CZ118898A3 - Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo [3´,4´:4,5] furo-[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparasitů a způsob jejich výroby - Google Patents

Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo [3´,4´:4,5] furo-[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparasitů a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ118898A3
CZ118898A3 CZ981188A CZ118898A CZ118898A3 CZ 118898 A3 CZ118898 A3 CZ 118898A3 CZ 981188 A CZ981188 A CZ 981188A CZ 118898 A CZ118898 A CZ 118898A CZ 118898 A3 CZ118898 A3 CZ 118898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
cycloalkyl
optionally
Prior art date
Application number
CZ981188A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295075B6 (cs
Inventor
Peter Jeschke
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ118898A3 publication Critical patent/CZ118898A3/cs
Publication of CZ295075B6 publication Critical patent/CZ295075B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparasitů, nových derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2]pyridin-6,8(7H)-dionu a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Určité deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’;4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu jsou již známé. Není však známé jejich použití proti endoparasitům (viz například T. Hisano a kol., Chem. Pharm. Bull. 35 (3), (1987), str. 1049 až 1057; Heterocycles 29 (6), (1989), str. 1029 až 1032; Chem. Pharm. Bull. 38 (3), (1990), str. 605 až 611; Chem. Pharm. Bull. 39 (1), (1991), str. 10 až 17).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je
1. použití derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo- [3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich • · · ·
solí obecného vzorce I
ve kterém
R3· značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R3 a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované,
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo • · • · vou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylaikylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu, které jsou popřípadě substituované, a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnuj íci zbytky vzorců , G2, G3 a G4
u o
(G3)
(GJ) přičemž
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu,
• · · · · • · · • · • · • · • • • · • · • · • · • · • · • ·
• · • · • · · · 9 · · • · 4 · • · · v • • • · · · • • · • · • · • ·
které jsou popřípadě substituované,
R6 a R7 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
R7 a R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R7 a R8 značí společně spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,
X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-N02 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR10 nebo -P(S)-OR10, přičemž
R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a r1® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu, • ·
- 5 Q značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců a
přičemž
Xl=Gi= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu “2
NR , přičemž rH může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, rH a r!2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R11 a R12 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen yslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^^nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované,
R33 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a r!4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou v závislosti na druhu substituentů vyskytovat jako geometrické a/nebo optické isomery nebo směsi isomerů různého složení. Vynález se týká jak čistých isomerů, tak také směsí isomerů.
Ve vzorci I může naznačená linie značit jednoduchou vazbu nebo jednu nebo dvě dvojné vazby mezi uhlíkovým ato• · · · • ·
O > z mem, který nese substituent R6 a sousedním uhlíkovým atomem a/nebo mezi uhlíkovým atomem a sousedním dusíkovým atomem, které nesou substituenty R^ a R^ .
V případě přítomné dvojné vazby mezi uhlíkovým atomem, který nese substituent R^ a sousedním dusíkovým atomem se substituentem R·5 , se vyskytují sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých solí.
Výhodně se používají deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecného vzorce I
ve kterém
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
-I O > . z z v
Rx a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, petičlenný nebo šestičlenný kruh, který je popřípadě substituovaný, nebo
- 8 β ·
R2 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém al• · • · · ·
kýlu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky- 10 -
lu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců G3, G2, G3 a G4
přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou po- 11 případě substituované, nebo zr 7
R a R značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
R
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, • · · · guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovouovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo *7 o
R' a R° značí společně spirocyklický kruh,
X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-N02 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -Ρ(Ο)-ΟΚ1θ nebo -Ρ(5)-ΟΚ1θ, přičemž
R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a • · · · značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Q značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, karboxyalkylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, ···· arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců a
X,
R-Y- (G5) R'^Y'G,'NX (°6>
R přičemž
X1=G1= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
NR , pncemz rH může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu,
R11 a rI^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, aryl15
alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R11 a R12 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^·4nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlí-
kovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, jakož i jejich optické isomery a racemáty, pro potírání endoparasitů v medicině a veterinární medicíně.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou částečně známé a dají se vyrobit analogicky jako ve známých metodách.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále
2. nové deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo- [3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecného vzorce Ia
O (Ia) ve kterém značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou sku• · pinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
3
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až
- 18 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, s tím, že v případě, že když
R3 značí vodíkový atom a
3
R a R značí methylovou skupinu,
R^ značí jiné zbytky než methylovou, n-butylovou, fenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou,
4-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 2-fluor-4-chlorfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 2-nitrofenylovou, 3-nitrofenylovou, 4-nitrofenylovou a 4-fenoxyfenylovou skupinu, a jejích optické isomery a racemáty.
Dále je předmětem předloženého vynálezu
3. způsob výroby nových derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecného vzorce Ia ve kterém maj i
(la)
R3, R2, R3 a R4 v bodě 2 uvedený význam, jehož podstata spočívá v nechají reagovat N-oxidy tom,
• / 1 2 ve kterém mají R , R a R uvedený význam, s imidy kyseliny maleinové
(III) • · · · • ·
- 20 ve kterém má v bodě 2 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla.
