SK284914B6 - Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b] pyridín-6,8(7H)-diónu na hubenie endoparazitov a spôsob ich výroby - Google Patents

Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b] pyridín-6,8(7H)-diónu na hubenie endoparazitov a spôsob ich výroby Download PDF

Info

Publication number
SK284914B6
SK284914B6 SK492-98A SK49298A SK284914B6 SK 284914 B6 SK284914 B6 SK 284914B6 SK 49298 A SK49298 A SK 49298A SK 284914 B6 SK284914 B6 SK 284914B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
SK492-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK49298A3 (en
Inventor
Peter Jeschke
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK49298A3 publication Critical patent/SK49298A3/sk
Publication of SK284914B6 publication Critical patent/SK284914B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H- pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (I) na ničenie endoparazitov. Ďalej sú opísané nové deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4:4,5]furo[3,2- b]pyridín-6,8(7H)-diónu a spôsobu ich výroby.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu na hubenie endoparazitov, nových derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2]pyridín-6,8(7H)-diónu a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Určité deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4': : 4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu sú už známe. Nie je však známe ich použitie proti endoparazitom (pozri napríklad T. Hisano a kol., Chem. Pharm. Bull. 35, 3, (1987), str. 1049 až 1057, Heterocycles 29, 6 (1989), str. 605 až 611, Chem. Pharm. Bull. 39, 1 (1991) str. 10 až 17.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je
1. použitie derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,
R2 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R1 a R2 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré sú pripadne substituované,
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu alebo cykloalkylaminoskupinu, ktoré sú prípadne substituované, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
xR< Y if (G3),
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,
R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo
R7 a R8 znamenajú spoločne spirocyklický kruh, ktorýje prípadne substituovaný,
X=G= môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR'° alebo -P(S)-OR10, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, halogénalkylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu,
Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6)
X, r-Y- (G\ (°6).
Rn pričom
Xi=G]= znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
R11 a R * znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14-, alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu a
R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, na výrobu prostriedkov na hubenie endoparazitov v medicíne a veterinárnej medicíne, pričom prípadne substituované zvyšky môžu niesť jeden alebo viac nasledujúcich substituentov:
alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylkarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfinylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, sulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, arylsulfonylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami, acylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina heteroaryloxyskupina, ktoré samotné môžu niesť jeden alebo viac uvedených zvyškov a formiminozvyšok, pričom v uvedených definíciách platí, že alkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, cykloalkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 3 až 10 uhlíkových atómov a môže byť monocyklická, bicyklická alebo tricyklická, alkoxyskupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, arylalkylovú skupina má v acrylovej časti 6 až 10 uhlíkových atómov a v alkylovej časti 1 až 4 uhlíkové atómy, heteroarylová skupina znamená päťčlenný až sedemčlenný kruh s 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, alkoxykarbonylová skupina má 1 až 8 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, alkenylová a alkinylová skupina majú až 8 uhlíkových atómov a môžu byť priame alebo rozvetvené, halogénalkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 4 uhlíkové atómy a 1 až 9 rovnakých alebo rôznych atómov halogénu, alkylkarbonylová skupina má 1 až 8 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená a cyklokarbonylová skupina znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický cyklokarbonyl s 3 až 10 uhlíkovými atómami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu v závislosti od druhu substituentov vyskytovať ako geometrické a/alebo optické izoméry alebo zmesi izomérov rôzneho zloženia. Vynález sa týka tak čistých izomérov, ako tiež zmesí izomérov.
Vo vzorci (I) môže naznačená línia znamenať jednoduchú väzbu alebo jednu, alebo dve dvojité väzby medzi uhlíkovým atómom, ktorý nesie substituent R2 a susedným uhlíkovým atómom a/alebo medzi uhlíkovým atómom a susedným dusíkovým atómom, ktoré nesú substituenty R1 a R5.
V prípadne prítomnej dvojitej väzby medzi uhlíkovým atómom, ktorý nesie substituent R1 a susedným dusíkovým atómom so substituentom R5 sa vyskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme svojich solí.
Výhodne sa používajú deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich soli všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R1 a R2 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne je substituovaný, alebo
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyl sulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupme, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú
SK 284914 Β6 skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
X
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú pripadne substituované, alebo
R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s l až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, atninoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkýlovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a pripadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R7 a R8 znamenajú spoločne spirocyklický kruh,
X=G= môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxvlovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR10, alebo -P(S)-OR10, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, halogénalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, karboxyalkylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloal kýlovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo pripadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6)
pričom
X^G^ znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú pripadne substituované, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14- alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, kyanoskupinu, arylovú skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, ako i ich optické izoméry a racemáty, na výrobu prostriedkov na hubenie endoparazitov v medicíne a veterinárnej medicíne, pričom prípadne substituované zvyšky môžu niesť jeden alebo viac nasledujúcich substituentov:
alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s I až 5 atómami halogénu, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylkarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfmylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfinylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, sulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, arylsulfonylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami, acylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina heteroaryloxyskupina, ktoré samotné môžu niesť jeden alebo viac uvedených zvyškov a formiminozvyšok, pričom v uvedených definíciách platí, žc heteroarylová skupina znamená päťčlenný až sedemčlenný kruh s 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú čiastočne známe a dajú sa vyrobiť analogicky ako v známych metódach.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej
2. nové deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4': : 4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich soli všeobecného vzorca (la)
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylová skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyl sulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupinc, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v o
8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diónu ich soli všeobecných vzorcov (Ib) a (Ic), boch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, s tým, že v prípade, keď
R1 znamená vodíkový atóm a
R2 a R3 znamenajú metylovú skupinu,
R4 znamená iné zvyšky ako metylovú, n-butylovú, fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chIórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-fluór-4-chlórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 2-nitrofenylovú, 3-nitrofenylovú, 4-nitrofenylovú a 4-fenoxyfenylovú skupinu, a ich optické izoméry a racemáty.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu
3. spôsob výroby nových derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecného vzorca (la)
v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 v bode 2 uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať N-oxidy všeobecného vzorca (II)
(-) v ktorom majú R1, R2 a R3 v bode 2 uvedený význam, s imidmi kyseliny maleínovej všeobecného vzorca (III)
O (ΠΙ)(
o v ktorom má R4 v bode 2 uvedený význam, pripadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej
4. nové deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 1,2,4a,5a,-
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulŕinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atóma6
SK 284914 Β6 mi v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
X R7 o1 o-SV p® 0 (G')( RT r’ SV 0 (G2),
S (G’)( x (G4)(
pričom R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylal-
kýlovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom siry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
R7 znamená nezávisle vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
X-G- môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR10 alebo -P(S)-OR10, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, halogénalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfmylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, karboxyalkylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo terc-butyloxykarbonylovými zvyškami, alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonyl aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6)
R“-Y- (G3)
I R n
(G6);
pričom
X^G^ znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle asi až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14-, alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, kyanoskupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, ako i ich optické izoméry a racemáty.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu tiež
5. spôsob výroby nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecných vzorcov (Ib)a(Ic),
v ktorých majú R1, R2, R3, R4 a R5 v bode 4 uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa napríklad podľa spôsobu podľa bodu 3 získateľné deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la)
v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 v bode 2 uvedený význam, hydrogenujú v prvom reakčnom kroku za prítomnosti vhodného katalyzátora na deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3 ',4 ':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5Jfuro[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Jd)a(Ie)
v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, alebo sa kvôli selektívnemu získaniu nových derivátov všeobecného vzorca (le) a ich soli nechajú reagovať deriváty všeobecného vzorca (la) najprv s metylhalogenidom všeobecného vzorca (IV)
Me - Hal (IV), v ktorom
Hal znamená atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, potom sa vytvorené N’-metylamóniumhalogenidy všeobecného
v ktorom majú R1, R2, R3, R4 a Hal uvedený význam, hydrogenujú za prítomnosti vhodného zried’ovacieho činidla, potom sa výsledný N’-metylderivát všeobecného vzorca (VI)
v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, demetylujc na N'-atóme za vytvorenia derivátu vzorca (Ie) a potom sa v druhom reakčnom kroku týmto spôsobom získané deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4' :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Id) a (Ie)
v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam,
a) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)
R5 - E (VII), v ktorom má R5 uvedený význam a
E znamená elektróny priťahujúce odštepiteľnú skupinu, prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla a prípadne za prítomnosti pomocného reakčného činidla alebo
b) sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca
(VIII)
R* (vni)i
H
v ktorom
A znamená vhodnú akceptorovú skupinu, ako je napríklad nitroskupina, nitrilová skupina, karbamoylová skupina alebo skupina RI3-O-CO, pričom Rs a R13 majú význam uvedený v bode 4, alebo
c) sa nechajú reagovať s epoxidom všeobecného vzorca (IX) SA (IX) |
R v ktorom má R3 význam uvedený v bode 4, prípadne za prítomnosti katalyzátora alebo za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, alebo
d) sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (X)
v ktorom majú G, Q a X význam uvedený v bode 4 a
W znamená vhodnú odštepiteľnu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo aryloxyskupina, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, alebo sa na prípravu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-bjpyridín- 6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecných vzorcov (Ib)a(Ic), v ktorých skupina
X
II A znamená karboxyskupinu,
e) nechajú reagovať s anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XI) (Q-C=O)2O (XI), v ktorom má Q v bode 4 uvedený význam, pripadne za prítomnosti katalyzátora a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla alebo
f) sa nechajú reagovať s derivátmi aminokyselín všeobecného vzorca (XII)
v ktorom majú G, Q, X, R6, R7 a R8 v bode 4 uvedený význam, prípadne ich karboxyaktivovanými derivátmi, prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, alebo
g) sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecných vzorcov (XIII) alebo (XIV) r-n=c=x (XIII) x>
R 'xy''G'--.NCO (XIV); v ktorých majú R11, G1, X, X1 a Y v bode 1 uvedený význam, prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, alebo že sa na prípravu nových derivátov 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecných vzorcov (Ib)a(Ic), v ktorých skupina znamená karboxyskupinu a Y znamená kyslíkový atóm,
h) v treťom reakčnom kroku nechajú reagovať s oxidom uhličitým a uhličitanom alkalického kovu všeobecného vzorca (XV)
M2CO3 (XV), v ktorom
M znamená katión alkalického kovu, výhodne lítia, sodíka, draslíka alebo cézia, obzvlášť draslíka alebo cézia, potom sa v štvrtom reakčnom kroku získané soli s alkalickými kovmi zlúčenín všeobecných vzorcov (XVI) a
v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 bode 4 uvedený význam a M znamená vo forme soli viazaný ekvivalent kovového iónu, nechajú reagovať s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (Vila)
R1‘-Hal (Vila), v ktorom má R11 v bode 4 uvedený význam a
Hal znamená atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, prípadne za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla alebo sa
i) deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a/alebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (If) a (lg)
v ktorých majú R1, R2, R3, R4, G, W a X v bode 4 uvedený význam, nechajú reagovať prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla so zlúčeninami všeobecného vzorca (XVIII)
R-Y-H (XVIII), v ktorom majú R a Y v bode 4 uvedený význam.
Ďalším predmetom vynálezu je endoparaziticídny prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-diónu a jeho soli všeobecného vzorca (I) a spôsob výroby endoparaziticídnych prostriedkov, pri ktorom sa derivát 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo-[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (I) zmieša s plnidlami a/alebo povrchovo aktívnymi činidlami.
Premetom vynálezu je i použitie derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (I) na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.
Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5Jfuro[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich soli podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované všeobecným vzorcom (I).
Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich adičné soli s kyselinami a komplexy s kovovými soľami podľa predloženého vynálezu majú veľmi dobré antelmintické účinky a môžu sa výhodne použiť v oblasti veterinárnej medicíny.
Prípadne substituovaná alkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, 1-metylbutylovú, 2-metylbutylovú, 3-metylbutylovú, 1,2-dimetylpropylovú, 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-metylpentylovú, 2-metylpentylovú, 3-metylpentylovú, 4-metylpentylovú, 1,2-dimetylbutylovú, 1,3-dimetylbutylovú, 2,3-dimetylbutylovú, 1,1-dimetylbutylovú,
2.2- dimetylbutylovú, 3,3-dimetylbutylovú, 1,1,2-trimetylpropylovú, 1,2,2-trimetylpropylovú, 1-etylbutylovú a 2-etylbutylovú skupinu. Ako výhodné je možné uviesť metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovú a tcrc-butylovú skupinu.
Prípadne substituovaná alkenylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s výhodne 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť pripadne substituovanú vinylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, 1-metyl-2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 2-pentenylovú, 3-pentenylovú, 4-pentenylovú, 1 -metyl-2-butenylovú, 2-metyl-2-butenylovú, 3-metyl-2-butenylovú, l-metyl-3-butenylovú, 2-metyl-3-butenylovú, 3-metyl-3-butenylovú, l,l-dimetyl-2-propenylovú, 1,2-dimetyi-2-propenylovú, 1-etyl-2-propenylovú, 2-hexenylovú, 3-hexenylovú, 4-hexenylovú, 5-hexenylovú, l-metyl-2-pentenylovú, 3-metyl-2-pentenylovú, 2-metyl-2-pentenylovú, 4-metyl-2-pentenylovú, 3-metyl-3-pentenylovú, 4-metyl-3-pentenylovú, 1-metyl-4-pentenylovú, 2-metyl-4-pentenylovú, 3-metyl-4-pentenylovú, 4-metyl-4-pentenylovú, 1,1 -dimetyl-2-butenylovú, l,l-dimetyl-3-butenylovú, l,2-dimctyl-2-butenylovú, 1,2-dimetyl-3-butenylovú, l,3-dimetyl-2-butenylovú,
1.3- dimetyl-3-butenylovú, 2,2-dimetyl-3-butenylovú, 2,3-dimetyl-2-butenylovú, 2,3-dimetyl-3-butenylovú, l-etyl-2-butenylovú, l-ctyl-3-butenylovú, 2-etyl-2-butenylovú, 2-etyl-3-butenylovú, l,l,2-trimetyl-2-propenylovú, 1-etyl-l-metyl-2-propenylovú a 1 -etyl-2-metyl-2-propenylovú skupinu. Ako výhodné je možné uviesť prípadne substituovanú etenylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú alebo l-metyl-2-propenylovú skupinu.
Pripadne substituovaná alkinylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu s výhodne 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú etinylovú, 2-propinylovú, 2-butinylovú, 3-butinylovú, 1-metyl-2-propinylovú, 2-pentinylovú, 3-pentinylovú, 4-pentinylovú, l-metyl-3-butinylovú, 2-metyl-3-butinylovú, l-metyl-2-butinylovú, 1,1 -dimetyl-2-propinylovú, l-etyl-2-propinylovú, 2-hexinylovú, 3-hexinylovú, 4-hexinylovú, 5-hexinylovú, l-metyl-2-pentinylovú, l-metyl-3-pentinylovú, 1 -metyl-4-pentinylovú, 2-metyl-3-pentinylovú, 2-metyl-4-pentinylovú, 4-metyl-2-pentinylovú, 3-metyl-4-pentinylovú, l,l-dimetyl-2-butinylovú, l,l-dimetyl-3-butinylovú, l,2-dimetyl-3-butinylovú, 2,2-dimetyl-3-butinylovú, 1-etyl-3-butinylovú, 2-etyl-3-butinylovú a l-etyl-l-metyl-2-propinylovú skupinu.
Ako výhodné je možno rovnako uviesť pripadne substituovanú etinylovú, 2-propinylovú alebo 2-butinylovú skupinu.
Prípadne substituovaná cykloalkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená monocyklickú, bicyklická a tricyklickú cykloalkylovú skupinu s výhodne 3 až 10 uhlíkovými atómami, najmä 3, 5 alebo 7 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, bicyklo[2.2.ljheptylovú, bicyklo[2.2.2]oktylovú a adamantylovú skupinu.
Halogénalkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch obsahuje výhodne 1 až 4 uhlíkových atómov, obzvlášť 1 alebo 2 uhlíkové atómy a výhodne 1 až 9, obzvlášť 1 až 5 rovnakých alebo rôznych atómov halogénu, výhodne fluóru, chlóru a brómu, obzvlášť fluóru a chlóru. Ako príklady je možné uviesť trifluórmetylovú, trichlórmctylovú, chlórdifluórmetylovú, dichlórfluórmetylovú, chlórmetylovú, brómmetylovú, 1-fluóretylovú, 2-fluóretylovú, 2,2-difluóretylovú, 2,2,2-trifluóretylovú, 2,2,2-trichlóretylovú, 2-chlór-2,2-difluóretylovú, pentafluóretylovú a pentafluór-terc-butylovú skupinu.
Prípadne substituovaná alkoxyskupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a terc-butoxyskupinu.
Prípadne substituovaná halogénalkoxyskupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú halogénalkoxyskupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, trichlórmetoxyskupinu, chlórdifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu a 2-chlór-l,l,2-trifluórmetoxyskupinu.
Pripadne substituovaná alkyltioskupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkyltioskupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú metyltioskupinu, etyltioskupinu, n-propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, n-butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, sek-butyltioskupinu a terc-butyltioskupinu.
Prípadne substituovaná halogcnalkyltioskupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú halogénalkyltioskupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú difluórmetyltioskupinu, trifluórmetyltioskupinu, trichlórmetyltioskupinu, chlórdifluórmetyltioskupinu, 1-fluóretyltioskupinu, 2-fluóretyltioskupinu, 2,2-difluóretyltioskupinu, 11,2,2-tetrafluóretyltioskupinu, 2,2,2-trifluóretyltioskupinu a 2-chlór-l,l,2-trifluóretyltioskupinu.
Prípadne substituovaná alkylkarbonylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkylkarbonylová skupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú metylkarbonylovú, etylkarbonylovú, n-propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, n
-butylkarbonylovú, izobutylkarbonylovú, sek-butylkarbonylovú a terc-butylkarbonylovú skupinu.
Prípadne substituovaná cykloalkylkarbonylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená monocyklickú, bicyklickú a tricyklickú cykloalkylkarbonylovú skupinu s výhodne 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, obzvlášť s 3, 5 alebo 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle. Napríklad je možné uviesť prípadne substituovanú cyklopropylkarbonylovú, cyklobutylkarbonylovú, cyklopentylkarbonylovú, cyklohexylkarbonylovú, cykloheptylkarbonylovú, cyklooktylkarbonylovú, bicyklo[2.2.2]heptylkarbonylovú, bicyklo[2.2.2]oktylkarbonylovú a adamantylkarbonylovú skupinu.
Prípadne substituovaná alkoxykarbonylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s výhodne 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle. Napríklad je možné uviesť pripadne substituovanú metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú, izo-propoxykarbonylovú, n-butoxykarbonylovú, izobutoxykarbonylovú, sek-butoxykarbonylovú a terc-butoxykarbonylovú skupinu.
Arylová skupina je napríklad jednojadrový, dvojjadrový alebo viacjadrový aromatický zvyšok, ako je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová, fluorenylová a podobné skupiny, výhodne fenylová alebo naftylová skupina.
Prípadne substituovaná arylová skupina vo všeobecných vzorcoch znamená výhodne prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu.
Prípadne substituovaná arylalkylová skupina vo všeobecných vzorcoch znamená výhodne prípadne v arylovej a/alebo alkylovej časti substituovanú arylalkylovú skupinu s výhodne 6 alebo 10 uhlíkovým atómami, obzvlášť s 8 uhlíkovými atómami v arylovej časti (výhodne fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu) a výhodne s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom táto alkylová časť môže byť priama alebo rozvetvená. Ako príklady je možné uviesť benzylovú skupinu a fcnyletylovú skupinu.
Pripadne substituovaná heteroarylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyškov vo všeobecných vzorcoch znamená päťčlenné až sedemčlenné kruhy s výhodne 1 až 3, obzvlášť 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami. Ako heteroatómy sa v heteroaromátoch vyskytujú kyslík, síra a dusík. Napríklad a výhodne je možné uviesť prípadne substituovanú furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu,
1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovú skupinu, azepinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-triazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, 1,2,4-oxazinylovú skupinu, 1,3,2-oxazinylovú skupinu, 1,3,6-oxazinylovú skupinu, 1,2,6-oxazinylovú skupinu, oxepinylovú skupinu, tiepinylovú skupinu a 1,2,4-diazepinylovú skupinu.
