 4i0 ml lodowatego kwasu octowego wkroplono 68,6 ml nadtlenku wodoru (o mocy 30%) i całość mieszano w temperaturze 7080°C przez 3 godziny. Następnie ponownie dodano 48 ml nadtlenu wodoru (o mocy 30%) i całość mieszano w temperaturze 70-80°C przez 9 godzin. Przy przerabianiu całą porcję znlkalizownno dodając stężony wodorotlenek sodu i ekstrahowano wytrząsając z chloroformem. Fazę organiczną oddzielono- wysuszono nad siarczanem sodu i zntężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt wykrystnlizowuje podczas mieszania z mieszaniną chloroform/heksan.
Otrzymano 53-O g (O3-4% wg teorii) N-tlenku 3-5-dimetylopirydyny.
‘H-NMR (400 MHz- CDCl3- δ) ' 2-27(s- 6H- C-CH3); O-94; 7-92(2 x t- 3H; heteroaryl) ppm.
EI-MS m/z (%): i23(M+- i00); ^07(M+-0-5).
Przykład (II-2)
N-Tlenek 3-5-dietylopirydyny otrzymano analogicznie wychodząc z:
30,9 (0-22 mola) 3-5-dietylopirydyny ml nadtlenku wodoru (o mocy 30%) ‘37 ml lodowatego kwasu octowego
Otrzymano 33-8 g (97-8% wg teorii) N-tlenku 3-5-dietylopirydyny.
‘H-NMR (CDCl3- 400 MHz-δ): i,25(t-OH- 2 x -CH3; J=7-O Hz); 2-O0(q- 4H- 2 x -CH2-; J= 7-O Hz); O-98; 7-9O(2 x t- 3H; heteroaryl) ppm
Przykład (II-3)
N-Tlenek 2-fenylo-3-metylopiryeyny otrzymano analogicznie wychodząc z:
30-9 (0-i8 mola) 2-fenylo-3-metylopirydyny ml nadtlenku wodoru (o mocy 30%)
112 ml lodowatego kwasu octowego
Otrzymano 38-5 g (85-9% wg teorii) N-tlenku 2-fenylo-3-mdtylopirydyny.
‘H-NMR (CDCl3- 300 MHz- δ) : 2-ii(s- 3H- hetero-ryl-CI-l·,) ; 7-i3- 7-54(3m- 7H- fenyl-H/heteroaryl-H); 8-24(m- iH- 6eteroaryl-H) ppm.
Substancje wyjściowe o wzorze (III)
Przykład (IIM)
N-Morfolinyloimre kwasu maleinowego
O
O
24-3 g (0-i5 moln) (E/Z) N-Morfolinylo-monoamidu kwasu maleinowego mieszano ze ‘00 g bezwodnika octowego i i,0 g bezwodnego octanu sodu w temperaturze i0 °C przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie na wodę z lodem- mieszano około 18 godzin w temperaturze pokojowej i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po oddzieleniu fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (silica gel O0 Merck- rozmiar : 0-04 to 0-0O3 mm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan : octan etylu (i'i). Otrzymano 7-7 g (35-2% wg teorii) N-morfolinyloimidu kwasu maleinowego.
Temp. topn. i04-i05°C.
‘H NMR (CDCl3- 400 MHz- δ) : 3-30(t- 4H--CH2-N-CH2l J= 4-4Hz); 3-83(t- 4H--CH2O-CH2-; J=R-4 Hz); O-O4(s- 2H- 2 x -CH-) ppm
EI-MS m/z (%) ' i82(M+-i00).
Przykład (III-2)
N-Cyklopropyloimre kwasu maleinowego
185 960
21,6 g (0,22 mola) bezwodnika maleinowego zawieszono w 300 ml chlorku metylenu, a następnie w ciągu 5 minut w temperaturze 0°C wkacplc=o ‘6,0 g (0,22 mola) cyklopropyloaminy. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez ‘6 godzin mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i dodano kilka kropli dimetyloformamidu. Z kolei, w ciągu 30 minut, dodano 20 ml (0,24 mola) chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez następnie 8 godzin, po czym nadmiar chlorku oksalilu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniom. Pozostały surowy produkt rozpuszczono ponownie w ‘80 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 30,6 ml (0,22 mola) trotyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez i,5 godziny i sączono ją; przesącz przemyto ‘Ν roztworom kwasu solnego. Fazę organiczną po oddzieleniu i wysuszeniu nad siarczanem sodu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom; pozostały surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelom krzemionkowym (silica gel 60 - Merck, rozmiar : 0,04 do 0,063 mm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan : octan etylu (i:i). Otrzymano ii,3 g (37,7 % wg teorii) N-cyklcprcpylo-imidu kwasu maleinowego.
