KR19990063812A - 내부기생충 구제용 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6h-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7h)디온 유도체 및 그의제조방법 - Google Patents

내부기생충 구제용 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6h-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7h)디온 유도체 및 그의제조방법

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KR19990063812A
KR19990063812A KR1019980702280A KR19980702280A KR19990063812A KR 19990063812 A KR19990063812 A KR 19990063812A KR 1019980702280 A KR1019980702280 A KR 1019980702280A KR 19980702280 A KR19980702280 A KR 19980702280A KR 19990063812 A KR19990063812 A KR 19990063812A
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염의 용도, 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1내지 R5는 명세서에 언급된 의미를 갖는다.

Description

내부 기생충 구제용 4ａ,5ａ,8ａ,8ｂ-테트라하이드로-6Ｈ-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-ｂ]피리딘-6,8(7Ｈ)디온 유도체 및 그의 제조 방법
특정의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체는 이미 공지되어 있다. 그러나, 내부기생충에 대한 그의 용도는 알려지지 않았다(참조예: T Hisano et al. Chem. Pharm. Bull. 35(3), (1987) pages 1049-1057; Heterocycles 29(6), ((1989) pages 1029-1032; Chem. Pharm. Bull. 38(3), (1990) pages 605-611; Chem. Pharm. Bull. 39(1), (1991) pages 10-17).
본 발명은 내부 기생충을 구제하기 위한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체의 용도, 신규한 4a,5a,8a, 8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은
1. 의약 및 수의약 분야에서 내부 기생충을 구제하기 위한 하기 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R2는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시카보닐을 나타내거나,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내며,
R3는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시카보닐을 나타내고,
R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노를 나타내며,
R5는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 포르밀 또는 알콕시디카보닐을 나타내거나, 임의로 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
R7및 R8은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R7및 R8은 함께, 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내고,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내며,
R9는 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐, 할로게노알킬카보닐, 알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R10은 수소 또는 알킬을 나타내며,
Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된(quarternized) 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R13은 수소 또는 알킬을 나타내며,
R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 치환체의 성질에 따라 기하 및/또는 광학 이성체 또는 상이한 조성의 이성체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 이성체 및 이성체 혼합물에 관한 것이다.
일반식(I)에서, 점선은 단일 결합을 나타내거나, 치환체 R2를 갖는 탄소 원자와 인접한 탄소 원자 사이 및/또는 탄소 원자와 치환체 R1및 R5를 갖는 인접한 질소 원자 사이에 하나 또는 두 개의 이중 결합을 나타낼 수 있다.
이중 결합이 치환체 R1을 갖는 탄소 원자와 치환체 R5를 갖는 인접한 질소 원자 사이에 존재하는 경우 일반식(I)의 화합물은 그의 염 형태로 존재한다.
R1이 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내거나,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내고,
R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 니트로-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 카바모일-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 포르밀 또는 C1-4-알콕시디카보닐을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
R7및 R8은 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-2-알콕시-C1-6-알킬, 머캅토-C1-6-알킬, C1-2-알킬티오-C1-6-알킬, C1-2-알킬설피닐-C1-6-알킬, C1-2-알킬설포닐-C1-6-알킬, 카복실-C1-6-알킬, 카바모일-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, C1-4-알콕시카보닐아미노-C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-사이클로-C1-2-알킬, 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R7및 R8은 함께, 스피로사이클릭 환을 나타내고,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내며,
R9는 수소, 하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, 할로게노-C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼, 3급-부틸옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자에 의해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R13은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내는 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트가 의약 및 수의약 분야에서 내부 기생충을 구제하는데 바람직하게 사용된다.
일반식(I)의 화합물은 일부의 경우에 알려져 있고 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2. 본 발명은 또한 하기 일반식(Ia)의 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염, 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내며,
R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
단,
R1이 수소를 나타내고,
R2및 R3가 메틸을 나타내는 경우에,
R4는 메틸, n-부틸, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-클로로, 4-플루오로페닐, 2-플루오로, 4-클로로페닐, 3-클로로, 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐 및 4-메톡시페닐 이외의 래디칼을 나타낸다.
3. 일반식(Ia)의 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법은
a) 일반식(II)의 피리딘 N-옥사이드를, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(III)의 말레인산 이미드와 반응시킴을 특징으로 한다:
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 제 2항에 언급된 의미를 갖는다.
4. 본 발명은 또한 하기 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 1,2,4a,5a, 8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내고,
R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 니트로-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 카바모일-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 포르밀 또는 C1-4-알콕시디카보닐을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-4-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R8은 수소 또는 메틸을 나타내며,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내고,
R9는 수소, 하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, 할로게노-C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내며,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼, 3급-부틸옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자에 의해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R13은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타낸다.
5. 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법은
제 1 반응 단계에서, 예를 들어 상기 3항에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ia)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를, 적합한 촉매의 존재하에서 수소화시켜 하기 일반식(Id) 및 (Ie)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 수득하거나,
일반식(Ie)의 신규한 유도체 및 그의 염을 선택적으로 제조하기 위하여 일반식(Ia)의 유도체를 우선, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(IV)의 메틸 할라이드와 반응시킨 후, 생성된 일반식(V)의 N1-메틸암모늄 할라이드를 적합한 희석제의 존재하에서 수소화시키고, 생성된 일반식(VI)의 N1-메틸 유도체를 N1원자에서 탈메틸화시켜 일반식(Ie)의 화합물을 수득하고,
제 2 반응 단계에서, 수득한 일반식(Id) 및 (Ie)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a, 5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를,
a) 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(VII)의 화합물과 반응시키거나,
b) 일반식(VIII)의 화합물과 반응시키거나,
c) 경우에 따라 촉매의 존재하 또는 염기성 반응 보조제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(IX)의 에폭사이드와 반응시키거나,
d) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 그룹가 카복실을 나타내는 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하거나,
e) 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(XI)의 카복실산 무수물과 반응시키거나,
f) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(XII)의 아미노산 유도체 또는 그의 카복실-활성화된 유도체와 반응시키거나,
g) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물과 반응시켜 그룹가 카복실을 나타내고, Y가 산소를 나타내는 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘- 6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하거나,
h) 제 3 반응 단계에서 이산화탄소 및 하기 일반식(XV)의 알칼리 금속 카보네이트와 반응시킨 다음, 제 4 반응 단계에서, 생성된 일반식(XVI) 및 (XVII)의 알칼리 금속염 화합물을, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(VIIa)의 알킬화제와 반응시키거나,
i) 하기 일반식(If) 및 (Ig)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를, 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 하기 일반식(XVIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 한다:
Me-Hal (IV)
R5-E (VII)
(Q-C=O)2O (XI)
R11-N=C=X (XIII)
M2CO3(XV)
R11-Hal (VIIa)
R11-Y-H (XVIII)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R13, G, G1, Q, X, X1, Y 및 W 는 상기 4항에 언급된 의미를 가지며,
일반식(Ia)에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 2 항에 언급된 의미를 갖고,
일반식(XIII) 및 (XIV)에서 R11, G1, X, X1및 Y 는 제 1항에 언급된 의미를 가지며,
Hal은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며,
E는 전자-흡인 이탈 그룹을 나타내고,
A는 예를 들어 니트로, 니트릴, 카바모일 또는 R13-O-CO-와 같은 적합한 수용체 그룹을 나타내며,
W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 알콕시, 알킬티오 또는 아릴옥시를 나타내고,
일반식 (XV)에서 M은 1가 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘, 특히 칼륨 또는 세슘을 나타내며,
일반식(XVI) 및 (XVII)에서 M은 염 형태로 결합된 1당량 금속 양이온을 나타낸다.
일반식(I)은 본 발명에 따른 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염의 일반적인 정의를 제공한다.
본 발명에 따른 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 산 부가염 및 금속 염 복합체는 매우 우수한 내부기생충 구제작용, 특히 구충 작용을 가지며, 바람직하게는 수의약 분야에 사용될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알킬은 그 자체로, 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸이 언급될 수 있다. 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이 바람직한 것으로 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알케닐은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐이 언급될 수 있다. 임의로 치환된 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐 또는 1-메틸-2-프로페닐이 바람직한 것으로 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알키닐은 그 자체로 또는 래디칼의 구성성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐이 언급될 수 있다.
임의로 치환된 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐이 바람직한 것으로 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 사이클로알킬은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 7인 모노-, 비- 및 트리사이클릭 사이클로알킬을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸 및 아다만틸이 언급될 수 있다.
일반식들에서 할로게노알킬은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 9개, 특히 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 및 브롬, 특히 불소 및 염소를 함유한다. 이들의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타플루오로-3급-부틸이 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알콕시는 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시가 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 할로게노알콕시는 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 할로게노알콕시를 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시가 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알킬티오는 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬티오를 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 및 3급-부틸티오가 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 할로게노알킬티오는 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬티오를 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디-플루오로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오가 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알킬카보닐은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급-부틸카보닐 및 3급 부틸카보닐이 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 사이클로알킬카보닐은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 7인 모노-, 비- 및 트리사이클릭 사이클로알킬카보닐을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헵틸카보닐, 사이클로옥틸카보닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸카보닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸카보닐 및 아다만틸카보닐이 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 알콕시카보닐은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐을 나타낸다. 이들의 예로 임의로 치환된 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐이 언급될 수 있다.
아릴은 예를들어 모노-, 디-, 또는 다핵 방향족 래디칼, 예를들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 플루오레닐 등, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
일반식들에서 임의로 치환된 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
일반식들에서 임의로 치환된 아릴알킬은 바람직하게는 아릴 부분 및/또는 알킬에서 임의로 치환되고 아릴 부분(바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐)의탄소원자수가 바람직하게는 6 또는 10, 특히 8 이고 알킬 부분의 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 또는 2(여기에서, 알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄이다)인 아릴알킬을 나타낸다. 임의로 치환된 벤질 및 페닐에틸이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
일반식들에서 임의로 치환된 헤트아릴은 그 자체로 또는 래디칼의 구성 성분으로서 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로방향족을 갖는 5- 내지 7-원 환을 나타낸다. 헤테로방향족에서 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소이다. 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- 및 1,2,5-옥사디아졸릴, 아제피닐, 피롤릴, 피리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- 및 1,2,6-옥사지닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-디아제피닐이 바람직한 예로 언급될 수 있다.
일반식의 임의로 치환된 래디칼은 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있다. 바람직하게 언급될 수 있는 치환체의 예로는 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 내지 2인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 및 3급 부틸; 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 내지 2인 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시; 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 및 3급 -부틸티오와 같은 알킬티오; 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 내지 2 이고, 할로겐원자수가 바람직하게는 1 내지 5, 특히 1 내지 3(여기에서 할로겐 원자는 동일하거나 상이하며 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소이다)인 할로게노알킬, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸; 하이드록실; 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 불소 및 염소; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬 그룹당 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 또는 2인 모노알킬- 및 디알킬아미노, 예를들어 메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디메틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 메틸-n-부틸아미노; 메틸카보닐과 같은 알킬카보닐 래디칼; 탄소원자수가 바람직하게는 2 내지 4, 특히 2 내지 3인 알콕시카보닐, 예를들어 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐; 탄소원자수가 1 내지 4, 특히 1 내지 2인 알킬설피닐; 탄소원자수가 1 내지 4, 특히 1 내지 2이고 할로겐원자수가 1 내지 5인 할로게노설피닐, 예를 들어 트리플루오로메틸설피닐; 설포닐(-SO2-OH); 탄소원자수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 또는 2인 알킬설포닐, 예를들어 메틸설포닐 및 에틸설포닐; 탄소원자수가 1 내지 4, 특히 1 내지 2이고 할로겐원자수가 1 내지 5인 할로게노알킬설포닐, 예를 들어 트리플루오로메틸설포닐, 퍼플루오로-n-부틸설포닐, 퍼플루오로이소부틸설포닐; 바람직하게는 아릴 탄소원자수가 6 또는 10인 아릴설포닐, 예를 들어 페닐설포닐; 아실, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 헤트아릴옥시(이들은 상기 언급된 치환체중 하나를 가질 수 있다), 및 포름이미노 래디칼(-HC=N-O-알킬)이 있다.
가능한 적합한 사이클릭 아미노 그룹은 헤테로 원자로서 하나 또는 그 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로방향족 또는 지방족 환 시스템(여기에서 헤테로사이클릭 환은 포화 또는 불포화된 하나의 환 시스템 또는 수개의 융합된 환시스템일 수 있고 임의로 질소, 산소 및 황 등과 같은 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다)이다. 또한, 사이클릭아미노 그룹은 스피로 환 또는 브릿지된(bridged) 환 시스템을 나타낼 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹을 형성하는 원자수는 제한되지 않고, 예를 들어 단일환 시스템인 경우 이들은 3 내지 8개의 원자로 구성되고 세개의 환시스템인 경우에는 7 내지 11개의 원자로 구성된다.