Prípadne substituované zvyšky všeobecných vzorcov môžu niesť jeden alebo viacero, výhodne jeden až tri, obzvlášť jeden až dva rovnaké alebo rôzne substituenty. Ako substituenty je možné napríklad a výhodne uviesť:
Alkylovú skupinu s výhodne 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až uhlíkovými atómami, ako je metylo vá, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek-butylová a terc-butylová skupina; alkoxyskupinu s výhodne 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc-butoxyskupina; alkyltioskupinu, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, izobutyltioskupina, sek-butyltioskupina a terc-butyltioskupina; halogénalkylovú skupinu s výhodne 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami a výhodne s 1 až 5, obzvlášť 1 až 3 atómami halogénu, pričom halogény sú rovnaké alebo rôzne a ide výhodne o fluór, chlór alebo bróm, obzvlášť fluór alebo chlór, ako je difluórmetylová, trifluórmetylová a trichlórmetylová skupina; hydroxyskupinu; atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu a jódu, obzvlášť fluóru a chlóru; kyanoskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; monoalkylamino- a dialkylaminoskupinu s výhodne 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami v každom alkyle, ako je metylaminoskupina, metyletylaminoskupina, dimetylaminoskupina, n-propylaminoskupina, izopropylaminoskupina a metyl-n-butylaminoskupina; alkylkarbonylové zvyšky, ako je metylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylovú skupinu s výhodne 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 2 až 3 uhlíkovými atómami, ako je metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina; alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami; halogénalkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami a s l až 5 atómami halogénu, ako je trifluórmetylsulfinylová skupina; sulfonylová skupinu (-SO2-OH); alkylsulfonylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami, ako je metylsulfonylová a etylsulfonylová skupina; halogénalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 2 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, ako je trifluórmetylsulfonylová skupina, perfluór-n-butylsulfonylová skupina a perfluórizobutylsulfonylová skupina; arylsulfonylovú skupinu s výhodne 6 alebo 10 uhlíkovými atómami, ako je fenylsulfonylová skupina; acylovú, arylovú, aryloxylovú, heteroarylová alebo heteroaryloxylovú skupinu, ktoré samotné môžu niesť uvedené substituenty; ako i formiminoskupinu (-HC=N-O-alkyl).
Ako vhodné cyklické aminoskupiny prichádzajú do úvahy heteroaromatické alebo alifatické kruhové systémy s jedným alebo viacerými dusíkovými atómami ako heteroatómy, pri ktorých sú heterocyklény nasýtené alebo nenasýtené, môže to byť jeden kruhový systém alebo viacero kondenzovaných kruhových systémov a môžu prípadne obsahovať ďalšie heteroatómy, ako je dusík, kyslík, síra a podobne. Okrem toho môžu cyklické aminoskupiny znamenať tiež spiro-kruh alebo mostíkový kruhový systém. Počet atómov, ktorý tvorí cyklické aminoskupiny, nie je obmedzený, napríklad pozostávajú v prípade jednokruhového systému z 3 až 8 atómov a v prípade trojkruhového systému zo 7 až 11 atómov.
Napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny s nasýtenými alebo nenasýtenými monocyklickými skupinami s dusíkovým atómom ako heteroatómom uviesť 1-acetidinylovú skupinu, pyrolidinoskupinu, 2-pyrolidín-l-ylovú skupinu, 1-pyrolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,4-dihydropyridín-l-ylovú skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridín-1 -ylovú skupinu alebo homopiperidínovú skupinu; napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny s nasýtenými alebo nenasýtenými monocyklickými skupinami s dvoma alebo viacerými dusíkovými atómami ako heteroató mami uviesť 1-imidazolidinylovú skupinu, 1-imidazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu, 1-triazolylovú skupinu, 1-tetrazolylovú skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, 1-homopiperazinylovú skupinu, 1,2-dihydropyrazín-l-ylovú skupinu, 1,2-dihydropyrimidín-l-ylovú skupinu, perhydropyrimidín-l-ylovú skupinu a 1,4-diazacykloheptán-l-ylovú skupinu; napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny s nasýtenými alebo nenasýtenými monocyklickými skupinami s jedným až troma dusíkovými atómami a s jedným až dvoma atómami síry ako heteroatómy uviesť tiazoIidín-3-ylovú skupinu, izotiazolín-3-ylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu alebo dioxotiomorfolinoskupinu; napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny s nasýtenými alebo nenasýtenými kondenzovanými cyklickými skupinami uviesť indol-l-ylovú skupinu, 1,2-dihydrobenzimidazol-l-ylovú skupinu a perhydropyrolo[l,l-a]pyrazín-2-ylovú skupinu; napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny so spirocyklickými skupinami uviesť 2-azaspiro[4,5]dekán-2-ylovú skupinu; napríklad je možné pre cyklické aminoskupiny s mostíkovými heterocyklickými skupinami uviesť 2-azabicyklo[2,2,1 ]heptán-7-ylovú skupinu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo
R1 a R2 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne je substituovaný, alebo
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, halogénalkylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť chlórmetylovú, brómmetylovú, difluórmetylovú, trifluórmetylová alebo trichlórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkanoyloxyle, obzvlášť acetoxymetylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxymetylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, obzvlášť metyltiometylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylsulfinylmetylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylsulfonylmetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylaminometylovú skupinu, dialkylamínoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylami noskupine a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú skupinu, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť morfolinometylovú skupinu a tiomorfolinometylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú alebo cyklobutylovú skupinu, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, 1-metylbutylovú, 2-metylbutylovú, 3-metylbutylovú, 1,2-dimetylpropylovú,
1,1-dimetylpropylovú, 2,2-dimctylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú alebo 1 -metylpentylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť fluórmetylovú, difluórmetylovú, difluórehlórmetylovú, trifluórmetylová, trichlórmetylovú, 1-fluóretylovú, trifluórtylovú alebo 2-chlór-l,l,2-trifluóretylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú, hydroxyetylovú alebo 2-hydroxypropylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle i alkyle, obzvlášť acetoxymetylovú, acetoxyetylovú alebo 2-acetoxypropylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxymetylovú, metoxyetylovú alebo 2-metoxypropylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonylmetylovú, terc-butoxykarbonylmetylovú, metoxykarbonyletylovú alebo etoxykarbonyletylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú, aminoetylovú alebo 2-aminopropylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, trialkylamónium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť trimetylaminometylénjodid alebo trimetylaminoetylénjodid, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-pipcridinoetylovú, N-tiomorfolinoetylovú alebo N'-(N4-metylpiperazino)etylovú skupinu, alkenylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, l-metyl-2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 2-pentenylovú, l-metyl-2-butenylovú, 2-metyl-2-butenylovú, 3-metyl-2-butenylovú, l-metyl-3-butenylovú, 1,1 -dimetyl-2-propenylovú, l,2-dimetyl-2-propenylovú, l-etyl-2-propenylovú, 2-hexenylovú, 1 ,l-dimetyl-2-butenylovú, 1,2-dimetyl-2-butenylovú alebo 1-etyl-2-butenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú, 2-propinylovú, 2-butinylovú, 3-butinylovú, 1-metyl-2-propinylovú, 2-pentinylovú, 1 -metyl-3-butinylovú, 2-metyl-3-butinylovú, l,l-dimetyl-2-propinylovú alebo 1-etyl-2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú, cyklobutylmetylovú, cyklopentylmetylovú alebo cyklohexylmetylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ob
SK 284914 Β6 zvlášť fenylmetylovú, 1 -fenyletylovú a 2-fenyletylovú skupinu, arylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylová, tiazolylová alebo N-morfolinylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, 1-metylbutylovú, 2-metylbutylovú, 3-metylbutylovú, 1,2-dimetylpropylovú,
1,1-dimetylpropylovú, 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú alebo 1-metylpentylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť fluórmetylovú, difluórmetylovú, difluórchlórmetylovú, trifluórmetylovú, trichlórmetylovú, 1-fluóretylovú, trifluóretylovú alebo 2-chlór-l,l,2-trifluóretylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú, hydroxyetylovú alebo 2-hydroxypropylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle i alkyle, obzvlášť acetoxymetylovú, acetoxyetylovú alebo 2-acetoxypropylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxymetylovú, metoxyetylovú alebo 2-metoxypropylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú, aminoetylovú alebo 2-aminopropylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, trialkylamónium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť trimetylaminometylénjodid alebo trimetylaminoetylénjodid, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-piperidinoetylovú, N-tiomorfolinoetylovú alebo N1-(N4-metylpiperazino)-etylovú skupinu, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť nitrometylovú, 2-nitroetylovú alebo 2-nitropropylovú skupinu, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť kyanometylovú, 2-kyanoetylovú alebo 2-kyanopropylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú, 2-metoxykarbonyletylovú alebo 2-etoxykarbonyletylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 2-karbamoyletylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 2-karboxyetylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, l-metyl-2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 2-pentenylovú, 1 -metyl-2-butenylovú, 2-metyl-2-butenylovú, 3-metyl-2-butenylovú, l-metyl-3-butenylovú, 1,1-dimetyl-2-propenylovú, 1,2-dimetyl-2-propenylovú, l-etyl-2-propenylovú, 2-hexenylovú, l,l-dimctyl-2-butenylovú,
1,2-dimetyl-2-butenylovú alebo 1-etyl-2-butenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú, 2-propinylovú, 2-butinylovú, 3-butinylovú, 1 -metyl-2-propinylovú, 2-pentinylovú, l-metyl-3-butinylovú, 2-metyl-3-butinylovú, 1,1 -dimetyl-2-propinylovú alebo l-etyl-2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú, cyklobutylmetylovú, cyklopentylmetylovú alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxydikarbonylovú alebo etoxydikarbonylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú, 1-fenyletylovú a 2-fenyletylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylová, pyrimidylovú, pyrazinylová alebo tiazolylová alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť pripadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
x R7 Ra RS ° (G'), .R7 R8 r” X Y ¥ 0 (g2:
R1J Y S s (=>, x Q'Gx (G4)
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, 1-metylbutylovú, 2-metylbutylovú, 3-metylbutylovú, 1,2-dimetylpropylovú, 1,1-dimetylpropylovú, 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú alebo 1 -metylpentylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo
R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený atómom síry a prípadne je substituovaný hydroxyskupinou alebo
R7 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú alebo 1-hydroxyetylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle i v alkyle, obzvlášť acetoxymetylovú alebo 1-acetoxyetylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i v alkyle, obzvlášť metoxymetylovú alebo 1-metoxyetylovú skupinu, arylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, obzvlášť benzyloxymetylovú alebo 1-benzyloxymetylovú skupinu, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť merkaptometylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine i v alkyle, obzvlášť metyltiometylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylsulfinylmetylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle v alkyle, obzvlášť metylsulfonyletylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť karboxymetylovú alebo karboxyetylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú a etoxykarbonylmetylovú skupinu, arylalkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, obzvlášť benzyloxykarbonylmetylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť karbamoylmetylovú a karbamoylctylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminopropylovú alebo aminobutylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť metylaminopropylovú alebo metylaminobutylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminopropylovú alebo dimetylaminobutylovú skupinu, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť guanidinopropylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i v alkyle, obzvlášť terc-butylkarbonylaminopropylovú alebo terc-butylkarbonylaminobutylovú skupinu, alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú alebo 1 -metyl-2-propenylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylme tylovú, cyklobutylmetylovú alebo cyklohexylmetylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzo[b]-tién-l-yl-metylovú, benzo[b]tién-3-ylovú, pyrid-2-yl-metylovú, pyrid-3-yl-metylovú, pyrid-4-yl-metylovú, fur-2-yl-metylovú, fur-3-yl-metylovú, tién-2-yl-metylovú, tién-3-yl-metylovú, indol-3-yl-metylovú, N-metyl-indol-3-yl-metylovú, imidazol-4-yl-metylovú alebo N-metylimidazol-4-yl-metylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu alebo terc-butylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú, difluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo terc-butyloxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť pyrolidínovú alebo piperidínovú skupinu, cykloalkyltioaminoskupinu, obzvlášť tiomorfolínovú a dioxotiomorfolínovú skupinu a cykloalkyldiaminoskupinu, obzvlášť N-metylpiperazínovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
X~G~ znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C-CH-CN, -ON-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR10 alebo -P(S)-OR10, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo sek-butyloxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú alebo etylkarbonylovú skupinu, halogénalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť trifluórmetylkarbonylovú a trichlórmetylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú, etylsulfonylovú alebo propylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu,
Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú, trichlórmetylovú, chlórdifluórmetylovú, dichlórfluórmetylovú, 1-fluóretylovú, chlórmetylovú, brómmetylovú, 1-chlóretylovú, 2,2,2-trifluóretylovú alebo 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 1 -metyl-2-propenylovú alebo 2-butenylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť difluórvinylovú, dichlórvinylovú, 2-chlór-2-propenylovú, 2,3,3-trifluór-2-propenylovú, 2,3,3-trichlór-2-propenylovú alebo
SK 284914 Bó
4,4-difluór-3-butenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú a tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo terc-butylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú, difluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, obzvlášť metylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6)
X,
R”-Y- (G5), (G‘)
Ŕ13 pričom
X ^0)= znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu, obzvlášť 1-azetidinylovú, pyrolidínovú, 2-pyrolín-1-ylovú, 1-pyrolylovú, piperidínovú, 1,4-dihydropyridín-l-ylovú, 1-imidazolidinylovú, 1-imidazolylovú, 1-pyrazolylovú, 1-triazolylovú, 1-tetrazolylovú, 1-piperazinylovú, 1-homopiperazinylovú, 1,2-dihydropyrazín-l-ylovú, 1,2-dihydropyrimidín-l-ylovú, perhydropyrimidín-l-ylovú, 1,4-diazacykloheptán-l-ylovú, tiazolidín-3-ylovú, izotiazolín-2-ylovú, morfolínovú, tiomorfolinovú alebo dioxotiomorfolínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu,
R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť karboxymetylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 1 -metyl-2-propenylovú alebo 2-butenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú, 2-propinylovú a 2-butinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú, cyklobutylmetylovú, cyklopentylmetylovú a cyklohexylmetylovú skupinu, heteroarylová skupinu, obzvlášť pyridylovú a tiazolylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú a tiazolylmetylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14- alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej skupiny G7, G8, G9, G10 a G
(M·) n (M.) r.
°,S'n'r'4 Stn'ri‘ 0 (Gn), 0 pričom n môže znamenať čísla 0, 1,2, 3 alebo 4,
R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu a
R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú, 1 -metyl-2-propenylovú a 2-butenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú, 2-propinylovú a 2-butinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú, cyklobutylmetylovú, cyklopentylmetylovú a cyklohexylmetylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú, etylkarbonylovú, n-propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, n-butylkarbonylovú, izobutylkarbonylovú, sek-butylkarbonylovú alebo terc-butylkarbonylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, obzvlášť cyklopropylkarbonylovú, cyklobutylkarbonylovú, cyklopentylkarbonylovú a cyklohexylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú, n-butoxykarbonylovú, izobutoxykarbonylovú, sek-butoxykarbonylovú alebo terc-butoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú, hydroxyetylovú alebo hydroxysulfonyletylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu alebo etylaminoskupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú a metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú, dimetylaminoetylovú alebo dimetylaminopropylovú skupinu, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-piperidinoetylovú, N-tiomorfolinoetylovú alebo N'-(N4-metyl-piperazino)-etylovú skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-morfolinokarbonylmetylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylovú alebo tiazolylovú skupinu, alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť pripadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylová alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, s tým opatrením pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la) pre prípad, že
R1 znamená vodíkový atóm a
R2 a R3 znamenajú metylovú skupinu,
R4 znamená iný zvyšok, ako je metylová, n-butylová, fenylová, 2-metylfenylová, 3-metylfenylová, 4-metylfenylová, 2-chlórfenylová, 3-chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 2-fluórfenylová, 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová, 2-chlór-4-fluórfenylová, 2-fluór-4-chlórfenylová, 3-chlór-4-fluórfenylová, 2-nitrofenylová, 3-nitrofenylová, 4-nitrofenylová alebo 4-metoxyfenylová skupina, ako i ich optické izoméry a racemáty.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť chlórmetylovú alebo brómmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkanoyloxyle, obzvlášť acetoxymetylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxymetylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, obzvlášť metyltiometylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfmyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylsulfinylmetylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylsulfonylmetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylaminometylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú skupinu, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť morfolinometylovú sku pinu alebo tiomorfolinometylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, 1 -metylbutylovú, 2-metylbutylovú, 3 -metylbutylovú, 1,2-dimetylpropylovú, 1,1 -dimetylpropylovú, 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú alebo 1-metylpentylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť fluórmetylovú, difluórmetylovú alebo fluóretylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonylmetylovú alebo terc-butoxykarbonylmetylovú, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-piperidinoetylovú alebo N-tiomorfolinoetylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propenylovú alebo 2-butenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú alebo cyklobutylmetylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú, 1-fenyletylovú a 2-fenyletylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylovú, tiazolylovú alebo N-morfolinylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť pripadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, izobutylovú alebo sek-butylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle i alkyle, obzvlášť acetoxymetylovú, acetoxyctylovú alebo 2-acetoxypropylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonyletylovú alebo terc-butoxykarbonylmetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, trialkylamónium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť trimetylaminometylénjodid alebo trimetylaminoetylénjodid, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-piperidinoetylovú, N-tiomorfolinoetylovú alebo N'-(N4-metylpiperazinoj-etylovú skupinu, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-nitroetylovú skupinu, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 2-kyanoetylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonyletylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propinylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxydikarbonylovú alebo etoxydikarbonylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú alebo tiazolylovú skupinu, alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
í R7 R3
ŔS 0 (G'); ° (G:),
Y S ó X .G
(G3); Q X a (G)/
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu, alebo
R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený atómom siry a prípadne je substituovaný hydroxyskupinou alebo
R7 znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú alebo sek-butylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
X=G= znamená karboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R5 alebo sulfonylovú skupinu, pričom
R9 znamená halogénalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť trifluórmetylkarbonylovú a trichlórmetylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
Q znamená zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6) x,
R-Y. (G5), (G4), i R13 pričom
Xj=G|= znamená karboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NR12, pričom
R11 znamená v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu, obzvlášť pyrolidínovú, 2-pyrolín-l-ylovú, 1-pyrolylovú, piperidínovú, 1,4-dihydropyridín-l-ylovú, 1-piperazinylovú, 1-homopiperazinylovú, morfolinovú, tiomorfolínovú alebo dioxotiomorfolínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyl och, obzvlášť metyl aminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s I až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo
R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, sek-butylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť karboxymetylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú alebo l-metyl-2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú alebo 2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíko vými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14- alebo kvarternizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, obzvlášť fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť aminometylovú alebo aminoetylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú skupinu alebo metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej skupiny G7, G8, G9, G10 a G11
(Me) n
(Me) n
pričom n môže znamenať čísla 0,1,2 alebo 3,
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu a
R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú alebo 2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlí18
SK 284914 Β6 kovými atómami, obzvlášť 2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu, alkoxykarbonylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú alebo n-propoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú, hydroxyetylovú alebo hydroxysulfonyletylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu alebo etylaminoskupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť metylaminometylovú a metylaminoetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminometylovú alebo dimetylaminoetylovú skupinu, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-pyrolidinoetylovú, N-morfolinoetylovú, N-piperidinoetylovú, N-tiomorfolinoetylovú alebo N'-ÍX^metylpiperazinoj-etylovú skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-morfolinokarbonylmetylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, obzvlášť pyridylová alebo tiazolylovú skupinu, alebo heteroarylalkýlovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť pyridylmetylovú alebo tiazolylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmctylovú alebo trichlórmetylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, alkyléndtoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinu, halogénalkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetyltioskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylsulfonylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť dimetylaminoskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metylkarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, s tým opatrením pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la) pre prípad, že
R1 znamená vodíkový atóm a
R2 a R3 znamenajú metylovú skupinu,
R4 znamená iný zvyšok, ako je metylová alebo n-butylová skupina, ako i ich optické izoméry a racemáty.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu,
R3 znamená metylovú skupinu,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú alebo sek-butylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú, cyklobutylovú alebo cyklopentylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť fenylmetylovú a 2-fenyletylovú skupinu, fenylovú skupinu, N-morfolinylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 2-chlór-pyrid-5-ylmetylovú, morfolinyletylovú alebo chlórtiazol-5-yl-metylovú skupinu, pričom fenylové alebo heteroarylové zvyšky môžu byť prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, metylovú skupinu alebo halogénmetylovú skupinu a ďalej fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, alkylfenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, halogénalkylfenoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a alkylfenoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, a
R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 2-kyanoetylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle i alkyle, obzvlášť acetoxymetylovú alebo acetoxyetylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť metoxykarbonylmetylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propinylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu, obzvlášť metoxydikarbonylovú alebo etoxydikarbonylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 5-chlórpyrid-2-yl-metylovú alebo chlór-tiazol-5-yl-metylovú skupinu, alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
x R7 R8 -G. rS 0 (G’); R7 R8 γ 1! 0 (G:),
11 0 Rl·. ZS11/ Y S II (G5), x (GJ)
0
pričom
R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R7 znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú alebo etylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm,
X=G= znamená karboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu,
SK 284914 Β6
Q znamená zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6)
X,
R-Y- (G5), (G6)/ ^13 pričom
X!=Gi= znamená karboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
Y znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NR12, pričom
R11 znamená v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu, obzvlášť pyrolidínovú, 1-pyrolylovú, piperidínovú, morfolínovú, tiomorfolínovú alebo dioxotiomorfolínovú skupinu, alebo
R a R12 znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú alebo sek-butylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú, 2-propenylovú alebo 1 -metyl-2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť etinylovú alebo 2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť 5-chlórpyrid-2-yl-metylovú alebo chlórtiazol-5-yl-metylovú skupinu alebo
R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N= alebo -NR14alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, obzvlášť dimetylaminometylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej skupiny G7, G8, G’, G10 a G11
(Me) n CN-r14 - R (G'), (Me)n (Me)n (G>)/ (G,L
(Me) n ( Me) n
h
0 (G10), 0 (G),
pričom n môže znamenať čísla 0, 1 alebo 2,
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíko-
vými atómami, obzvlášť metylovú skupinu a
R14 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť vinylovú alebo 2-propenylovú skupinu, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-propinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť cyklopropylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, obzvlášť metoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť hydroxymetylovú alebo hydroxysulfonyletylovú skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylaminoskupinu alebo etylaminoskupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, obzvlášť dimetylaminoetylovú skupinu, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-morfolinoetylovú alebo N-piperidinoetylovú skupinu alebo cykloalkylaminokarbonylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť N-morfolinokarbonylmetylovú skupinu, s tým opatrením pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la) pre prípad, že
R1 znamená vodíkový atóm a
R2 a R3 znamenajú metylovú skupinu,
R4 znamená iný zvyšok, ako je metylová alebo n-butylová skupina, ako i ich optické izoméry a racemáty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, používané podľa predloženého vynálezu, obsahujú jedno alebo viacero optických aktívnych centier a môžu sa teda vyskytovať ako čisté stereoizoméry alebo vo forme rôznych zmesí enantiomérov a diastereoizomérov, ktoré sa môžu podľa potreby deliť pomocou známych spôsobov. Vynález sa teda týka použitia tak čistých enantiomérov a diastereomérov, ako tiež ich zmesí, na hubenie endoparazitov, najmä v oblasti medicíny a veterinárnej medicíny.