ΉΝΜΖ. (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,84-0,98(m, 4H, -CH2-CH2-) ; 2,49-2, 56(m, iH,-CH-); 6,64(s, 2H, 2 x =CH-) ppm.
EI-MS m/z(%): ‘37 (M+,‘9).
Wymieniono w poniższej tabeli 56 związki otrzymano analogicznie:
Tabela 56
Substancje wyjściowe o wzorze (III)
O
N-R4 (Μ)
Eksp. nr R4 Dano fizyczno
i 2 3
III-3 -CH2-CF3 6,86(s, 2HlRCHy)·)
III-4 -cyklopacpylcmn3yl 6,73(8, 2H, RCHy)); i5i(M+, 21)U
III-5 -CH2-CH=CH2 6,73 (s, 2H, RCHy)n); t.t.: 37-38^
III-6 (SECHCC^Efenyl 6,60(s, 2H, =€Κ-)·); 20i(M+, iOO)»
III-7 (S)-CH(CH3)-CO-O-3Bc i ,43(s, 3H, -O-tBu); 6,72(5, 2H, =CH-)a)
III-8 (SKUCC^-CO-O-Mo 6,74(5, 2H, =CH-)“)
III-9 4-t-Uutyl-Uo=eyl 6l69(SlmH, =CH-)a; 243(M+, 50)b) t.t.: ‘9i°C;
III-iO m,6-dichlcaoyboneyl 6,77(8,2H, =CH-)a; 256(M+, 2/) t.t.: me-m8oc
III-ii 6,88(5l 2H, RCHy),) 333(M+,iOO)b) t.t.: im8-129OC
III-i2 4-Urcmc-fe=yl 6l86(Sl 2H, =€Β-);)31.: iO9°C
185 960
c.d. tabeli 56
1 2 3
III-13 Me 6,85(s, 2H, =CH)p); 307(M+, 60)b t.t.: 112-1M°C
III-M 6,76(s, 2H, -CHty) 222(M+, 100/) t.t.: 84-850C
III-M 4-F3C-S-fenet 6,89(s, 2H, -CHty); 273(M+; 100)^
III-16 3-CF3, 4-Cl-beaιzmt 6,75(s, 2H, -CHty) 290(M+; 100)μ
III-17 2,6-diNetyle-O-Br-feael 6,88(s, 2H, -CHty); (M+; 97)^
III-18 2,0,5-trimetmle-fenel 6,83(s, 2H,=CH-ee); 215(M+; 100)^
III-19 W* /'l·; O Mc^Mc 6,94(s, 2H, -CHty); 274(M+; 100)^ t.t.: 103-104^
III-20 6,90(s, 2H, -CHty); 302(M+; 100/) t.t.: 102-103°C
III-21 O-metyΊe-beRkmt 6,68(s, 2H, =CH-)p); 201(M+; 100)^ t.t.; 91-93°C
III-22 4-Netekse-benket 6,85(s, 2H, =CH-)p); 217(M+; 100/) t.t.: 95°C
III-23 3-chlore-beakml 6,73(s, 2H, =CH-)a); 221(M+; 100)> t.t; 48-50°C
III-24 4-chlero-beakml 6,71(s, 2H, =CH-)a); 221(M+; 18/) t.t.: 76-79°C
III-24 2-chtero-beazml 6,76(s, 2H, =CH-)p); 221(M+; '/’ t.t.: 57-58°C
a) ‘H NMR(CDCl', 400MHz;, δ) El- lub FAB-MS m/z (%)
Przykład wytwarzania N-podstawionego Neaoamidu kwasu maleinowego zastosowanego jako prekursor.