Předmětem předloženého vynálezu j sou dále
4. nové deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecných vzorce Ib a Ic ,
ve kterém r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
R2 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou • · · · • · • ·
- 21 skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se • ·
- 22 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo zbytek ze skupiny
zahrnuj ící zbytky vzorců G1, G2, G3 a G 4
X tl Q'G· Ff Ra ťv R7 Ra
Rs 0 (G1) 0 (G2)
— 11 0 X
R \
Y S 1! 0 (G3) q‘Gx (G4)
přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo r6 a R7 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou sku- 24 -
pinou a popřípadě je substituovaný, nebo rT značí nezávisle vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-N02 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR10 nebo -P(S)-OR10, přičemž
R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a rTO značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, • · · · • ·
Q značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, karboxyalkylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo terč.-butyloxykarbonylovými zbytky, nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou • · · ·
skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a G^
X,
Rn-Y- (G5) R^Y'Ói'N^ (G6)
přičemž
X1=G1= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom, atom siry nebo skupinu ? přičemž
R33· může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu,
R33 a R3^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až ···· uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo a r12 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^4nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované,
R J značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, hete- 28 roarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované , jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Dále je předmětem předloženého vynálezu také
5. způsob výroby nových derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecných vzorců Ib a Ic ,
ve kterých maj i
R1, R2, R3, R4 a R5 v bodě 4 uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se například podle způsobu podle bodu 3 získatelné deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia • · · ·
(Ia) ve kterém mají R3 , R2, R3 a R4 v bodě 2 uvedený význam, hydrogenují v prvním reakčním kroku za přítomnosti vhodného katalysátoru na deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’ : 4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a le
ve kterých mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, nebo se pro selektivní získání nových derivátů obecného vzorce le a jejich solí nechají reagovat deriváty obecného vzorce Ia nejprve s methylhalogenidem obecného vzorce IV
Me - Hal (IV), ve kterém
Hal značí atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu • · · ·
nebo jodu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, potom se vytvořené N^-methylamoniumhalogenidy obecného vzorce V
ve kterém maj í
R1, R2, R3, R4 a Hal výše uvedený význam, hydrogenují za přítomnosti vhodného zřeďovacího činidla, potom se výsledný N^-methylderivát obecného vzorce VI ve kterém maj í
uvedený význam, demethyluje na a potom se
-atomu za vytvoření derivátu vzorce Ie ve druhém reakčním kroku tímto způsobem získané deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a Ie
a)
ve
uvedený význam, výše kterých se sloučeninami
nechaj í reagovat
R5 ve kterém má R3
obecného vzorce VII výše uvedený význam a (VII),
E značí elektrony přitahující odštěpitelnou skuinu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla a popřípadě za přítomnosti pomocného reakčního činidla, nebo
b) se nechaj í reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII
R8 A (VIII)
ve kterém H
A značí vhodnou akceptorovou skupinu, jako je například nitroskupina, nitrilová skupina, karb13 amoylová skupina nebo skupina R -0-C0 ,
přičemž R® a R13 mají význam uvedený v bodě 4 , nebo se nechají reagovat s epoxidem obecného vzorce IX (IX)
R ve kterém má R^ význam uvedený v bodě 4 , popřípadě za přítomnosti katalysátoru nebo za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo
d) se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce X
X
Q W ve kterém mají G, Q a X význam uvedený v bodě 4 a
V značí vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo aryloxyskupina, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo že se pro přípravu nových derivátů
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’ ,4’ :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]33
pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecných vzorců Ib a Ic, ve kterých skupina značí karboxyskupinu, nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce XI (Q-C=O)2O (xi), ve kterém má Q v bodě 4 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo
f) se nechají reagovat s deriváty aminokyselin obecného vzorce XII
(XII) ve kterém mají G, Q, X, , R^ a R® v bodě 4 uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivovanými deriváty, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se necháji reagovat se sloučeninami obecných vzorců
XIII nebo XIV • · · • · · • · · · • · · · · ·
Rh-N=C=X (XIII) R11 / (XIV) ^γ^’χΝΟΟ ve kterých mají R^, G^ , X, a Y v bodě 1 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo že se pro přípravu nových derivátů
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecných vzorců Ib a Ic, X
II ve kterých skupina značí karboxyskupinu a Y značí kyslíkový atom,
h) ve třetím reakčním kroku nechají reagovat s oxidem uhličitým a uhličitanem alkalického kovu obecného vzorce XV m2co3 (XV), ve kterém
M značí kationt alkalického kovu, výhodně lithia, sodíku, draslíku nebo cesia, obzvláště draslíku nebo cesia,
potom se ve čtvrtém reakčním kroku získané soli s alkalickými kovy sloučenin obecných vzorců XVI a XVII
význam a
a R.4 v bodě 4 uvedený značí ve formě soli vázaný ekvivalent kovového iontu, nechají reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce
Vila
R11-Hal (Vila), ve kterém má R^1 v bodě 4 uvedený význam a
Hal značí atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu nebo jodu, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se
i) deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo • ·
1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců If a Ig
ve kterých maj i
R1, R2, R3, R4, G, V a X v bodě 4 uvedený význam, nechají reagovat popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla se sloučeninami obecného vzorce XVIII
R1:L-Y-H (XVIII), ve kterém mají R11 a Y v bodě 4 uvedený význam.
Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli podle předloženého vynálezu jsou všeobecně definované obecným vzorcem I .
Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich addiční soli s kyselinami a komplexy s kovovými solemi podle předloženého vynálezu mají velmi dobré anthelminthické účinky a mohou se výhodně použit v oblasti veterinární me- 37 diciny.
Popřípadě substituovaná alkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou, l-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 4-methylpentylovou, 1,2-dimethylbutylovou,
1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 1,l-dimethylbutylovou, 2,2-dimethylbutylovou, 3,3-dimethylbutylovou,
1,1,2-trimethylpropylovou, 1,2,2-trimethylpropylovou, l-ethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou a terč.-butylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkenylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 1-methyl -2- propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 2-methyl-3-butenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou, 3-he38
4444 ··44 · 4444444
4 44444444
444 4444 4 444 44
444444
4444 44 4 4444 xenylovou, 4-hexenylovou, 5-hexenylovou, 1-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-2-pentenylovou, 2-methyl-2-pentenylovou, 4-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-3-pentenylovou, 4-methyl-3-pentenylovou, l-methyl-4-pentenylovou, 2-methyl-4-pentenylovou, 3-methyl-4-pentenylovou, 4-methyl-4-pentenylovou, 1,l-dimethyl-2-butenylovou, 1,l-dimethyl-3-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 1,3-dimethyl-2-butenylovou, 1,3-dimetyl-3-butenylovou,
2.2- dimethyl-3-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou,
2.3- dimethyl-3-butenylovou, l-ethyl-2-butenylovou, l-ethyl-3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou, 2-ethyl-3-butenylovou, 1,1,2-trimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl-1-methyl-2-propenylovou a l-ethyl-2-methyl-2-propenylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést popřípadě substituovanou ethenylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkinylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou ethínylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 3-pentinylovou, 4-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, l-methyl-2-butinylovou, 1,l-dimethyl-2-propinylovou, l-ethyl-2-propinylovou, 2-hexinylovou, 3-hexinylovou, 4-hexinylovou, 5-hexinylovou, l-methyl-2-pentinylovou, l-methyl-3-pentinylovou, l-methyl-4-pentinylovou,
2-methyl-3-pentinylovou, 2-methyl-4-pentinylovou, 4-methyl-2-pentinylovou, 3-methyl-4-pentinylovou, 1,l-dimethyl-2-butinylovou, 1,1-dimethyl-3-butinylovou, 1,2-dimethyl-3-butinylovou, 2,2-dimethyl-3-butinylovou, l-ethyl-3-buti• · · · ·· · • · ·· ······ ···· · • · ··· ··· • ·· · ·· · ·· · · nylovou, 2-ethyl-3-butinylovou a 1-ethyi-1-mecnyr-2-propinylovou skupinu.