Výhodne sa však používajú podľa predloženého vynálezu opticky aktívne, stereoizoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich soli.
Ako vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť zvyčajné netoxické soli, to znamená soli s rôznymi bázami a soli s pridanými kyselinami. Výhodne je možné menovať soli s anorganickými bázami, ako sú soli s alkalickými kovmi, napríklad soli sodné, draselné alebo cézne, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté, amónne soli, soli s organickými bázami, ako i s organickými amínmi, napríklad trietylamóniové, pyridiniové, pikolíniové, etanolamóniové, trietanolamóniové, dicyklohexylamóniové alebo N,N'-dibenzyletyléndiamóniové soli, soli s anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, dihydrosulfáty alebo trihydrofosfáty, soli s organickými karboxylovými kyselinami alebo organickými sulfónovými kyselinami, napríklad mravčany, octany, trifluóracetáty, maleáty, tartáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty, soli s bázickými aminokyselinami alebo kyslými aminokyselinami, napríklad argináty, aspartáty alebo glutamáty.
Obzvlášť jc možné uviesť skupiny zlúčenín, uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 52.
Zlúčeniny v tabuľke 1 zodpovedajú všeobecnému vzorcu (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3, R4 = - metyl a R5 má nasledujúce významy.
Tabuľka 1
H
zlúč. R5
1 -SO2-Me
2 -SO;-Et
3 -SO2-iPr
4 -SO2-CH2-C1
5 -CO-Me
6 -CO-CH2-C1
7 -CO-CFj
8 -co-cij
9 -CO-cyklopropyl
10 -CO-O-Me
11 -ch2-&ch
12 -CO-NMe-CO-NMe2
13 -CO-NMe-CO-NEt,
14 -cyklopropyl
15 -CO-O-(CH,),-CF=CF2
16 pyrazin-2-yl
17 -CS-NMe.
18 -CO-NMej
19 Yn-> 0
20 ΥΌ 0 <_ΝγΝ nJJ
21 VY 0 <Nn
22 0 <νττ°·ε. o
23 -CH:-C=N
24 -PO(O-Et)2
25 -co-ch2-nh2
26 -CO-CH:-NH-Me
27 -CO-CH2-NMe2
28 -CO-CIb-NMcf ľ
29 -CO-CH2-NMe-Z
30 -CO-CHMe-NH,
31 -CO-CHMe-NH-Me
32 -CO-CHMe-NMe2
33 -CO-CHMe-NMej I
34 -CO-CHMe-NMe-Z
35 -CO-CHEt-NH-Me
36 -CO-CHiPr-NH-Me
37 -CO-NH-Me
38 -CH,-CH2-NMe2
39 -CH2-CO-OEt
40 -CHMe-CO-OMe
41 θ' o k, N
42 nJ
43 χ-ά 0 0
44 ď o yr°-et O
zlúč. R5
45 O^O, T Me YO
46 o^o. Ύ Me YO
47 YiC 0 <0
48 0 k_NvMe
49 Vn'? O kzN^~0.Me
50 >ΤνΊ o 0 Y-Ň
51 ΥΉΛ . O
52 0 <%e
53 Me O <0
54 ΎνΥ,ο 0 M' 0
55 0 °0
56 %O Me . J ,VMe YY A. Me 0
57 Υ'νΎ0 0 <n. n Me O
58 0 Me SAl
59 'S^nY θ' o <0
60 oz o <0
61 Me YY 0 <N^.ŕA <0
62 υνί 0 <_ΝγΜβ Me
63 ΥΉΥ 0 <N^N.Me Me
zlúč. R~’
64 Y:Y O <»^0,
65 O
66 O Υθ
67 0 <s
68 Y'O
69 A
70 0 vtA 0 ‘sr*. o‘ Me
71 Me Yn\° 0 <N. O Me
72
73 Y'N'N (fSy-0 o <nAIo
74 ΧνΎ° ° <NMe
75 n JP·0 0
76 O <O I H
77 O A Me
78 Me ^yCl ô
79 Me N>n
80 Me VN. (ľ H NOn
81 -CO-CH2-NMe-O-Me
82 4ľO-C4CHMe-CH=CH2
83 -SO2-NMe-C0-O-Me
84 -CO-CH2-CF=CF2
85 -CO-N(CH2-CH2-OH)2
86 Y~N> o 2
zlúč. R5
87 Λ 0^,0 Me
88 ťO YfA 0 H
89 0 ÄYYOH o=í Me
90 ¥e Yo o o
91 's-0 0
92 Me ^írx^CI N C.-'
93 Me -ys °ti ó
94 -SO2-CH2-NMe-CHrC CH
95 -CO-CH2-NMe-CH2-C^H
96 -CO-CH2-NMe-CH2-C=CH
97 -PS(O-Et),
98 -CO-CHrNMe-CHMe-Ph
99 Me 0
100 6
101 ro 0
102 Me O
103 Ar°'Me O
104 ro υΆ 0
Tabuľka 2
Tabuľka 2 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 3
Tabuľka 3 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = n-propylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 4
Tabuľka 4 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = izopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 5
Tabuľka 5 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 6
Tabuľka 6 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 7
Tabuľka 7 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = sek-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 8
Tabuľka 8 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = izobutylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 9
Tabuľka 9 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (1b-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = cyklobutylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 10
Tabuľka 10 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = cyklopropylmetylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 11
Tabuľka 11 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = cyklopentylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 12
Tabuľka 12 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = 2-fenyletylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 13
Tabuľka 13 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = allylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 14
Tabuľka 14 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = skupina R5 významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 15
Tabuľka 15 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = skupina R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 16
Tabuľka 16 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = -CH2Br, R3, R4 = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 17
Tabuľka 17 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = -CH2Br, R3 = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 18
Tabuľka 18 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = -CH2Br, R3 = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 19
Tabuľka 19 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = -CH2Br, R3 = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 20
Tabuľka 20 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = -CH2Br, R3 = metylová skupina, R4 = cyklobutylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 21
Tabuľka 21 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca o
(Ib-1), v ktorom R1 =-H, R2 = skupina N R3 R4 = = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 22
Tabuľka 22 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina R3 = = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 23
Tabuľka 23 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina R3 = = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
SK 284914 Β6
Tabuľka 24
Tabuľka 24 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
2 3 (Ib-1), v ktorom R = -H, R = skupina = = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 25
Tabuľka 25 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca X g (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina R3, R4 = = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 26
Tabuľka 26 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca X'-g (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina N R3 = = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 27
Tabuľka 27 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca x-r (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina R3 = = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 28
Tabuľka 28 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca K'S (Ib-1), v ktorom R' = -H, R2 = skupina = = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 29
Tabuľka 29 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
O °rkN^Me
R3, R4 = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 30
Tabuľka 30 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
R3 = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 31
Tabuľka 31 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
O °rÄN~Me
R3 = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 32
Tabuľka 32 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
R3 = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 33
Tabuľka 33 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina -CO-O-Me, R3, R4 = = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 34
Tabuľka 34 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina -CO-O-Me, R3 = = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 35
Tabuľka 35 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina -CO-O-Me, R3 = = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 36
Tabuľka 36 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina -CO-O-Me, R3 = = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R3 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 37
Tabuľka 37 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca ,Me (Ib-1), v ktorom R1 =-H, R2 = skupina ξ .R3, —N^X ’
R4 = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 38
Tabuľka 38 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca ,Me (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
R3 = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R3 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 39
Tabuľka 39 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca _Me (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
R3 = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 40
Tabuľka 40 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina .
R3 = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 41
Tabuľka 41 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O
Ä — (Ib-1), v ktorom R1 =-H, R2 = skupina 0 Me
R3, R4 = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
(Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
Tabuľka 42
Tabuľka 42 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca O (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina ° Me
R3 = metylová skupina, R4 = etylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 43
Tabuľka 43 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O
Jl (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina °
R3 = metylová skupina, R4 = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 44
Tabuľka 44 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O
Ä « (Ib-1), v ktorom R1 = -H, R2 = skupina
R3 = metylová skupina, R4 = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 45
Tabuľka 45 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3, R4 = metylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 46
Tabuľka 46 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = etylová skupina, R3 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 47
Tabuľka 47 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = n-propylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 48
Tabuľka 48 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = izopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 49
Tabuľka 49 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = cyklopropylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 50
Tabuľka 50 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = n-butylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 51
Tabuľka 51 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = n-cyklopropylmetylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 52
Tabuľka 52 obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic-1), v ktorom R1 = -H, R2, R3 = metylová skupina, R4 = = 2-fenyletylová skupina, R5 má významy, uvedené v tabuľke 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sú čiastočne známe, dajú sa vyrobiť spôsobom a), uvedeným v bode 3 (pozri napríklad T. Hisano a kol., Chem. Pharm. Bull. 35, 3 (1987), str. 1049 - 1057, Heterocycles 29, 6 (1989), str. 1029 - 1032, Chem. Pharm. Bull., 38, 3 (1990), str. 605 až 611, Chem. Pharm. Bull. 39, 1, (1991), str. 10 -17).
Keď sa pri spôsobe 3a použije na výrobu nových derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la) ako zlúčeniny všeobecného vzorca (II) 3,5-dimetyl-pyridín-N-oxid a ako zlúčeniny všeobecného vzorca (III) N-benzylmaleinimid, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
exo-Addukc
O endoAddukí
Substituované pyridín-N-oxidy, potrebné ako východiskové látky pre vykonávanie spôsobu 3a podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované všeobecným vzorcom (II). V tomto vzorci znamenajú R1, R2 a R3 výhodne také zvyšky, ktoré boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu.
Substituované pyridín-N-oxidy, používané ako východiskové materiály, sú čiastočne známe a môžu sa získať sčasti komerčne alebo pomocou metód, známych z literatúry (napríklad B. J. Essery a K. Schofield, J. Chem. Soc. (1960), str. 49539).
(·)
Pre oxidáciu derivátov pyridínu na N-oxidy všeobecného vzorca (II) prichádzajú do úvahy najrôznejšie peroxidy, ako je peroxid vodíka, terc-butylperoxid, organické alebo anorganické peroxidy alebo ich soli ako je kyselina 3-chlór-perbenzoová, kyselina peroctová, kyselina permravčia, dibenzoylperoxid a podobne.
Peroxid sa môže tiež vyrobiť in situ z iného peroxidu, napríklad kyselina peroctová z kyseliny octovej a peroxidu vodíka.
Peroxid sa výhodne používa v rovnakom ekvivalente ako východiskový pyridín. Môže sa tiež použiť prebytok, aby reakcia prebehla v plnom rozsahu. Vhodné sú všetky rozpúšťadlá, ktoré samotné nevstupujú do vedľajších rušivých reakcii s oxidačnými činidlami, ako je napríklad voda, alkylalkoholy, karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina mravčia, alebo halogénované uhľovodíky, ako je okrem iného metylénchlorid. Reakčné teploty sú v rozmedzí -30 °C až 130 °C, výhodne -10 °C až 80 °C.
N-Substituované maleínimidy, potrebné okrem toho ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 3a podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované vzorcom (III). V tomto vzorci znamená R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu.
N-Substituované maleínimidy všeobecného vzorca (III), používané ako východiskové látky, sú čiastočne známe, môžu sa sčasti získať komerčne alebo pomocou z literatúry známych metód (pozri napríklad EP 0 608 445 Al, N. B. Metha a kol., J. Org. Chem. 25 (1960), str. 1012 až 1015, T. F. Braish a kol., Synlett (1992), str. 979 až 980).
Všeobecne je výhodné vykonávať spôsob 3a podľa predloženého vynálezu za prítomnosti zrieďovacích činidiel. Zrieďovacie činidlá sa výhodne požívajú v takom množstve, aby reakčná zmes zostala počas celého priebehu postupu dobre miešateľná. Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 3a podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá.
Ako príklady je tu možné uviesť halogénované uhľovodíky, najmä chlórované uhľovodíky, ako je napríklad tetrachlóretylén, tetrachlóretán, dichlórpropán, metylénchlorid, dichlórbután, chloroform, tetrachlórmetán, trichlóretán, trichlóretylén, pentachlóretán, difluórbenzén, 1,2-dichlóretán, chlórbenzén, dichlórbenzén, chlórtoluén a trichlórbenzón; alkoholy ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol a butylalkohol; étery, ako je napríklad etylpropyléter, metyl-terc-butyléter, n-butyléter, di-n-butyléter, diizobutyléter, diizoamyléter, anizol, fenetol, cyklohexylmetyléter, dietyléter, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dichlórdietyléter a polyéter etylénoxidu a/alebo propylénoxidu; amíny ako je trimetylamín, trietylamín, tripropylamín, tributylamín, N-metylmorfolín, pyridin a tetrametyléndiamín; nitrované uhľovodíky, ako je napríklad nitrometán, nitroetán, nitropropán, nitrobenzén, chlómitrobenzén a o-nitrotoluén; nitrily, ako je napríklad acetonitril, propionitril, butyronitril, izobutyronitril, benzonitril a m-chlórbenzonitril; ďalej zlúčeniny ako je napríklad tctrahydrotioféndioxid, dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfoxid, diizopropylsulfoxid, benzylmetylsulfoxid, diizobutylsulfoxid a diizoamylsulfoxid; sulfóny, ako je dimetylsulfón, dietylsulfón, dipropylsulfón, dibutylsulfón, difenylsulfón, dihexylsulfón, metyletylsulfón, etylpropylsulfón, etylizobutylsulfón a pentametylénsulfón; alifatické, cykloalifatické alebo aromatické uhľovodíky, ako je napríklad heptán, hexán, oktán, nonán a technické uhľovodíky, napríklad tzv. White Spirits s komponentmi s teplotou varu v rozmedzí 40 až 250 °C, cymol, frakcia benzínu v rozmedzí teploty varu 70 až 190 °C, cyklohexán, metylcyklohexán, petroléter, ligroín, oktán, benzén, toluén a xylén; estery ako je napríklad metylester, etylester, butylester a izobutylester kyseliny octovej, dimetylkarbonát, dibutylkarbonát a etylénkarbonát; amidy, ako je napríklad formamid, N-metylformamid, N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-metylpyrolidón, N-metylkaprolaktám, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin, oktylpyrolidón, oktylkaprolaktám, l,3-dimetyl-2-imidazolindión, N-formylpiperidín, N,N'-l,4-diformylpiperazín a ketóny, ako je napríklad acetón, metyletylketón a metylbutylketón.
Do úvahy prichádzajú na vykonávanie spôsobu podľa predloženého vynálezu samozrejme tiež zmesi uvedených rozpúšťadiel a zrieďovacích činidiel.
Výhodné zrieďovacie činidlá sú aromatické halogénované uhľovodíky, obzvlášť chlórbenzén a brómbenzén, aromatické nitrované uhľovodíky, ako je nitrobenzén, aromatické uhľovodíky, obzvlášť benzén a toluén, ketóny, ako je acetofenón, amidy, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, sulfoxidy, ako je tetrametylénsulfoxid a ich zmesi s inými uvedenými zrieďovacími činidlami.
Spôsob 3a) sa všeobecne vykonáva tak, že sa nechajú reagovať pyridín-N-oxidy všeobecného vzorca (II) s N-substituovanými maleínimidmi všeobecného vzorca (III) v niektorom z uvedených zrieďovacích činidiel.
Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -10 °C až 250 °C, výhodne 0 °C až 200 °C, obzvlášť výhodne pri teplote miestnosti až 150 °C. Pracuje sa výhodne za tlaku, ktorý sa nastaví za daných reakčných podmienok pri zahriatí na potrebnú reakčnú teplotu.
Na vykonávanie spôsobu 3 a) podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použije všeobecne 1,0 až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 2,0 mól N-substituovaného maleínimidu.
Po úplne skončenej reakcii sa reakčný roztok vo vákuu zahustí. Produkty sa dajú čistiť zvyčajnými spôsobmi kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo pomocou stĺpcovej chromatografie (pozri tiež príklady vyhotovenia).
Jednotlivo je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých majú zvyšky R1 až R4 významy uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka
R1 R2 R3 ----------Ŕ3----------
-H -ch. -CH, -CH2-CF,
-H -CH, -CH, -ch2-ch2-f
-H -CH, -CH, -CH,-CHj-CF,
-H -CH, -CH, -CHMe2
-H -CH, -CH, -CHMe-CF,
-H -CH, -CH, -CH2-ChCH
-H -CH, -CH, -(R)-CHMe-fenyl
-H -CH, -CH, -CH2-CO-O-Me
-H -CH, -CH, -CH2-CO-O-tBu
-H -CH, -CH, -(R)-CHMe-CO-O-tBu
-H -CH, -CH, -(R)-CHMe-CO-O-Me
-H -CH, -CH, -(S)-CHMe-CO-O-tBu
-H -CH, -CH, -(S)-CHMe-CO-O-Me
-H -CH2-Br -CH, -Me
-H -CH2-Br -CH, -Et
-H -CH2-Br -CH, -cyklopropyl
-H -CH2-Br -CH, -cyklobutyl
-H -CH2-Br -CH, -n-butyl
-H -CH2-Br -CH, -sek-butyl
-H -CH2-Br -CH, -(S)-CHMe-fenyl
-H -CH2-Br -CH, -benzyl
-H -CH2-NMe2 -CH, -Me
-H -CH2-NMe2 -CH, -Et
-H -CH2-NMe2 -CH, -cyklopropyl
-H -CH2-NMe2 -CH, -cyklobutyl
-H -CH2-NMe2 -CH, -n-butyl
R1 R2 R3 R4
-H -CH2-NMe2 -ch3 -sek-butyl
-H -CH2-NMe2 -ch3 -(S)-CHMe-fenyl
-H -CH2-NMe2 -ch3 -benzyl
-H <0 -ch3 -Me
-H -^n'N -ch3 -Et
-H <-0 -ch, -cyklopropyl
-H -^N-> <0 -ch3 -n-butyl
-H <-0 -ch3 -Me
-H <0 -CH, -Et
-H <0 -CH3 -cyklopropyl
-H <.0 -ch. -n-butyl
-H <-s -ch3 -Me
-H •^N-> -ch3 -Et
-H --tp -ch. -cyklopropyl
-H <s -ch, -n-butyl
-H 0 ^Et -CH, -Me
-H 0 ^N\o -CH, -Et
-H 0 -CH, -cyklopropyl
-H 0 -CH, -n-butyl
-H -CO-O-Me -CH, -Me
-H -CO-O-Me -CH3 -Et
-H -CO-O-Me -CH, -CHMe2
-H -CO-O-Me -CH, -cyklopropyl
-H -CO-O-Me -CH, -n-butyl
-H -CH, -Me
-H <N-M6 -CH, -Et
-H -CH, -cyklopropyl
-H -CH, -n-butyl
-H N0 -CH, -Me
-H -CH, -Et
-H ,,0.., 0 -CH, -Me
-H 0 -CH, -Et
R1 R2 R3 R4
-H '-N'-, -CH3 -Me
-H -ch3 -Et
-H •'-N''') -CH, -Me
-H -CH3 -Et
-H -CH, -Et
Vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo forme adičných solí s kyselinami. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na tvorbu solí, sú anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organické kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina malonová, kyselina šťaveľová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina stearová, kyselina vínna, kyselina olejová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová.