(E/Z) N-Merfolinele-moaoPNid kwasu maleinowego
O
185 960
Do roztworu ‘4,8 g (0,i5 mola) bezwodnika maleinowego w 290 ml chlorku metylenu dodano kroplami w temperaturze 0°C roztwór N-aminomorfoliny w i0 ml chlorku metylenu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około i8 godzin. Cały roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 25,3 g (83,i% wg teorii) (E/Z) N-morfolinylo-monoamidu kwasu maleinowego, który brano do dalszej reakcji bez oczyszczania.
Temp. topn. >i77°C (rozkład).
*H NMR (CDCla, 400 MHz, δ) : 2,72; 2,77(2t, 4H,-CH2-N-CH2-; J= 4,4 Hz); 3,64; 3, 66(t, 4H,-CH2-O-CH2-; J=4,4 Hz); 6,06; 6,20; 6,30; 6,80(4d, 4H, 4 x =CH-); 9,i2; 9,78 (2s, 2H,-NH-); i3,68(br.s, iH, -CO-OH) ppm
FAB-MS m/z (%): 20i (M++H, i00), i54(90); i36(66).
Związki wymienione w poniższej tabeli 57 otrzymano analogicznie:
Tabela 57:
O
Eksp. nr R4 Dane fizyczne
i 2 3
a 0S)-CH0CH3)-CO-O-tBu 244(M+, 23)b)
b 0S)-CH0CH3)-CO-O-Me
c -NH-CO-O-tBu 230(M+, i)b)
u -CH2-CF3 9,2i (t, NH)a)
e -cyklopropyl 9,05(br, s, NH)a); t.t.: 44-45°C
f -cyklobutyl 9,32(br, d, NH)a) 170(1^++^ i)b
g -cyklopentyl 9,i4(br, d, W’; i83(M+, i3)b
h -izobutyl 9,i2(br, NH)a); ‘7^+, 2)b
i -CH2-CH=CH2 9,i5(br, s, NH)a); i55(M+, 2)b
j 2,4,6-trimetyl-fenyl 233(M + 50)b’; t.t.: i48-i49°C
k XXcF) t.t.: i57°C
i 4-bromo-fenyl i0,4(s, NH)*); t.t.. 203-205°C
m Me i0,4(s, NH)^, 325(M+, 23)b)
185 960
c.d. tabeli 56
1 y 3
n 3y3(M+, ee); 30e(100)b
0 4-FiC-S-feayi y91(M+, 100)'’) t.t.: 191°C
P 3-CF3, 4-Cl-bhazal 9,y6(t, NH)a); t.t.: 12e-130oC
q 2,6-dichiorkbhnzyi 9,y6(t, NH)a); t.t.:
r 4-t-butaio-bhnzal 9,43(t, NH)a); t4.: 179-ie0°C
s 9,09(br, s, NH)a); 228(M+, 1)b)
t y,6-dimhta-4-Br-fhaai y97(M+; 37)b) t.t: I78-179°C
u y,4,b-trimhtalo-fenal 233(M+; 37)b): t.t.:
V Y Me^Me 292(M+; I0)b) t.t.: 166-167oC
w Xxo 320(M+; 76)b>: t.t.: ^^O-102°C
X 3-chloro-bhazyΊ 9,y9(t, NH)a); tt.: 118-120°€
y 4-chloro-bhazal 9,34(t, NH)a); t.t: ^^b-I47°C
z y-chloro-bhazai 9,3y(t, NH)a); tt · I18-I20oC
*’ ‘H NMR (400 MHz, DMSO-di, δ) w ppm, El- lub FAB-MS m/z (%)
Przykład 6b
Sporządzono preparat farmaceutyczny o następującym składzie:
Substancja czynna z przykładu 1 10g
Skrobia kukurydziana 50g
Laktoza 30g
Poliwiaylopirklidoa (wartość K= yb, PYPyb) 10g
Skrobię, laktozę i substancję czynną dokaadnie zmiezz.ano, po czym lozpγ-ono na tę mieszaninę, jednocześnie mieszając składniki, roztwór PVPyb (10g ) i demineralizowanei wody (ybg).
Następnie mieszaninę wysuszono w podwyższonej temperaturze.