Jako výhodné je možno rovněž uvést popřípadě substituovanou ethinylovou, 2-propinylovou nebo 2-butinylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště 3, 5 nebo 7 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, bicyklo[2.2.1]heptylovou, bicyklo[2.2.2]oktylovou a adamantylovou skupinu.
HHalogenalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích obsahuje výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkové atomy a výhodně 1 až 9 , obzvláště 1 až 5 stejných nebo různých atomů balohenu, výhodně fluoru, chloru a bromu, obzvláště flaoru í. Jako oříkladv '· e možno u^ést trífluormexhylovou, trichlormetny_:vcu. cnlordiidnormeooy_ovou, dachlorťluormethyiovou. chlormethylovou, brommerhylovou,
1-fluorethylovou, 2-fluorethylovou, 2,2-difluorethylovou,
2,2,2-trifluorethylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 2-chlor-2,2-difluorethylovou, pentafluorethylovou a pentafluor-terc.-butylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými. iLunr. . rrikiauíiě je možno uvést popřípadě substituovanou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu.
Popřípadě substituovaná halogenalkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethoxyskupinu, triíluormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, chlordifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a
2-chlor-l,1,2-trifluormethoxyskupinu.
Popřípadě substituovaná alkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, ~-kutylthioskuuinu. isobutylthioskupinu sek.-butvlthioskupi.vj a terč . - butyl tňí oskupinu.
Popřípadě substituovaná halogenalkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, trichlormethylthioskupinu, chlordifluormethylthioskupinu, 1-fluorethylthioskupinu, 2-fluorethylthioskupinu, 2,2-difluorethyl41
thioskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethylthioskupinu, 2,2,2-trifluorethylthioskupinu a 2-chlor-l,1,2-trifluorethylthioskupinu.
Popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou a terč.-butylkarbonylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná cykloalkylkarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylkarbonylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště se 3,5 nebo 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou, cvklohexylkarbonylovou, cykloheptvlkarbonvlovou . cvklooktvlkarbonvlcvou. bicyklo[2.2.2] hestvlkarbonylovou, bicyklo[ 2.2.2 ] okrykkarbcnvlovou a adaia.*. Ikar conyxovcu sxupínu.
Popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, n-butoxy- 42 karbonylovou, isobutoxykarbonyiovou., sex.-outoxykarbonýxovou a terč.-butoxykarbonyiovou skupinu.
Arylová skupina je například jednojaderný, dvoujaderný nebo vícejaderný aromatický zbytek, jako je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová, fluorenylová a podobné skupiny, výhodně fenylová nebo naftylová skupina.
Popřípadě substituovaná arylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná arylalkylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě v arylově a/nebo alkylové části substituovanou arylalkylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy, obzvláště s 8 uhlíkovými atomy v arylové části (výhodně fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu) a výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž tato alkylová část může být přímá nebo rozvětvená. Jako příklady je možno uvést benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná hetercarylova síutcna samo tra nebo jako součást zoytkú v obecných vzorcích značí pětičlenné až sedmičlenné kruhy s výhodně 1 až 3 , obzvláště 1 nebo 2 stejnými nebo různými heteroatomy. Jako heteroatomy se v heteroaromátech vyskytují kyslík, síra a dusík. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxa- 43
diazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazoiyiovi)u skupinu, 1,2,4 -oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, azepinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazinylovou skupinu, 1,2,4-oxazinylovou skupinu, 1,3,2-oxazinylovou skupinu, 1,3,6-oxazinylovou skupinu, 1,2,6-oxazinylovou skupinu, oxepinylovou skupinu, thiepinylovou skupinu a 1,2,4-diazepinylovou skupinu.
Popřípadě substituované zbytky obecných vzorců mohou nést jeden nebo více, výhodně jeden až tři, obzvláště jeden až dva stejné nebo různé substituenty. Jako substituenty je možno příkladně a výhodně uvést :
Alkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terč.-butyová skupina; alkoxyskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíZcovými atomy, jako je methoxyskupina. ethoxyskupina. --- --ocxvskuoína. isoorctoxyskupina. n-b”toxyskupina. isooutoxyskupina, sek.-outoxysxupma a .-outoxysxup:
alkyItňíoskupinu, jako je methylthioskupina. ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.-butylthioskupina a terč.-butylthioskupina; halogenalkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy a výhodně s 1 až 5 , obzvláště 1 až 3 atomy halogenu, přičemž halogeny jsou stejné nebo různé a jedná se výhodně o fluor, chlor nebo brom, obzvláště fluor nebo chlor, jako je difluormethylová, trifluormethylová a tri• · · · • · φ φ · φ • · • · ·· · · · ·· • · ·· · φ·φ · ··φ
chlormethylová skupina; hydroxysKupinu; atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu a jodu, obzvláště fluoru a chloru; kyanoskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; monoalkylamino- a dialkylaminoskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je methylaminoskupina, methylethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina a methyl-n-butylaminoskupina; alkylkarbonylové zbytky, jako je methylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště se 2 až 3 uhlíkovými atomy, jako je methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy; halogenalkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfinylová skupina; sulfonylovou skupinu (-SC^-OH); alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylsulfonylová a ethylsulfonylová skupina; halogenalkylsulf onylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfonylová skupina, perfluor-n-butvlsulfonylová skupina a nerfluorisobutvlsulfonylová skupina; arylsulfonylovou sxupínu s výíícané o r.e:c uhlíkovými atomy, jako je fenylsulfonylová skupina; acylovou, arylovou, aryloxylovou, heteroarylovou nebo heteroaryloxylovou skupinu, které samy mohou nést výše uvedené substituenty; jakož i formiminoskupinu (-HC=N-O-alkyl).