Ako príklady na výrobu vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (la) je možné uviesť tvorbu hydrochloridu a prípravu zodpovedajúcich N'-metylamóniumhalogenidov všeobecného vzorca (V), ako je napríklad N’-metylamóniumjodid 7-etyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5] furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)diónu:
(g) HC1
Tvorba solí sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (la) napríklad za prítomnosti anorganických kyselín ako je plynná kyselina chlorovodíková alebo s alkylačným činidlom, ako je napríklad metyljodid, v niektorom pre spôsob 3a uvedenom zried’ovacom činidle.
Reakčný čas je 10 minút až 24 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -60 °C až 150 °C, výhodne -10 °C až 80 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až teplota miestnosti. Pracuje sa za normálneho tlaku. Pre tvorbu solí sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (la) použije všeobecne prebytok kyseliny alebo alkylačného činidla.
Po úplnom prebehnutí reakcie sa väčšinou vyzrážaná soľ oddelí, premyje a vo vákuu sa usuší (pozri tiež príklady vyhotovenia).
Prekvapujúco je možné nové deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la) previesť hydrogenáciou jednej, prípadne oboch dvojitých väzieb v dihydropyridínovej časti na nové deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Id) a (Ie) a využiť pre následné reakcie podľa spôsobu 5.
Všeobecne sa postupuje pri spôsobe 5 tak, že sa najprv deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la) hydrogenujú za prítomnosti katalyzátora a za prítomnosti zrieďovacieho činidla, pričom sa vytvoria nové deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Id) a (Ie).
Podľa predpokladu sa vyskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) vo forme zmesi izomérov, pozostávajúcej z 3a-izoméru a 3[í-izoméru.
Keď sa napríklad ako zlúčenina všeobecného vzorca (la) použije na hydrogenáciu 7-benzyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión, potom vznikne zmes izomérov 7-benzyl-l,2,3,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3', 4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (3a-izomér) a 7-benzyl-l,2,3,4,4a-«,5a-«,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3P,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (3p-izomér).
H,, Pd(OH),-.vȒ
-------------------->
Keď sa napríklad ako zlúčenina všeobecného vzorca (la) použije na hydrogenáciu 7-metyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión, potom sa môže okrem zmesi izomérov 7-metyl-l,2,3,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (3a-izomér) a 7-benzyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3p,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (3P-izomér) všeobecného vzorca (Id) získať tiež 7-metyl-l,2,4a,5a,8a,8b-hcxahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión všeobecného vzorca (Ie).
Me ΜβγίΤψ° H Q H,, Pd(OH).-uKv;
1n'h hVn- n/T Me O
zmes izomérov 3α/3β.
Ako zrieďovacie činidlá pre hydrogenáciu nachádzajú použitie inertné organické rozpúšťadlá, uvedené v postupe 3a, ako sú napríklad alkoholy, najmä etylalkohol.
Tvorba derivátov l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión všeobecného vzorca (Ie) podľa predloženého vynálezu môže byť ovplyvňovaná ďalej uvádzanými podmienkami hydrogenácie.
Ako vhodné katalyzátory na vykonávanie katalytickej hydrogenácie prichádzajú do úvahy všetky bežné hydrogenačné katalyzátory, ako sú napríklad platinové katalyzátory (platinová doska, platinová huba, platinová čerň, koloidná platina, oxid platiny, platinový drôt a podobne), paládiové katalyzátory (napríklad paládiová huba, paládiová čerň, οχιά paládia, paládiové uhlie, koloidné paládium, paládium-bárium-sulfát, paládium-bárium-karbonát, hydroxid paladnatý a podobne), niklové katalyzátory (napríklad redukovaný nikel, oxid nikelnatý, Raney-nikel a podobne), ruténiové katalyzátory, kobaltové katalyzátory (napríklad redukovaný kobalt, Raney-kobalt a podobne), katalyzátory na báze železa (napríklad redukované železo, Raney - železo a podobne) a katalyzátory na báze medi (napríklad redukovaná meď, Raney - meď, Ullman - meď a podobne). Výhodne sa však používajú katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako sú napríklad katalyzátory na báze platiny, paládia alebo ruténia, prípadne na vhodnom nosiči, ako je napríklad uhlík alebo oxid kremičitý.
Pri vykonávaní hydrogenácie sa nechá reagovať alkoholický roztok zlúčenín všeobecného vzorca (la) za prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, napríklad hydroxidu paladnatého na uhlí. Reakčný čas je 1 až 20 hodín. Hydrogenácia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 10 °C až 150 °C, výhodne 15 °C až 100 °C.
Takto získané zmesi izomérov (3a-izoméry a 3β-ίζοméry) sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, napríklad chromatografickým čistením (pozri tiež príklady vyhotovenia). Môžu sa ale tiež nechať priamo reagovať (bez ďalšieho delenia) podľa postupov 5a až 5 i.
Samozrejmé je tiež možné použitím „chirálneho hydrogenačného katalyzátora,,, napríklad s chirálnymi difosfínovými ligandmi, ako je napríklad (2S,3S)-(-)-2,3-bis-(difenyl-fosfino)-bután [(S,S)-chirafos] (N. K. Roberts v „Catalytic Aspects oľ Metal Phosphine Complexes,, (1982), str. 337 ACS Washington) alebo R-(+)-2,2'- alebo S-(-)-2,2'-bis-(difenyl-fosfino)-l,ľ-binaftalén [R(+)-BINAP alebo S-(-)-BINAP) (pozri A. Miyashita a kol., Tetrahedron 40 (1984), str. 1245) tiež zreteľne zvýšiť v zmesi izomérov podiel jedného izoméru (3a-izoméru alebo 3(Tízoméru) alebo sa dá vznik jedného ďalšieho izoméru (3a-izoméru alebo 3β-ίζοηιέΓη) dokonca úplne potlačiť.
Selektívne získanie derivátov l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5] furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (Ie) môže prebiehať zo zodpovedajúcich N’-metyl-amóniumhalogenidov všeobecného vzorca (V), ako je napríklad N’-metylamóniumjodid a nasledujúcou N'-demetyláciou (pozri napríklad B. Froilund a kol., J. Med. Chem. 38, 1995, str. 3287).
Ako príklad selektívnej výroby derivátov l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (Ie) podľa predloženého vynálezu je možné uviesť hydrogenáciu zodpovedajúceho N1-metylamóniumjodidu 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
Me Me
Hydrogenácia zodpovedajúceho N’-metylamóniumjodidu sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V), napríklad N’-metylamóniumjodid 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu za prí tomnosti nátriumbórhydridu v zried’ovacom činidle, uvedenom pre postup 3 a.
Ako zrieďovacie činidlá pre hydrogenáciu sa používajú výhodne inertné organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad alkoholy, najmä metylalkohol alebo etylalkohol.
Reakčný čas je 10 minút až 48 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -60 °C až 100 °C, výhodne -30 °C až 80 °C, obzvlášť výhodne -10 °C až teplota miestnosti. Pracuje sa za normálneho tlaku. Pre hydrogenáciu sa používa na jeden mól N'-mctylamóniumhalogenidu vzorca (V) všeobecne nepatrný prebytok hydrogenačného činidla.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes spracováva zvyčajným spôsobom, napríklad chromatografickým čistením (pozri tiež výrobné príklady).
Pri nasledujúcej N'-demetylácii sa všeobecne postupuje tak, že sa najprv nechajú reagovať nové l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]fúro[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (VI) podľa R. F. Olofsona a kol. (J. Org. Chem. 49, 1984, str. 2081) za prítomnosti vhodného esteru kyseliny chlórmravčej, pričom sa tvoria zodpovedajúce karbamáty l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (Ig) (pozri tiež spôsob 5i).
Ako príklad N'-demetylácie l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5] furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (VI) podľa predloženého vynálezu je možné uviesť odštepenie zodpovedajúceho N'-metylového zvyšku 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu pomocou 1-chlóretoxykarbonylchloridu
Kvôli vykonaniu N'-demetylácie sa zahrievajú 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (VI) za prítomnosti prebytku 1 -chlóretoxykarbonylchloridu.
Reakčný čas je 1 až 24 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí 0 °C až 200 °C, výhodne 5 °C až 150 °C, obzvlášť výhodne 50 °C až 130 °C.
Týmto spôsobom získané 1-chlóretoxykarbonyl-l ,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny sa spracovávajú zvyčajnými spôsobmi, napríklad chromatografickým čistením (pozri tiež výrobné príklady).
Potom sa získané l-chlóretoxykarbonyl-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny nechajú reagovať v niektorom z rozpúšťadiel, uvedených v postupe 3a.
Ako zrieďovacie činidlá pre N’-demetyláciu sa používajú výhodne inertné organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad alkoholy, najmä metylalkohol alebo etylalkohol.
Reakčný čas je 10 minút až 48 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 10 °C až 80 °C. V zásade sa môže pracovať za normálneho tlaku.
Po úplne dokončenej reakcii sa vzniknutý hydrochlorid spracováva zvyčajným spôsobom (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5a na výrobu nových 1-substituovaných derivátov 2,3,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5] furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (Ib) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) 7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo [3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny a ako zlúčenina všeobecného vzorca (VII) metyljodid, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
[Base] l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo [3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5a podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované vzorcom (Id). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (Ib) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-ct-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (Id) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Alkylačné činidlá alebo heteroarylačné činidlá (R5 = = heteroaryl), používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5a ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcom (VII).
Vo vzorci (VII) má R5 významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (1b) podľa predloženého vynálezu ako výhodné a E znamená elektróny priťahujúce odštepiteľnú skupinu.
Vhodné odštepiteľné skupiny sú napríklad atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm a jód, sulfonátové skupiny, ako je arylsulfonátová a perfluóralkylsulfonátová skupina, monosubstituované diazoskupiny a monosubstituované nitrátoskupiny, ako i skupiny uvedené v J. March, Advanced Organic Chemistry, vyd. John Wiley and Sons, New York 1985, str. 310 až 316.
Alkylačné a heteroarylačné činidlá všeobecného vzorca (VII) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu získať komerčne alebo podľa z literatúry známych metód (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel V/3, str. 830, 862, diel V/4, str. 361,610).
Všeobecne je vhodné vykonávať spôsob 5a podľa predloženého vynálezu za prítomnosti zrieďovacích činidiel a prípadne za prítomnosti bázických pomocných reakčných činidiel.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 3a podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá.
Výhodné zrieďovacie činidlá sú ketóny, najmä acetón, metyletylketón alebo metylbutylketón, amidy, obzvlášť N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetyIacetamid alebo N-metylpyrolidón, benzínové frakcie v intervale teploty varu 70 “C až 190 °C, obzvlášť benzén, toluén, chlórbenzén, brómbenzén, nitrobenzén alebo xylén, alebo zmesi týchto s inými uvedenými zrieďovacími činidlami.
Samozrejme je možné pri vykonávaní spôsobu 5a podľa predloženého vynálezu použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel a zrieďovacích činidiel.
Ako bázické pomocné reakčné činidlá prichádzajú na vykonávanie spôsobu 5a podľa predloženého vynálezu do úvahy všetky vhodné látky, viažuce kyseliny, ako sú napríklad amíny, najmä terciáme amíny, ako i zlúčeniny alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
Ako príklady je tu možné uviesť hydridy, hydroxidy, oxidy alebo uhličitany lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a bária, ďalej ďalšie bázické zlúčeniny ako je trietylamín, trimetylamín, tribenzylamín, triizopropylamín, tributylamín, tribenzylamín, tricyklohexylamín, triamylamín, trifenylamin, Ν,Ν-dimetylanilín, N,N-dimetyltoluidín, N,N-dimetyl-p-aminopyridín, N-metylpyrolidín, N-metylpiperidín, N-metylimidazol, N-metylpyrol, N-metylmorfolin, N-metylhexametylénimin, pyridín, 4-pyrolidinopyridín, 4-dimetylaminopyridín, chinolín, a-pikolín, β-pikolín, izochinolín, pyrimidín, akridín, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyléndiamín, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraetyléndiamín, chinoxalín, N-propyldiizopropylamín, N-etyldiizopropylamín, N-metyldiizopropylamín, Ν,Ν'-dimctyl-cykIohexylamín, 2,6-lutidín, 2,4-lutidín, trietyléndiamín, diazabicyklooktán (DABCO), diazabicyklononén (DBN), diazabicykloundecén (DBU), 7-metyl-1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-én (MTBD), cyklohexyltetrabutylguanidín (CyTBG), cyklohexyltetrametylguanidín (CyTMG), N,N,N,N-tetrametyl-l,8-naflaléndiamín a pentametylpiperidín.
Výhodne sa používajú terciáme amíny, najmä trialkylamíny, ako je napríklad trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, N-propyl-diizopropylamín, N,N'-dimetylcyklohexylamín alebo N-metylmorfolín, ako i uhličitany alkalických kovov, obzvlášť hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitan draselný.
Spôsob 5 a podľa predloženého vynálezu sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII) v niektorom z uvedených zrieďovacích činidiel.
Reakčný čas je 4 až 48 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -10 °C až 250 °C, výhodne 0 °C až 200 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až 150 °C. Pracuje sa za normálneho tlaku. Na vykonávanie spôsobu 5a podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) všeobecne 1,0 až 6,0 mól, výhodne 1,0 až 4,0 mól bázického pomocného reakčného činidla a 1,0 až 4,0 mól, výhodne 1,0 až 2,0 mól alkylačného činidla vzorca (VII).
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Prípadne môže na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) a (Ic) pri spôsobe 5a podľa predloženého vynálezu prichádzať do úvahy z literatúry známa aminoalkylácia alebo reduktívna aminoalkylácia (pozri Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel XI/1, str. 648, W. S. Emerson, Org. Reactions 4 (1948), str. 174).
Keď sa pri spôsobe 5b na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (Ib) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8 (7H)-dióny a ako zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) akrylonitril, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4’:4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5b podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované vzorcom (íd). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (Ib) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo [3 ',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (ld) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Zlúčeniny používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5b podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcom (VIII).
Vo vzorci (VIII) má Rs významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (Ib) podľa predloženého vynálezu ako výhodné a A znamená vhodnú akceptorovú skupinu, napríklad nitroskupinu, nitrilovú skupinu, karbamoylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarboxylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu sčasti získať komerčne alebo podľa z literatúry známych metód (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel Víl, str. 205).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ld) so zlúčeninami všeobecného vzorca (VIII) sa vykonáva prípadne za prítomnosti katalyzátora s použitím zrieďovacích činidiel.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5b podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy inertné organické rozpúšťadlá, uvádzané v spôsobe 3a, ako sú napríklad alkoholy, obzvlášť metylalkohol alebo etylalkohol.
Spôsob 5b sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld), prípadne za prítomnosti vhodného katalyzátora, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VIII) v niektorom z uvedených zrieďovacích činidiel.
Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -10 °C až 200 °C, výhodne -5 °C až 150 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až 100 °C. Pracuje sa v zásade za normálneho tlaku, ale môže sa pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku alebo pri tlaku až 1,5 MPa. Pri vyšších teplotách je výhodné pracovať za zvýšeného tlaku, prípadne tiež cez 1,5 MPa.
Na vykonávanie spôsobu 5b podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) všeobecne 1,0 až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 2,0 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5c na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (Ib) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-etyl29
-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-dióny a ako epoxid všeobecného vzorca (IX) (±)-2,3-epoxypropylizopropyléter, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
l,2,3,4,4a-cc,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5c podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované vzorcom (ld). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3 ',4': 4,5] furo [3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (ld) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3 ',4':4,5jfuro[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Zlúčeniny používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5c podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky sú všeobecne definované vzorcom (IX).
Vo vzorci (IX) má R5 významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Epoxidy všeobecného vzorca (IX) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu sčasti získať komerčne alebo podľa z literatúry známych metód (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel VI/3, str. 371; D. Swem, Org. Reactions 7 (1953), str. 378).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ld) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IX) sa vykonáva prípadne za prítomnosti katalyzátora za prítomnosti bázických pomocných reakčných činidiel s použitím zried’ovacích činidiel.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5c podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy inertné organické rozpúšťadlá, uvádzané v spôsobe 3a, ako sú napríklad ctcry, obzvlášť metyl-terc-butyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán a alkoholy, najmä metylalkohol.
Ako pripadne použité pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5c podľa predloženého vynálezu je možné použiť všetky bázické pomocné reakčné činidlá, uvedené pri postupe 5a, obzvlášť hydridy alkalických kovov.
Spôsob 5c sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld), prípadne za prítomnosti pomocného reakčného činidla, s epoxidom všeobecného vzorca (IX) v niektorom z uvedených zried’ovacich činidiel.
Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -10 °C až 200 °C, výhodne -5 °C až 150 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až 100 °C. Pracuje sa v zásade za normálneho tlaku, ale môže sa pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku alebo pri tlaku až 1,5 MPa. Pri vyšších teplotách je výhodné pracovať za zvýšeného tlaku, prípadne tiež ccz 1,5 MPa.
Na vykonávanie spôsobu 5c podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) všeobecne 0,5 až 2,0 mól, výhodne 0,5 až 1,5 mól epoxidu.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5d na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lb) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-dióny a ako zlúčeniny všeobecného vzorca (X) allylester kyseliny chlórmravčej, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované vzorcom (ld). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo [3 ',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (ld) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tctrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Zlúčeniny, používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcom (X).
Vo vzorci (X) majú G, X, Y a W významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu sčasti získať komerčne alebo podľa z literatúry známych metód (pozri napríklad: Persubstituierte Allophansäurehalogenide: DE-OS 2 008 116; Carbamoylchloride: Liebigs Ann. 299, str. 85, Carbamate: Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel E 4).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ld) so zlúčeninami všeobecného vzorca (X) sa vykonáva výhodne za prítomnosti bázických pomocných reakčných činidiel a s použitím zried’ovacich činidiel.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy inertné aprotické rozpúšťadlá, uvádzané v spôsobe 3a, ako sú napríklad tetrahydrofurán, acetonitril alebo dioxán, alebo tiež halogénované uhľovodíky, najmä chlórované uhľovodíky, ako je metylénchlorid.
Ako bázické pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu je možné použiť kyseliny viažuce činidlá, výhodne však terciáme amíny, najmä trialkylamíny, ako je trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, N-propyldiizopropylamín, N,N'-dimetylcyklohexylamín alebo N-metylmorfolín.
Spôsob 5d sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla, so zlúčeninami všeobec ného vzorca (X) v niektorom z uvedených zried’ovacích činidiel.
Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí -10 °C až 150 °C, výhodne -5 °C až 80 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až teplota miestnosti. Pracuje sa za normálneho tlaku.
Na vykonávanie spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) všeobecne 1,0 až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 1,5 mól acylačného činidla.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Pri zlúčeninách získaných spôsobom 5d, s halogén - acylovým zvyškom (G = X karbonyl) alebo halogénsulfonylovým zvyškom (G = X sulfonyl) sa môže halogénový zvyšok pomocou zvyčajných spôsobov v následnej reakcii substituovať vhodnými nukleofilmi všeobecného vzorca (XVIII) (R”-YH), napríklad aminozlúčeninami, hydroxyzlúčeninami alebo merkaptozlúčeninami.
Výmena halogénu sa pritom vykonáva za k tomu bežných reakčných podmienok, väčšinou za prítomnosti bázických pomocných reakčných činidiel a môže sa prípadne urýchliť pomocou katalyzátorov (pozri tiež príklady vyhotovenia).
Keď sa pri spôsobe 5e na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8ba-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (Ib) a (Ie) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) a (Ie) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, prípadne 7-metyl-l,2,4a-a,5a-oc,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny a ako anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XI) anhydrid kyseliny diglykolovej, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
°Y>>
* V o
o
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny a 1,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5e podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované vzorcami (Id) a (Ie). V týchto vzorcoch znamená R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (Ib) a (lc) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3«,4a-dialkyl-6H-pyrolo [3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dióny a 1,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecných vzorcov (Id) a (Ie) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3’,4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Anhydridy karboxylových kyselín, používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5e podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcom (XI).