185 960
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. ZastosowstOspochocPych na^a^ajSb-teaiAyteo-óH-pOolotSiA iOjSjfiirolśjŻ-bjpirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze ogólnym (I) i ich soli (I) w którym:
    Ri oznacza wodór,
    R2 oznacza Ci-i-alkil
    R3 oznacza C 1-6-alkil
    R4 oznacza Ci-e-alkil, C2-s-alkenylt C3-8-cykloalkil, C3_8-cykloalkilo-C14-alkil, fenylo-Ci_aalkil, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1-5-alkil, Ci_-,alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-a-alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez Ci-j-alkil lub fenoksyl podstawiony przez Ci-5-alkil, trifluorometyl, morfolinyl, morfolinylo-C M-alkil, chlorowcopίrydanyl lub grupę o wzorze
    O
    R5 oznacza wodór, Cie-alkil ewentualnie podstawiony przez Cm-alkoksyl, grupę hadroksa lub cyjanową, C2-s-alkinyl, di-(Cl-4-alkilo)aminosulfonal lub Ri-karbonyl, przy czym Ri oznacza chlorowco-Ci_6~alkil, Ci-e-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, benzyloksyl, benzyl podstawiony przez
    -N^ .
    O -NR7R8, przy czym R7 i Re niezależnie jeden od drugiego oznaczają wodór lub Ci-alkil, lub jeden z R7 lub Re oznacza di-(Cl.6-alkilo)-aminokarbonal lub trifluorometylokarbonyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci4-alkil, karboksy-CM-alkoksy-CM-alkik feb (C-.--<iUilk))b^^izylO^l<^;-karbonylo)amino(Ci-4-alkilo) we wzorze (I) linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze lub przedstawia jedno lub dwa wiązania podwójne pomiędzy atomem węgla, na którym występuje podstawnik R2 i sąsiadującym atomem węgla, i/lub pomiędzy atomem węgla i sąsiadującym atomem azotu, do którego przyłączone są podstawniki Ri i R5 oraz w przypadku gdy wiązanie podwójne znajduje się pomiędzy atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik Ri a sąsiadującym atomem azotu, do którego przyłączony jest podstawnik R5, związki o wzorze (I) występuj w formie soli do wytwarzania kompozycji farmachutacznej do zwalczania pasożytów wewnętrznych.
  2. 2. Pochodoc da,5 a,aa,bb-eeteahydro-6I-rO-6olo[3',4':4,54furb[3,2rO]ptyydyrirad.a(kHte dionu o wzorze ogólnym (Ia) i ich sole (Ia)
    185 960 w którym:
    Ri oznacza wodór, fenyl
    R.2 oznacza Ci-e-alkil
    R.3 oznacza Ci_6-alkil
    R4 oznacza Ci-g-alkil, C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkil, C3_8-cykloalkilo-Ci-4-alkil, fenyloCj-4-alkil, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Cj^-alkil, Ci^alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Cu-alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez Ci^-alkil lub fenoksyl podstawiony przez Ci^-alkil lub trifluorometyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci-4-alkil, chlorowcopiiydynyl lub grupę o wzorze z tym zastrzeżeniem, że w przypadku gdy
    R1 oznacza wodór,
    R iR oznaczają metyl, to
    R4 oznacza rodniki inne niż metyl, n-butyl, fenyl, 2-, 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-chloro, 4-fluorofenyl, 2-fluoro, 4-chlorofenyl, 3-chloro, 4fluorofenyl.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)dionu o wzorze ogólnym (la) i ich soli (la) w którym znaczenie symboli Rb R2, R3 i R4 podano w zastrz. 2, znamienny tym, że
    a) N-tlenki pirydyny o wzorze ogólnym (II) (H>
    w którym, znaczenie symboli Rb R2 1R3 podano w zastrz. 2, poddaje się reakcji z imidami kwasu maleinowego o wzorze ogólnym (ΙΠ) w temperaturze od -10°C do 250°C
    O (ΠΙ)
    O w którym, znaczenie R4 podano w zastrz. 2, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika.