Jako vhodné cyklické aminoskupiny přicházejí v úvahu heteroaromatické nebo alifatické kruhové systémy s jedním nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy, u kterých jsou heterocykleny nasycené nebo nenasycené, může to být jeden • · · * • · • · · · * • ··· · · · · « · · · 9 9999 • · · ······ ·«·· · kruhový systém nebo více kondensovaných kruhových systémů a mohou popřípadě obsahovat další heteroatomy, jako je dusík, kyslík, síra a podobně. Kromě toho mohou cyklické aminoskupiny značit také spiro-kruh nebo můstkový kruhový systém. Počet atomů, který tvoří cyklické aminoskupiny, není omezen, například sestávají v případě jednokruhového systému ze 3 až 8 atomů a v případě tříkruhového systému ze 7 až 11 atomů.
Například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s dusíkovým atomem jako heteroatomem uvést 1-acetidinylovou skupinu, pyrrolidinoskupinu, 2-pyrrolidin-l-ylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-ylovou skupinu nebo homopiperidinovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami se dvěma nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy uvést 1-imidazolidinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 1-triazolylovou skupinu, l-tetrazolylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 1-homopiperazinylovou skupinu, 1,2-dihydroin-1-ylovou s kun i nu, 1.2 - dihvdrooyr tmi din -1 - y levou skuDÍnu. perhydropyrimidin-1-ylovou skupinu a 1,4-diazacyxloheptan-1-ylovou skupin; například je možno pro cyklicxé aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s jedním až třemi dusíkovými atomy a s jedním až dvěma atomy síry jako heteroatomy uvést thiazolidin-3-ylovou skupinu, isothiazolin-3-ylovou skupinu, thiomorfolino -skupinu nebo dioxothiomorfolinoskupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými kondensovanými cyklickými skupinami uvést indol-l-ylovou skupinu, 1,2-dihydrobenzimidazol-l-ylovou skupinu a perhyd• · · · • · · · · · · • · · · · « · · · · • · ···« · · · · • · · · ······ ···· · • · ··· · · · • · · · · · · ·· · · ropyrrolo[1,l-a]pyrazin-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny se spirocyklickými skupinami uvést 2-azaspiro[4,5]děkan-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s můstkovými heterocyklickými skupinami uvést 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-7-ylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli
ve kterém r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou. sek.-butylovou nebe terč.-butylovou skuninu. cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cvklopropylovou, cvklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R-*- a R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je popřípadě substituovaný, nebo • · · · •« ·
R^· a RJ značí nezávisle na sobe vouiKOvy atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště chlormethylovou, brommethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkanoyloxylu, obzvláště acetoxymethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfonylmethylovou skupinu aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 unnkovými atomy v alkylaminoskupině as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště morfolinomethylovou skupinu a thiomorfolinomethylovou skupinu, • · · ·
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo l-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou, difluorchlormethylovou, trifluormethylovou, trichlormethylovou, 1-fluorethylovou, trifluorethylovou nebo 2-chlor-1,1,2-trifluorethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo 2-hydroxypropylovou skupinu, alkanovloxyalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxvlu i alkylu, obzvláště acetoxymethy1tvou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxypropvlovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alylu, obzvláště methoxymethylovou, methoxyethylovou nebo 2-methoxypropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, terč.-butoxykarbonylmethylovou, methoxykarbonylethylovou nebo ethoxykarbonylethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou, aminoethylovou nebo 2-aminopropylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště trimethylaminomethylen-jodid nebo trimethylaminoethylen-jodid, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou nebo N3-(N^-methylpiperazino)-ethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 1-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl- 2-όrooenvlovou. 2-hexenylovou. 1.l-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-burenylovou nebo l-ethyl-2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 1-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, 1,1-dimethyl-2-propinylovou nebo l-ethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se
až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou, l-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovvmi atomy, obzvláště trifluormethoxvskuninu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu,
• · · · · · * obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou, difluorchlormethylovou, trifluormethylovou, trichlormethylovou, 1-fluorethylovou, trifluorethylovou nebo 2-chlor-1,1,2-trifluorethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo 2-hydroxypropylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxvoroovlovou skuuinu. alkoxvalkvlovou skuuinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alvlu, obzvláště methoxymethylovou, methoxyethylovou nebo 2-methoxypropylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou, aminoethylovou nebo 2-aminopropylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethyl52 aminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště trimethylaminomethylen-jodid nebo trimethylaminoethylen-jodid, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou nebo N1-(N4-methylpiperazino)-ethylovou skupinu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště nitromethylovou, 2-nitroethylovou nebo 2-nitropropylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště kyanomethýlovou, 2-kyanoethylovou nebo 2-kyanopropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou nebo 2-ethoxykarbonylethylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště
2- karbamoylethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-karboxyethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinvlovou, 2-Drooenvlovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-
-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou,
3- methyl-2-butenylovou, l-methyl-3-butenylovou, 1,1-
-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou, 1,1-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou nebo
1- ethyl-2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou,
2- propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, 1-met···· hyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, 1,l-dimethyl-2-propinylovou nebo l-ethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu, obzvláště methoxydikarbonylovou nebo ethoxydikarbonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou, l-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebe ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 ···· ·· · uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců G^, a
R6 O (G1)
_i i 0 R * 11 X
y s' II It O‘GX
0 (G3) (G4)
přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terc.butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylo- 55 vou nebo 1-methylpentylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
RÓ a R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem síry a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou, nebo
R2 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou nebo l-hydroxyethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i v alkylu, obzvláště acetoxymethylovou nebo l-acetoxyethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxymethylovou nebo 1-methoxyethylovou skupinu, arylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště benzyloxymethylovou nebo 1-benzyloxymethylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
atomy, obzvláště merkaptomethylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině i alkylu, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alkylsulfinylaikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu i alkylu, obzvláště methylsulfonylethylová skupina, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou nebo karboxyethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou a ethoxykarbonylmethylovou skupinu, arylalkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště benzyloxykarbonylmethylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbamoylmethylovou a karbamoylethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminopropylovou nebo aminobutylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště methylaminopropylovou nebo methylaminobutylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminopropylovou nebo dimethylaminobutylovou skupinu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště guanidinopropylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až
uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzláště terč.-butylkarbonylaminopropylovou nebo terč.-butylkarbonylaminobutylovou skupinu, alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu, cykloalkylalkylovouovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzo[b]thien-1-yl-methylovou, benzo[b]thien-3-ylovou, pyrid-2-yl-methylovou, pyrid-3-yl-methylovou, pyrid-4-yl-methylovou, fur-2-yl-methylovou, fur-3-yl-methylovou, thien-2-yl-methylovou, thien-3-yl-methylovou, indol-3-yl-methylovou, N-methyl-indol-3-yl-methylovou, imidazol-4-yl-methylovou nebo N-methylimidazol-4-yl-methylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butyloxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormet- hoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu, obzvláště thiomorfolinovou a dioxothiomorfolinovou skupinu a cykloalkyldiaminoskupinu, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu, r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