Vo vzorci (XI) má Q významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (Ib) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XI) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu sčasti získať komerčne alebo podľa z literatúry známych metód (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel VII/4, str. 120, diel VIII, str. 477).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (Id) a/alebo (Ie) so zlúčeninami všeobecného vzorca (XI) sa vykonáva prípadne za prítomnosti pomocných reakčných činidiel a s použitím zried’ovacích činidiel.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5 e podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy inertné aprotické rozpúšťadlá, uvádzané v spôsobe 3a, ako sú napríklad étery, obzvlášť metyl-terc-butyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán.
Ako prípadne použité pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5e podľa predloženého vynálezu je možné použiť všetky kyseliny viažuce činidlá, uvedené pri spôsobe 5a, výhodne však terciáme amíny, najmä trialkylamíny, ako je trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, N-propyldiizopropylamín, Ν,Ν'-dimetylcyklohexylamín alebo N-metylmorfolín.
Spôsob 5e sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) a/alebo (Ie), prípadne za prítomnosti katalyzátora, s anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XI), v niektorom z uvedených zried’ovacích činidiel.
Ako katalyzátory pritom môžu prichádzať do úvahy ako bázické pomocné reakčné činidlá, uvedené v postupe 5a, tiež kyslé katalyzátory. Samé osebe je možné uviesť prakticky všetky minerálne kyseliny alebo Lewisove kyseliny. K minerálnym kyselinám patria výhodne halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, ako i kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforitá alebo kyselina dusičná a k Lewisovým kyselinám patrí výhodne chlorid hlinitý, fluorid boritý alebo jeho eterát, chlorid titaničitý a chlorid cíničitý.
Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia prebieha pri teplote -10 °C až 250 °C, výhodne -5 °C až 200 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až 150 °C. Pracuje sa za normálneho tlaku.
Na vykonávanie spôsobu 5e podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) a/alebo (Ie) všeobecne 1,0 až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 1,5 mól, anhydridu karboxylovej kyseliny.
Alternatívne sa môže spôsob 5e vykonávať tiež s prebytočným anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XI) bez zried’ovacieho činidla, ak zostane reakčná zmes dobre miešateľná.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5f na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lb) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-dióny a ako deriváty aminokyselín všeobecného vzorca (XII) N-benzyloxykarbonylsarkozín (Z-Sar-OH), potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
. Me
A Me OH [Base) 4 ^:YN^c BOP-CI
H fi Me O
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5f podľa predloženého vynálezu sú všeobecne definované vzorcom (ld). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (ld) sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Deriváty aminokyselín, používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5f podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcom (ΧΠ).
Vo vzorci (XII) majú G, Q, X, R6, R7 a R8 významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Prírodné alebo syntetické aminokyseliny, používané ako východiskové látky, sa môžu vyskytovať, ak sú chirálne, v (S)- alebo (R)-forme (pripadne L- alebo D-forme).
Napríklad je možné uviesť:
Aad, Abu, jAbu, ABz, 2ABz, t:Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Amp, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, |3Lys, ALys, Met, Mím, Min, nArg. Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΤιί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia (pozri napríklad Ilouben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel XV/1 a 2, Stuttgart, 1974).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu sčasti získať komerčne alebo pomocou metód známych z literatúry (pozri napríklad: N-metylaminokyseliny: R. Bowmann a kol., J. Chem. Soc. (1950), str. 1346, J. R. McDermott a kol., Can. J. Chem. 51 (1973, str. 1915, H. Wurziger a kol., Kontakte (Merck Darmstadt), 3 (1987), str. 8). Reakcia l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-alkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lc) s derivátmi aminokyselín všeobecného vzorca (XII) sa vykonáva výhodne za prítomnosti kopulačných reagencií a za prítomnosti bázického reakčného pomocného činidla s použitím zrieďovacích činidiel.
Ako kopulačné činidlá na vykonávanie spôsobu 5f) podľa predloženého vynálezu nachádzajú použitie všetky činidlá, ktoré sú vhodné na výrobu amidových väzieb (pozri napríklad Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel 15/2, Bodanszky a kol., Peptide Synthesis (Wiley and Sons, New York, 1976) alebo Gross, Meinhofer, The Peptides: Analysis synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)). Výhodne je možné uviesť nasledujúce metódy:
Metóda aktívnych esterov s pentachlórfenolom (Pep) a pentafluórfenolom (Pfp), N-hydroxysukcínimidom, N-hydroxy-5-norbomén-2,3-dikarboxamidom (HONB), 1-hydroxybenzotriazolom (HOBt) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínom ako alkoholovými komponentmi, kopuláciou s karbodiimidmi, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) spôsobom DCC-aditív alebo s anhydridom n-propánfosfónovej kyseliny (PPA) a metóda zmesových anhydridov s pivaloylchloridom, etylchlórformiátom (EEDQ) alebo izobutylchlórformiátom (IIDQ), alebo kopuláciou s fosfóniovými reagenciami, ako je benzotriazol-1 -yl-oxytris(dimetylaminofosfónium)-hexafluórfosfát (BOP) alebo chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfóniovej (BOP-CI) alebo reagenciami na báze esterov kyseliny fosfónovej, ako je dietylester kyseliny kyánfosfónovej (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA) alebo uróniovými reagenciami, ako je 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluoro-borát (TBTU).
Výhodná je kopulácia s fosfóniovými reagenciami, ako je chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfóniovej (BOP-CI) a benzotriazol-l-yl-oxy-tris (dimetyl- aminofosfóniumj-hexafluórfosfát (BOP) a reagenciou na báze esterov kyseliny fosfónovej, ako je dietylester kyseliny kyánfosfónovej (DEPC) alebo difenylfosforylazid (DPPA).
Ako bázické pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5f podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky vhodné látky viažuce kyseliny, uvedené pre spôsob 5a.
Výhodne prichádzajú do úvahy terciárne amíny, obzvlášť trialkylamíny, ako je trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, N-propyldiizopropylamín, N,N'-dimetylcyklohexylamín alebo N-metylmorfolín.
Všeobecne je výhodné vykonávať spôsob 5f podľa predloženého vynálezu za prítomnosti zrieďovacích činidiel. Tieto zrieďovacie činidlá sa výhodne pridávajú v takom množstve, aby reakčná zmes bola počas celého postupu dobre miešateľná. Ako zrieďovacie činidlá prichádzajú do úvahy na vykonávanie spôsobu 3a podľa predloženého vynálezu všetky inertné organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, obzvlášť chlórované uhľovodíky, ako je metylénchlorid alebo 1,2-dichlórmetán a zmesi týchto s inými uvedenými zrieďovadlami.
Spôsob 5f sa všeobecne vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) za prítomnosti uvedených kopulačných reagencií a za prítomnosti niektorého z uvedených bázických pomocných reakčných činidiel so zlúčeninami všeobecného vzorca (XII) v niektorom z uvedených zried’ovacích činidiel. Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -10 °C až 120 °C, výhodne -5 °C až 50 °C, obzvlášť výhodne 0 °C až teplota miestnosti. Pracuje sa za normálneho tlaku.
Na vykonávanie spôsobu 5f podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) všeobecne 1,0 až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 1,5 mól kopulačného činidla.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografíou (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5g na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lb) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8 (7H)-dióny a ako zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) trichlóracetylizokyanát, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5g podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované vzorcom (ld). V tomto vzorci znamenajú R1, R2, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (ld), použité ako východiskové látky, sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5] furo [3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Zlúčeniny, používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5g podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne definované vzorcami (XIII) a (XIV).
Vo vzorcoch (XIII) a (XIV) majú R11, Y, G1, X a X1 významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodne.
Zlúčeniny vzorcov (XIII) a (XIV) sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, môžu sa získať komerčne alebo pomocou z literatúry známych metód (Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel E 4).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ld) so zlúčeninami vzorcov (XII) alebo (XIV) spôsobom 5f podľa predloženého vynálezu sa vykonáva výhodne za prítomnosti zrieďovacích činidiel, prípadne za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla.
Ako zrieďovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5g podľa predloženého vynálezu nachádzajú použitie rozpúšťadlá, uvedené pre spôsob 3a ako sú napríklad nitrily, ako acetonitril, propionitril, butyronitril, obzvlášť acetonitril, alebo étery, ako etylpropyléter, n-butyléter, dietyléter, dipropyléter, diizopropyléter, di-n-butyléter, diizobutyléter, diizoamyléter, tetrahydrofurán a dioxán, obzvlášť tetrahydrofurán a dioxán.
Spôsob 5g sa môže vykonávať tiež za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla. Ako takéto bázické pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5g podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky činidlá viažuce kyseliny, uvedené pre spôsob 5a, výhodne však terciáme amíny, obzvlášť trialkylamíny, ako je trietylamín, Ν,Ν-diizopropylamín alebo N-metylmorfolín a amidínové bázy alebo guanidínové bázy, ako je diazabicyklo(4.3.0)nonén (DBN), diazabicyklo(2.2.2)oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecén (DBU), obzvlášť 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecén (DBU).
Spôsob 5g sa všeobecne vykonáva tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) s ekvimolárnym množstvom zlúčeniny vzorca (XIII) alebo (XIV) v niektorom z uvedených zrieďovacích činidiel, prípadne za prítomnosti bázických pomocných reakčných činidiel. Reakčný čas je 1 až 72 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -50 °C až 200 °C, výhodne -20 °C až 150 °C, obzvlášť výhodne -10 °C až 120 °C.
Môže sa v zásade pracovať za normálneho tlaku, ale môže sa pracovať tiež za zvýšeného alebo zníženého tlaku. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku alebo pri tlaku až
1,5 MPa. Pri vyšších teplotách je výhodné pracovať za zvýšeného tlaku, prípadne tiež cez 1,5 MPa.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes spracováva zvyčajným spôsobom (pozri tiež výrobné príklady).
Spôsoby výroby organických karbamátov z bázický reagujúcich amínov, oxidu uhličitého a alkylačných činidiel za prítomnosti bázických soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín a amónia sú známe (pozri EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 a tu citovaná literatúra).
V súčasnosti sa zistilo, že tiež bázické deriváty 1,2,3,4, 4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo l,2,4a,5a,8a,8b-hexa-hydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (ld) a (Ie) reagujú ako sekundárne aminozlúčeniny s oxidom uhličitým a alkylačným činidlom za prítomnosti uhličitanov kovov na karbamáty všeobecného vzorca (lb) a (lc).
Keď sa pri spôsobe 5h na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lb) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ld) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3’,4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-dión, oxid uhličitý a uhličitan draselný a ako zlúčeniny všeobecného vzorca (Vila) propargylbromid, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Výhodne sa pri spôsobe 5h použijú deriváty 1,2,3, 4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (ld), v ktorom znamenajú R1, R’, R3 a R4 výhodne také zvyšky, ktoré už boli uvádzané ako výhodné v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu.
l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-Oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo [3 ',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dióny všeobecného vzorca (Id), použité ako východiskové látky, sú nové a môžu sa získať pomocou uvedeného hydrogenačného postupu z derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la).
Ako oxid uhličitý sa môžu pri spôsobe podľa predloženého vynálezu používať zvyčajné komerčné produkty, prípadne tiež tzv. suchý ľad.
Alkylačné činidlá všeobecného vzorca (Vila), používané okrem toho na vykonávanie spôsobu 5h podľa predloženého vynálezu ako východiskové látky, sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie.
Vo vzorci (Vila) má R11 významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodné a Hal znamená elektróny priťahujúce odštepiteľnú skupinu.
Vhodné odštiepiteľné skupiny sú napríklad atómy halogénu, ako fluór, chlór, bróm a jód, sulfonáty, ako arylsulfonát a perfluóralkylsulfonát, monosubstituovaná diazoskupina a monosubstituovaná nitrátoskupina, ako i skupiny uvádzané v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., John Wiley and Sons, New York 1985, str. 310 až 316.
Ako bázický reagujúce zlúčeniny je možné v predloženom vynáleze použiť jednu alebo viacero bázických zlúčenín prvkov lítia, sodíka, horčíka, draslíka, vápnika, rubídia, stroncia, cézia, bária a/alebo amónia. Ako bázické zlúčeniny prichádzajú do úvahy napríklad bázický reagujúce soli, oxidy, hydridy a hydroxidy. Napríklad je možné uviesť hydrid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid rubídny, hydroxid horečnatý, hydroxid draselný, hydroxid strontnatý, hydroxid bámatý, oxid lítny, peroxid sodný, oxid draselný, peroxid draselný, oxid vápenatý, oxid bámatý, oxid horečnatý, oxid strontnatý, uhličitan lítny, hydrogenuhličitan lítny, uhličitan rubídny, hydrogenuhličitan rubídny, hydrogenuhličitan cézny, uhličitan cézny, kyanid lítny, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid rubídny, hydrogenuhličitan amónny, uhličitan cézny, amóniumkarbamát, sírnik draselný, hydrogensímik sodný a/alebo ich prírodné sa vyskytujúce alebo synteticky získateľné zmesi, ako je napríklad dolomit alebo magnéziumoxidkarbonát a/alebo zlúčeniny, ktoré obsahujú kovový sodík alebo draslík v zodpovedajúcich uhličitanoch v dispergovanej forme.
Výhodné sú však uhličitany a/alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, celkom obzvlášť výhodný je uhličitan cézny alebo uhličitan draselný.
Bázický reagujúce zlúčeniny sa môžu použiť v bezvodej forme, alebo, ak ide o soli, ktoré kryštalizujú vo forme hydrátov, tiež v hydratizovanej forme. Výhodne sa však používajú bezvodé zlúčeniny.
Ako zried’ovacie činidlá na vykonávanie spôsobu 5h podľa predloženého vynálezu sa používajú rozpúšťadlá, uvádzané pre spôsob 3a, ako napríklad amidy, ako je hexametylénfosfortriamid, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dipropylformamid, Ν,Ν-dibutylformamid, N-metylpyrolidón alebo N-metylkaprolaktám, obzvlášť Ν,Ν-dialkylformamidy, ako je Ν,Ν-dimetylformamid a sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfoxid, dipropylsulfoxid, benzylmetylsulfoxid, diizobutylsulfoxid, dibutylsulfoxid alebo diizoamylsulfoxid, obzvlášť dimetylsulfoxid.
Alternatívne sa môže spôsob 5h vykonávať tiež za prítomnosti bázických reakčných pomocných činidiel, to znamená za prítomnosti ďalších báz, napríklad v množstve menej ako 0,5 mól, vzťahujúc na použitú bázu.
Ako takéto bázické pomocné reakčné činidlá na vykonávanie spôsobu 5h podľa predloženého vynálezu môžu prichádzať do úvahy všetky činidlá viažuce kyseliny, uvádzané pri spôsobe 5a, výhodne však terciáme amíny, obzvlášť trialkylamíny, ako je napríklad trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, N-propyl-diizopropylamin alebo N-metylmorfolín, ako i amidínové bázy alebo guanidínové bázy, ako je diazabicyklo(2.2.2)oktán (DABCO), diazabicyklo(4.3.0)-nonén (DBN), l,8-diazabicyklo(5.4.0)undecén (DBU), 7-metyl-l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-én (MTBD), cyklohexyltetrabutylguanidín (CyTBG), cyklohexyltetrametylguanidín (CyTMG) a N,N,N,N-tetrametyl-l,8-naftaléndiamín, obzvlášť cyklohexyltetrabutylguanidín (CyTBG) a cyklohexyl-tetrametylguanidín (CyTMG).
Spôsob 5h sa vykonáva tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) uvedú do styku za prítomnosti oxidu uhličitého s dvojnásobným až trojnásobným prebytkom uhličitanu alkalického kovu vzorca (XV) a alkylačným činidlom vzorca (Vila) v niektorom zo zrieďovacích činidiel, uvedených pri spôsobe 3a, prípadne za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla, pri teplote miestnosti. V druhom reakčnom kroku prebieha alkylácia in situ vytvorených solí s alkalickými kovmi vzorcov (XIV) a XVII so zlúčeninami vzorca (Vila) v priebehu 1 až 72 hodín pri reakčnej teplote v rozmedzí -50 °C až 180 °C, výhodne -30 °C až 150 °C, obzvlášť-10 °C až 100 °C.
Môže sa pracovať v zásade za normálneho tlaku, ale môže sa pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku alebo pri tlaku až
1,5 MPa. Pri vyšších teplotách je výhodné pracovať za zvýšeného tlaku, prípadne tiež cez 1,5 MPa.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes spracováva zvyčajným spôsobom (pozri tiež výrobné príklady).
Keď sa pri spôsobe 5i na výrobu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónov všeobecného vzorca (lb) použijú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (If) l-(4-nitrofenoxy-karbonyl)-7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión a ako nukleofil všeobecného vzorca (XVIII) morfolín, potom sa dá spôsob znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
H
-^-Nitrophenol
Deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5 i podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované všeobecným vzorcom (If). V tomto vzorci majú R1, R2, R3, R4, R5, G, W a X výhodne významy, uvádzané už prv v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (If) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (Ií), potrebné ako východiskové látky, sa môžu pripraviť pomocou uvedeného spôsobu 5d podľa predloženého vynálezu.
Nukleofilné činidlá vzorca (XVIII), potrebné ako východiskové látky na vykonávanie spôsobu 5i podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne známe zlúčeniny organickej chémie, prípadne sa môžu sčasti získať komerčne. Vo vzorci (XVIII) majú R” a Y významy, uvádzané ako výhodné už v súvislosti s opisom látok všeobecného vzorca (lb) podľa predloženého vynálezu ako výhodné.
Spôsob 5i sa vykonáva tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (If) nechajú reagovať za prítomnosti nukleofilného činidla vzorca (XV) v niektorom z uvedených zrieďovacích činidiel. Reakčný čas je 4 až 72 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 10 °C až 200 °C, výhodne 200 °C až 150 °C, obzvlášť pri teplote varu zried’ovacieho činidla.
Môže sa pracovať v zásade za normálneho tlaku, ale môže sa pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku alebo pri tlaku až
1,5 MPa. Pri vyšších teplotách je výhodné pracovať za zvýšeného tlaku, prípadne tiež cez 1,5 MPa.
Po úplne dokončenej reakcii sa reakčná zmes premyje, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Vypadnuté produkty sa spracovávajú zvyčajným spôsobom, kryštalizáciou, vákuovou destiláciou alebo stĺpcovou chromatografiou (pozri tiež výrobné príklady).
Pomocou spôsobov 5a až 5i je možné získať z jednotlivých východiskových surovín tak s (S)-konfiguráciou, ako tiež s (R)-konfiguráciou (prípadne L- a D-konfiguráciou) zlúčeniny podľa predloženého vynálezu za zachovania pôvodných konfigurácií východiskových látok.
Ako rozpúšťadlá, označované v predchádzajúcich variantoch spôsobov 5a až 5i ako „inertné rozpúšťadlá,, sú myslené vždy rozpúšťadlá, ktoré sú za daných reakčných podmienok inertné, ale nemusia byť inertné za ľubovoľných reakčných podmienok.
Účinné látky sú vhodné pri dobrej toxicite pre teplokrvných na hubenie endoparazitov, ktoré sa vyskytujú u ľudí a pri chove a pestovaní zvierat, ako sú chovné zvieratá, úžitkové zvieratá, zvieratá v zoologických záhradách, laboratórne a pokusné zvieratá a zvieratá chované pre potechu. Sú pritom účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám škodcov, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Hubením patogénnych endoparazitov sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženie výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok je umožnené hospodárnejšie a jednoduchšie využitie zvierat.
K patogénnym endoparazitom sa počítajú Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, najmä:
Z triedy Pseudophylidea napríklad:
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..
Z triedy Cyclophyllidea napríklad:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp.,. Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidium spp.
Z podtriedy Monogenea napríklad:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..
Z podtriedy Digenea napríklad:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..
Z triedy Enoplida napríklad:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp.
Z triedy Rhabditia napríklad:
Micronema spp. a Strongyloides spp..
Z triedy Strongylida napríklad:
Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.
Z triedy Oxyurida napríklad:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.
Z triedy Ascaridia napríklad:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.
Z triedy Spirurida napríklad:
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thclazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..
Z triedy Filariida napríklad:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp..
Z triedy Gigantorhynchida napríklad:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..
K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, ošípané, kozy, ťavy, vodné byvoly, osly, králiky, daniele, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurence, husi, morky a kačice, sladkovodné a morské ryby ako sú napríklad pstruhy, kapry a úhory a tiež plazy a hmyz, napríklad včely a priadka morušová.
K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčence, škrečky, psy a mačky.