  4. 4. Nowe pochodne l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu i pochodne l,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]piry4
    185 960 dyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich sole w których:
    Ri oznacza wodór, fenyl
    R2 oznacza C--6-alkil
    R3 oznacza C-^-alkil
    R4 oznacza C 1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkil, C3.8-cykloalkilo-C--4-alkil, fenyloCi-4-alkil, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C-^-alkil, C6-alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-4-alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez C-_6-alkil lub fenoksyl podstawiony przez C--,-alkil, trifluorometyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci-4-alkil, chlorowcopirydynyl lub grupę o wzorze
    R5 oznacza wodór, C-.g-alkil ewentualnie podstawiony przez Ci_4-alkoksyl, grupę hydroksy lub cyjanową, C2-6-alkinyl, di-(C--4-alkilo)aminosulfonyl lub R4-karbonyl, przy czym R4 oznacza chlorowco-Ci-4-alkil, C-_8-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, benzyloksyl, benzyl podstawiony przez
    O -NR7R.8, przy czym R7 i R8 niezależnie jeden od drugiego oznaczają, wodór lub C1-4-alkil, lub jeden z R7 lub R8 oznacza di-(C1.6-alkilo)-aminokarbonyl lub trifluorometylokarbonyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci-4-alkil, karboksy-Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkil, lub (C1-4alkilo)(benzyloksykarbonylo)amino(C 14-alkilo).
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,4,4a,5a.8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu i/lub pochodnych 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6Hpirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych w zastrz. 4 i ich soli w których znaczenie symboli R-, R2, R3, R4 i Rs podano w zastrz. 4 , znamienny tym, że pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo|3',4':4,5]furo[3,2-b]pirvdyno-6,8(7H)-ciionu, o wzorze ogólnym (Ia) (Ia)
    185 960 w którym znaczenie symboli Ri, R2, R3, R4 i R5 podano w zastrz 2, poddaje się w pierwszym etapie reakcji wodorowania w obecności odpowiedniego katalizatora otrzymując 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-n]pirydyno-6,8(7H)-dion i/lub pochodne 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) w których znaczenie Rj, R2, R3, R4 i R5; podano powyżej, lub w celu selektywnego otrzymania nowych pochodnych o wzorze ogólnym (Ie) lub ich soli, pochodne o wzorze ogólnym (Ia) poddaje się najpierw reakcji z halogenkami metylu o wzorze ogólnym (IV)
    Me-Hal (IV) gdzie Hal oznacza halogen, a zwłaszcza fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, a następnie otrzymaną sól halogenek N’-metyloamoniowy o wzorze ogólnym (V)
    Hal (V) poddaje się wodorowaniu w obecności rozcieńczalnika po czym otrzymaną N-metylową pochodną o wzorze ogólnym (VI) (VI) w którym Ri, R2, R3, R4 mają podane poprzednio znaczenie, poddaje się odmetylowaniu na atomie azotu N otrzymując postać (Ie), i następnie w drugim etapie reakcji powstały 1,2,3,4,4a,5a,^ć^,8b^<^^l<ti^ahy<diro^^l^^^^^^r^<^^(^)[3,,4,:4,5]furo[3,2-b]pi^<^2^in^^^6,8(7H')-dion i/lub pochodne 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Id) i (Ie) w których znaczenie Ri, R2, R3, R4 jest jak podano powyżej,
    185 960
    a) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (VII) R5-E (VII) gdzie znaczenie R5 jest jak podano powyżej, i E oznacza grupę odciągającą elektrony, ewentualnie w obecności rozcieńczalników i ewentualnie wobec czynnika zasadowego, lub
    b) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (VIII)
    R.8 (VII)
    H w którym
    A oznacza odpowiednią grupę akceptorową taką jak na przykład grupę nitrylową, lub R13-O-CO-, przy czym R8 oznacza wodór, Ci.g-alkil, Ci-6-alkoksyl,
    R13 oznacza Cus-alkil, C2-6-alkenyl lub benzyl lub że
    c) poddaje się je reakcji z epoksydem o wzorze ogólnym (IX) r5^~° (IX) gdzie znaczenie R5 jest jak podano w zastrz. 4, ewentualnie w obecności katalizatora lub wobec czynnika zasadowego, ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub
    d) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (X)
    X
    II (X) w którym znaczenie
    G=X oznacza grupę C=O
    Q ma znaczenie podane dla R6w zastrz. 4