X=G= značí karhoxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-ORÍ0 nebo -P(S)-OR^, přičemž
R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo sek.-butyloxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou nebo ethylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-
• · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ····· · ···· · • · · · · • · · · · · · kovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou nebo propylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
R1® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,
Q značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, trichlormethylovou, chlordifluormethylovou, dichlorfluormethylovou, 1-fluorethylovou, chlormethylovou, brommethylovou, l-chlorethylovou,
2.2.2- trifluorethylovou nebo 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště difluorvinylovou, dichlorvinylovou, 2-chlor-2-propenylovou,
2.3.3- trifluor-2-propenylovou, 2,3,3-trichlor-2-propenylovou nebo 4,4-difluor-3-butenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou
skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu, obzvláště trifluormethylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, obzvláště methylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a
χγ· i
R13 přičemž
X-^=G-£= značí karboxyskupinu, thiokarboxy···· • 4 ·
··· 4 44 skupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu v . v
NR , pricemz
R11 může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště 1-azetidinylovou, pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-1-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou, 1-imidazolidinylovou, 1-imidazolylovou, 1-pyrazolylovou, l-triazolylovou, l-tetrazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-homopiperazinylovou,
1,2-dihydro-pyrazin-l-ylovou, 1,2-dihydropyrimidin-1-ylovou, perhydropyrimidin-1-ylovou, 1,4-diazacykloheptan-l-ylovou, thiazolidin-3-ylovou, isothiazolin-2-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou skupinu nebo methylaminoethylovou skupinu,
• · φφφ φ φ φ φ φ > φ φ φ φφφ • φφφ φ φ φ φ φφ φφ dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu,
1 1 ^7 ,, z
R-1-1- a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou a 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmet- 63 -
hýlovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou a thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou skupinu nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo
R11 a rI^ tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti - , šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^·^nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethýlovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou skupinu nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště metho65 xykarbonyovou skupinu, nebo zbytek ze skupiny G7, G zahrnuj ící skupiny
značí skupinu a přičemž 3 nebo 4 , vodíkový atom, přímou nebo rozvětalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkoznačí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou
vénou vými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 1-methyl-2-propenylovou a 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až
uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou a 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-pro-pylkarbonylovou, i sopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou nebo terc.-butylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou a cyklohexylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, n-butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, sek.-butoxykarbonylovou nebo terč.-butoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethýlovou, hydroxyethylovou nebo hadroxysulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou, dimethylaminoethylovou a dimethylaminopropylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou nebo N3-(N^methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ♦ Φ·® ·· · atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skuinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, s tím opatřením pro sloučeniny obecného vzorce Ia pro případ , že
R1 značí vodíkový atom a ···· ·» ·
- 69 R2 a R3 značí methylovou skupinu,
R^ značí jiný zbytek, než je methylová, n-butylová, fenylová, 2-methylfenylová, 3-methylfenylová, 4-methylfenylová, 2-chlorfenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 2-fluorfenylová, 3-fluorfenylová, 4-fluorfenylová, 2-chlor-4-fluorfenylová, 2-fluor-4-chlorfenylová, 3-chlor-4-fluorfenylová, 2-nitrofenylová,
3-nitrofenylová, 4-nitrofenylová nebo 4-methoxyfenylová skupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli
(I) ve kterém značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.-butylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou
- 70 skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště chlormethylovou nebo brommethylovou, skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkanoyloxylu, obzvláště acetoxymethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alkylsulf inylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfonylmethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
·· · ·· ·· • · · ·· · • ··· ···· • · · 4 · 4 · ····· • · ·· ·
C · « · · · ·
R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu,
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou nebo fluorethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou nebo terč.-butoxykarbonylmethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou nebo N-thiomorfolinoethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou nebo 2-butenylovou, skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou nebo cyklobutylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou, l-fenylethylovou
a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu a
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou,
• · · · • · • ·· • · · · • · • · · · isobutylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxypropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylethylovou nebo terč.-butoxykarbonylmethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, trialkylamoniumalkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště trimethylaminomethylen-jodid nebo trimethylaminoethylen-j odid, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou nebo Ν'*·-(N4-methylpiperazino)-ethylovou skupinu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-nitroethylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-kyanoethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, alkoxydikar74
bonylovou skupinu, obzvláště methoxydikarbonylovou nebo ethoxydikarbonylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců G3, G2, G3 a G4
R11 o II X II _ .G
o (G3)
(G4) přičemž
RÓ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo
R^ a R? značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem síry a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou, nebo
R? značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
X=G= značí karboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2 ,
4 4 4 • · • 4
-C=CH-CN , -C=N~r9 nebo sulfonylovou skupinu, přičemž
R^ značí halogenalkylkarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a značí zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců G5 a G6
R1!-Y- (G5)
I
R13 (G6) přičemž
X1=G1= značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom nebo skupinu NR , přičemž rH značí v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-l-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou, 1-piperazinylovou, 1-homopiperazinylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou
- 77 R11 nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxy skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu , nebo
RJ-x značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou skupinu, alken^lovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou nebo 1-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou nebo 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou skupinu nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylR11
karbonylovou skupin^ nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo a R32 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti - , šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou 14 skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou skupinu nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště • · methoxyskupinu, alkylkarbonylovuu skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu,
nebo zbytek G7, G8, G9, ze skupiny zahrnuj ící skupiny G10 a G11
(Me)n (Me) n (Me) n
Ν'/, ''Ν'^Υ0
^Ν'Κ14 (θ7) 14 R (G8) 0^- r14 ((_9)
( Me ) n
( Me ) n /
(G10) (Gn) přičemž n může značit čísla 0, 1, 2 nebo 3 ,
-2
R a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu a
R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou nebo 2-propenylovou skupinu, alki44 4 • ·
nylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo n-propoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo hadroxysulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou nebo dimethylaminoethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou nebo N^-(N^- methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu,
- 82 arylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště dimethylaminosku- 83 pinu, alkylkarbonylovou skuinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, s tím opatřením pro sloučeniny obecného vzorce Ia pro případ , že značí vodíkový atom a
R2 a R2 značí methylovou skupinu,
R4 značí jiný zbytek, než je methylová nebo n-butylová skupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli
značí vodíkový atom,
Ί i ·· ·· !