헤테로원자로서 질소 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 가지는 사이클릭 아미노 그룹의 예로 1-아제티디닐, 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 호모피페리디노가 언급될 수 있다; 헤테로원자로서 두 개 또는 그 이상의 질소 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 가지는 사이클릭 아미노 그룹의 예로 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1,2-디하이드로-피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 퍼하이드로피리미딘-1-일 및 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일이 언급될 수 있다; 헤테로원자로서 하나 내지 세 개의 질소 원자 및 하나 내지 두 개의 황 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 가지는 사이클릭 아미노 그룹의 예로 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸린-2-일, 티오모르폴리노 또는 디옥소티오모르폴리노가 언급될 수 있다; 포화 및 불포화된 융합 사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예로 인돌-1-일, 1,2-디하이드로벤즈이미다졸-1-일, 퍼하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일이 언급될 수 있다; 스피로사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예로 2-아자스피로[4,5]데칸-2-일이 언급될 수 있다; 사이클릭 아미노 그룹 브릿지된 헤테로사이클릭 그룹의 예로 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일이 언급될 수 있다.
바람직한 화합물은
R1이 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내거나,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 할로게노-C1-4-알킬, 특히 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, C1-2-알콕시알킬, 특히 메톡시메틸, C1-2-알킬티오알킬, 특히 메틸티오메틸, C1-2-알킬설피닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설피닐메틸, C1-2-알킬설포닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설포닐메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, C1-6-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, C1-6-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, C3-6-사이클로알킬아미노-C1-2-알킬, 특히 모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐을 나타내고,
R4는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 할로게노-C1-6-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸, 하이드록시-C1-6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 2-아세톡시프로필, C1-2-알콕시-C1-4-알킬, 특히 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-메톡시프로필, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 아미노-C1-6-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, C1-6트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 특히 트리메틸아미노메틸렌 요오다이드, 트리메틸아미노에틸렌 요오다이드, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, N1-(N4-메틸피페라지노)-에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 헤테로아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, N-모르폴리닐, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 할로게노-C1-6-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸, 하이드록시-C1-6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 2-아세톡시프로필, C1-2-알콕시-C1-4-알킬, 특히 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 아미노-C1-6-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 특히 트리메틸암모늄메틸렌 또는 트리메틸암모늄에틸렌 요오다이드, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, N1-(N4-메틸피페라지노)에틸, 니트로-C1-4-알킬, 특히 니트로메틸, 2-니트로에틸, 2-니트로프로필, 시아노-C1-4-알킬, 특히 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일-C1-4-알킬, 특히 카바모일에틸, 카복실-C1-4-알킬, 특히 2-카복실에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, C1-4-알콕시디카보닐, 특히 메톡시디카보닐 또는 에톡시디카보닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤테로아릴, 특히 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 티아졸릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐 및 치환될 수 있는 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내며,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 황에 의해 임의로 차단될 수 있고 하이드록실에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
R7은 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 하이드록시-C1-2-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시메틸, C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시메틸, 머캅토-C1-4-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 특히 메틸설피닐메틸, C1-4-알킬설포닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-4-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 아릴-C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-4-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-4-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-4-알콕시카보닐아미노-C1-4-알킬, 3급-부틸카보닐아미노프로필, 3급-부틸카보닐아미노부틸, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 벤조[b]티엔-1-일-메틸, 벤조[b]티엔-3-일, 피리드-2-일-메틸, 피리드-3-일-메틸, 피리드-4-일-메틸, 푸르-2-일-메틸, 푸르-3-일-메틸, 티엔-2-일-메틸, 티엔-3-일-메틸, 인돌-3-일-메틸, N-메틸-인돌-3-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, N-메틸이미다졸-4-일-메틸 또는 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸에틸, 디플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급-부틸옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오모르폴리노 및 디옥소티오모르폴리노 및 C3-6-사이클로알킬디아미노, 특히 N-메틸피페라지노로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며,
R8은 수소 또는 메틸을 나타내고,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내며,
R9는 수소, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 2급-부틸옥시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, C1-4-할로게노알킬카보닐, 특히 트리플루오로메틸카보닐, 트리클로로메틸카보닐, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며,
Q는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-부테닐, C2-6-할로게노알케닐, 특히 디플루오로비닐, 디클로로비닐, 2-클로로-2-프로페닐, 2,3,3-트리플루오로-2-프로페닐, 2,3,3-트리클로로-2-프로페닐, 4,4-디플루오로-3-부테닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노 및 C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내거나, 임의로 그룹 G5및 G6으로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 아미노 그룹, 특히 1-아제티디닐, 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1,2-디하이드로-피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 퍼하이드로피리딘-1-일, 1,4-디아자사이클로-헵탄-1-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸린-2-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며,
R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 카복실-C1-4-알킬, 특히 카복실메틸, C2-4-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-부테닐, C2-4-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 및 티아졸릴, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환시스템 또는 7 내지 10원 비사이클릭 환시스템을 나타내거나, 하기 그룹 G7, G8, G9, G10및 G11로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내며,
여기에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타낼 수 있고,
R13은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸 및 3급-부틸을 나타내며,
R14는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 특히 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, N1-(N4-메틸피페라지노)-에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-모르폴리노카보닐메틸, 시아노, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트이며, 단 일반식(Ia)의 화합물에 대해, R1이 수소를 나타내고, R2및 R3가 메틸을 나타내는 경우에 R4는 메틸, n-부틸, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-클로로, 4-플루오로페닐, 2-플루오로, 4-클로로페닐, 3-클로로, 4-플루오로페닐, 2-, 3 또는 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐 이외의 래디칼을 나타낸다:
특히 바람직한 화합물은
R1이 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 나타내고,
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 할로게노-C1-4-알킬, 특히 클로로메틸, 브로모메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, C1-2-알콕시알킬, 특히 메톡시메틸, C1-2-알킬티오알킬, 특히 메틸티오메틸, C1-2-알킬설피닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설피닐메틸, C1-2-알킬설포닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설포닐메틸, C1-6-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, C1-6-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, C3-6-사이클로알킬아미노-C1-2-알킬, 특히 모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, 또는 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐을 나타내며,
R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸을 나타내고,
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 할로게노-C1-6-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로에틸, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 3급-부톡시카보닐메틸, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 헤테로아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, N-모르폴리닐, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 아미노-C1-6-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 특히 트리메틸암모늄메틸렌 또는 트리메틸암모늄에틸렌 요오다이드, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, N1-(N4-메틸피페라지노)에틸, 니트로-C1-4-알킬, 특히 2-니트로에틸, 시아노-C1-4-알킬, 특히 2-시아노에틸, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 2-메톡시카보닐에틸, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C1-4-알콕시디카보닐, 특히 메톡시디카보닐 또는 에톡시디카보닐, 헤테로아릴, 특히 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 티아졸릴, 아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 티아졸릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티라졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐 및 치환될 수 있는 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 나타내며,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 황에 의해 임의로 차단될 수 있고 하이드록실에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
R7은 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸을 나타내며,
R8은 수소 또는 메틸을 나타내고,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9또는 설포닐을 나타내며,
R9는 C1-4-할로게노알킬카보닐, 특히 트리플루오로메틸카보닐, 트리클로로메틸카보닐, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
Q는 그룹 G5및 G6으로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 아미노 그룹, 특히 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며,
R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 카복시-C1-4-알킬, 특히 카복시메틸, C2-4-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, C2-4-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환시스템 또는 7 내지 10원 비사이클릭 환시스템을 나타내거나, 하기 그룹 G7, G8, G9, G10및 G11로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내며,
여기에서,
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타낼 수 있고,
R13은 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R14는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오모르폴리노에틸, N1-(N4-메틸피페라지노)-에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-모르폴리노카보닐메틸, 시아노, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸(이들 래디칼들은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐 및 C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트이며, 단 일반식(Ia)의 화합물에 대해, R1이 수소를 나타내고, R2및 R3가 메틸을 나타내는 경우에 R4는 메틸 또는 n-부틸 이외의 래디칼을 나타낸다:
더욱 특히 바람직한 화합물은
R1이 수소를 나타내고,
R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸을 나타내며,
R3는 메틸을 나타내고,
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, n-부틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, C3-6-사이클로알킬-C1-2알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 페닐-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 2-페닐에틸, 페닐, N-모르폴리닐, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 2-클로로피리드-5-일-메틸, 모르폴리닐에틸 및 클로로티아졸-5-일-메틸(여기에서 페닐 또는 헤트아릴 래디칼은 할로겐, 메틸, 할로게노메틸, 페닐, 페녹시, C1-4-알킬페닐, C1-4-할로게노알킬페녹시 또는 C1-4-알킬페녹시에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 시아노-C1-4-알킬, 특히 2-시아노에틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C1-4-알콕시디카보닐, 특히 메톡시디카보닐 또는 에톡시디카보닐, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 5-클로로피리드-2-일-메틸 및 클로로티아졸-5-일-메틸을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R8은 수소를 나타내고,
는 카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Q는 그룹 G5및 G6으로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
Y는 산소 또는 -NR12를 나타내고,
R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 아미노 그룹, 특히 피롤리디노, 1-피롤릴, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노을 나타내며,
R11및 R12는 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, C2-4-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, C2-4-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 특히 5-클로로피리드-2-일-메틸 및 클로로티아졸-5-일-메틸을 나타내거나,
R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설포닐, 카보닐, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 하이드록실, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환시스템을 나타내거나,
하기 그룹 G7, G8, G9, G10및 G11로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내며,
여기에서,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타낼 수 있고,
R13은 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내며,
R14는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-모르폴리노에틸, N-피페리디노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-모르폴리노카보닐메틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트이며, 단 일반식(Ia)의 화합물에 대해, R1이 수소를 나타내고, R2및 R3가 메틸을 나타내는 경우에 R4는 메틸 또는 n-부틸 이외의 래디칼을 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 또한 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며 따라서 순수한 입체이성체 또는 다양한 에난티오머 및 디아스테레오머 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 이들은 필요하다면 그 자체로 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 의약 및 수의약 분야에서 내부기생충을 구제하기 위한 순수한 에난티오머 및 디아스테에오머, 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
그러나, 바람직하게는 일반식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 입체이성체 및 그의 염이 본 발명에 따라 사용된다.
언급될 수 있는 일반식(I)의 화합물의 적합한 염은 통상적인 비독성 염, 즉 다양한 염기와의 염 및 첨가된 산과의 염이다. 무기염기와의 염, 예를들어 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 세슘염, 알칼리 토금속염, 예를들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄염, 유기 염기 또는 유기 아민과의 염, 예를 들어 트리에틸암모늄염, 피리디늄염 피콜리늄염, 에탄올암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 디사이클로헥실암모늄염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디암모늄염, 무기산과의 염, 예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 디하이드로설페이트 또는 트리하이드로포스페이트, 유기 카복실산 또는 유기 설폰산과의 염, 예를들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트, 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 염, 예를 들어 아르기네이트, 아스파테이트 또는 글루타메이트가 바람직한 예로 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물의 예가 하기 표 1 내지 52에 기재되어 있다.
[표 1]
표 1의 화합물은 R1이 -H 이고, R2, R3및 R4는 메틸이며, R5는 하기 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물에 상응한다.
화합물번호 R5
1 -SO2-Me
2 -SO2-Et
3 -SO2-iPr
4 -SO2-CH2-Cl
5 -CO-Me
6 -CO-CH2-Cl
7 -CO-CF3
8 -CO-CCl3
9 -CO-사이클로프로필
10 -CO-O-Me
11 -CH-C≡CH
12 -CO-NMe-CO-NMe2
13 -CO-NMe-CO-NEt2
14 -사이클로프로필
15 CO-O-(CH2)2-CF=CF2
16 피라진-2-일
17 -CS-NMe2
18 -CO-NMe2
19
20
21
22
[표 2]
표 2는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -에틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 3]
표 3은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -n-프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 4]
표 4는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -이소프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 5]
표 5는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 6]
표 6은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 7]
표 7은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -2급-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 8]
표 8은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -이소부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 9]
표 9는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 10]
표 10은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로프로필메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 11]
표 11은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로펜틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 12]
표 12는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 2-페닐에틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 13]
표 13은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -알릴이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 14]
표 14는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 15]
표 15는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 16]
표 16은 R1이 -H 이고, R2는 -CH2-Br 이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 17]
표 17은 R1이 -H 이고, R2는 -CH2-Br 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 18]
표 18은 R1이 -H 이고, R2는 -CH2-Br 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 19]
표 19는 R1이 -H 이고, R2는 -CH2-Br 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 20]
표 20은 R1이 -H 이고, R2는 -CH2-Br 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로부틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 21]
표 21은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 22]
표 22는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 23]
표 23은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 24]
표 24는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 25]
표 25는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 26]
표 26은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 27]
표 27은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 28]
표 28은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 29]
표 29는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 30]
표 30은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 31]
표 31은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 32]
표 32는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 33]
표 33은 R1이 -H 이고, R2는 -CO-O-Me 이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 34]
표 34는 R1이 -H 이고, R2는 -CO-O-Me 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 35]
표 35는 R1이 -H 이고, R2는 -CO-O-Me 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 36]
표 36은 R1이 -H 이고, R2는 -CO-O-Me 이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 37]
표 37은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 38]
표 38은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 39]
표 39는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 40]
표 40은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 41]
표 41은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 42]
표 42는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -에틸이며, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 43]
표 43은 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 44]
표 44는 R1이 -H 이고, R2는이며, R3는 -메틸이고, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ib-1)의 화합물을 포함한다.