    W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak na przykład halogen, alkoksy, akilotio lub aryloksy, ewentualnie w obecności katalizatora, i ewentualnie jeśli trzeba w obecności czynnika wiążącego kwas ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub aby otrzymać nowe 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno6,8(7H)-dion i/lub pochodne 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich sole x
    w których grupa oznacza karbonyl,
    e) poddawane są reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym (XI) (Q-C=0)20 (XI) gdzie znaczenie Q oznacza r6 określony w zastrz. 4, jeśli trzeba w obecności katalizatora, jeśli trzeba w obecności rozcieńczalników, lub
    f) poddawane są reakcji z kwasem (Ci-4-alkilo)(benzyloksykarbonylo)amino(Ci-4-alkilo)karboksylowym lub jego aktywowanymi w grupie karboksylowej pochodnymi, ewentualnie w obecności katalizatora lub wobec czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub
    g) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (XIII)
    R7-N=C=X (XIII) w których znaczenie rodnika R7 jest jak podano w zastrz. 1, ewentualnie w obecności
    185 960 katalizatora lub wobec czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub tym, że aby otrzymać nowe 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-ok<taiydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dion i/lub pochodne 1,2,4α,5α,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3,,4':4,5]faro[3,2b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) i ich sole, przy czym X oznacza tlen
    h) w trzecim etapi e repkcji poddaje s^ię je dzialadiudwutlenku węgl a i węgi anu metalu alkalicznego o wzorze ogólnym M2CO3 (XV), gdzie M oznacza jednowertościowy kation metalu, korzystnie litu, sodu, potasu lub cezu, a zwłaszcza potasu lub cezu, i naatęupie, w c zwnpym etttapi rea^kji, otezknmnasolemptalu aPίolicznegg związków o wzorach ogólnych (XVI) i (XVII) w których znaczenie rodników Ri, R2, R3, R4 jest jak podano w zast^. 4 M oznacza jeden równoważnik kationu metalu w formie soli, poddaje siu reakcji z czynnikiem alkilującym o wkorka (VIIa)
    R6-Hal (VIIa) gdzie znaczenie R6 oznacza Ci-s-alkoksyl, C2-ó-elkenoksy lub ewentualnie podstawioną grupą nitro grupu benzyloksylową,
    Hal oznacza halogen taki jak fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności czynnika zasadowego reakcji i ewentualnie w obecności rozcieńczalników, lub tym że
    i) 1,2,3,4,2a,5a,8a,5P-okt8hydro-6Iireiroloj3r,4e4,5]furo[3,ar0[3irybyrlo-e,8(711.)-dion pochodne 1,2,4α,5α,8e,8b-haksαhydro-6H-pirolo[3',4':4,5]faro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (If) i (Ig) w których znaczenie rodników Rb R2, R3, R4 określono w zastrz. 4 i G = X oznacza karbonyl, a W określono powyżej, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności czynników wiążących kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalników poddaje siu reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (XVIII)
    Rii-Y-H (XVIII) w którym
    a) Y oznacza N i R11 ma znaczenie określone dla R7 w zastrz. 1,
    b) Y oznacza O i R ma znaczenie określone dla R podane powyżej.
  6. 6. Kompozycja do zwalczania pasożytów wawnztrknych, znamienna tym, że zawiera pochodne 4e,5e,8e,8btarrPhydro-6H-pirolo[3',4':4,5]fuΌ[3,2-b]piryd;yao-6,8(7H)-dioau o wzorze (Ia) określone w zastrz. 2 lub ich sole.
  7. 7. Kompozycja do zwalczania pasożytów wewnutrznych, znamienna tym, że zawiera
    185 960 pochodne l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3^-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu lub pochodne l,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4': 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych w zastrz. 4 lub ich sole.
  8. 8. Zastosowanie pochodnych 4a,5a,Sa,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze (la) określonym w zastrz. 2 do wytwarzania kompozycji do zwalczania pasożytów.
  9. 9. Zastosowanie pochodnych l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu lub pochodnych l,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorach ogólnych (Ib) i (Ic) określonych w zastrz. 4 lub ich soli do wytwarzania kompozycji do zwalczania pasożytów.
  10. 10. Kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych, znamienna tym, że zawiera pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu o wzorze (I) określonym w zastrz. 1.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnych 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu w zwalczaniu pasożytów wewnętrznych, nowe pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pirydyno6,8(7H)-dionu oraz sposoby ich wytwarzania.