• · · · · · · _ « · · · · · · ·· t : .·· ··· .:. : .. · ·· ··
R- značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 značí methylovou skupinu, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou nebo sek.- butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenvlmethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, fenylovou skupinu, N-morfolinylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-chlor-pyrid-5-ylmethylovou, morfolinylethylovou nebo chlorthiazol-5-yl-methylovou skupinu, přičemž fenylové nebo heteroarylové zbytky mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, methylovou skupinu nebo halogenmethylovou skupinu, a dále fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylfenoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a alkylfenoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, kyanoalkylovou sku- 85 pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-kyanoethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou nebo acetoxyethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu, obzvláště methoxydikarbonylovou nebo ethoxydikarbonylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 5-chlorpyrid-2-yl-methylovou nebo chlor-thiazol-5-yl-methylovou skupinu, nebo zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců , G2, G3 a G4
II o
(G3) přičemž
R6 značí vodíkový nebo methylovou skupinu,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,
R8 značí vodíkový atom,
X=G= značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
značí zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců G5 a G6
R-Y- (G5) přičemž
'N
I
R13 (G6)
X^=G-^= značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y značí kyslíkový atom nebo skupinu NR , přičemž
R·’·3· značí v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrrolidinovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, nebo
R11 a R12 značí nezávisle na sobě přímou nebo ····
R11 rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou nebo 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 5-chlor-pyrid-2-yl-methylovou nebo chlorthiazol-5-yl-methylovou skupinu, nebo
-to a R tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N= nebo -NR^^- nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ··>· v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo zbytek ze skupiny zahrnující skupiny
(Me)π -
( Me ) n
( Me ) n
,
RJ-·9 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště merhylovou skupinu a
R^4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou nebo 2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až ···· uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou nebo hadroxysulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinoethylovou nebo N-piperidinoethylovou skupinu, nebo cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, s tím opatřením pro sloučeniny obecného vzorce Ia pro případ , že
R3· značí vodíkový atom a
R a R značí methylovou skupinu,
R4 značí jiný zbytek, než je methylová nebo n-butylová skupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, používané podle předloženého vynálezu , obsahují jedno nebo více opticky aktivních center a mohou se tedy vyskytovat j ako čisté stereoisomery nebo ve formě různých směsí enantiomerů a diastereoisomerů, které se mohou podle potřeby dělit pomocí o sobě známých způsobů. Vynález se tedy týká použití jak čistých enantiomerů a diastereomerů, tak také jejich směsí, pro potírání endoparasitů, obvzvláště v oblasti medicíny a veterinární medicíny.
Výhodně se však používají podle předloženého vynálezu opticky aktivní, stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejich soli.
Jako vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možnou uvést obvyklé netoxické soli, to znamená soli s různými basemi a soli s přidanými kyselinami. Výhodně je možno jmenovat soli s anorganickými basemi, jako jsou soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo česné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté, amonné soli, soli s organickými basemi, jakož i s organickými aminy, například triethylamoniové, pyridiniové, pikoliniové, ethanolamoniové, triethanolamoniové, dicyklohexylamoniové nebo N,N’-dibenzylethylendiamoniové soli, soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, dihydrosulfáty nebo trihydrofosfáty, soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami, například mravenčany, octany, trifluoracetáty, maleáty, tartáty, methansulfonáty, benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty, soli s basickými aminokyselinami nebo kyselými aminokyselinami, například argináty, aspartáty nebo glutamáty.
• · · ·
- 91 Obzvláště je možno uvést skupiny sloučenin, uvedené v následujících tabulkách 1 až 52 .
Sloučeniny v tabulce 1 odpovídají obecnému vzorci Ib-1 , ve kterém R^ = -H , R2, R3, R4 = -methyl a R3 má následující významy .