K zvieratám, chovaným pre potechu, patria psy a mačky.
Aplikácia účinných látok sa môže vykonávať tak profylaktický, ako tiež terapeuticky.
Aplikácia účinných látok sa vykonáva priamo alebo vo forme vhodných prípravkov enterálne, parenterálne, dermálne, nasálne, spracovaním okolia alebo pomocou tvarových telies, obsahujúcich účinnú látku, ako sú napríklad prúžky, doštičky, pásy, obojky, ušné známky, pásy na končatiny a značkovacie zariadenia.
Enterálna aplikácia účinnej látky sa vykonáva napríklad orálne vo forme práškov, tabletiek, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, orálne aplikovateľných roztokov, suspenzií alebo emulzii, boli, medikovaného krmiva alebo pitnej vody. Dermálna aplikácia sa vykonáva napríklad formou máčania (dippen), postrekovania (sprej) alebo polievania (pour-on a spot-on). Parenterálna aplikácia sa vykonáva formou injekcií (intramuskuláme, subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne) alebo pomocou implantátov.
Ako vhodné prípravky je možné uviesť:
Roztoky, ako sú injekčné roztoky, orálne roztoky, koncentráty na orálnu aplikáciu po zriedení, roztoky na použitie na kožu alebo v telesných dutinách, polievacie prípravky a želé.
Emulzie a suspenzie na orálnu alebo dermálnu aplikáciu, ako i na injekcie, polopevné prípravky.
Prípravky, pri ktorých jc účinná látka zabudovaná v masťovom základe alebo v emulznom základe olej vo vode alebo voda v oleji.
Pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tabletky, boli kapsuly, aerosóly a inhaláty, tavarové telesá s obsahom účinnej látky.
Injekčné roztoky sa aplikujú intravenózne, intramuskuláme a subkutánne.
Injekčné roztoky sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa eventuálne prísady, ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie, kyseliny, bázy, pufrovacie soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Získané roztoky sa potom sterilné fdtrujú a plnia.
Ako rozpúšťadlá jc možne uviesť fyziologicky prijateľné rozpúšťadlá, ako je napríklad voda, alkoholy, ako je etylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylénglykol a ďalej polyetylénglykoly, N-metylpyrolidón a ich zmesi.
Účinné látky sa môžu prípadne tiež rozpustiť vo fyziologicky prijateľných rastlinných alebo syntetických olejoch, ktoré sú pre injekcie vhodné.
Ako prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo bránia jej vyzrážaniu. Ako príklady možno uviesť polyvinylpyrolidón, polyoxyetylovaný ricínový olej a polyoxyetylovaný sorbitanester.
Konzervačné činidlá sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a n-butylalkohol.
Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne aplikujú po predchádzajúcom nariedení na požadovanú koncentráciu. Orálne roztoky a koncentráty sa vyrábajú rovnako ako je opísané pri injekčných roztokoch, môže sa však vypustiť sterilná práca.
Roztoky na aplikáciu na kožu sa nakvapkávajú, natierajú, vtierajú, nastrekujú alebo rozprašujú. Tieto roztoky sa vyrobia rovnako, ako je opísané pri injekčných roztokoch.
Pri výrobe môže byť výhodné pridávať zahusťovacie činidlá. Ako zahusťovacie činidlá je možné uviesť anorganické zahusťovacie činidlá, ako sú bentonity, koloidná kyselina kremičitá alebo monostearát hlinitý, alebo organické zahusťovacie činidlá, ako sú deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a ich kopolyméry, akryláty a metakryláty.
Gély sa nanášajú alebo natierajú na kožu alebo sa vnášajú do telesných dutín. Tieto gély sa vyrobia tak, že sa pri pravia roztoky postupom opísaným pri injekčných roztokoch a zmiešajú sa s takým množstvom zahusťovacieho činidla, že vznikne číra hmota s masti podobnou konzistenciou. Ako zahusťovacie činidlá sa používajú činidlá, ktoré sú uvedené.
Prostriedky na nalievanie sa nalejú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka prenikne kožou a systemicky pôsobí.
Prostriedky na nalievanie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí, suspenduje alebo emulguje vo vhodnom pre kožu prijateľnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Prípadne sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, antioxidanty, ochranné prostriedky proti svetlu a látky sprostredkujúce priľnavosť.
Ako rozpúšťadlá je možné uviesť vodu, alkanoly, glykoly, polyetylénglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, ako je napríklad benzylalkohol, fenyletylalkohol alebo fenoxyetylalkohol, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej a benzylester kyseliny benzoovej, étery, ako sú napríklad alkylénglykolalkylétery, ako dipropylénglykolmonometyléter a dietylénglykolmonobutyléter, ketóny, ako je napríklad acetón a metyl etyl ketón, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a 2,2-dimetyl-4-oxy-metylén-l ,3-dioxolán.
Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.
Ako resorpciu podporujúce látky je možné uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogensiričitany, ako je metahydrogensiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokoferol.
Ako látku chrániacu proti svetlu možno napríklad uviesť kyselinu novantisolovú.
Látky sprostredkujúce priľnavosť sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, prírodné polyméry, ako sú algináty alebo želatína.
Emulzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie.
Emulzie sú buď typu voda v oleji, alebo typu olej vo vode.
Uvedené emulzie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí buď v hydrofóbnej, alebo v hydrofilnej fáze a táto sa homogenizuje pomocou vhodných emulgátorov a prípadne ďalších pomocných látok, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné látky proti svetlu a viskozitu zvyšujúce látky, s rozpúšťadlom druhej fázy.
Ako hydrofóbne fázy (oleje) je možné menovať parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické glyceridy, ako je biglycerid kyseliny kaprylovej a kaprínovej, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkovými atómami alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, eventuálne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín alebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.
Ďalej možno menovať estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izo propylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprínovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca s 12 až 18 uhlíkovými atómami, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako je umelý tuk mastnej žľazy kačíc, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi uvedených esterov a podobne.
Tiež je možné uviesť mastné alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol.
Tiež sú vhodné mastné kyseliny, ako sú napríklad kyseliny olejové alebo ich zmesi.
Ako hydrofilnú fázu možno uviesť: vodu a alkoholy, ako je napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol a ich zmesi.
Ako emulgátory sa používajú: neiónogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyetyl stearát alebo alkylfenolpolyglykoléter, amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl- (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel XV/1 a 2, Stuttgart, 1974). -iminodipropionát alebo lecitín, aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad Na-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolaminová soľ esterov kyseliny mono/dialkylpolyglykoléterorto-fosforečnej.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť viskozitu zvyšujúce a emulziu stabilizujúce látky, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.
Suspenzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie. Vyrobia sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne za prídavku ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadlá, farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá proti pôsobeniu svetla a podobne.
Ako nosné kvapaliny je možno použiť všetky homogénne rozpúšťadlá a zmesi rozpúšťadiel.
Ako zmáčadlá (dispergačné činidlá) je možné menovať už uvedené tenzidy.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už uvedené.
Polopevné prípravky sa môžu aplikovať orálne alebo dermálne. Odlišujú sa od opísaných suspenzií a emulzií iba svojou vyššou viskozitou.
Na výrobu pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok a prevedie sa na požadovanú formu.
Ako nosiče je možné uviesť všetky fyziologicky prijateľné pevné inertné látky. Ako také slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako jc uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnany.
Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot, alebo škrob.
Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty, farbivá a podobne, ktoré už boli menované.
Ďalšími pomocnými látkami sú mazivá, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec a bentonit, rozpadanie podporujúce látky, ako sú škroby alebo priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza.
Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergistami alebo s inými účinnými látkami, pôsobiacimi proti patogénnym endoparazitom. Takéto účinné látky sú napríklad L-2,3,5,6-tetrahydro-6.fenylimidazotiazol, benzimidazolkarbamáty, praziquantel, pyrantel alebo tiež febantel.
Prípravky vhodné na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 10 % hmotnostných.
Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 50 % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Test Nematodov in vivo
Haemonchus contortus/ovce
Ovce, infikované experimentálne Haemonchus contortus, boli spracované po uplynutí preparačného času parazita. Účinná látka bola aplikovaná ako čistá substancia orálne a/alebo intravenózne.
Stupeň účinku bol zisťovaný tak, že sa z trusu oddelili vylúčené vajíčka a kvantitatívne sa zrátali pred apo spracovaní.
Úplné zastavenie vylučovania vajíčok po spracovaní znamená, že červy boli vyhnané alebo boli tak poškodené, že už neprodukujú žiadne vajíčka (Dosis effectiva).
Skúšané účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) sú zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Účinná látka - príklad č. Účinná dávka v mg/kg
1 5
2 5
4 5
7 5
9 5
15 5
41 5
49 5
54 5
67 5
72 5
73 5
78 5
82 5
Príklad B
Test Nematodov in vivo
Trichostrongylus colubriformis/ovce
Ovce, infikované experimentálne Trichostrongylus colubriformis boli spracované po uplynutí preparačného času parazita. Účinná látka bola aplikovaná ako čistá substancia orálne a/alebo intravenózne.
Stupeň účinku bol zisťovaný tak, že sa z trusu oddelili vylúčené vajíčka červov a kvantitatívne sa zrátali pred a po spracovaní.
Úplné zastavenie vylučovania vajíčok po spracovaní znamená, že červy boli vyhnané alebo boli tak poškodené, že už neprodukujú žiadne vajíčka (Dosis effectiva). Skúšané účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) sú zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Účinná látka - príklad č. Účinná dávka v mg/kg
3 5
4 5
20 5
41 5
74 5
81 5
Výrobné príklady
Príklad 1
7-Benzyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4adimetyl-6H-pyTolo[3',4':4,5]-furo-[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
O produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Lieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím zmesi cyklohexán a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Získa sa takto 3,6 g (58,0 % teórie) 7-benzyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dión
T. t.: 123 až 124 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,27 (s, 3H, C-CH3); 1,56 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,94 (dd, IH, -CH-; J = 9,6; 7,9); 4,24 (dd, IH, J = 9,6; 2,4 Hz); 4,57 (s, 2H, - CH2fenyl); 4,76 (d, IH, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 5,74 (dd, IH, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 7,26-7,41 (2m, 5H, fenyl); 7,53 (t, 1 H, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
,3C-NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 17,8; 24,8 (-CH3); 42,0 (-CH2); 50,1; 65,7 (-CH-) 74,4 (-O-CH-); 79,2 (-C-Me);
128,4 (=CMe); 131,1; 159,1 (=CH-; hetaryl); 127,5; 128,1; 128,7; 135,0 (=CH-; fenyl); 172,7; 173,7 (-C=O) ppm
Analogicky sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca (la), uvedené v nasledujúcej tabuľke 53.
7,4 g (0,04 mól) N-benzylmaleinimidu a 2,4 g (0,02 mól) 3,5-dimctyl-pyridín-N-oxidu sa v 30 ml toluénu mieša počas 10 hodín za teploty varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vo vákuu zahustí a získaný surový
Tabuľka 53
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I)
(I)
Pr. R1 R^ R3 Ŕ3 fyz. veličina
2 -H -metyl -metyl -metyl F 177- 180 °C
3 -H -etyl -etyl -metyl F 80 °C
4 -H -metyl -metyl -etyl F 103 - 104 °C
5 -H -etyl -etyl -etyl F 94 °C
6 -H -metyl -metyl -n-propyl F 76 - 78 °C
7 -H -metyl -metyl -cyklopropyl F 103 °C
8 -H -metyl -metyl -alyl F 115 - 118 °C
9 -H -metyl -metyl -n-butyl F 80-81 °C
10 -H -metyl -metyl -izobutyl F Oel
11 -H -metyl -metyl -cyklobutyl F 82 °C
12 -H -metyl -metyl -cyklopropylmetyl F 89 °C
13 -H -metyl -metyl -cyklopentyl F Oel
14 -H -metyl -metyl -cyklohexyl F 133 - 135 °C
15 -H -metyl -metyl CH(CH,)-fenyl* F 117- 118°C
16 -H -metyl -metyl 2,6-difluórfenyl F 194 °C
17 -H -metyl -metyl 4-brómfenyl F 218 °C
18 -H -etyl -etyl 4-brómfenyl F 174-176 °C
19 -H -metyl -metyl 2,4,6-trimetylfenyl F 61-62 °C
20 -H -metyl -metyl N-morfolinyl F 153 °C
21 -H -metyl -metyl 4-t-butylbenzyl F 117 °C
22 -H -metyl -metyl 2,6-dichlórbenzyl F 180 °C
23 -H -metyl -metyl 4-Cl,3-CF3-benzyl F 128 - 129 °C
24 -H -metyl -metyl r^TCI ll F: 144 - 145 °C
25 -H -metyl -metyl J3°ncF, F: 198 -200 °C
26 -H -metyl -metyl 4-CF3S-fenyl F: 137°C
SK 284914 Β6
Pr. R1 R2 R3 R4 fyz. veličina
27 -H -metyl -metyl BU F: 236 - 237 °C
28 -H -metyl -metyl w. F: 140 °C
29 -H -metyl -metyl 334 (MH+,80)ai
30 -H -metyl -metyl -etyl 311 (MH+,82); 186 (10)a)
31 -H -metyl -metyl 2,4,5-trimetylfenyl F: 151 °C
32 -H -metyl -metyl 2,6-dimetyl-4-brómfenyl F: 227 - 229 °C
33 -H -metyl -metyl -t-butyl F: 96 - 97 °C
34 -H -metyl -metyl 'xxl F: 159- 162 °C
35 -H -metyl -metyl 4-metylbenzyl F: 134 - 135 °C
36 -H -metyl -metyl 4-metoxybenzyl F: 140-141 °C
37 -H -metyl -metyl 4-chlórbenzyl F: 156 - 157 °C
38 -H -metyl -metyl 3-chlórbenzyl F: 117- 120 °C
39 -H -metyl -metyl 2-chlórbenzyl F: 157- 158 °C
a) EI-MS, prípadne LC-MS (kyslý) m/z (%), Ph = fenyl, tBu - terc-butyl, iPr - izopropyl
Príklad 40
Hydrochlorid 7-etyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo-[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu
Me
Me^rxL° h θ
- ľ ci A H tT · o
Do roztoku 1,5 g (6,0 mmól) 7-etyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (4) a 10 ml acetónu sa za miešania zavádza vysušený plynný chlorovodík. Po asi 20 minútach reakčného času sa oddelí vyzrážaný bezfarebný hydrochlorid a premyje sa väčším množstvom acetónu.
Získa sa takto 1,6 g (93,6 % teórie) hydrochloridu 7-ctyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
T. t.: 134 až 135 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 100\f Symbol): 0,94 (t, 3H, -CH3; J = 7,2 Hz); 1,34 (s, 3H, C-CH3); 1,84 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,25-3,32 (q, 2H, -CH2; 7,2 Hz); 3,98 (dd, IH, -CH-, J = 9,6; 7,9); 4,64 (dd, IH, -CH-; J = 9,6;
2,4 Hz); 4,84 (d, IH, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 6,46 (dd, IH, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,55 (t, IH, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
Príklad 41
N‘-Metylamóniumjodid 7-etyl-4a-a,5a-α,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (4)
1,0 g (4,0 mmól) 7-etyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (4) sa rozpusti v 5 ml acetónu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 1,4 g (9,8 mmól) metyijodidu. Po 20 minútach sa vyzrážaná pevná látka oddelí, premyje sa väčším množstvom acetónu a usuší sa.
Získa sa takto 0,81 g (51,9 % teórie) N'-metylamóniumj odídu.
'H-NMR (300 MHz, CDClj, δ): 0,94 (t, 3H, -CH3; J = 7,2 Hz); 1,39 (s, 3H, C-CH3); 1,84 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,28-3,31 (q, 2H, -CH2; 7,2 Hz); 3,88 (s, 3H, =^-CH3); 4,21 (dd, IH, -CH-; J = 9,6; 7,9 Hz); 4,68 (dd, IH, -CH-; J = 9,6; 2,4 Hz); 4,91 (d, IH, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 6,58 (dd, IH, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,86 (t, IH, =CH-; J = = 2,4 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 263 (M+ - ľ, 100); 271 (38); 122 (75).
Príklad 42
Príprava N'-metylamóniumjodidu 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu prebieha analogicky z: 5,0 g (0,021 mól) 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu(2) 4,2 g (0,030 mól) metyijodidu a 125 ml acetónu.
Získa sa takto 5,6 g (70,4 % teórie) N'-metylamóniumjodidu 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu s teplotou topenia 234 °C (rozklad).
Príklad 43
2,0 g (6,4 mmól) 7-benzyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyrid!n-6,8(7H)-diónu sa v 70 ml etylalkoholu hydrogenuje za prítomnosti 0,3 g hydroxidu paladnatého na uhlí (20 % obsah paládia) až do skončenia príjmu vodíka (asi 4 hodiny). Po odfiltrovaní katalyzátora sa celý reakčný roztok vo vá kuu zahustí. Získa sa takto 1,8 g (99,1 % teórie) zmesi izomérov (3 : 1), ktorá sa dá rozdeliť na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím etylesteru kyseliny octovej.
Získa sa takto 7-bcnzyl-l,2,3,4,4a-a,5a-ot,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo-
T. t.: 129 až 130 °C.
13C-NMR (100 MHz, CDClj, δ): 18,1; 23,3 (-CH3); 39,2; 48,9; 42,0 (-CH2); 28,6; 61,5; 50,3 (-CH-); 75,7 (-O-CH-): 84,8 (-C-Me); 127,5; 128,1; 128,5; 134,8 (=CH-, fenyl); 174,5; 175,0 (-C=O) ppm.
Príklad 44
7-Benzyl-l,2,3,4,4a-a,5a-cc,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-33,4a-dimetyl-6H-pyrolo-[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
T. t.: 115 až 117°C.
13C-NMR (100 MHz, CDClj, δ): 18,4; 25,0 (-CH3); 41,7; 41,8; 51,2 (-CH2); 26,1; 52,0; 59,7 (-CH-); 76,2 (-O-CH-);
86.6 (-C-Me); 127,3; 128,1; 135,2 (=CH-; fenyl); 174,2;
174.6 (-C=O)ppm
Pri hydrogenácii produktu z príkladu (2) sa izoluje:
Príklad 45
7-Metyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
-metyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-ci-(±)-hexahydro-l,3,4a-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
T. t.: 124 až 125 °C.
’H-NMR (400 MHz, CDC13, 100Ô): 1,37 (s, 3H, -C-CH3); 1,57 (s, 3H; =C-CH3); 2,85; 2,91 (2s, 6H, 2x -N-CH3); 2,97; 3,15 (2d, 2H, -C-CHaCHb-; J = 9,8 Hz); 3,45 (dd, IH, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 3,55 (d, IH, -CH-; J = 9,9 Hz); 4,70 (d, IH; -O-CH-; J = 7,7 Hz); 5,29 (m, lH,=CH-)ppm. EI-MS m/z (%): 250 (M+; 15); 122 (100).
Príklad 47
-(I -Cyklohexylkarbonyl)-1,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
2,4 g (9,6 mmól)) 7-metyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-l,3,4a-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu sa rozmieša v 15 ml 1,2-dichlóretánu, zmieša sa s 2,7 g (19,2 mmól) 1-chlóretoxykarbonylchloridu a počas 20 minút sa zahrieva za varu pod spätným chladičom. Po vždy 20 minútach sa dvakrát pridá 1,3 g (9,6 mmól) 1-chlóretoxykarbonylchloridu a potom sa reakčná zmes mieša počas 5 hodín za varu pod spätným chladičom. Celý reakčný roztok sa potom vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,63 mm) s použitím etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 1,7 g (53,9 % teórie) l-(l-chlóretoxykarbonyl)-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, ktorý sa môže nechať priamo ďalej reagovať.
Príklad 48
Hydrochlorid 1,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrolo-[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu
EI-MS m/z (%): 236 (M+, 61).
Príklad 46
7-Metyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-1,3,4a-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
5,0 g (13,3 mmól) N’-metylamóniumjodidu 7-metyl-4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu sa suspenduje v 100 ml metylalkoholu a pri teplote -5 “C sa po častiach zmieša s 0,64 g (16,9 mmól) nátriumbórhydridu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa celý reakčný roztok zahustí vo vákuu, získaný zvyšok sa vyberie do chloroformu a niekoľkokrát sa vytrepe vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,8 g (87,3 % teórie) 71,7 g (5,2 mmól) l-(l-chlóretoxykarbonyl)-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu sa rozmieša v 4 ml metylalkoholu a najprv sa zahreje na teplotu v rozmedzí 50 až 60 °C, načo sa mieša počas asi 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom. Vyzrážaný hydrochlorid sa premyje malým množstvom dietyléteru. Získa sa takto 1,1 g (77,6 % teórie) hydrochloridu l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-cc-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
’H-NMR (400 MHz, D2O, δ): 1,42 (s, 3H, -C-CH,); 1,78 (s, 3H; =C-CH3); 2,98 (2s, 6H, 2x -N-CH3); 3,58; 3,67 (2d, 2H,-C-CHaHb-; J = 9,8 Hz); 4,11 (d, IH, -CH-; J = 9,9 Hz); 4,35 (dd, IH, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 5,03 (d, IH, -O-CH-; J = 7,7 Hz); 5,73 (m, IH, =CH) ppm.