    Znane są pewne pochodne 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]Iuro[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu nic jednak nie wiadomo o ich zastosowaniu przeciw pasożytom wewnętrznym, (np. T. Hisano i in., Chem. Pharm. Buli. 35(3), (1987) str. 1049-1057; Heterocycles 29(6), (1989) str. 1029-1032; Chem. Pharm. Buli. 38(3), (1990), str. 605-611; Chem. Pharm. Buli. 39(1), (1991) str.10-17.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku jest:
    1. Zastosowanie pochodnych 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]piry-
    Ri oznacza wodór,
    R2 oznacza Ci-6-alkil
    R3 oznacza C 1.6-alkil
    R4 oznacza Ći_g-alkil, C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkil, C3-8-cykloalkilo-CM-alkil, fenyloCi-4-alkil, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-6-alkil, Ci-6-alkoksyl lub trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-4-alkil, trifluorometylotio, fenyl podstawiony przez Ci^-alkil lub fenoksyl podstawiony przez C 1.6alkil, trifluorometyl, morfolinyl, morfolinylo-CM-alkil, chlorowcopirydynyl lub grupę o wzorze
    F,
    N·
    185 960
    R5 oznacza wodór, Ci-8-alkil ewentualnie podstawiony przez Ci--alkoksyl, grupę hydroksy lub cyjanową, C2-6-alkinyl, di-(Ci-4-alkilo)aminosulfonyl lub R6-karbonyl, przy czym R6 oznacza chlorowco-Ci-6-alkil, Ci-g-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, benzyloksyl, benzyl podstawiony przez
    O -NR7R8, przy cz^Ri R7 i Rcniezależnie jeden od drugiego oznaczają wodóa lub Ci-4-alkil, lub jeden z Re lub Rs oznacza di-(Ci-6-alkilo)-aminokarbonyl lub taiflcoromotylokarbonyl, morfolinyl, morfolinylo-Ci^-alkll, karboksy-C!4^aaiooksy-C4-4-alkil, lub (Ci-4alkilo)(beneyloksykarbonylo)amino(C i ^-alkilo) i we wzorze 0) Unia przerywana ozaaa zo waczank; paj t^eyucze yub przubstawed jadna lub dwa wiązania podwójne pomiędzy atomem węgla, na którym występuje podstawnik R2 i sąsiaduiącym aaomem węgla, i/lub atomem węgla i sąsiadującym atomem azotu, do którego przyłączone są podstawniki Rii R5 oraz w przypadku gdy wiązanie podwójne znajduje się pomiędzy atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik Ri a sąsiadującym atomem azotu, do którego przyłączony jest podstawnik R5, związki o wzorze (I) występują w formie soli do wytwarzania kompozycji farmacoutyceaoj do zwalczania pasożytów wewnętrznych.
    Związki o wzorze (I) mogą występować w formie izomerów geometrycznych geometrycznych/lub optycznych, lub mieszanin izomerów w różnym składzie w zależności od natury podstawników. Wynalazek dotyczy zarówno czystych izomerów jak również mieszanin izomerów.