• · · ·
- 92 Tabulka
( Ib-1 )
slouč. R5
1 -SOo-Me
2 -SO,-Et
0 -SO-,-iPr
4 -SO,-CH,-C1
5 -CO-Me
6 -CO-CHo-Cl
7 -CO-CF,
8 -CO-CC1,
9 -CO-Cyclopropyl
10 -CO-O-Me
11 -CH,-C>CH
12 -CO-NMe-CO-NMe,
13 -CO-NMe-CO-NEt,
14 -Cyclopropyl
15 -CO-O-(CH9)^-CF=CF0
16 Pyrazin-2-yl-
17 -CS-NMe^
18 -CO-NNle^
19 O
20
21 o nJ
22 O
slouč. R5
23 -CHo-CžN
24 -PO(O-Et),
25 -CO-CH-,-ΝΉ-,
26 -CO-CHn-NH-Me
27 -CO-CH?-NMe,
28 -CO-CH,-NMe/ Γ
29 -CO-CH7-NMe-Z
30 -CO-CHMe-NH-,
31 -CO-CHMe-NH-Me
32 -CO-CHMe-NMe,
33 -CO-CHMe-NMe/ Γ
34 -CO-CHMe-NMe-Z
35 -CO-CHEt-NH-Me
36 -CO-CHiPr-NH-Me
37 -CO-NH-Me
38 -CHo-CH.-NMe,
39 -CH->-CO-OEt
40 -CHMe-CO-OMe
41 θ' 'O
42 OZ 'o y,N>
43 O* nJ
44 OZ 'o ^Νχ°Έϊ 0
Tabulka 1 (pokračování)
slouč. R5 slouč. R5
45 o_o. T Me YÓ 57 YnY° 0 ΑΧ Me 0
46 O_O. T Me YO 58 ii N 0 Me 'N C|
47 ΥνΊ 0 <0 59 c/ 'o <0
48 YnV o Y>1e 60 's~A οζ'οΜχΑ <o
49 ΧνΎ 0 <.N^~Q.Me 61 Me VlA 0 <NYA <0
50 o 0 ΥΝΥ,θ 62 0 <.NyMe Me
51 YA . o 63 v<n O <N^N.Me Me
52 0 <-N'Me 64 0
53 Me O <,o 65 O
54 ΥΑ,ο 0 M/ o 66 YA o <0
55 67 VrA o Y
56 %O Me ___J 1 Me Me 68 YiA 0 Y>
• · • · · ·
- 94 Tabulka 1 (pokračování)
slouč. R5
69
70 νΛ o h<N·.. π Me O
71 Me o Π Me O
72
73 ΎΊΛ (ffcr-O, o
74 νο0 0 <nm.
75 r^rcl ^oAn 0
76 o r~o >-N.N^ l H
77 0 X) N J Me
78 Me o- J υΉ Ó
79 Me z£yc1 non
80 Me >λη non
slouč. Rs
81 -CO-CH2-NMe-O-Me
82 -CO-O-CHMe-CH=CH2
83 -S02-NMe-CO-O-Me
84 -co-ch2-cf=cf2
85 -CO-N(CH2-CH2-OH)2
86 0 O
87 0^,0 Me Me
88 <O Xn-n^ O H
89 No=c Me
90 ϊθ <o O 0
91 0
92 Me x^yCI X,N><,N N(Z
- 95 Tabulka 1 (pokračování)
slouč. R5 ' slouč. Rs
93 ' Me _y °-n·^ ó 99 Me 0
94 -SO,-CH,-NMe-CH,C=CH 100 _ i Me 0
95 -CO-CH,-NMe-CH,- C=CH 101 a 0
96 -CO-CHi-NMe-CH->OCH 102 Me fhrN'Me 0
97 -PS(O-Et)-, 103 ryro'Me O
9S -CO-CH.-NMe-CHMe- ’ Ph 104 a
Tabulka 2
Tabulka 2 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém R1 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = ethylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1 .
• · · ·
- 96 Tabulka 3
Tabulka 3 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = n-propylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 4
Tabulka 4 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém R1 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = isopropylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 5
Tabulka 5 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém R^ = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = cyklopropylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 6
Tabulka 6 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém R^ = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = n-butylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 7
Tabulka 7 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém R^ = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = sek.-butylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 8
Tabulka 8 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , • ·
ve kterém R1 = -H ; R^, R^ = methylová skupina ; R4 = isobutylová skupina ; R$ má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 9
Tabulka 9 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1 , ve kterém = -H ; R^, = methylová skupina ; R4 = cyklobutylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 10
Tabulka 10 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém = -H ; R^, = methylová skupina ; R4 = cyklopropylmethylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 11
Tabulka 11 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém = -H ; t = methylová skupina ; R4 = cyklopentylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 12
Tabulka 12 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; = methylová skupina ; R4 =
2-fenylethylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 13
Tabulka 13 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém = -H ; = methylová skupina ; R4 = • · · · • · • ·
allylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 14
Tabulka 14 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = skupina ;
oj má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 15
Tabulka 15 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = skupina ;
Cl r5 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 16
Tabulka 16 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = -CH2Br , R3, R4 = methylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 17
Tabulka 17 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R-1- = -H ; R2 = -CH2Br , R3 = methylová skupina, R4 = ethylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 18
Tabulka 18 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém = -H ; R2 = -CH2Br , R3 = methylová skupina,
R4 = cyklopropylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
- 99 Tabulka 19
Tabulka 19 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = -CH2Br , R3 = methylová skupina, R4 = n-butylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 20
Tabulka 20 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = -CH2Br , R3 = methylová skupina, R4 = cyklobutylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 21
Tabulka 21 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
9 ve kterém R = -H ; R = skupina ro
methylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 22
Tabulka 22 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, , R3 = met1 9 ve kterém R = -H ; R = skupina hylová skupina ; R4 = ethylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
• ·· ·
100
Tabulka 23
Tabulka 23 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina ro , R3 = methylová skupina ; R4 = cyklopropylová skupina ; R3 má významy , uvedené v tabulce 1.
Tabulka 24
Tabulka 24 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina ro , R3 = methylová skupina ; R4 = n-butylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 25
Tabulka 25 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina >
methylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 26
Tabulka 26 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina rs
R3 = methylová skupina ; R4 = ethylová skupina ; R3 děné v tabulce 1.
má významy, uve- 101 Tabulka 27
Tabulka 27 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina ť''θ , R3 = methylová skupina ; R4 = cyklopropylová skupina ; R3 má významy , uvedené v tabulce 1.
Tabulka 28
Tabulka 28 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
7 ve kterem R = -H ; R = skupina r^s , R3 = methylová skupina ; R4 = n-butylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 29 ve kterém
Tabulka 29 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, O 0<ΤΛΝ'Μθ R3 r4 _
Rl = -H ; R2 = skupina methylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
k a 30
Tabulka 30 obsahuje sloučeniny obecného O vzorce Ib-1,
7 ve kterém R = -H ; R2“ = skupina , R3 = methylová skupina ; R4 = ethylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
- 102 • ·· ·
Tabulka 31
Tabulka 31 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
O ve kterém = -H ; R2 = skupina Me , R3 = methylová skupina ; R^ = cyklopropylová skupina ; R2 má významy , uvedené v tabulce 1.