[표 45]
표 45는 R1이 -H 이고, R2, R3및 R4는 -메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 46]
표 46은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -에틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 47]
표 47은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -n-프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 48]
표 48은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -이소프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 49]
표 49는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로프로필이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 50]
표 50은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -n-부틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 51]
표 51은 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -사이클로프로필메틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
[표 52]
표 52는 R1이 -H 이고, R2및 R3는 -메틸이며, R4는 -2-페닐에틸이고, R5는 표 1에 기재된 의미를 갖는 일반식(Ic-1)의 화합물을 포함한다.
일반식(Ia)의 화합물은 일부의 경우에 공지되어 있으며, 상기 3항에 기술된 방법 a)에 의해 제조할 수 있다(참조예: T. Hisano et al. Chem. Pharm. Bull. 35(3), (1987) pages 1049-1057; Heterocycles 29(6), (1989) pages 1029-1032; Chem. Pharm. Bull. 38(3), (1990) pages 605-611; Chem. Pharm. Bull. 39(1), (1991) pages 10-17).
일반식(Ia)의 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 3a에서 일반식(II)의 화합물로서 3,5-디메틸피리딘 N-옥사이드를 사용하고, 일반식(III)의 화합물로서 N-벤질말레이미드를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(II)는 본 발명에 따른 방법 3a를 수행하는데 출발물질로서 필요한 치환된 피리딘 N-옥사이드의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2및 R3는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(I)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 치환된 피리딘 N-옥사이드는 일부의 경우에 공지되어 있고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: J.M. Essery 및 K. Schofield J. Chem. Soc. (1960) page 49539).
다양한 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화수소, 삼급-부틸퍼옥사이드, 유기 또는 무기 퍼옥사이드, 또는 그의 염, 예를 들어 3-클로로-퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산, 디벤조일퍼옥사드 등이 피리딘 유도체를 산화시켜 일반식(II)의 N-옥사이드를 제조하는데 사용될 수 있다.
퍼옥사이드는 또한 다른 퍼옥사이드로 부터 동일용기내에서 제조될 수 있다(예를 들어 아세트산 및 과산화수소로 부터의 퍼아세트산).
퍼옥사이드는 바람직하게는 출발 피리딘과 동등량으로 사용된다. 반응을 완결시키기 위하여 과량으로 사용될 수도 있다. 산화제와의 부반응에 개입하지 않는 모든 용매, 예를 들어 물, 알킬 알콜, 아세트산 또는 포름산과 같은 카복실산, 또는 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소가 적합하다. 반응 온도는 -30 ℃ 내지 +130 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +80 ℃ 이다.
일반식(III)은 본 발명에 따른 방법 3a 를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용되는 N-치환된 말레이미드의 일반적인 정의를 제공한다. 일반식(III)에서, R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(I)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
출발물질로 사용되는 일반식(III) 의 N-치환된 말레이미드는 일부의 경우에 공지되어 있으며, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: EP 0608445 A1, N.B. Mehta et al. J. Org. Chem. 25(1960) pages 1012-1015; T.F. Braish et al. Synlett (1992) pages 979-980).
일반적으로, 본 발명에 따른 방법 3a를 희석제의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 희석제는 유리하게는 반응 혼합물이 전 과정동안에 용이하게 교반될 수 있는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법 3a 를 수행하는데 가능한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
언급될 수 있는 예는 할로게노탄화수소, 특히 클로로탄화수소, 예를들어 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예를들어, 에틸 프로필 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에스테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 아민, 예를들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸-모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민, 니트로탄화수소, 에를들어, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예를들어 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로-벤조니트릴, 및 예를 들어 테트라하이드로티오펜, 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드과 같은 화합물; 설폰, 예를들어 디메틸설폰, 디에틸설폰, 디프로필설폰, 디부틸설폰, 디페닐설폰, 디헥실설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업적 등급의 탄화수소, 예를 들어 40 내지 250℃범위의 비점을 갖는 성분을 갖는 소위 백유, 시멘, 70℃ 내지 190℃범위의 비점을 갖는 벤질 분획물, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌; 에스테르, 예를들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 또한 디메틸카보네이트, 디부틸카보네이트, 에틸렌 카보네이트; 아미드, 예를들어 헥사메틸렌포스포르트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N-메틸-카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진; 케톤, 예를들어 아세톤, 아세토페논, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤이다.
상기 언급된 용매 및 희석제의 혼합물이 또한 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다.
바람직한 희석제는 할로게노탄화수소, 특히 클로로벤젠 및 브로모벤젠, 방향족 니트로탄화수소, 예를 들어 니트로벤젠, 방향족 탄화수소, 특히 벤젠 및 톨루엔, 케톤, 예를 들어 아세토페논, 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 설폭사이드, 예를 들어 테트라메틸렌 및 설폭사이드, 및 이들과 상기 언급된 다른 희석제와의 혼합물이다.
방법 3a는 일반식(II)의 치환된 피리딘 N-옥사이드를 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(III)의 N-치환된 말레이미드와 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +200℃의 온도, 특히 바람직하게는 실온 내지 +150℃의 온도에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 반응 조건하에서 가열시 필요한 반응 온도를 얻을 수 있는 압력하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 3a를 수행하는 경우, 일반식(II)의 화합물 1몰당 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰의 N-치환된 말레이미드가 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 혼합물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
래디칼 R1내지 R4가 하기 의미를 갖는 일반식(Ia)의 다음 화합물들이 구체적으로 언급될 수 있다:
본 발명은 또한 산부가염 형태의 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다. 염 형성을 위해 사용될 수 있는 산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말론산, 옥살산, 푸마르산, 아디프산, 스테아르산, 타르타르산, 올레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 유기산이다.
일반식(Ia)의 화합물의 적합한 염을 제조하는 것으로는 일반식(V)의 상응하는 N1-메틸암모늄 할라이드, 예를 들어 7-에틸-4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 N1-메틸암모늄 요오다이드의 제조 및 염화수소 형성이 언급될 수 있다:
염 형성은 일반식(Ia)의 화합물을, 예를 들어 가스상 염산과 같은 무기산의 존재하에 방법 3a에 대해 언급된 희석제중 하나중에서 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제와 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 반응은 -60℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +80℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 반응은 상압하에서 수행한다. 염 형성을 위해, 일반식(Ia)의 화합물 1몰당 일반적으로 과량의 산 또는 알킬화제가 사용된다.
반응이 완결되면, 보통 침전되는 염을 분리하여 세척한 후, 진공중에서 건조시킨다(또한 제조 실시예 참조).
놀랍게도, 일반식(Ia)의 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3', 4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체는 디하이드로피리딘 부분의 하나 또는 둘 모두의 이중 결합을 수소화시킴으로써 일반식(Id) 및 (Ie)의 1,2,3,4, 4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체로 전환시킬 수 있으며, 방법 5에 따른 후속 반응에 사용될 수 있다.
그후 일반적으로, 일반식(Ia)의 신규한 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 우선 촉매 및 희석제의 존재하에서 수소화시키는 방법 5가 수행되는데, 이 방법에서는 일반식(Id) 및 (Ie)의 상응하는 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체가 형성된다.
예상했던 대로, 일반식(Id)의 화합물은 3α 이성체 및 3β 이성체를 함유하는 이성체 혼합물의 형태로 존재한다.
예를 들어, 수소화를 위한 일반식(Ia)의 화합물로서 7-벤질-4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하는 경우에, 7-벤질-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(3α-이성체)과 7-벤질-1,2,3,4, 4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로 [3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(3β-이성체)의 이성체 혼합물이 형성된다:
예를 들어, 수소화를 위한 일반식(Ia)의 화합물로서 7-메틸-4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하는 경우에, 일반식(Id)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(3α-이성체)과 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로 [3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(3β-이성체)의 이성체 혼합물 이외에 일반식(Ie)의 7-메틸-1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2 -b] 피리딘-6,8(7H)디온을 수득할 수 있다:
3α/3β 이성체 혼합물
수소화에 사용된 희석제는 방법 3a에서 언급한 불황성 유기 용매, 예를 들어 알콜, 특히 에탄올이다.
본 발명에 따른 일반식(Ie)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체의 형성은 후술하는 수소화 조건에 영향받을 수 있다.
촉매 수소화를 수행하는데 가능한 적합한 촉매는 모든 통상적인 수소화 촉매, 예를 들어 백금 촉매(예를 들어 백금 시트, 백금 스폰지, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매(팔라듐 스폰지, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 목탄산 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 팔라듐 바륨 설페이트, 팔라듐 바륨 카보네이트, 수산화팔라듐 등), 니켈 촉매(예를 들어 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등), 루테늄 촉매, 코발트 촉매(예를 들어 환원 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매(예를 들어 환원 철, 라니 철 등), 구리 촉매(예를 들어 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등)이다. 그러나, 바람직하게는 적합하다면 적합한 지지체, 예를 들어 탄소 또는 이산화규소상의 귀금속 촉매, 예를 들어 백금 및 팔라듐 또는 루테늄 촉매가 사용된다.
수소화를 수행하는 경우에, 일반식(Ia)의 화합물의 알콜 용액을 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 수산화팔라듐/목탄의 존재하에서 반응시킨다. 반응 시간은 1 내지 20시간이다. 수소화는 +10℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +15℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행한다.
수득한 이성체 혼합물(3α 이성체 및 3β 이성체)을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 후처리한다(제조 실시예 참조). 그러나, 이들은 방법 5a 내지 i에 따라 직접(더 이상의 분리없이) 사용될 수 있다.
"키랄 수소화 촉매", 예를 들어 키랄 디포스핀 리간드, 예를 들면 (2S,3S)-(-)-2,3-비스-(디페닐포스피노)-부탄 [(S,S)-키라포스](참조: N.K.Roberts에 의한 "Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes" (1982) page 337 ACS Washington) 또는 R(+)-2,2'- 또는 S(-)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌[R(+)-BINAP 또는 S(-)-BINAP](참조예: A. Miyashita et al. Tetrahedron 40 (1984) page 1245)를 사용하여 이성체 혼합물중의 하나의 이성체(3α 이성체 또는 3β 이성체)의 함량을 상당히 증가시킬 수 있거나, 또는 다른 이성체(3α 이성체 또는 3β 이성체)의 형성을 완전히 억제시킬 수 있다.
일반식(Ie)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2 -b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 일반식(V)의 상응하는 N1-메틸암모늄 할라이드, 예를 들어 N1-메틸암모늄 요오다이드로 부터 선택적으로 제조한 후, N1-탈메틸화시킬 수 있다(참조: B. Frølund et al., J. Med. Chem. 38, 1995, page 3287).
본 발명에 따른 일반식(Ie)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체의 선택적 제조는 7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 상응하는 N1-메틸암모늄 요오다이드의 수소화에 의해 설명될 수 있다:
상응하는 N1-메틸암모늄 요오다이드의 수소화는 일반식(V)의 화합물, 예를 들어 7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 상응하는 N1-메틸암모늄 요오다이드를 나트륨 하이드로보레이트의 존재하에 방법 3a와 관련하여 언급한 희석제중 하나중에서 반응시킴으로써 수행된다.
불활성 유기 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올이 바람직하게는 수소화의 방법에 희석제로서 사용된다.
반응 시간은 10분 내지 48시간이다. 반응은 -60℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 실온에서 수행한다. 반응은 대기압하에서 수행한다. 수소화 반응을 위해, 일반식(V)의 N1-메틸암모늄 할라이드 1몰당 약간 과량의 수소화제가 사용된다.
반응이 완결되면, 예를 들어 크로마토그래피 정제와 같은 통상적인 방법으로 후처리한다(또한 제조 실시예 참조).
일반적으로, 후속하는 N1-탈메틸화는 신규한 일반식(VI)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 적합한 클로로포름산 에스테르의 존재하에서 R.F. Olofson 등에 의한 문헌[J. Org. Chem. 49, 4984, page 2081]에 기재된 방법으로 1차 반응시킴으로써 수행되며, 그 결과 일반식(Ig)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 상응하는 카바메이트가 형성된다(방법 5i 참조).
본 발명에 따른 일반식(VI)의 1,2,4a,5a,8a,8α-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 N1-탈메틸화는 1-클로로에톡시카보닐 클로라이드를 사용하여 7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온으로 부터 상응하는 N1-메틸 래디칼을 제거하는 것에 의해 설명될 수 있다:
N1-탈메틸화를 수행하기 위하여, 일반식(VI)의 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 과량의 1-클로로에톡시카보닐 클로라이드의 존재하에서 가열한다. 반응 시간은 1 내지 24시간이다. N1-탈메틸화는 0℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +5℃ 내지 +150℃ 및 더욱 바람직하게는 +50 내지 +130℃의 온도에서 수행한다.
상기 방법에 의해 수득한 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 정제에 의해 후처리한다(제조 실시예 참조).
1-클로로에톡시카보닐-1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 방법 3a와 관련하여 언급된 희석제중 하나중에서 반응시킨다.
불활성 유기 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올이 바람직하게는 N1-탈메틸화를 위한 희석제로서 사용된다.
반응 시간은 10분 내지 48시간이다. 반응은 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 대기압하에서 수행할 수 있다.
반응이 완결되면, 생성된 하이드로클로라이드를 통상적인 방법으로 후처리한다(또한 제조 실시예 참조).
일반식(Ib)의 신규한 1-치환된 2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5a에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(VII)의 화합물로서 메틸 요오다이드를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5a를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(Ia)은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체로 부터 수득될 수 있다.