Príklad 49
1-Allyloxykarbonyl 7-etyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyri-
Kvôli vytvoreniu voľnej bázy sa zmieša 2,6 g (9,1 mmól) hydrochloridu 7-etyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu s 1,4 g (10,9 mmól) N,N-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) v zmesi 50 ml vody a 150 ml metylénchloridu. Po 10 minútach sa organická fáza oddelí a vysuší sa pomocou síranu horečnatého. Potom sa k metylénchloridovej fáze pri teplote 0 °C pridá 1,8 g (13,6 mmól) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) a 1,3 g (10,9 mmól) allylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa mieša počas asi 10 minút pri teplote 0 °C a počas 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa organická fáza dvakrát extrahuje vodou, organická fáza sa vysuší pomocou síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Získa sa takto 1,0 g (32,9 % teórie) l-allyloxykarbonyl-7-etyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a-dimctyl-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
T. t.: 87 až 90 °C.
EI-MS m/z (%): 334 (M+, 2); 249 (M+ - [H2C=CH-H2C-O-CO], 100)
Výroba podľa spôsobu 5a Príklad 50
-Metyl-7-etyl-1,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a, 8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
K roztoku 2 g (8,4 mmól) 7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a hydrogenuhličitanu sodného v 100 ml dimetylformamidu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 1,1 g (9,6 mmól) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 80 °C. Reakčný roztok sa potom vleje do vody, niekoľkokrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí a po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu.
LC-MS (kyslý) m/z (%): 283 (MH+, 100), 265 (12), 141 (37), 101 (66)
Výroba podľa spôsobu 5b
Príklad 51 l-(2-Kyanoetyl)-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
2,0 g (87,9 mmól) 7-ety)-l,2,3,4,4a-a,5a-ct,8a-a,8b-ct-(±)-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 0,5 g (10,0 mmól) akrylonitrilu sa v 10 ml etylalkoholu mieša počas 28 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm).
LC-MS (kyslý) m/z (%): 306 (MH+, 100), 253 (M+-[NC-CH2-CH,-], 29)
Výroba podľa spôsobu 5 c
Príklad 52 l-((+)-2-Hydroxy-3-izopropoxyprop-l-yl)-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
Roztok 5,0 g (19,2 mmól) 7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4, 5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 0,9 g (8,0 mmól) (+)-2,3-epoxypropylizopropyléteru v 40 ml tetrahydrofuránu sa zahrieva počas 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa celý reakčný roztok vo vákuu odparí a získaný surový produkt sa chromatografuje.
LC-MS (kyslý) m/z (%): 369 (MH+, 100), 253 (16)
Výroba podľa spôsobu 5d
Príklad 53 l-Allyloxykarbonyl-7-metyl-l,2,3,4,4aa,5au,8aa,8ba-(±)-oktahydro-33,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
K roztoku 2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3P,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3', 4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 1,1 g (9,6 mmól) allylesteru kyseliny chlórmravčej v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 2,8 g (21,6 mmól) N,N-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí a po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063) s použitím etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 1,9 g (73,9 % teórie) 1-allyloxykarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a, 8b41
-a-(±)-oktahydro-3P,4a-dimetyl-6Hpyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
EI-MS m/z (%): 322 (M+, 5), 237 (100), 108 (72)
Príklad 54 l-Allyloxykarbonyl-7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
N-Acylácia prebieha analogicky ako je uvedené v príklade 53 v priebehu 4 hodín s použitím:
2,0 g (8,4 mmól)
1,1 g (9,6 mmól)
2,8 g (21,6 mmól)
100 ml
7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, allylesteru kyseliny chlórmravčej,
Ν,Ν-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) a metylénchloridu.
Získa sa takto 1,6 g (64,6 % teórie) 1-allyloxykarbonyl-7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-cx,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,
K roztoku 0,5 g (1,5 mmól) l-chlórmetylkarbonyl-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3o:,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu (55) a 0,15 g (1,8 mmól) morfolínu v 5 ml acetonitrilu sa pridá 0,2 g (1,8 mmól) trietylaminu a reakčná zmes sa zahrieva počas jednu hodinu k varu pod spätným chladičom.
Reakčný roztok sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do chloroformu a niekoľkokrát sa vytrepe vodou. Potom sa organická fáza oddelí a po vysušení pomocou síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063) s použitím etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 0,25 g (43,3 % teórie) 1-(N-morfolino-metylkarbonyl)-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a, 8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3 ',4 ':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
'H-NMR (300 MHz, CDClj, δ): 2,60 (m, br, 4H, -(CH2)2-N-); 3,77 (m, br, 4H, -(CH2)2-O) ppm
EI-MS m/z (%): 379 (M’, 1); 251 (M' - [-CO-CH2-Nmorfolin], 1); 100([-CH2-Nmorfolín], 100).
Výroba podľa spôsobu 5e
Príklad 57
-(Karboxymetyloxymetylkarbonyl)-7-metyl-1,2,3,4,4a-a, 5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
T. t.: 94 až 96 °C.
EI-MS m/z (%): 322 (M+, 6), 237 (100), 108 (50).
Príklad 55 l-Chlórmetylkarbonyl-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
N-Acylácia prebieha analogicky ako je uvedené v príklade 53 v priebehu 1 hodiny s použitím:
K roztoku 1,4 g (12,0 mmól) anhydridu kyseliny diglykolovej v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pri teplote 50 °C pridá po kvapkách 2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,3, 4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, rozpusteného v 10 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri tejto teplote. Potom sa reakčný roztok vo vákuu zahustí a zvyšná látka sa niekoľkokrát premyje dietyléterom.
LC-MS (kyslý) m/z (%): 355 (MH+, 100), 309 (12).
6,0 g (23,7 mmól)
3,3 g (28,5 mmól)
6,6 g (65,1 mmól) ml
7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, chlóracetylchloridu, trietylaminu a metylénchloridu.
Príklad 58
-(Karboxymetyloxymetylkarbonyl)-7-metyl-1,2,4a-a,5 a-a,8a-a,8b-ct-(±)-hexahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
EI-MS m/z (%): 328 (M+, 8), 251 (M+-[C1-CH2-COJ), 108 (44).
Príklad 56
1-(N-Morfolino-metylkarbonyl)-7-etyl-1,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
Me
N-Acylácia prebieha analogicky ako je uvedené v príklade 57 v priebehu 12 hodín s použitím: 2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-hexahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3’,4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diónu,
1,4 g (12,0 mmól) anhydridu kyseliny diglykolovej a ml tetrahydrofuránu
LC-MS (kyslý) m/z (%): 353 (MH+, 100), 237 (18)
Výroba podľa spôsobu 5 f
Príklad 59
-(N-Benzyloxykarbonyl-N-metyl-glycyl)-7-metyl-1,2,3, 4,4a-a,5a-a,8a-cc,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
K roztoku 2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a, 8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 1,7 g (7,6 mmól) N-benzyloxykarbonyl-sarkozínu (Z-Sar-OH) v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 3,2 g (25,2 mmól) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) a 2,1 g (8,4 mmól) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfóniovej (ΒΟΡ-Cl) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a potom počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci LiChroprep RP-18 (Li-Chroprep RP-18 - Merck, zrnitosť 0,04 a 0,063 mm) s použitím zmesi acetonitrilu a vody (4 : 6).
’H-NMR (300 MHz, CDClj, δ): 2,98; 3,08 (2s, 6H, 2x N-CH3) ppm.
EI-MS m/z (%): 444 (MH+; 4); 443 (M', 15); 237 (M’ - [-CO-CH2-NMe-CO-O-Ben-yl]; 38); 209 (20); 91(benzyl; 100).
Výroba podľa spôsobu 5g
Príklad 60 l-Trichlóracetylaminokarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4,4a-cc, 5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
O
Me,
Cí H
K roztoku 2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a, 8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4’: :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu v 30 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá 1,6 g (8,4 mmól) trichlóracetyl izokyanátu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčný roztok sa dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 1,2 g (34,6 % teórie) 1-trichlóracetylaminokarbonyl-7-metyl-1,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a, 8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu.
EI-MS m/z (%): 391 (M+, -Cl, 1), 355 (M+, -2C1, 8), 306 (M+-[CI3CH], 19), 237(100)
Výroba podľa spôsobu 5h
Príklad 61
-Propargylkarbonyl-7-metyI-l ,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
2,0 g (8,4 mmól) 7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(+)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu, 30 ml dimetyl-sulfoxidu sa prebubláva počas jednej hodiny oxidom uhličitým a potom sa zmieša s 1,1 g (8,4 mmól) propargylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti, pevná látka sa oddelí, z roztoku sa odstránia prchavé súčasti, získaný zvyšok sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahusti a získaný produkt sa chromatografuje na stĺpci LiChroprep RP-18 (Li-Chroprep RP-18 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím zmesi acetonitrilu a vody (4 : 6).
EI-MS m/z (%): 320 (M+, 0,5), 237 (M+, -[HC=C-CH2-O-CO-], 20)
Ako vedľajší produkt sa izoluje:
Príklad 62 l-Propargyl-7-metyl-l,2,3,4,4a-a,5a-u,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
EI-MS m/z (%): 276 (M’, 5), 237 (M+, -[HC=C-CH2-J, 100), 39 ([HC=C-CH2], 46)
Výroba podľa spôsobu 5 i
Príklad 63
-(4-Nitrofenoxykarbonyl)-7-etyl-1,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a, 8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
K roztoku 4,0 g (15,8 mmól) 7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a, 8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a 3,3 g (15,8 mmól) (4-nitrofenyl)-esteru kyseliny chlórmravčej v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 4,4 g (34,8 mmól) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (Hiinnigova báza) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí a po vysušení pomocou síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063 mm) s použitím zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Získa sa takto 4,0 g (62,4 % teórie) 1 -(4-nitrofenoxykarbonyl)-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,
4a-dimctyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-diónu.
T. t.: 160 až 167 °C.
’H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 7,42; 8,29 (2d, 4H, 4-NO2-fenoxy; JH)H = 9,1 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 417 (M; 0,29); 279 (33); 223 (100).
Príklad 64 l-(N-Morfolinokarbonyl)-7-etyl-l,2,3,4,4a-a,5a-a,8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3’,4'::4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dión
K roztoku 2,0 g (4,8 mmól) l-(4-nitrofenoxykarbonyl)-7-etyl-1,2,3,4,4a-a,5 a-α, 8a-a,8b-a-(±)-oktahydro-3 a,4a-dimetyl-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8 (7H)-diónu v 40 ml dioxánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,65 g (5,2 mmól) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (Híinnigova báza) a 0,45 g (5,2 mmól) morfolínu a reakčná zmes sa mieša počas asi 48 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa potom dvakrát vytrepe vodou, organická fáza sa oddelí a po vysušení pomocou síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu.
LC-MS (kyslý) m/z (%): 366 (MH+, 100), 253 (3), 141 (20), e (33).
Analogicky, ako je opísané v predchádzajúcich spôsoboch, sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), (Ic) a (Id) (R5 = H), uvedené v nasledujúcich tabuľkách 54 a 55. Skratky:
Nph: 4-nitrofenyl, Ph - fenyl, Bu - butyl, Allyl - CH2CH=CH2, i-, s-, t- - izo-, sekundárny a terciámy, Me - metyl.
Tabuľka 54
Príklady zlúčenín vzorcov (lb) a (Id) (R5 = -H)
H
(lb )
Pr. R1 R2 RJ R5 fyz. veličina
65 -H 3p-Me 4aa-Me -metyl -H F: 147-149 °C
66 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -H F: 134-135 °C
67 -H 3P-Me 4aa-Me -metyl -CO-O-s-Bu F: 134-135 °C
68 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -CO-O-s-Bu F: 84-85 °C
69 -H 3β-Με 4aa-Me -etyl -H F: 95-96 °C
70 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -H F: 90-93 °C
71 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -CO-O-alyl F: 96-98 °C
72 -H 3β-Μβ 4aa-Me -etyl -CO-O-alyl F: Oel
73 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -SO2-NMe2 F: 88-89 °C
74 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -CO-O-Me F: 129-131 °C
75 -H 3P-Mc 4aa-Mc -etyl -CO-O-Me F: 87 °C
76 -H 3a-Me 4aa-Me -etyl -CO-NMe2 F: 104-105 “C
77 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -CO-CHj-Cl 314(M*, 8)”
78 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -CO-O-CH2-Nph F: 147-148 °C
79 -H 3a-Me 4aa-Me -metyl -CO-O-CH2-Ph F: 164-165 °C
80 -H 3a-Me 4aa-Me -butyl -CO-O-Alyl F: Ol
81 -H 3P-Me 4aa-Me -metyl -CO-O-alyl F: 88 °C
a) EI-MS, prípadne LC-MS (kyslý) m/z (%)
Tabuľka 55
Príklady zlúčenín vzorca (Ic) a Ie (R5 = -H)
H
Rc // R 5 O
Pr R1 R2 R3 R4 r! fyz. veličina
82 -H -Me 4aa-Me -metyl -CO-NMe-CO-NXJe; F: 134-135 °C
83 -H -Me 4aa-Me -metyl -CO-NMe, F: 170-171 °C
84 -H -Me 4aa-Me -metyl -CO-O-alyl F: 94-95 °C
85 -H -Me 4aa-Me -etyl -metyl F: 80-82 °C
86 -H -Me 4aa-Me -etyl -CO-O-CHCl-Me F: Oel
87 -H -Me 4aa-Me -etyl -H Hydrochlorid F: Oel
Východiskové látky vzorca (II)
Príklad II-l
3,5-Dimetyl-pyridín-N-oxid
M
o.
K roztoku 73,5 g (0,68 mól) 3,5-dimetylpyridínu v 410 ml ľadovej kyseliny octovej sa prikvapká 68,6 ml peroxidu vodíka (30 %) a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote v rozmedzí 70 až 80 °C. Potom sa pridá ešte 48 ml peroxidu vodíka (30 %) a mieša sa ďalších 9 hodín pri teplote v rozmedzí 70 až 80 °C. Kvôli spracovaniu sa celý reakčný roztok zalkalizuje pomocou koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, vytrepe sa chloroformom, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt kryštalizuje pri rozmiešaní v zmesi chloroformu a hexánu.
Získa sa takto 53,6 g (63,4 % teórie) 3,5-dimetyl-pyridín-N-oxidu.
’H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 2,27 (s, 6H, C-CH3); 6,94; 7,92 (2x t, 3H; hetaryl) ppm. EI-MS m/z (%): 123 (M+, 100); 107(M+-0,5).
Príklad II-2
Príprava 3,5-dietylpyridín-N-oxidu prebieha analogicky z:
30,9 g (0,22 mól) 3,5-dietylpyridínu, ml peroxidu vodíka (30 %) a
137 ml ľadovej kyseliny octovej.
Získa sa takto 33,8 g (97,8 % teórie) 3,5-dietylpyridín-N-oxidu.
’H-NMR (400 MHz, CDCIj, δ): 1,25 (t, 6H, 2x -CH3; J = = 7,6 Hz); 2,60 (q, 4H, 2x -CH2-; J = 7,6 Hz); 6,98; 7,96 (2x t, 3H; hetaryl) ppm.
Príklad ΙΙ-3
Príprava 2-fenyl-3-metylpyridín-N-oxidu prebieha analogicky z:
0,9 g (0,18 mól) 2-fenyl-3 -metylpyridínu ml peroxidu vodíka (30 %) a
112 ml ľadovej kyseliny octovej.
Získa sa takto 38,5 g (85,9 % teórie) 2-fenyl-3-metylpyridín-N-oxidu.
Východiskové látky vzorca (III)
Príklad III-1
N-Morfolinyl-maleinimid
SK 284914 Β6 o
o
24,3 g (0,15 mól) kyseliny (E/Z)-N-morfolinomaleinamidovej sa mieša počas jednu hodinu pri teplote 100 °C so 100 g anhydridu kyseliny octovej a 1,0 g bezvodého octanu sodného, načo sa celá reakčná zmes vleje do ľadovej vody, mieša sa počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063) s použitím zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Získa sa takto 7,7 g (35,2 % teórie) N-morfolinomaleinimidu.
T. t.: 104 až 105 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 3,30 (t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,83 (t, 4H; -CH2-O-CH2-; J = 4,4 Hz); 6,64 (s, 2H, 2x =CH-) ppm.
EI-MS m/z (%): 182 (M+, 100).
Príklad III-2
N-Cyklopropyl-maleinimid
O
N-<.
O
21,6 g (0,22 mól) anhydridu kyseliny maleínovej sa suspenduje v 300 ml metylénchloridu a pri teplote 0 °C sa v priebehu 5 minút prikvapká 16,0 g (0,22 mól) cyklopropylamínu. Po šestnásťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa s niekoľkými kvapkami dimetylformamidu. Potom sa v priebehu 30 minút pridá 20 ml (0,24 mól) oxalylchloridu.
Reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti, prebytočný oxalylchlorid sa vo vákuu odtiahne, získaný surový produkt sa znova rozpustí v 180 ml metylénchloridu a zmieša sa s 30,6 ml (0,22 mól) trietylamínu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a získaný filtrát sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po oddelení organickej fázy a vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa táto vo vákuu zahustí a zvyšný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitosť 0,04 až 0,063) s použitím zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Získa sa takto 11,3 g (37,7 % teórie) N-cyklopropylmaleinimidu.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 0,84-0,98 (m, 4H, -CH2-CH2); 2,49-2,56 (m, 1H; -CH-); 6,64 (s, 2H, 2x =CH-) ppm.
EI-MS m/z (%): 137 (M', 19).
Analogicky sa môžu vyrobiť zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 56.
Tabuľka 56
Východiskové zlúčeniny vzorca (III)
O
O
Pr. ----------Ŕ3 fyz. velič.
m-3 -ch2-cf3 6,86 (s, 2H, =CH-)a)
m-4 -cyklopropylmetyl 6,73 (s, 2H, =CH-)a); 151 (M+, 21)b‘
I1I-5 -CH2-CH=CH2 6,73 (s, 2H, =CH-)al; F: 37-38 °C
III-6 (S)-CH(CHj)-fenyl- 6,60 (s, 2H, =CH-)a‘; 201 (M+, 100)bJ
III-7 (S)-CH(CH3)-CO-O-tBU 1,43 (s, 3H, -O-tBu); 6,72 (s, 2H, =CH-)a)
III-8 (S)-CH(CH3)-CO-O-Me 6,74 (s, 2H, =CH-)a‘
III-9 4-t-butylfenyl 6,69 (s, 2H, =CH-)a); 243 (M+, 50)b) F: 191 °C
III-10 2,6-dichlórbenzyl 6,77 (s, 2H, =CH-)a|; 256 (M+, 2)b‘ F: 47 - 48 °C
111-11 6,88 (s, 2H, =CH-)a); 333 (M+, 100)b) F: 128 - 129 °C
III-12 4-brómfenyl 6,86 (s, 2H, =CH-)a); F: 109 °C
III-13 Me 6,85 (s, 2H, =CH-)a); 307 (M+, 60)b) F: 112- 114 °C
III-14 6,76 (s, 2H, =CH-)a); 222 (M+, 100)b) F: 84 - 85 °C
III-15 4-F3C-S-fenyl 6,89 (s, 2H, =CH-)a); 273 (M+, 100)b)
III-16 3-CF3,4-CI-benzyl 6,75 (s, 2H, =CH-)a), 290 (M+, 100)b)
III-17 2,6-dimetyl-4-Br-fenyl 6,88 (s, 2H, =CH-)a>; 281 (M+, 97)b> F: 80 - 73 °C
Pr. R4 fyz. velič.