PL96326323A 1995-10-19 1996-10-07 Pochodne 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4': 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych PL185960B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538960A DE19538960A1 (de) 1995-10-19 1995-10-19 4a,5a,8a,8b-Tetrahydro-6H-pyrrolo [3',4':4,5] furo [3,2-b] pyridin-6,8(7H)-dion Derivate zur Bekämpfung von Endoparasiten, Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/004346 WO1997014695A1 (de) 1995-10-19 1996-10-07 4a,5a,8a,8b-TETRAHYDRO-6H-PYRROLO[3',4':4,5]FURO [3,2-b]PYRIDIN-6,8(7H)-DION DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326323A1 PL326323A1 (en) 1998-09-14
PL185960B1 true PL185960B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=7775277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326323A PL185960B1 (pl) 1995-10-19 1996-10-07 Pochodne 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pirolo[3',4': 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6110928A (pl)
EP (1) EP0871630B1 (pl)
JP (1) JP4157163B2 (pl)
KR (1) KR100444144B1 (pl)
CN (1) CN1111535C (pl)
AR (1) AR004023A1 (pl)
AT (1) ATE211475T1 (pl)
AU (1) AU706836B2 (pl)
BR (1) BR9611002B1 (pl)
CZ (1) CZ295075B6 (pl)
DE (2) DE19538960A1 (pl)
DK (1) DK0871630T3 (pl)
ES (1) ES2170271T3 (pl)
HK (1) HK1017359A1 (pl)
HU (1) HUP9802854A3 (pl)
NO (1) NO323609B1 (pl)
NZ (1) NZ320174A (pl)
PL (1) PL185960B1 (pl)
PT (1) PT871630E (pl)
SK (1) SK284914B6 (pl)
TR (1) TR199800686T2 (pl)
TW (1) TW466241B (pl)
WO (1) WO1997014695A1 (pl)
ZA (1) ZA968788B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719839A1 (de) * 1997-05-12 1998-11-19 Bayer Ag 6-Substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-Hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-Oktahydro-6H-pyrrolo/3',4':4,5/furo/3,2-b/pyrid-8(7H)-on Derivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE10201544A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazoline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4032090A1 (de) * 1990-02-13 1991-08-14 Bayer Ag Polycyclische 3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4121365A1 (de) * 1991-06-28 1993-01-14 Bayer Ag Substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU7286596A (en) 1997-05-07
PT871630E (pt) 2002-06-28
CN1204335A (zh) 1999-01-06
PL326323A1 (en) 1998-09-14
SK284914B6 (sk) 2006-02-02
CZ295075B6 (cs) 2005-05-18
HUP9802854A2 (hu) 1999-05-28
CZ118898A3 (cs) 1998-08-12
DK0871630T3 (da) 2002-04-29
EP0871630A1 (de) 1998-10-21
NO981502L (no) 1998-04-02
DE19538960A1 (de) 1997-04-24
TW466241B (en) 2001-12-01
BR9611002A (pt) 1999-07-13
CN1111535C (zh) 2003-06-18
JP4157163B2 (ja) 2008-09-24
KR19990063812A (ko) 1999-07-26
KR100444144B1 (ko) 2005-01-13
TR199800686T2 (xx) 1998-07-21
DE59608617D1 (de) 2002-02-28
ES2170271T3 (es) 2002-08-01
EP0871630B1 (de) 2002-01-02
ZA968788B (en) 1996-12-03
BR9611002B1 (pt) 2010-11-30
JPH11513675A (ja) 1999-11-24
NZ320174A (en) 2000-12-22
NO323609B1 (no) 2007-06-18
WO1997014695A1 (de) 1997-04-24
AR004023A1 (es) 1998-09-30
US6110928A (en) 2000-08-29
AU706836B2 (en) 1999-06-24
HK1017359A1 (en) 1999-11-19
HUP9802854A3 (en) 2001-12-28
US6291472B1 (en) 2001-09-18
NO981502D0 (no) 1998-04-02
ATE211475T1 (de) 2002-01-15
SK49298A3 (en) 1998-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6468966B1 (en) Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action
CZ125697A3 (en) Use of dioxomorpholines for fighting endoparasites, novel dioxomorpholines and process for preparing thereof
CZ286108B6 (cs) Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití
PL180019B1 (pl) Srodek do zwalczania pasozytów wewnetrznych i sposób wytwarzania srodka do zwalczania pasozytów wewnetrznych PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0664297A1 (de) Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0843658B1 (de) Endoparasitizide mittel auf basis von didepsipeptiden, neue didepsipeptide und verfahren zu ihrer herstellung
PL185960B1 (pl) Pochodne 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pirolo[3&#39;,4&#39;: 4,5]furo[3,2-b]pirydyno-6,8(7H)-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja do zwalczania pasożytów wewnętrznych
EP0986564B1 (de) 6-substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6h-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7h)-on derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA99010377A (en) 6-SUBSTITUTED 1,2,4a,5a,8a,8b HEXAHYDRO- AND 1,2,3,4,4a,5a,8a, 8b-OCTAHYDRO-6H-PYRROLO [3&#39;,4&#39;:4,5]FURO[3,2-b]PYRID-8(7H)-ON DERIVATIVES AND THEIR USE IN COMBATTING ENDOPARASITES

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121007