일반식(IV)는 본 발명에 따른 방법 5a를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용된 알킬화제 또는 헤테로아릴화제(R5= 헤테로아릴)의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(VII)에서, R5는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타내며, E는 전자-흡인 이탈 그룹의 의미를 갖는다.
적합한 이탈 그룹은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요도드와 같은 할로겐, 아릴- 및 퍼플루오로알킬설포네이트와 같은 설포네이트, 단일치환된 디아조 및 단일치환된 나이트레이트, 및 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York 1985, pages 310-316)에 기재된 것들이다.
일반식(VII)의 알킬화제 또는 헤테로아릴화제는 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이거나, 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume V/3, pages 830, 862; Volume V/4, pages 361, 610).
일반적으로, 본 발명에 따른 방법 5a는 희석제의 존재하 및, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 방법 5a를 수행하는데 가능한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
바람직한 희석제는 케톤, 특히 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 아미드, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈, 70 내지 190 ℃의 비점범위를 갖는 벤진 분획, 특히 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠 또는 크실렌, 및 이들 언급된 희석제의 혼합물이다.
상기 언급된 용매 및 희석제의 혼합물이 또한 본 발명에 따른 방법 5a에 사용될 수 있다.
아민, 특히 삼급-아민, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 화합물과 같은 모든 적합한 산-결합제가 본 발명에 따른 방법 5a를 수행하는데 염기성 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
이들의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 바륨의 수소화물, 수산화물, 산화물 및 탄산염 및 그밖의 다른 염기성 화합물, 예를 들어 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기, 예를 들면 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로(4.4.0)데스-5-엔(MTBD); 디아자비사이클로(4.3.0)노넨(DBN), 디아자비사이클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자-비사이클로(5.4.0)운데센(DBU), 사이클로헥실테트라부틸구아니딘(CyTGB), 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG), N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 펜타메틸피페리딘, 3급 아민, 예를들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리벤질아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 트리벤질아민, 트리사이클로헥실아민, 트리아밀아민, 트리헥실아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸톨루이딘, N,N-디메틸-p-아미노피리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸이미다졸, N-메틸피롤, N-메틸모르폴린, N-메틸헥사메틸렌이민, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, α-피콜린, β-피콜린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 아크리딘, N,N,N,N'-테트라메틸렌디아민, N,N',N'-테트라에틸렌디아민, 퀴녹살린, N-프로필디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로헥실아민, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘 또는 트리에틸렌디아민이 언급될 수 있다.
3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로헥실아민 또는 N-메틸모르폴린, 및 알칼리 금속 카보네이트, 특히 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨이 바람직하게 사용된다.
방법 5a는 일반식(Id)의 화합물을 염기성 반응 보조제의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +200℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 +150℃의 온도에서 수행한다. 반응은 상압하에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법 5a를 수행하는 경우, 일반식(Id)의 화합물 1몰당 일반적으로 1.0 내지 6.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 4.0몰의 염기성 반응 보조제 및 1.0 내지 4.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰의 일반식(VII)의 알킬화제가 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
경우에 따라, 문헌(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume XI/1 page 648; W.S. Emerson, Org. Reactions 4 (1948), page 174)에 공지된 아미노 알킬화 또는 환원적 알킬화가 본 발명에 따른 방법 5a를 위한 일반식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물을 제조하는데 적합하다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5b에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(VIII)의 화합물로서 아크릴로니트릴을 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5b를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(VIII)는 본 발명에 따른 방법 5b를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용된 화합물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(VIII)에서, R8은 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타내며, A는 적합한 수용체 그룹, 예를 들어 니트로, 니트릴, 카바모일, 카복실 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타낸다.
일반식(VIII)의 화합물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume VIII, page 265).
화합물(Id)와 (VIII)의 반응은 경우에 따라 희석제를 사용하여 촉매의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5b를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 불활성 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올이다.
방법 5b는 일반식(Id)의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +150℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 상압하에서 수행할 수 있지만, 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 반응은 상압 또는 15 바 이하의 압력하에서 수행된다. 고온에서는 반응을 승압, 적합하다면 15 바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 방법 5b를 수행하는 경우, 일반식(Id)의 화합물 1몰당 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰의 일반식(VIII)의 화합물이 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5c에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(IX)의 화합물의 에폭사이드로서 (±)-2,3-에폭시프로필 이소프로필 에테르를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5c를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(IX)는 본 발명에 따른 방법 5c를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용되는 에폭사이드의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(IX)에서, R5는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
일반식(IX)의 화합물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume VI/3, page 371; D. Swern, Org. Reactions 7(1953), page 378).
화합물(Id)와 (IX)의 반응은 희석제를 사용하여 경우에 따라 촉매 또는 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5c를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 불활성 비양자성 용매, 예를 들어 에테르, 특히 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 알콜, 특히 메탄올이다.
방법 5a에 대해 언급된 모든 염기성 반응 보조제, 특히 알칼리 금속 수소화물이, 필요에 따라 본 발명에 따른 방법 5c를 수행하기 위해 사용된 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
방법 5c는 일반식(Id)의 화합물을, 경우에 따라 반응 보조제의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(IX)의 에폭사이드와 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +150℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 상압하에서 수행할 수 있지만, 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 상압 또는 15 바 이하의 압력하에서 수행된다. 고온에서는 반응을 승압, 적합하다면 15 바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 방법 5c를 수행하는 경우, 일반식(Id)의 화합물 1몰당 일반적으로 0.5 내지 2.0몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.5몰의 에폭사이드가 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5d에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(VII)의 화합물로서 알릴 클로로포르메이트를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5d를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(X)는 본 발명에 따른 방법 5d를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용되는 화합물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(VII)에서, G, X, Y 및 W 는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
일반식(X)의 화합물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(예: 과치환된 알로판산 할라이드: DE-A 2 008 116; 카바모일 클로라이드: Liebigs Ann. 299, page 85: 카바메이트: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume E 4).
화합물(Id)와 (X)의 반응은 경우에 따라 희석제를 사용하여 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5d를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 불활성 비양자성 용매, 예를 들어 디옥산, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란, 할로게노탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 클로로탄화수소이다.
방법 5a에 대해 언급된 모든 산-결합제, 바람직하게는 3급-아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로핵실아민 또는 N-메틸모르폴린이 본 발명에 따른 방법 5d를 수행하기 위한 염기성 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
방법 5d는 일반식(Id)의 화합물을 염기성 반응 보조제의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(X)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +80℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 상압하에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법 5d를 수행하는 경우, 일반식(Id)의 화합물 1몰당 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 아실화제가 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
방법 5d에 의해 제조된 할로게노아실(G=X: 카보닐) 또는 할로게노설포닐(G=X: 설포닐)을 갖는 화합물에서, 할로겐 래디칼은 후속 반응에서 통상적인 방법에 의해 일반식(XVIII)(R11-YH)의 적합한 친핵체, 예를 들어 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 화합물로 치환시킬 수 있다:
상기에서 할로겐의 교환은 일반적으로 이러한 반응에 통상적인 반응 조건하에 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행되며, 필요에 따라 촉매의 수단에 의해 촉진될 수 있다(제조 실시예 참조).
일반식(Ib) 및 일반식 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5e에서 일반식(Id) 및 (Ie)의 화합물로서 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 또는 7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(XI)의 카복실산 무수물로서 디글리콜산 무수물을 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
및/또는
일반식(Id) 및 (Ie)는 본 발명에 따른 방법 5e를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib) 및 (Ic)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id) 및 (Ie)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4' :4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(XI)는 본 발명에 따른 방법 5e를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용되는 카복실산 무수물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(XI)에서, Q는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
일반식(XI)의 카복실산 무수물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume VII/4, page 120; Volume VIII, page 477).
화합물(Id) 및/또는 (Ie)와 (XI)의 반응은 경우에 따라 희석제를 사용하여 반응 보조제의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5e를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 불활성 비양자성 용매, 예를 들어 에테르, 특히 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이다.
방법 5a에 대해 언급된 모든 산-결합제, 바람직하게는 3급-아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로핵실아민 또는 N-메틸모르폴린이, 경우에 따라 본 발명에 따른 방법 5e를 수행하기 위한 염기성 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
방법 5e는 일반식(Id) 및/또는 (Ie)의 화합물을, 경우에 따라 촉매의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식(XI)의 카복실산 무수물과 반응시킴으로써 수행된다.
여기에서 가능한 촉매는 방법 5a에 대해 언급된 염기성 반응 보조제 및 산 촉매이다. 실제적으로 모든 무기산 또는 루이스산이 촉매로서 언급될 수 있다. 무기산으로는 불화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산, 아인산, 질산이 포함되고, 루이스산으로는 바람직하게는 염화알루미늄, 삼불화붕소 또는 그의 에테레이트, 염화티탄(IV) 및 염화주석(IV)이 포함된다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +250℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +200℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 반응은 상압하에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법 5e를 수행하는 경우, 일반식(Id) 및/또는 (Ie)의 화합물 1몰당 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 카복실산 무수물이 사용된다.
또한, 방법 5e는 반응 혼합물이 안정하게 남아 있다면 희석제 없이 과량의 일반식(XI)의 카복실산 무수물을 사용하여 수행될 수 있다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5f에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(XII)의 아미노산 유도체로서 N-벤질-옥시카보닐사코신(Z-Sar-OH)를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5f를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(XII)는 본 발명에 따른 방법 5f를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용된 아미노산 유도체의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(XII)에서, G, Q, X, R6, R7및 R8은 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로 사용된 천연산 또는 합성 아미노산은 이들이 키랄인 경우에 (S) 또는 (R) 형태(또는 L 또는 D 형태)일 수 있다.
이들의 예로 Aad, Abu, jAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, HyI, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia 가 언급될 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, [Methods of organic chemistry], Volume XV/1 및 2, Stuttgart, 1974).
일반식(XII)의 화합물은 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: N-메틸아미노산: R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) page 1346; J.R. McDermott et al Can J. Chem. 51 (1973) page 1915; H. Wurziger et al. Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987) page 8).
일반식(Ic)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온과 일반식(XII)의 아미노산 유도체의 반응은 바람직하게는 희석제를 사용하여 커플링제의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행된다.
방법 5f를 수행하는데 사용되는 커플링제는 아미드 결합을 이루는데 적합한 모든 것들이다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry], Volume 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed.(Wiley & Sons, New York 1976) 또는 Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). 바람직하게는, 알콜 성분으로서 펜타클로로페놀(Pcp), 펜타플루오로페놀(Pfp), N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복스아미드(HONB), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로1,2,3-벤조트리아진을 사용한 활성 에스테르 방법, DCC 첨가 방법에 의한 디사이클로헥실-카보디이미드(DCC)와 같은 카보디이미드와의 커플링 또는 n-프로판포스폰산 무수물(PPA)과의 커플링, 피발로일 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트(EEDQ) 및 이소부틸 클로로포르메이트(IIDQ)를 사용한 혼합 무수물 방법, 또는 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl)와의 커플링, 또는 포스폰산 에스테르 시약, 예를들어 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 또는 우로늄 시약, 예를들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3--테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트(TBTU)와의 커플링이 사용된다.
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄 산 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 포스폰산 에스테르 시약과 같은 포스포늄 시약, 및 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 또는 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 포스폰산 에스테르 시약과의 커플링이 바람직하다.
방법 5a에 적합한 모든 산-결합제가 또한 본 발명에 따른 방법 5f를 수행하기 위한 염기성 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로헥실아민 또는 N-메틸모르폴린이 적합하다.
본 발명에 따른 방법 5f를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 용매, 예를 들어 할로게노탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 클로로탄화수소, 및 이들과 다른 언급된 희석제와의 혼합물이다.
방법 5f는 일반적으로 일반식(Id)의 화합물을 상기 언급된 커플링제의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에 상기 언급된 희석제중 하나중에서 일반식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +50℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다. 반응은 상압하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5f를 수행하는 경우, 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 1몰당 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 커플링제가 사용된다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법(또한 제조 실시예 참조)으로 정제할 수 있다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5g에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(XIII)의 화합물로서 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 5g를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
일반식(XIII) 및 (XIV)는 본 발명에 따른 방법 5g를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용된 화합물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(XIII) 및 (XIV)에서, R11,Y, G1, X1및 X는 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼들을 나타낸다.
일반식(XIII) 및 (XIV)의 화합물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이고, 일부의 경우에 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume E 4).
본 발명에 따른 방법 5f에 의한 화합물(Id)와 (XIII) 또는 (XIV)의 반응은 바람직하게는 희석제의 존재하에, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 5g를 수행하는데 사용되는 희석제는 방법 3a에 대해 언급된 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 특히 아세토니트릴과 같은 니트릴, 에틸프로필 에테르, n-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 특히 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르이다.
방법 5g는 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행될 수 있다. 방법 5a에 대해 언급된 모든 산-결합제, 바람직하게는 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린, 및 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기, 예를 들어 디아자비사이클로(4.3.0)노넨(DBN), 디아자비사이클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자-비사이클로(5.4.0)운데센(DBU), 특히 1,8-디아자-비사이클로(5.4.0)운데센(DBU)이 본 발명에 따른 방법 5g를 수행하는데 염기성 반응 보조제로서 사용될 수 있다.