III-18 2,4,5-trimetylfenyl 6,83 (s, 2H, =CH-)”; 215 (M+, 100)b) F: 50-51 °C
,CN
111-19 ‘O 1 6,94 (s, 2H, =CH-)a); 274 (M+, 100)b) F: 103 - 104 °C
Me Me
FVY %
111-20 N^O 6,90 (s, 2H, =CH-)a>; 302 (M+, 100)b> F: 102- 103 °C
ÍII-21 4-metylbenzyl 6,68 (s, 2H, =CH-)a); 201 (M+, 100)b) F: 91-93 °C
III-22 4-metoxybenzyl 6,85 (s, 2H, =CH-)a); 217 (M+, 100)b) F: 95 °C
III-23 3-chlórbenzyl 6,73 (s, 2H, =CH-)a‘; 221 (M+, 100)b) F: 48 - 50 °C
III-24 4-chlórbenzyl 6,71 (s, 2H, =CH-)a); 221 (M+, 18)b) F: 76 - 79 °C
III-25 2-chlórbenzyl 6,76 (s, 2H, =CH-)a); 221 (M+, 3)b) F:57 -58 °C
a) ‘H-NMR (400 MHz, CDC1,) v ppm: EI- alebo FAB-MS m/z (%)
Príklad výroby N-substituovaných maleínamidových kyselín, použitých ako predstupeň
Kyselina (E/Z)-N-morfolino-maleinamidová r?
o
K roztoku 14,8 g (0,15 mól) anhydridu kyseliny maleínovej v 290 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C prikvapká N-aminomorfolín, rozpustený v 10 ml metylénchlo ridu a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Celý reakčný roztok sa vo vákuu zahustí. Získa sa takto 25,3 g (83,1 % teórie) kyseliny (E/Z)-M-morfolinomaleinamidovej, ktorá sa môže bez ďalšieho čistenia nechať ďalej reagovať.
T. t: > 177 °C (rozklad) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,72; 2,77 (2t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,64; 3,66 (t, 4H, -CH2-O-CH2-: J = 4',4 Hz); 6,06; 6,20; 6,30; 6,80 (4d, 4H, 4x =CH-); 9,12; 9,78 (2s, 2H, -NH-); 13,68 (br, s IH, -CO-OH) ppm. FAB-MS m/z (%): 201 (M++H,100), 154 (90); 136 (66).
Analogicky sa môžu vyrobiť zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 57.
Tabuľka 57
O
Pr. Ŕ3 fyz. veličina
a (S)-CH(CH3)-CO-O-tBu 244 (M+, 23)“‘
b (S)-CH(CH,)-CO-O-Me
C -NH-CO-O-tBu 230 (M+, l)b>
d -CHj-CFj 9,21 (t, NH)a)
e -cyklopropyl 9,05 (br, s, NH)a); F: 44 - 45 °C
f -cyklobutyl 9,32 (br, d, NH)a); 170 (M++H, l)b’
8 -cyklopentyl 9,14 (br, d, NH)a); 183 (M+, 13)b)
h -izobutyl 9,12 (br, NH)“’; 171 (M+, 2)b)
i -CH2-CH=CH2 9,15 (br, s, NH)a); 155 (M+, 2)b)
j 2,4,6-trimetyl-fenyl 233 (M+, 55)b); F: 148-149 °C
Pr. ------------Ŕ* fyz. veličina
k F: 157 °C
1 4-brómfenyl 10,4 (s, NH)a); F: 203 - 205 °C
m Me 10,4 (s, NH)a); 325 (M+, 23)b)
n BU 323 (M4, 88); 308 (100)b)
0 4-FjC-S-fenyl 291 (M4,100)b); F: 191 °C
p 3-CF3,4-Cl-benzyl 9,26 (t, NH)a); F: 128 - 130 °C
H 2,6-dichlórbenzyl 9,26 (t, NH)a); F: 165 °C
r 4-t-butylbenzyl 9,43 (t, NH)a);F: 179- 180 °C
s 9,09 (br, s, NH)a); 228 (M+, l)b)
t 2,6-dimetyl-4-Br-fenyl 297 (M+, 37)b); F: 178- 179 °C
u 2,4,5-tnmetylfenyl 233 (M4, 37)b); F: 104 - 105 °C
v X Me Me 292 (M4, 10)b); F: 166- 167 °C
w Fxa 320 (M+, 76)b>; F: 100- 102 °C
x 3-chlórbenzyl 9,29 (t, NH)a); F: 118-120 °C
y 4-chlórbenzyl 9,34 (t, NH)a); F: 145 - 147 °C
Z 2-chlór-benzyl 9,32 (t, NH)a); F: 118- 120 °C
a) ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, delta v ppm, EI- alebo FAB-MS m/z (%)

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo [3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecného vzorca (I) ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,
    R2 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo
    R1 a R2 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
    R3 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,
    R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu alebo cykloalkylaminoskupinu, ktoré sú prípadne substituované, a
    R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4) n R' R’ ·, <R‘ o-%>Y R* ° (G1) ° (θ2), (G4);
    pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,
    R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
    R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo
    R7 a R8 znamenajú spoločne spirocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný,
    X=G= môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR10 alebo -P(S)-OR10, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, halogénalkylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu,
    Q znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G3) a (G6)
    Rll-Y- (G5) Ρ'ΧΥ'% (G6),
    Ŕ” pričom
    Xi=G|= znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
    Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
    R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
    R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo
    R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14- alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
    R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu a
    R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, ako i ich optických izomérov a racemátov, na výrobu prostriedkov na hubenie endoparazitov v medicíne a veterinárnej medicíne, pričom prípadne substituované zvyšky môžu niesť jeden alebo viac nasledujúcich substituentov:
    alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylkarbonylovú skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfínylovú skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfinylovú skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, sulfonylová skupina, alkylsulfonylovú skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfonylovú skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, arylsulfonylovú skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami, acylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina heteroaryloxyskupina, ktoré samotné môžu niesť jeden alebo viac uvedených zvyškov a formiminozvyšok, pričom v uvedených definíciách platí, že alkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, cykloalkylová skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 3 až 10 uhlíkových atómov a môže byť monocyklická, bicyklická alebo tricyklická, alkoxyskupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, arylalkylovú skupina má v arylovej časti 6 až 10 uhlíkových atómov a v alkylovej časti 1 až 4 uhlíkové atómy, heteroarylová skupina znamená päťčlenný až sedemčlenný kruh s 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, alkoxykarbonylová skupina má 1 až 8 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená, alkenylová a alkinylová skupina majú až 8 uhlíkových atómov a môžu byť priame alebo rozvetvené, halogénalkylovú skupina samotná alebo ako súčasť zvyšku má 1 až 4 uhlíkové atómy a 1 až 9 rovnakých alebo rôznych atómov halogénu, alkylkarbonylová skupina má 1 až 8 uhlíkových atómov a môže byť priama alebo rozvetvená a cyklokarbonylová skupina znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický cyklokarbonyl s 3 až 10 uhlíkovými atómami.
  2. 2. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom v tomto vzorci
    R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, alebo
    R1 a R2 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne je substituovaný, alebo
    R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkýlovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, a
    Rs znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylal kylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
    D51 X ° (G3). (G4)
    pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, alebo
    R6 a R' znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný,
    R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
    R7 a R8 znamenajú spoločne spirocyklický kruh,
    X=G= môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(O)-OR'° alebo -P(S)-OR10, pričom
    R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, halogénalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s
    1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, karboxyalkylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je pripadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až
    2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (G6) x, r-y- (Gh R,^rG'-fZ (Gs).
    I Ru pričom
    X^G^ znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
    Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
    R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
    R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s I až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú pripadne substituované, alebo
    R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kys líkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14-, alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
    R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykioalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, kyanoskupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú pripadne substituované, ako i ich optických izomérov a racemátov, na výrobu prostriedkov na hubenie endoparazitov v medicíne a veterinárnej medicíne, pričom prípadne substituované zvyšky môžu niesť jeden alebo viac nasledujúcich substituentov:
    alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylkarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfinylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, sulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylsulfonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 5 atómami halogénu, arylsulfonylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami, acylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina heteroaryloxyskupina, ktoré samotné môžu niesť jeden alebo viac uvedených zvyškov a formiminozvyšok, pričom v uvedených definíciách platí, že heteroarylová skupina znamená päťčlenný až sedemčlenný kruh s 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík.
  3. 3. Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich soli všeobecného vzorca (la) v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované,
    SK 284914 Β6
    R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkylhalogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, s tým, že v prípade, keď
    R1 znamená vodíkový atóm a
    R2 a R3 znamenajú metylovú skupinu,
    R4 znamená iné zvyšky ako metylovú, n-butylovú, fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-fluór-4-chlórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 2-nitrofenylovú, 3-nitrofenylovú, 4-nitrofenylovú a 4-metoxyfenylovú skupinu, a ich optické izoméry a racemáty.
  4. 4. Spôsob výroby derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6Hpyrolo [3',4':4,5] furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecného vzorca (la) v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 v nároku 3 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) nechajú reagovať N-oxidy všeobecného vzorca (II) s imidmi kyseliny maleínovej všeobecného vzorca (III) O
    O v ktorom má R4 v nároku 3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla.
  5. 5. Deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]fiiro[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu ich soli všeobecných vzorcov (Ib) a (Ic), v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované,
    R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyl sulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylaminoskupine, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každej alkylaminoskupine, cykloalkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkyl halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované, a
    R5 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxylc, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, trialkylamónium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, nitroalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, formylovú skupinu, alkoxydikarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G1), (G2), (G3) a (G4)
    x R7 R* .SV K 0 (G')t R R 0 (G2) , 0 R x q G (G4), Ô (G3)j pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú pripadne substituované, alebo
    R6 a R7 znamenajú spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne môže byť prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou alebo sulfonylovou skupinou a prípadne je substituovaný, alebo
    R7 znamená nezávisle vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s
    3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
    R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    X=G= môže znamenať karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, sulfoxylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu -P(0)-OR'°, alebo -P(S)-OR10, pričom
    R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, halogénalkylkarbonylovú skupinu s I až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo kyanoskupinu a
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    Q znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyloxyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkoxyle, merkaptoalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfinyle, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylsulfonyle, karboxyalkylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá je pripadne substituovaná jedným alebo dvoma benzyloxykarbonylovými zvyškami alebo terc.-butyloxykarbonylovými zvyškami alebo jedným, dvoma, troma alebo štyrmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a prípadne substituovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo prípadne zvyšok zo skupiny zahrnujúcej zvyšky vzorcov (G5) a (O6)
    X,
    R1'-Y- (G5) R Χγ·έ,·Ν ζ (G6).
    R’3 pričom
    X]=G|= znamená karboxyskupinu, tiokarboxyskupinu alebo sulfonylovú skupinu a
    Y znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu NR12, pričom
    R11 môže znamenať v prípade, že Y znamená dusíkový atóm, cez dusíkový atóm pripojenú cyklickú aminoskupinu,
    R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými a tómami, cykloalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylová skupinu alebo heteroarylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, alebo
    R11 a R12 tvoria spoločne so susedným dusíkovým atómom karbocyklický päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruhový systém alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický kruhový systém, ktorý môže byť tiež prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry, sulfoxylovou, sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-O, -N= alebo -NR14-, alebo kvartemizovaným dusíkovým atómom, ktoré sú prípadne substituované,
    R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R14 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvená alkylová skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylová skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylkarbonylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, kyanoskupinu, arylová skupinu, arylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylová skupinu alebo heteroarylalkylová skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, ktoré sú prípadne substituované, ako i ich optické izoméry a racemáty.
  6. 6. Spôsob výroby derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecných vzorcov (Ib)
    a (lc) a ich solí, H L /M/O H i i H H ° R^ P // Γ». V R, II R. R, H (Ib) 0 (Ic>
    v ktorých majú R1, R2, R3, R4 a R5 v nároku 5 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa podľa spôsobu podľa nároku 4 získateľné deriváty 4a,5a,8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (la) v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 v nároku 3 uvedený význam, hydrogenujú v prvom reakčnom kroku za prítomnosti vhodného katalyzátora na deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3’,4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Id) a (Ie) v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, alebo sa kvôli selektívnemu získaniu nových derivátov všeobecného vzorca (Ie) a ich solí nechajú reagovať deriváty všeobecného vzorca (la) najprv s metylhalogenidom všeobecného vzorca (IV)
    Me - Hal (IV), v ktorom
    Hal znamená atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, potom sa vytvorené N'-metylamóniumhalogenidy všeobecného vzorca (V) v ktorom majú R1, R2, R3, R4 a Hal uvedený význam, hydrogenujú za prítomnosti vhodného zried’ovacieho činidla, potom sa výsledný N'-metylderivát všeobecného vzorca (VI)
    H v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, demetyluje na N'-atóme za vytvorenia derivátu vzorca (Ie) a potom sa v druhom reakčnom kroku týmto spôsobom získané deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a/alebo
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (Id) a (Ie) v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam,
    a) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)
    R5 - E (VII), v ktorom má R5 uvedený význam a
    E znamená elektróny priťahujúce odštiepiteľnú skupinu, prípadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla a prípadne za prítomnosti pomocného reakčného činidla alebo
    b) sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VIII) rb
    H v ktorom
    A znamená vhodnú akccptorovú skupinu, ako je napríklad nitroskupina, nitrilová skupina, karbamoylová skupina alebo skupina R13-O-CO, pričom R8 a R13 majú význam uvedený v nároku 5, alebo
    c) sa nechajú reagovať s epoxidom všeobecného vzorca (K) ,A <K>’
    R v ktorom má R5 význam uvedený v nároku 5, prípadne za prítomnosti katalyzátora alebo za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla a pripadne za prítomnosti zried’ovacieho činidla, alebo
    d) sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (X) x
    A (X)|
    Q W v ktorom majú G, Q a X význam uvedený v nároku 5 a
    W znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo aryloxyskupina, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a pripadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla, alebo sa na prípravu nových derivátov l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a ich solí všeobecných vzorcov (Ib) a (Ic),
    X v ktorých skupina r· znamená karboxyskupinu,
    e) nechajú reagovať s anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XI) (Q-C=O)2O (XI), v ktorom má Q v nároku 5 uvedený význam, prípadne za prítomnosti katalyzátora a pripadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla alebo
    f) sa nechajú reagovať s derivátmi aminokyselín všeobec- v ktorom majú G, Q, X, R6, R7 a R8 v nároku 5 uvedený význam, prípadne ich karboxyaktivovanými derivátmi, prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla, alebo
    g) sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecných vzorcov (XIII) alebo (XIV) r-n-c-x (μπ), r’<yXNCo (XIV)| v ktorých majú R11, G1, X, X1 a Y v nároku 1 uvedený význam, prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla, alebo že sa na prípravu nových derivátov 1,2,3,4,4a,5a, 8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu a/alebo
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3 ',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a ich soli všeobecných vzorcov (Ib) a (1c),
    X v ktorých skupina θ znamená karboxyskupinu a Y znamená kyslíkový atóm,
    h) v treťom reakčnom kroku nechajú reagovať s oxidom uhličitým a uhličitanom alkalického kovu všeobecného vzorca (XV)
    M2CO3 (XV), v ktorom
    M znamená katión alkalického kovu, výhodne lítia, sodíka, draslíka alebo cézia, obzvlášť draslíka alebo cézia, potom sa v štvrtom reakčnom kroku získané soli s alkalickými kovmi zlúčenín všeobecných vzorcov (XVI) a (XVII) v ktorých majú R1, R2, R3 a R4 v nároku 5 uvedený význam a
    M znamená vo forme soli viazaný ekvivalent kovového iónu, nechajú reagovať s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (Vila)
    R1'-Hal (Vila), v ktorom má R11 v nároku 5 uvedený význam a
    Hal znamená atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, prípadne za prítomnosti bázického pomocného reakčného činidla a prípadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla alebo sa
    i) deriváty l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrolo[3',4': :4,5]furo[3,2-b]pyridín- 6,8(7H)-diónu a/alebo l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecných vzorcov (If) a (Ig) v ktorých majú R1, R2, R3, R4, G, W a X v nároku 5 uvedený význam, nechajú reagovať prípadne za prítomnosti katalyzátora, prípadne za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny a prípadne za prítomnosti zrieďovacieho činidla so zlúčeninami všeobecného vzorca (XVIII)
    R-Y-H (XVIII), v ktorom majú R11 a Y v nároku 5 uvedený význam.
  7. 7. Endoparaziticídny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b] pyridín-6,8(7H)-diónu a ich soli všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  8. 8. Spôsob výroby endoparaziticídnych prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa derivát
    4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8 (7H)-diónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 zmieša s plnidlami a/alebo povrchovo aktívnymi činidlami.
  9. 9. Použitie derivátov 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3')4':4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-diónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.
SK492-98A 1995-10-19 1996-10-07 Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b] pyridín-6,8(7H)-diónu na hubenie endoparazitov a spôsob ich výroby SK284914B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538960A DE19538960A1 (de) 1995-10-19 1995-10-19 4a,5a,8a,8b-Tetrahydro-6H-pyrrolo [3',4':4,5] furo [3,2-b] pyridin-6,8(7H)-dion Derivate zur Bekämpfung von Endoparasiten, Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/004346 WO1997014695A1 (de) 1995-10-19 1996-10-07 4a,5a,8a,8b-TETRAHYDRO-6H-PYRROLO[3',4':4,5]FURO [3,2-b]PYRIDIN-6,8(7H)-DION DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK49298A3 SK49298A3 (en) 1998-09-09
SK284914B6 true SK284914B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=7775277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK492-98A SK284914B6 (sk) 1995-10-19 1996-10-07 Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b] pyridín-6,8(7H)-diónu na hubenie endoparazitov a spôsob ich výroby

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6110928A (sk)
EP (1) EP0871630B1 (sk)
JP (1) JP4157163B2 (sk)
KR (1) KR100444144B1 (sk)
CN (1) CN1111535C (sk)
AR (1) AR004023A1 (sk)
AT (1) ATE211475T1 (sk)
AU (1) AU706836B2 (sk)
BR (1) BR9611002B1 (sk)
CZ (1) CZ295075B6 (sk)
DE (2) DE19538960A1 (sk)
DK (1) DK0871630T3 (sk)
ES (1) ES2170271T3 (sk)
HK (1) HK1017359A1 (sk)
HU (1) HUP9802854A3 (sk)
NO (1) NO323609B1 (sk)
NZ (1) NZ320174A (sk)
PL (1) PL185960B1 (sk)
PT (1) PT871630E (sk)
SK (1) SK284914B6 (sk)
TR (1) TR199800686T2 (sk)
TW (1) TW466241B (sk)
WO (1) WO1997014695A1 (sk)
ZA (1) ZA968788B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719839A1 (de) * 1997-05-12 1998-11-19 Bayer Ag 6-Substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-Hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-Oktahydro-6H-pyrrolo/3',4':4,5/furo/3,2-b/pyrid-8(7H)-on Derivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE10201544A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazoline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4032090A1 (de) * 1990-02-13 1991-08-14 Bayer Ag Polycyclische 3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4121365A1 (de) * 1991-06-28 1993-01-14 Bayer Ag Substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800686T2 (xx) 1998-07-21
DE59608617D1 (de) 2002-02-28
HUP9802854A2 (hu) 1999-05-28
JPH11513675A (ja) 1999-11-24
PL185960B1 (pl) 2003-09-30
HK1017359A1 (en) 1999-11-19
CN1111535C (zh) 2003-06-18
NO981502L (no) 1998-04-02
KR100444144B1 (ko) 2005-01-13
TW466241B (en) 2001-12-01
AU7286596A (en) 1997-05-07
CZ295075B6 (cs) 2005-05-18
JP4157163B2 (ja) 2008-09-24
PL326323A1 (en) 1998-09-14
ZA968788B (en) 1996-12-03
DE19538960A1 (de) 1997-04-24
NZ320174A (en) 2000-12-22
NO323609B1 (no) 2007-06-18
BR9611002B1 (pt) 2010-11-30
AR004023A1 (es) 1998-09-30
KR19990063812A (ko) 1999-07-26
EP0871630A1 (de) 1998-10-21
US6110928A (en) 2000-08-29
PT871630E (pt) 2002-06-28
CZ118898A3 (cs) 1998-08-12
NO981502D0 (no) 1998-04-02
CN1204335A (zh) 1999-01-06
AU706836B2 (en) 1999-06-24
ES2170271T3 (es) 2002-08-01
DK0871630T3 (da) 2002-04-29
WO1997014695A1 (de) 1997-04-24
BR9611002A (pt) 1999-07-13
US6291472B1 (en) 2001-09-18
HUP9802854A3 (en) 2001-12-28
SK49298A3 (en) 1998-09-09
ATE211475T1 (de) 2002-01-15
EP0871630B1 (de) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0626376A1 (de) Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
EP0973756B1 (de) Thiodepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
JP2010222361A (ja) ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
US6291472B1 (en) 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3′,4′:4, 5]furo[3,2-b] pyri-dine-6,8(7H)-dione derivatives for control of endoparasites processes for their preparation
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
EP0986564B1 (de) 6-substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6h-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7h)-on derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA99010377A (en) 6-SUBSTITUTED 1,2,4a,5a,8a,8b HEXAHYDRO- AND 1,2,3,4,4a,5a,8a, 8b-OCTAHYDRO-6H-PYRROLO [3&#39;,4&#39;:4,5]FURO[3,2-b]PYRID-8(7H)-ON DERIVATIVES AND THEIR USE IN COMBATTING ENDOPARASITES

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, LEVERKUSEN, DE

Effective date: 20121011

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121007