방법 5g는 일반식(Id)의 화합물을 상기 언급된 희석제중 하나중에서, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 동몰량의 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 반응 시간은 1 내지 72시간이다. 반응은 -50℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +150℃의 온도, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +120℃의 온도에서 수행한다.
반응은 일반적으로 상압하에서 수행할 수 있지만, 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 상압 또는 15 바 이하의 압력하에서 수행된다. 고온에서는 반응을 승압, 적합하다면 15 바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응이 완결되면, 반응 혼합물을 통상적인 방법(또한 제조 실시예 참조)에 의해 후처리한다.
염기성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄염의 존재하에서 염기성 반응을 일으키는 아민, 이산화탄소 및 알킬화제로 부터 유기 카바메이트를 제조하는 방법은 공지되어 있다(참조: EP-A 511 948, EP-A 628 542 및 이들의 인용 문헌).
본 발명에 따라 2급 아미노 화합물로서 본 발명에 따른 일반식(Id) 및 (Ie)의 염기성 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 금속 카보네이트의 존재하에서 이산화탄소 및 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ib) 및 (Ic)의 카바메이트를 제조하는 방법이 밝혀졌다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4': 4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5h에서 일반식(Id)의 화합물로서 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a -디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(VIIa)의 화합물로서 프로파길 브로마이드를 사용하는 경우에, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
래디칼 R1, R2, R3및 R4이 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것 및 특히 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체가 바람직하게는 방법 5h에 사용된다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온은 신규하며, 상술된 수소화 방법에 의해 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-3,4a-디알킬-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체(Ia)로 부터 수득될 수 있다.
통상의 시판 생성물, 적합하다면 소위 "드라이아이스"가 본 발명에 따른 방법에 이산화탄소로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 5h에 출발 물질로서 추가로 사용되는 일반식(VIIa)의 알킬화제는 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이다.
일반식(VIIa)에서, R11은 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 물질의 설명과 관련하여 이 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 가지며, Hal은 전자-흡인 이탈 그룹의 의미를 갖는다.
적합한 이탈 그룹은 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 설포네이트, 예를 들어 아릴- 및 퍼플루오로알킬설포네이트, 모노-치환된 디아조 및 모노-치환된 나이트레이트, 및 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pages 310-316]에 기재된 것들이다.
염기성 반응을 제공하며, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물로는 원소 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 칼슘, 루비듐, 스트론튬, 세슘, 바륨 및/또는 암모늄의 하나 또는 그 이상의 염기성 화합물이다. 가능한 염기성 화합물은 예를들어 염기성 반응을 제공하는 염, 산화물, 수소화물 및 수산화물이다. 이들의 예로는 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 산화 리튬, 과산화 나트륨, 산화 칼륨, 과산화 칼륨, 산화 칼슘, 산화 바륨, 산화 마그네슘, 산화 스트론튬, 탄산 리튬, 중탄산 리튬, 탄산 루비듐, 중탄산 루비듐, 중탄산 세슘, 탄산 세슘, 시안화 리튬, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 시안화 루비듐, 중탄산 암모늄, 탄산 세슘, 암모늄 카바메이트, 황화 칼륨, 황화 수소 칼륨, 황화 나트륨, 황화 수소 나트륨 및/또는 그들의 자연적으로 생성되거나 합성적으로 수득할 수 있는 혼합물, 예를 들어 백운석 또는 탄산 산화 마그네슘 및/또는 분산된 형태의 상응하는 탄산염상의 나트륨 또는 칼륨 금속을 함유하는 화합물이다.
그러나, 알칼리 금속 탄산염 및/또는 중탄산염이 바람직하며, 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이 특히 바람직하다.
염기성 반응을 제공하는 화합물은 무수 형태로 사용될 수 있거나, 이들이 수화물에 의해 결정화되는 염인 경우에는 수화된 형태로 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 무수 화합물이 사용된다.
본 발명에 따른 방법 5h를 수행하기 위해 사용되는 희석제는 방법 3a에서 언급된 용매, 예를 들어 아미드, 예를 들면 헥사메틸렌포스포로트리아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 N-메틸카프로락탐, 특히 N,N-디알킬포름아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 및 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드, 특히 디메틸 설폭사이드이다.
또한, 방법 5h는 예를 들어 사용된 염기에 기초하여 0.5몰 미만의 양의 염기성 반응 보조제, 즉 추가의 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
방법 5a에 대해 언급된 모든 산 결합제가 본 발명에 따른 방법 5h를 수행하기 위한 염기성 반응 보조제로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린, 및 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기, 예를 들어 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로(4.4.0)데크-5엔(MTBD); 디아자비사이클로-(4.3.0)노넨(DBN), 디아자비사이클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)-운데센(DBU), 사이클로헥실테트라부틸구아니딘(CyTBG), 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG), 사이클로헥실테트라부틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 특히 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG) 및 사이클로헥실테트라부틸구아니딘(CyTBG)이 사용된다.
방법 5h는 이산화탄소 존재하의 일반식(Id)의 화합물, 2- 내지 3-배 과량의 일반식(XV)의 알칼리 금속 카보네이트 및 일반식(VIIa)의 알킬화제를 방법 3a에서 언급한 희석제중의 하나중에서, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에 실온에서 혼합함으로써 수행된다. 제 2 반응단계에서, 동일 반응계에서 형성된 일반식(XVI) 및 (XVII)의 알칼리 금속염을 -50 내지 +180℃, 바람직하게는 -30 내지 +150℃, 특히 바람직하게는 -10 내지 +100℃의 반응 온도에서 1 내지 72시간에 걸쳐 일반식(VIIa)의 화합물로 알킬화시킨다.
반응은 일반적으로 상압하에서 수행할 수 있지만, 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 반응은 상압 또는 15바 이하의 압력에서 수행된다. 고온에서는 반응을 승압, 적합하다면 15바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응 생성물을 통상적인 방법(제조 실시예 참조)에 의해 후처리하고 분리한다.
일반식(Ib)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 제조하기 위한 방법 5i에서 일반식(If)의 화합물로서 1-(4-니트로페녹시카보닐)-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 사용하고, 일반식(XVIII)의 친핵제로서 모르폴린이 사용된 경우, 방법은 다음 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(If)는 본 발명에 따른 방법 5i를 수행하는데 출발물질로서 필요한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, G, W 및 X는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(If)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 래디칼을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(If)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체는 상술한 본 발명에 따른 방법 5d에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 5i를 수행하는데 출발물질로서 추가로 사용되는 일반식(XVIII)의 친핵제는 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이며, 이들은 일부의 경우에 상업적으로 구입할 수 있다. 일반식(XVII)에서, R11및 Y는 본 발명에 따른 일반식(Ib) 물질의 설명과 관련하여 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
방법 5i는 일반식(If)의 화합물을 상기 언급된 희석제중의 하나중에서 일반식(XVIII)의 친핵제의 존재하에서 반응시킴으로써 수행된다. 반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 +10℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 + 150℃, 특히 바람직하게는 희석제의 비점에서 수행한다.
반응은 일반적으로 상압하에서 수행할 수 있지만, 승압 또는 감압하에서 수행할 수도 있다. 반응은 바람지하게는 상압 또는 15바 이하의 압력에서 수행된다. 고온에서는 반응을 승압, 적합하다면 15바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응이 완결되면, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리하여, 건조시킨 다음, 진공에서 농축시킨다. 수득한 생성물을 재결정화, 진공 증류, 또는 칼럼 크로마토그래피(참조, 제조 실시예)에 의한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 방법 5a 내지 5i를 사용하여 (S) 및 (R) 배위(또는 L 및 D 배위)를 갖는 개개 단위로 부터 출발물질의 본래의 배위를 유지하면서 수득할 수 있다.
상기 방법 5a 내지 5i에 언급된 "불활성 용매"란 각 경우에 특정 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 어떠한 반응 조건하에서나 불활성일 필요는 없다.
활성 화합물은 온혈 동물에 대해 허용되는 독성을 가지며, 인간, 및 동물 보호 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에 출현하는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적당하다. 이와 관련해서, 활성 화합물은 해충의 발육의 모든 단계 또는 개별 단계에 대하여, 및 내성 종 및 보통 정도로 민감한 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류(Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes) 및 아칸토세팔라(Acantocephala), 특히 하기 종들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종(Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종(Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종(Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종(Diplopylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 지로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종(Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida) 목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia) 목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida) 목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종(Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종(Ollulanus spp.);
옥시우리다(Oxyurida) 목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia) 목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida) 목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종(Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida) 목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종(Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.);
지간토린키다(Gigantorhynchida) 목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
활성 화합물을 예방 및 치료적으로 사용할 수 있다.
활성 화합물은 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 주변 환경을 처리함으로써, 또는 스트립, 시트, 테입, 목걸이(collar), 귀표식(ear tags), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 사용된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 입제, 또는 경구 투여할 수 있는 용액제, 현탁제 및 유제, 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행된다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적 제제의 형태로 수행된다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내)의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 다음과 같다:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓는 제제, 및 젤과 같은 용액제 ;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ;
반-고형 제제 ;
활성 화합물이 연고 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;
산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ;
에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 병에 담는다.
용매로는 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물성 오일 또는 합성 오일에 용해시킬 수도 있다.
가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 이들의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 사용한다. 농축물은 미리 사용 농도까지 희석한 후 경구적으로 사용한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 규산, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
젤은 피부상에 도포하거나 펴바르거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고와 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.
붓기 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진 물질, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또 다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 오일 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제들이다.
흡수 촉진 물질의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알콜이 있다.
항산화제는 설파이트 및 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
광 안정화제는 예를 들어 노반티솔산이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 사용할 수 있다.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또 다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상(오일)의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물성 오일, 합성 트리글리세리드, 예를 들어 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드; 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜과 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 미저골 선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등; 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜과 같은 지방 알콜 ; 올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.
친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 ; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴 ; 음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르-설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민 염이 언급될 수 있다.
또 다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르와 말레인산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 규산, 또는 이들 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또 다른 보조제를 첨가하여 담체 액체중에 현탁시켜 제조된다.
담체 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
또 다른 보조제로 상기에 명시된 것들이 언급될 수 있다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 담체물질과 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.
담체 물질로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 또는 유기 물질들은 그 자체로서 불활성 물질로서 제공된다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 산화 알루미늄, 규산, 알루미나, 침전 또는 콜로이드성 이산화규소 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 염료이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물로서 제제중에 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔, 페반텔이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.
사용전에 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.
실시예 A
생체내 선충 시험
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)/양
헤몬쿠스 콘토르투스를 실험적으로 감염시킨 양을 기생충의 발증전(prepatency) 기간이 종료된 후 처리했다. 활성 화합물을 순수한 활성 화합물로서 경구 및/또는 정맥내 투여하였다.
유효도를 처리전 및 후에 배설물과 함께 분비되는 벌레 알을 양적으로 계수하여 결정한다.
처리후 산란의 완전한 멈춤은 벌레가 구제되었거나 상당한 손상을 입어 더 이상 알을 생성할 수 없음(유효 투여량)을 의미한다.
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량을 하기 표로부터 알 수 있다.
활성 화합물실시예 번호 유효 투여량[mg/kg]
12479154149546772737882 55555555555555
실시예 B
생체내 선충 시험
트리코스트론길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis)/양
트리코스트론길루스 콜루브리포르미스로 실험적으로 감염시킨 양을 기생충의 발증전(prepatency) 기간이 종료된 후 처리했다. 활성 화합물을 순수한 활성 화합물로서 경구 및/또는 정맥내 투여하였다.
유효도를 처리전 및 후에 배설물과 함께 분비되는 벌레 알을 양적으로 계수하여 결정한다.
처리후 산란의 완전한 멈춤은 벌레가 구제되었거나 상당한 손상을 입어 더 이상 알을 생성할 수 없음(유효 투여량)을 의미한다.
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량을 하기 표로부터 알 수 있다.
활성 화합물실시예 번호 유효 투여량[mg/kg]
3420417481 555555
제조 실시예
실시예 1
7-벤질-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
7.4 g(0.04 몰)의 N-벤질말레이미드 및 2.4 g(0.02 몰)의 3,5-디메틸피리딘 N-옥사이드를 30 ㎖의 톨루엔중에서 10 시간동안 환류 온도하에 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 남은 조 생성물을 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜)상에서 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1) 이동상을 사용하여 크로마토그래피한다. 3.6 g(이론치의 58.0%)의 7-벤질-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
융점: 123 내지 124 ℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.27(s, 3H, C-CH3); 1.56(d, 3H; =-C-CH3; J = 1.6 Hz); 3.94(dd, 1H, -CH-; J = 9.6; 7.9); 4.24(dd, 1H, J = 9.6; 2.4 Hz); 4.57(s, 2H, -CH2-페닐); 4.76(d, 1H, -O-CH-; J = 7.9Hz); 5.74(dd, 1H, =CH-; J = 2.4; 1.2 Hz); 7.26-7.41(2m, 5H, 페닐); 7.53(t, 1H, =CH-; J = 2.4 Hz) ppm.
13C-NMR(100 MHz, CDCl3, δ): 17.8; 24.8(-CH3); 42.0(-CH2); 50.1; 65.7(-CH-); 74.4(-O-CH-); 79.2(-C-Me); 128.4(=CMe); 131.1; 159.1(=CH-; 헤트아릴); 127.5, 128.1; 128.7; 135.0(=CH-; 페닐); 172.7; 173.7(-C=O) ppm.
EI-MS m/z(%): 310(M+, 100); 271(38); 214(62).
하기 표 53에 기재된 일반식(Ia)의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
일반식(Ia)의 화합물의 예
실시예번호 R1 R2 R3 R4 물리적 데이터
2 -H -메틸 -메틸 -메틸 융점: 177-180℃
3 -H -에틸 -에틸 -메틸 융점: 80℃
4 -H -메틸 -메틸 -에틸 융점: 103-104℃
5 -H -에틸 -에틸 -에틸 융점: 94℃
6 -H -메틸 -메틸 -n-프로필 융점: 76-78℃
7 -H -메틸 -메틸 -사이클로프로필 융점: 103℃
8 -H -메틸 -메틸 -알릴 융점: 115-118℃
9 -H -메틸 -메틸 -n-부틸 융점: 80-81℃
10 -H -메틸 -메틸 -이소부틸 융점: 오일
11 -H -메틸 -메틸 -사이클로부틸 융점: 82℃
12 -H -메틸 -메틸 -사이클로프로필메틸 융점: 89℃
13 -H -메틸 -메틸 -사이클로펜틸 융점: 오일
14 -H -메틸 -메틸 -사이클로헥실 융점: 133-135℃
15 -H -메틸 -메틸 CH(CH3)-페닐* 융점: 117-118℃
16 -H -메틸 -메틸 2,6-디플루오로페닐 융점: 194℃
17 -H -메틸 -메틸 4-브로모페닐 융점: 218℃
18 -H -에틸 -에틸 4-브로모페닐 융점: 174-176℃
19 -H -메틸 -메틸 2,4,6-트리메틸페닐 융점: 61-62℃
20 -H -메틸 -메틸 N-모르폴리닐 융점: 153℃
21 -H -메틸 -메틸 4-t-부틸벤질 융점: 117℃
22 -H -메틸 -메틸 2,6-디클로로벤질 융점: 180℃
23 -H -메틸 -메틸 4-Cl,3-CF3-벤질 융점: 128-129℃
24 -H -메틸 -메틸 융점: 144-145℃
25 -H -메틸 -메틸 융점: 144-145℃
26 -H -메틸 -메틸 -4-CF3S-페닐 융점: 137℃
27 -H -메틸 -메틸 융점: 236-237℃
실시예번호 R1 R2 R3 R4 물리적 데이터
28 -H -메틸 -메틸 융점: 140℃
29 -H -메틸 -메틸 334(MH+,80)a)
30 -Ph -메틸 -메틸 -에틸 311(MH+,82); 186(100)a)
31 -H -메틸 -메틸 2,4,5-트리메틸페닐 융점: 151℃
32 -H -메틸 -메틸 2,6-디메틸-4-브로모페닐 융점: 227-229℃
33 -H -메틸 -메틸 -t-부틸 융점: 96-97℃
34 -H -메틸 -메틸 융점: 159-162℃
35 -H -메틸 -메틸 4-메틸벤질 융점: 134-135℃
36 -H -메틸 -메틸 4-메톡시벤질 융점: 140-141℃
37 -H -메틸 -메틸 4-클로로벤질 융점: 156-157℃
38 -H -메틸 -메틸 3-클로로벤질 융점: 117-120℃
39 -H -메틸 -메틸 2-클로로벤질 융점: 157-158℃
a)EI-MS 또는 LC-MS(산) m/z(%); Ph:페닐, tBu:3급-부틸, iPr: 이소프로필
실시예 40
7-에틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(4)의 하이드로클로라이드
무수 염화수소 가스를 1.5 g(6.0 밀리몰)의 7-에틸-4aα,5aα,8aα,8bα-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(4) 및 10 ㎖의 아세톤의 용액에 교반하면서 통과시킨다. 약 20분의 반응시간후, 침전된 무색 하이드로클로라이드를 분리하여 다량의 아세톤으로 세척한다.
1.6 g(이론치의 93.6%)의 7-에틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 하이드로클로라이드를 수득한다.
융점: 134 내지 135 ℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, 100＼f "심볼"): 0.94(t, 3H, -CH3; J = 7.2 Hz); 1.34(s, 3H, C-CH3); 1.84(d, 3H; =C-CH3; J = 1.6 Hz); 3.25-3.32(q, 2H, -CH2; 7.2 Hz); 3.98(dd, 1H, -CH-; J = 9.6; 7.9); 4.64(dd, 1H, -CH-; J = 9.6; 2.4 Hz); 4.84(d, 1H, -O-CH-; J= 7.9Hz); 6.46(dd, 1H, =CH-; J = 2.4; 1.2 Hz); 8.55(t, 1H, =CH-; J = 2.4 Hz) ppm.
실시예 41
7-에틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(4)의 N1-메틸암모늄 요오다이드
1.0 g(4.0 밀리몰)의 7-에틸-4aα,5aα,8aα,8bα-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(4)을 5 ㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.4 g(9.8 밀리몰)의 메틸 요오다이드를 실온에서 가한다. 20 분후, 침전 고체를 분리하여 다량의 아세톤으로 세척한 후, 건조시킨다.
0.81 g(이론치의 51.9%)의 N1-메틸암모늄 요오다이드를 수득한다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.94(t, 3H, -CH3; J = 7.2 Hz); 1.39(s, 3H, C-CH3); 1.84(d, 3H, =C-CH3; J = 1.6 Hz); 3.28-3.31(q, 2H, -CH2; 7.2 Hz); 3.88(s, 3H, =N+-CH3); 4.21(dd, 1H, -CH-; J = 9.6; 7.9 Hz); 4.68(dd, 1H, -CH-; J = 9.6; 2.4 Hz); 4.91(d, 1H, -O-CH-; J= 7.9Hz); 6.58(dd, 1H, =CH-; J = 2.4; 1.2 Hz); 8.86(t, 1H, =CH-; J = 2.4 Hz) ppm.
EI-MS m/z(%): 263(M+- I-; 100); 271(38); 122(75).
실시예 42
5.0 g(0.021 몰)의 7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(2), 4.2 g(0.030 몰)의 메틸 요오다이드 및 125 ㎖의 아세톤으로 부터 7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(2)의 N1-메틸암모늄 요오다이드를 유사하게 제조한다.
5.6 g(이론치의 70.4%)의 N1-메틸암모늄 요오다이드를 수득한다.
융점: 234 ℃
실시예 43
2.0 g(6.4 밀리몰)의 7-벤질-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 0.3 g의 Pd(OH)2-목탄[Pd 함량 20%]의 존재하에 70 ㎖의 에탄올중에서 수소 흡수가 끝날때까지(약 4 시간) 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후, 전체 반응 용액을 진공중에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트 이동상을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜)상에서 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 (3:1) 이성체 혼합물 1.8 g(이론치의 99.1%)을 수득한다.
7-벤질-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
융점: 129 내지 130 ℃
13C-NMR(100 MHz, CDCl3, δ): 18.1; 25.3(-CH3); 39.2; 48.9; 42.0(-CH2); 26.8; 61.5; 50.3(-CH-); 75.7(-O-CH-); 84.8(-C-Me); 127.5; 128.1; 128.5; 134.8(=CH-; 페닐); 174.5; 175.0(-C=O) ppm.
실시예 44
7-벤질-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
융점: 115 내지 117 ℃
13C-NMR(100 MHz, CDCl3, δ): 18.4; 25.0(-CH3); 41.7; 41.8; 51.2(-CH2); 26.1; 52.0; 59.7(-CH-); 76.2(-O-CH-); 86.6(-C-Me); 127.3; 128.1; 135.2; (=CH-; 페닐); 174.2; 174.6(-C=O) ppm.
실시예(2)의 수소화에 의해 하기 화합물을 분리한다:
실시예 45
7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
EI-MS m/z(%): 236(M+, 61).
실시예 46
7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-1,3,4a-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
7-메틸-4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-테트라하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 N1-메틸암모늄 요오다이드 5.0 g(13.3 밀리몰)을 100 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 0.64 g(16.9 밀리몰)의 NaBH4를 -5℃ 에서 조금씩 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간동안 교반한 후, 실온에서 약 18 시간동안 교반한다. 그 후, 전체 반응 용액을 진공중에서 농축시키고, 남은 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 다음, 물과 함께 수시간동안 진탕한다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 2.8 g(이론치의 87.3%)의 7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-1,3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
융점: 124 내지 125 ℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.37(s, 3H; -C-CH3); 1.57(s, 3H; =C-CH3); 2.85; 2.91(2s, 6H, 2x, -N-CH3); 2.97; 3.15(2d, 2H, -C-CHaHb-; J = 9.8 Hz); 3.45(dd, 1H, -CH-; J = 9.9; 7.7 Hz); 3.55(d, 1H, -CH-; J 9.9 Hz); 4.70(d, 1H, -O-CH-; J = 7.7 Hz); 5.29(m, 1H, =CH-) ppm.
실시예 47
1-(2-클로로에톡시카보닐)-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
2.4 g(9.6 밀리몰)의 7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-1,3,4a-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 15 ㎖의 1,2-디클로로에탄에서 교반하고, 2.7 g(19.2 밀리몰)의 1-클로로에톡시카보닐 클로라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 온도에서 20 분동안 가열한다. 각 경우에 1.3 g(9.6 밀리몰)의 1-클로로에톡시카보닐 클로라이드 두 부분을 20 분 간격으로 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 5 시간동안 교반한다. 전체 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트를 이동 용매로 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜)에서 정제한다. 즉시 반응시킬 수 있는 1.7 g(이론치의 53.9%)의 1-(1-클로로에톡시카보닐)-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
실시예 48
1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(45)의 하이드로클로라이드
1.7 g(5.2 밀리몰)의 1-(1-클로로에톡시카보닐)-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 4 ㎖의 메탄올에서 교반하고, 혼합물을 우선 50 내지 60 ℃로 가열한다. 그 후, 혼합물을 환류 온도에서 약 30 분동안 교반한다. 침전된 하이드로클로라이드를 소량의 에테르로 세척한다. 1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 하이드로클로라이드 1.1 g(이론치의 77.6%)을 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, D2O, δ): 1.42(s, 3H, -C-CH3); 1.78(s, 3H, =C-CH3); 2.98(2s, 6H, 2 x -N-CH3); 3.58; 3.67(2d, 2H, -C-CHaHb-; J = 9.8 Hz); 4.11(d, 1H, -CH-; J = 9.9 Hz); 4.35(dd, 1H, -CH-; J = 9.9; 7.7 Hz); 5.03(d, 1H, -O-CH-; J = 7.7 Hz); 5.73(m, 1H, =CH-) ppm.
실시예 49
1-알릴옥시카보닐-7-에틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
유리 염기를 수득하기 위하여, 7-에틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a,7-트리메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 하이드로클로라이드 2.6 g(9.1 밀리몰)을 150 ㎖의 메틸렌 클로라이드 및 50 ㎖의 물의 혼합물중의 1.4 g(10.9 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기)과 함께 교반한다. 10 분후, 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그후, 1.8 g(13.6 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 및 1.3 g(10.9 밀리몰)의 알릴클로로포르메이트를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 상에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 약 10 분동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간동안 교반한다. 유기상을 물로 2회 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류 조생성물을 이동상으로 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카 겔 60 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)에서 크로마토그래피한다. 1.0 g(이론치의 32.9%)의 1-알릴옥시카보닐-7-에틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
융점: 87 내지 90 ℃
EI-MS m/z(%): 334(M+; 2); 249(M+-[H2C=CH-H2C-O-CO], 100).
방법 5a에 따른 제조
실시예 50
1-메틸-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
1.1 g(9.6 밀리몰)의 메틸 요오다이드를 질소 대기하에서 100 ㎖의 디메틸포름아미드중의 중탄산나트륨 및 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 용액에 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 약 5 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한 후, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조 생성물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다.
LC-MS(산) m/z(%): 28(MH+, 100); 265(12); 141(37); 101(66).
방법 5b에 따른 제조
실시예 51
1-(2-시아노에틸)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
2.0 g(87.9 밀리몰)의 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 0.5 g(10.0 밀리몰)의 아크릴로니트릴을 10 ㎖의 에탄올중, 환류 온도에서 28 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조 생성물을 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜) 상에서 크로마토그래피한다.
LC-MS(산) m/z(%): 306(MH+, 100); 253(M+- [NC-CH2-CH2-], 29).
방법 5c에 따른 제조
실시예 52
1-((±)-2-하이드록시-3-이소프로폭시프로프-1-일)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
40 ㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.9 g(8.0 밀리몰)의 (±)-2,3-에폭시프로필 이소프로필 에테르 및 5.0 g(19.2 밀리몰)의 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 용액을 환류 온도하에서 24 시간동안 가열한다. 전체 반응 용액을 진공중에서 농축시킨 후, 남은 조 생성물을 크로마토그래피한다.
LC-MS(산) m/z(%): 369(MH+, 100); 253(16).
방법 5d에 따른 제조
실시예 53
1-알릴옥시카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
2.8 g(21.6 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기)을 0 ℃에서 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드중의 1.1 g(9.6 밀리몰)의 알릴클로로포르메이트의 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 및 이어서 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2 회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카 겔 60 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 1.9 g(이론치의 73.9%)의 1-알릴옥시카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 오일성 생성물로 수득한다.
EI-MS m/z(%): 322(M+, 5); 237(100); 108(72).
실시예 54
1-알릴옥시카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
N-아실화를 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온, 1.1 g(9.6 밀리몰)의 알릴클로로포르메이트, 2.8 g(21.6 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 및 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실시예 (53)의 반응 설명과 유사하게 4 시간에 걸쳐 수행한다.
1.6 g(이론치의 64.6%)의 1-알릴옥시카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
융점: 94 내지 96 ℃
EI-MS m/z(%): 322(M+, 6); 237(100); 108(50).
실시예 55
1-클로로메틸카보닐-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3β,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
N-아실화를 6.0 g(23.7 밀리몰)의 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온, 3.3 g(28.5 밀리몰)의 클로로아세틸 클로라이드, 6.6 g(65.1 밀리몰)의 트리에틸아민 및 60 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실시예 (53)의 반응 설명과 유사하게 1 시간에 걸쳐 수행한다.
EI-MS m/z(%): 328(M+, 8); 251(M+- [Cl-CH2-CO], 100); 108(44).
실시예 56
1-(N-모르폴리노-메틸카보닐)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
0.2 g(1.8 밀리몰)의 트리에틸아민을 0.5 g(1.5 밀리몰)의 1-클로로메틸카보닐-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온(55) 및 5 ㎖의 아세토니트릴중의 0.15 g(1.8 밀리몰)의 모르폴린의 용액에 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1 시간동안 가열한다.
반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, 혼합물을 물과 함께 수회 진탕시킨다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카 겔 60 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 0.25 g(이론치의 43.3%)의 1-(N-모르폴리노메틸카보닐-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.60(m, br, 4H, -(CH2)2-N-); 3.77(m, br, 4H, -(CH2)2-O-) ppm
EI-MS m/z(%): 379(M+, 1); 251(M+- [-CO-CH2-N모르폴린],1); 100([-CH2-N모르폴린],100).
방법 5e에 따른 제조
실시예 57
1-(카복시메틸옥시메틸카보닐)-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
100 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 50 ℃에서 20 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 1.4 g(12.0 밀리몰)의 디글리콜산 무수물의 용액에 적가하고, 이 온도에서 12 시간동안 교반을 계속한다. 그후, 전체 반응 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류 물질을 분리하여 에테르로 수회 세척한다.
LC-MS(산) m/z(%): 355(MH+, 100); 309(12).
실시예 58
1-(카복시메틸옥시메틸카보닐)-7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
N-아실화를 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-헥사하이드로-3,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온, 1.4 g(12.0 밀리몰)의 디글리콜산 무수물 및 30 ㎖의 테트라하이드로푸란을 사용하여 실시예 (57)의 반응 설명과 유사하게 12 시간에 걸쳐 수행한다.
LC-MS(산) m/z(%): 353(M-H+, 100); 237(18).
방법 5f에 따른 제조
실시예 59
1-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸글리실)-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
3.2 g(25.2 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 및 2.1 g(8.4 밀리몰)의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄 산 클로라이드(BOP-Cl)를 0 ℃에서 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드중의 1.7 g(7.6 밀리몰)의 N-벤질옥시카보닐사르코신(Z-Sar-OH)의 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 및 이어서 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2 회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 이동상으로 아세토니트릴/물(4:6)을 사용하여 LiChroprep RP-18 칼럼(LiChroprep RP-18 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.98; 3.08(2s, 6H, 2 x N-CH3) ppm.
EI-MS m/z(%): 444(MH+; 4); 443(M+, 15); 237(M+- [-CO-CH2-NMe-CO-O-벤질]; 38); 209(20); 91(벤질; 100).
방법 5g에 따른 제조
실시예 60
1-트리클로로아세틸아미노카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
1.6 g(8.4 밀리몰)의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 0 ℃에서 30 ㎖의 아세토니트릴중의 2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2 회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 1.2 g (이론치의 34.6 %)의 1-트리클로로아세틸아미노카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
EI-MS m/z(%): 391(M+-Cl, 1); 355(M+-2 Cl, 8); 306(M+- [Cl3CH]; 19); 237(100).
방법 5h에 따른 제조
실시예 61
1-프로파길옥시카보닐-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
2.0 g(8.4 밀리몰)의 7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 30 ㎖의 디메틸 설폭사이드에 이산화탄소를 1 시간동안 통과시키고, 1.1 g(8.4 밀리몰)의 프로파길 브로마이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하고, 고체를 분리하여 휘발 성분을 감압하에서 탈거시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리한다. 그후 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시키고, 남은 조생성물을 이동상으로 아세토니트릴/물(4:6)을 사용하여 LiChroprep RP-18 칼럼(LiChroprep RP-18 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다.
EI-MS m/z(%): 320(M+, 0.5); 237(M+- [HC≡C-CH2-O-CO-], 20).
부산물로서 하기 화합물을 수득한다:
실시예 62
1-프로파길-7-메틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
EI-MS m/z(%): 276(M+, 5); 237(M+- [HC≡C-CH2-], 100), 39 ([HC≡C-CH2-], 46).
방법 5i에 따른 제조
실시예 63
1-(4-니트로페녹시카보닐)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
4.4 g(34.8 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기)을 0 ℃에서 4.0 g(15.8 밀리몰)의 7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드중의 3.2 g(15.8 밀리몰)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 및 이어서 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2 회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 이동상으로 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카 겔 60 - Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 4.0 g(이론치의 62.4%)의 1-(4-니트로페녹시카보닐)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온을 수득한다.
융점: 160 내지 167 ℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.42; 8.29(2d, 4H, 4-NO2-페녹시; JH,H= 9.1 Hz) ppm.
EI-MS m/z(%): 417(M+, 0.29); 279(33); 223(100).
실시예 64
1-(N-모르폴리노카보닐)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온
0.65 g(5.0 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 및 0.45 g(5.2 밀리몰)의 모르폴린을 실온에서 40 ㎖의 디옥산중의 2.0 g(4.8 밀리몰)의 1-(4-니트로페녹시카보닐)-7-에틸-1,2,3,4,4aα,5aα,8aα,8bα-(±)-옥타하이드로-3α,4a-디메틸-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온의 용액에 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 약 48 시간동안 교반한다. 반응 용액을 물과 함께 2 회 진탕시키고, 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조생성물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다.
LC-MS (산) m/z(%): 366(MH+, 100); 253(3); 141(20); 101(33).
하기 표 54 및 55에 기재된 일반식 (Ib), (Ic) 및 (Id; R5: -H)의 화합물을 상기 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
일반식 (Ib) 및 (Id; R5: -H)의 화합물의 예
실시예 번호 R1 R2 R3 R4 R5 물리적 데이터
65 -H 3β-Me 4aα-Me -메틸 -H 융점: 147-149℃
66 -H 3α-Me 4aα-Me -메틸 -H 융점: 134-135℃
67 -H 3β-Me 4a-Me -메틸 -CO-O-s-Bu 융점: 134-135℃
68 -H 3α-Me 4aα-Me -메틸 -CO-O-s-Bu 융점: 84-85℃
69 -H 3β-Me 4aα-Me -에틸 -H 융점: 95-96℃
70 -H 3α-Me 4aα-Me -에틸 -H 융점: 90-93℃
71 -H 3α-Me 4aα-Me -에틸 -CO-O-알릴 융점: 96-98℃
72 -H 3β-Me 4aα-Me -에틸 -CO-O-알릴 융점: 오일
73 -H 3α-Me 4aα-Me -에틸 -SO2-NMe2 융점: 88-89℃
74 -H 3α-Me 4aα-Me -에틸 -CO-O-Me 융점: 129-131℃
75 -H 3β-Me 4aα-Me -에틸 -CO-O-Me 융점: 87℃
76 -H 3α-Me 4aα-Me -에틸 -CO-NMe2 융점: 104-105℃
77 -H 3α-Me 4aα-Me -메틸 -CO-CH2-Cl 314(M+, 8)a)
78 -H 3α-Me 4aα-Me -메틸 -CO-CH2-Cl 314(M+, 8)a)
79 -H 3α-Me 4aα-Me -메틸 -CO-O-CH2-Ph 융점: 164-165℃
80 -H 3α-Me 4aα-Me -부틸 -CO-O-알릴 융점: 오일
81 -H 3β-Me 4aα-Me -메틸 -CO-O-알릴 융점: 88℃
a)EI-MS/LC-MS(산) m/z (%);
약어:
NPh: 4-니트로페닐; Ph: 페닐; Bu: 부틸; 알릴: -CH2-CH=CH2;i-, s- 및 t-: 이소-, 2급 및 3급.
일반식 (Ic) 및 (Ie; R5: -H)의 화합물의 예
실시예번호 R1 R2 R3 R4 R5 물리적 데이터
82 -H -Me 4aα-Me -메틸 -CO-NMe-CO-NMe2 융점: 134-135℃
83 -H -Me 4aα-Me -메틸 -CO-NMe2 융점: 170-171℃
84 -H -Me 4aα-Me -메틸 -CO-O-알릴 융점: 94-95℃
85 -H -Me 4aα-Me -에틸 -메틸 융점: 80-82℃
86 -H -Me 4aα-Me -에틸 -CO-O-CHCl-Me 융점: 오일
87 -H -Me 4aα-Me -에틸 -H·하이드로클로라이드 융점: 오일
약어:
Me: 메틸; Ph: 페닐; Bu: 부틸; 알릴: -CH2-CH=CH2;i-, s- 및 t-: 이소-, 2급 및 3급.
일반식(II)의 출발 물질
실시예 II-1
3,5-디메틸피리딘 N-옥사이드
68.6 ㎖의 과산화수소(30% 세기)를 410 ㎖의 빙초산중의 73.5 g(0.68 몰)의 3,5-디메틸피리딘의 용액에 적가하고, 혼합물을 70 내지 80 ℃에서 3 시간동안 교반한다. 과산화수소(30% 세기) 48 ㎖를 추가로 가하고, 혼합물을 70 내지 80 ℃에서 9 시간동안 더 교반한다. 후처리를 위해, 전체 반응 배치를 농 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 클로로포름과 함께 진탐함으로써 추출한 다음, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 남은 조 생성물을 클로로포름/헥산 혼합물과 교반하여 결정화시킨다.
53.6 g(이론치의 63.4%)의 3,5-디메틸피리딘 N-옥사이드를 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 6H, C-CH3); 6.94; 7.92(2 x t, 3H; 헤트아릴) ppm.
EI-MS m/z(%): 123(M+, 100); 107(M+- 0.5).
실시예 II-2
30.9 g(0.22 몰)의 3,5-디에틸피리딘, 39 ㎖의 과산화수소(30% 세기) 및 137 ㎖의 빙초산으로 부터 3,5-디에틸피리딘 N-옥사이드를 상기와 유사하게 제조한다.
33.8 g(이론치의 97.8%)의 3,5-디에틸피리딘 N-옥사이드를 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.25(t, 6H, 2 x -CH3; J = 7.6 Hz); 2.60(q, 4H, 2 x -CH2-; J = 7.6 Hz); 6.98; 7.96(2 x t, 3H; 헤트아릴) ppm.
실시예 II-3
30.9 g(0.18 몰)의 2-페닐-3-메틸-피리딘, 32 ㎖의 과산화수소(30% 세기) 및 112 ㎖의 빙초산으로 부터 2-페닐-3-메틸-피리딘 N-옥사이드를 상기와 유사하게 제조한다.
38.5 g(이론치의 85.9%)의 2-페닐-3-메틸-피리딘 N-옥사이드를 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.11(s, 3H, 헤트아릴-CH3); 7.13-7.54(3m, 7H, 페닐-H/헤트아릴-H); 8.24(m, 1H, 헤트아릴-H) ppm.
일반식(III)의 출발 물질
실시예 III-1
N-모르폴리닐-말레이미드
24.3 g(0.15 몰)의 (E/Z)-N-모르폴리노-말레아민산을 100 ℃에서 100 g의 아세트산 무수물 및 1.0 g의 무수 나트륨 아세테이트와 함께 1 시간동안 교반한다. 전체 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 실온에서 약 18 시간동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시키고, 남은 조 생성물을 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 이동상을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 7.7 g(이론치의 35.2%)의 N-모르폴리노-말레이미드를 수득한다.
융점: 104 내지 105 ℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 3.30(t, 4H, -CH2-N-CH2; J = 4.4 Hz); 3.83(t, 4H, -CH2-O-CH2-; J = 4.4 Hz); 6.64(s, 2H, 2 x =CH-) ppm.
EI-MS m/z(%): 182(M+, 100).
실시예 III-2
N-사이클로프로필-말레이미드
21.6 g(0.22 몰)의 말레인산 무수물을 300 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 16.0 g(0.22 몰)의 사이클로프로필아민을 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, 수적의 디메틸 포름아미드를 가한다. 그후, 20 ㎖(0.24 몰)의 옥살릴 클로라이드를 30 분에 걸쳐 가한다.
혼합물을 실온에서 8 시간동안 더 교반하고, 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공중에서 탈거한 다음, 남은 조 생성물을 180 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 30.6 ㎖(0.22 몰)의 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1.5 시간동안 교반한 후, 여과하고, 남은 여액을 1N HCl로 세척한다. 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시키고, 남은 조 생성물을 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 이동상을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60 - Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 ㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 11.3 g(이론치의 37.7%)의 N-사이클로프로필-말레이미드를 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.84-0.98(m, 4H, -CH2-CH2-); 2.49-2.56(m, 1H, -CH-); 6.64(s, 2H, 2 x =CH-) ppm.
EI-MS m/z(%): 137(M+, 19).
하기 표 56 에 기재된 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
일반식 (III)의 출발 물질
실시예번호 R4 물리적 데이터
III-3 -CH2-CF3 6.86(s, 2H, =CH-)a)
III-4 -사이클로프로필메틸 6.73(s, 2H, =CH-)a); 151(M+, 21)b)
III-5 -CH2-CH=CH2 6.73(s, 2H, =CH-)a); 융점: 37-38℃
III-6 (S)-CH(CH3)-페닐 6.60(s, 2H, =CH-)a); 201(M+, 100)b)
III-7 (S)-CH(CH3)-CO-O-tBu 1.43(s, 3H, -O-tBu); 6.72(s, 2H, =CH-)a)
III-8 (S)-CH(CH3)-CO-O-Me 6.74(s, 2H, =CH-)a)
III-9 4-t-부틸벤질 6.69(s, 2H, =CH-)a); 243(M+, 50)b); 융점: 191℃
III-10 2,6-디클로로벤질 6.77(s, 2H, =CH-)a); 256(M+, 2)b); 융점: 47-48℃
III-11 6.88(s, 2H, =CH-)a); 333(M+, 100)b);융점: 128-129℃
III-12 4-브로모페닐 6.86(s, 2H, =CH-)a); 융점: 109℃
III-13 6.85(s, 2H, =CH-)a); 307(M+, 60)b);융점: 112-114℃
III-14 6.76(s, 2H, =CH-)a); 222(M+, 100)b);융점: 84-85℃
III-15 4-F3C-S-페닐 6.89(s, 2H, =CH-)a); 273(M+, 100)b)
III-16 3-CF3, 4-Cl-벤질 6.75(s, 2H, =CH-)a); 290(M+, 100)b)
III-17 2,6-디메틸-4-Br-페닐 6.88(s, 2H, =CH-)a); (M+, 97)b)
III-17 2,4,5-트리메틸페닐 6.83(s, 2H, =CH-)a); 215(M+, 100)b);융점: 50-51℃
III-18 6.94(s, 2H, =CH-)a); 274(M+, 100)b);융점: 103-104℃
실시예번호 R4 물리적 데이터
III-19 6.90(s, 2H, =CH-)a); 302(M+, 100)b);융점: 102-103℃
III-20 4-메틸벤질 6.68(s, 2H, =CH-)a); 201(M+, 100)b);융점: 91-93℃
III-21 4-메톡시벤질 6.85(s, 2H, =CH-)a); 217(M+, 100)b);융점: 95℃
III-22 3-클로로벤질 6.73(s, 2H, =CH-)a); 221(M+, 100)b);융점: 48-50℃
III-23 4-클로로벤질 6.71(s, 2H, =CH-)a); 221(M+, 18)b);융점: 76-79℃
III-24 2-클로로벤질 6.76(s, 2H, =CH-)a); 221(M+, 3)b);융점: 57-58℃
a) 1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ) (ppm); EI 또는 FAB-MS m/z(%)]
전구체로서 사용된 N-치환된 말레아민산의 제조예
(E/Z)-N-모르폴리노-말레아민산
10 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 N-아미노모르폴린을 0 ℃에서 290 ㎖의 메틸렌 클로라이드중의 14.8 g(0.15 몰)의 말레인산 무수물의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 약 18 시간동안 교반한다. 전체 반응 용액을 진공중에서 농축시킨다. 더 이상의 정제없이 반응시킬 수 있는 (E/Z)-N-모르폴리노-말레아민산 25.3 g(이론치의 83.1%)을 수득한다.
융점: > 177 ℃(분해)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.72; 2.77(2t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4.4 Hz); 3.64; 3.66(t, 4H, -CH2-O-CH2-; J = 4.4 Hz); 6.06; 6.20; 6.30; 6.80(4d, 4H, 4 x =CH-); 9.12; 9.78(2s, 2H, -NH-); 13.68(brs, 1H, -CO-OH) ppm.
FAB-MS m/z(%): 201(M++H, 100), 154(90); 136(66).
하기 표 57에 기재된 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
실시예번호 R4 물리적 데이터
a (S)-CH(CH3)-CO-O-tBu 244(M+, 23)b)
b (S)-CH(CH3)-CO-O-Me
c -NH-CO-O-tBu 230(M+, 1)b)
d -CH2-CF3 9.21(t, NH)a)
e -사이클로프로필 9.05(br s, NH)a); 융점:44-45℃
f -사이클로부틸 9.23(br d, NH)a); 170(M++H, 1)b)
g -사이클로펜틸 9.14(br d, NH)a); 183(M++13)b)
h -이소부틸 9.12(br d, NH)a); 171(M+, 2)b)
i -CH2-CH=CH2 9.15(br d, NH)a); 155(M+, 2)b)
j 2,4,6-트리메틸페닐 233(M+, 50)b); 융점: 148-149℃
k 융점: 157℃
l 4-브로모페닐 10.4(s, NH)a); 융점: 203-205℃
m 10.4(s, NH)a); 325(M+, 23)b)
n 323(M+, 88); 308(100)b)
o 4-F3C-S-페닐 291(M+, 100)b); 융점: 191℃
p 3-CF3,4-Cl-벤질 9.26(t, NH)a); 융점: 128-130℃
q 2,6-디클로로벤질 9.26(t, NH)a); 융점: 165℃
r 4-t-부틸벤질 9.43(t, NH)a); 융점: 179-180℃
s 9.09(br s, NH)a); 228(M+, 1)b)
실시예번호 R4 물리적 데이터
t 2,6-디메틸-4-Br-페닐 297(M+, 37)b); 융점: 178-179℃
u 2,4,5-트리메틸-페닐 233(M+, 37)b); 융점: 104-105℃
v 292(M+, 10)b); 융점: 166-167℃
w 320(M+, 76)b); 융점: 100-102℃
x 3-클로로벤질 9.29(t, NH)a); 융점: 118-120℃
y 4-클로로벤질 9.34(t, NH)a); 융점: 145-147℃
z 2-클로로벤질 9.32(t, NH)a); 융점: 118-120℃
a) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) (ppm); EI 또는 FAB-MS m/z(%)

Claims (9)

  1. 의약 및 수의약에서 내부 기생충을 구제하기 위한 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    R2는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시카보닐을 나타내거나,
    R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내며,
    R3는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시카보닐을 나타내고,
    R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노를 나타내며,
    R5는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 포르밀 또는 알콕시디카보닐을 나타내거나, 임의로 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
    R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
    R7및 R8은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
    R7및 R8은 함께, 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내고,
    는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내며,
    R9는 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐, 할로게노알킬카보닐, 알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R10은 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
    Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
    R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
    R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
    R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R13은 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 의약 및 수의약에서 내부기생충을 구제하기 위한
    R1이 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내거나,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내고,
    R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
    R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 니트로-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 카바모일-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 포르밀 또는 C1-4-알콕시디카보닐을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
    R7및 R8은 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-2-알콕시-C1-6-알킬, 머캅토-C1-6-알킬, C1-2-알킬티오-C1-6-알킬, C1-2-알킬설피닐-C1-6-알킬, C1-2-알킬설포닐-C1-6-알킬, 카복실-C1-6-알킬, 카바모일-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, C1-4-알콕시카보닐아미노-C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-사이클로-C1-2-알킬, 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R7및 R8은 함께, 스피로사이클릭 환을 나타내고,
    는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내며,
    R9는 수소, 하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, 할로게노-C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
    Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼, 3급-부틸옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
    Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
    R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자에 의해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
    R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R13은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
    R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트의 용도.
  3. 일반식(Ia)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 그의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내며,
    R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
    단,
    R1이 수소를 나타내고,
    R2및 R3가 메틸을 나타내는 경우에,
    R4는 메틸, n-부틸, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-클로로, 4-플루오로페닐, 2-플루오로, 4-클로로페닐, 3-클로로, 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐 및 4-메톡시페닐 이외의 래디칼을 나타낸다.
  4. 일반식 (II)의 피리딘 N-옥사이드를, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식 (III)의 말레인산 이미드와 반응시킴을 특징으로 하여, 제 3 항에 따르는 일반식(Ia)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8 (7H)디온 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제 3항에 언급된 의미를 갖는다.
  5. 일반식 (Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염, 및 이들의 광학 이성체 및 라세메이트:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 각각 임의로 치환된 탄소 원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내며,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소원자 4개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-2-머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬아미노알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-알콕시카보닐을 나타내고,
    R4는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 또는 아미노, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬아미노를 나타내며,
    R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-트리알킬암모늄-C1-6-알킬 할라이드, 니트로-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 카바모일-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬, 포르밀 또는 C1-4-알콕시디카보닐을 나타내거나, 하기 G1, G2, G3및 G4로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    R6는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내거나,
    R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-4-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    R8은 수소 또는 메틸을 나타내며,
    는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R9, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR10또는 -P(S)-OR10을 나타내고,
    R9는 수소, 하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, 할로게노-C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내며,
    R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
    Q는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 할로게노-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-C1-6-알킬, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 래디칼, 3급-부틸옥시카보닐 래디칼 또는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-2-알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노-C1-6-알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 하기 G5및 G6로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며,
    Y는 산소, 황 또는 -NR12를 나타내고,
    R11은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자에 의해 결합된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있거나,
    R11및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께, 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR14- 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R13은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
    R14는 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타낸다.
  6. 제 1 반응 단계에서, 예를 들어 제 4항에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ia)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를, 적합한 촉매의 존재하에서 수소화시켜 일반식(Id) 및 (Ie)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 수득하거나,
    일반식(Ie)의 신규한 유도체 및 그의 염을 선택적으로 제조하기 위하여 일반식(Ia)의 유도체를 우선, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(IV)의 메틸 할라이드와 반응시킨 후, 생성된 일반식(V)의 N1-메틸암모늄 할라이드를 적합한 희석제의 존재하에서 수소화시키고, 생성된 일반식(VI)의 N1-메틸 유도체를 N1원자에서 탈메틸화시켜 일반식(Ie)의 화합물을 수득하고,
    제 2 반응 단계에서, 수득한 일반식 (Id) 및 (Ie) 의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2, 4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를,
    a) 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(VII)의 화합물과 반응시키거나,
    b) 일반식(VIII)의 화합물과 반응시키거나,
    c) 경우에 따라 촉매의 존재하 또는 염기성 반응 보조제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(IX)의 에폭사이드와 반응시키거나,
    d) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 그룹가 카복실을 나타내는 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하거나,
    e) 경우에 따라 촉매의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XI)의 카복실산 무수물과 반응시키거나,
    f) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XII)의 아미노산 유도체 또는 그의 카복실-활성화된 유도체와 반응시키거나,
    g) 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물과 반응시켜 그룹가 카복실을 나타내고, Y가 산소를 나타내는 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하거나,
    h) 제 3 반응 단계에서 이산화탄소 및 일반식(XV)의 알칼리 금속 카보네이트와 반응시킨 다음, 제 4 반응 단계에서, 생성된 일반식(XVI) 및 (XVII)의 알칼리 금속염 화합물을, 경우에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(VIIa)의 알킬화제와 반응시키거나,
    i) 일반식(If) 및 (Ig)의 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를, 경우에 따라 촉매의 존재하, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XVIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제 5 항에 따르는 일반식(Ib) 및 (Ic)의 신규한 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 및/또는 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사하이드로-6H-피롤로[3', 4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법:
    Me-Hal (IV)
    R5-E (VII)
    (Q-C=O)2O (XI)
    R11-N=C=X (XIII)
    M2CO3(XV)
    R11-Hal (VIIa)
    R11-Y-H (XVIII)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R13, G, G1, Q, X, X1및 Y 는 제 5 항에 언급된 의미를 가지며,
    일반식(Ia)에서, R1, R2, R3및 R4는 제 3 항에 언급된 의미를 갖고,
    일반식(XIII) 및 (XIV)에서 R11, G1, X, X1및 Y 는 제 1항에 언급된 의미를 가지며,
    Hal은 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고,
    E는 전자-흡인 이탈 그룹을 나타내며,
    A는 예를 들어 니트로, 니트릴, 카바모일 또는 R13-O-CO-와 같은 적합한 수용체 그룹을 나타내고,
    W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 알콕시, 알킬티오 또는 아릴옥시를 나타내며,
    일반식 (XV)에서 M은 1가 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘, 특히 칼륨 또는 세슘을 나타내고,
    일반식(XVI) 및 (XVII)에서 M은 염 형태로 결합된 1당량 금속 양이온을 나타낸다.
  7. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 내부기생충 구제용 조성물.
  8. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체를 증량제 및/또는 계면 활성 조성물과 혼합시킴을 특징으로 하여 내부기생충 구제용 조성물을 제조하는 방법.
  9. 내부기생충 구제용 조성물을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 일반식(I)의 4a,5a,8a,8b-테트라하이드로-6H-피롤로[3',4':4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-6,8(7H)디온 유도체의 용도.
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