Tabulka 32
Tabulka 32 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
O ve kterém R^ = -H ; R2 = skupina , r3 = methylová skupina ; R^ = n-butylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 33
Tabulka 33 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R3 = -H ; R2 = skupina -CO-O-Me ; R2, R^ = methylová skupina ; R2 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 34
Tabulka 34 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R^ = -H ; R2 = skupina -CO-O-Me ; R2 = methylová skupina ; R^ = ethylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
·♦··
- 103
Tabulka 35
Tabulka 35 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém = -H ; R3 = skupina -C0-0-Me ; R3 = methylová skupina ; R4 = cyklopropylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 36
Tabulka 36 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina -CO-O-Me ; R3 = methylová skupina ; R4 = n-butylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 37
Tabulka 37 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, ,Me
7 NZ 4 ve kterém Rx = -H ; Rz = skupina ®~ mohylová skupina ; má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 38
Tabulka 38 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
7 I Nt ve kterém Rx = -H ; Rz = skupina ___J hylová skupina ; R4 = ethylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 39
Tabulka 39 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
104 , Me ve kterém = -H ; R2 = skupina = methylová skupina ; R4 = cyklopropylová skupina ; R2 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 40
Tabulka 40 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1, .Me ve kterém Rx = -H ; Rz = skupina \,N^z ; R-5 = methylová skupina ; R4 = n-butylová skupina ; R2 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 41
Tabulka 41 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
O
A ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina O Me R3 R4 _ methylová skupina ; R2 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 42
Tabulka 42 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ib-1,
O ve kterém R1 = -H ; R2 = skupina ť'N O^Me; R3 = methylová skupina ; R4 - ethylová skupina ; R2 má významy, uvedené v tabulce 1.
105
( Ic-1 ) ve
Tabulka 45 obsahuje sloučeniny obecného vzorce kterém R1 = -H ; R2, R3, R4 = methylová skupina ;
Ic-1, má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 46
Tabulka 46 obsahuje sloučeniny obecného vzorce lc-lr ve kterém R1 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = ethy106
lová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 47
Tabulka 47 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém R^ s -H ; R2, R3 = methylová skupina ; = n-propylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 48
Tabulka 48 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém R3 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; =isopropylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 49
Tabulka 49 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; =cyklopropylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 50
Tabulka 50 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém R^ = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R^ = n-butylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 51
Tabulka 51 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R^ = n-cyklopropylmethylová skupina ; R3 má významy, uvedené v tabulce 1.
107
Tabulka 52
Tabulka 52 obsahuje sloučeniny obecného vzorce Ic-1, ve kterém R3 = -H ; R2, R3 = methylová skupina ; R4 = 2-feny lethylová skupina ; R^ má významy, uvedené v tabul- ce 1.
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou částečně známé, dají se vyrobit způsobem a), uvedeným v bodě 3 (viz například T. hisano a kol., Chem. Pharm. Bull 35 (3), (1987), str. 1049 - 1057; Heterocycles 29 (6), (1989), str. 1029
- 1032 ; Chem. Pharm. Bull. 38 (3), (1990), str. 605 - 611; Chem. Pharm. Bull. 39 1), (1991, str. 10 - 17).
Když se při způsobu 3a použije pro výrobu nových derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia jako sloučeniny obecného vzorce II 3,5-dimethyl-pyridin-N-oxid a jako sloučeniny obecného vzorce III N-benzyl-maleinimid, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
endo-Addukt
- 108 Substituované pyridin-N-oxidy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3a podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované obecným vzorcem II . V tomto vzorci značí R1, R2 a R3 výhodně takové zbytky, které byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu .
Substituované pyridin-N-oxidy, používané jako výchozí materiály, jsou částečně známé a mohou se získat zčásti komerčně nebo pomocí metod, známých z literatury (například B. J. Essery a K. Schofield, J. Chem. Soc. (1960), str. 49539).
(-)
Pro oxidaci derivátů pyridinu na N-oxidy obecného vzorce II přicházejí v úvahu nej různější peroxidy, jako je peroxid vodíku, terč.-butylperoxid, organické nebo anorganické peroxidy nebo jejich soli, jako je kyselina 3-chlorperbenzoová, kyselina peroctová, kyselina permravenčí, dibenzoylperoxid a podobně.
Peroxid se může také vyrobit in šitu z jiného peroxidu, například kyselina peroctová z kyseliny octové a peroxidu vodíku.
Peroxidu se výhodně používá stejný ekvivalent jako výchozího pyridinu. Může se také použít přebytku, aby reakce proběhla v plném rozsahu. Vhodná jsou všechna
- 109 rozpouštědla, která sama nevstupují do vedlejších rušivých reakcí s oxidačními činidly, jako je například voda, alkylalkoholy, karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenči,, nebo halogenované uhlovodíky, jako je mimo jiné methylenchlorid. Reakční teploty jsou v rozmezí -30 °C až 130 °C , výhodně -10 °C až 80 °C .
N-substituované maleinimidy, potřebné kromě toho jako výchozí látky pro provádění způsobu 3a podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem III. V tomto vzorci značí R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
N-substituované maleinimidy obecného vzorce III , používané jako výchozí látky, jsou částečně známé, mohou se zčásti získat komerčně nebo pomocí z literatury známých metod (viz například EP 0 608 445 AI, Ν. B. Metha a kol., J. Org. Chem. 25 (1960), str. 1012 až 1015 ; T. F. Braish a kol., Synlett (1992), str. 979 až 980).
Všeobecně je výhodné provádět způsob 3a podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel. Zřeďovací činidla se výhodně používají v takovém množství, aby reakční směs zůstala během celého průběhu postupu dobře míchatelná. Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 3a podle předloženého vynálezu přicházej i v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla.
Jako příklady je zde možno uvést halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlorpropan, methylenchlorid, dichlorbutan, chloroform, tetrachlormethan, tri-
chlorethan, trichlorethylen, pentachlorethan, difluorbenzen,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, chlortoluen a trichlorbenzen ; alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol ; ethery, jako je například ethylpropylether, methyl-terč.-butylether, n-butylether, di-n-butylether, diisobutylether, diisoamylether, anisol, fenetol, cyklohexylmethylether, diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dichlordiethylether a polyether ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu ; aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tripro- pylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin a tetramethylendiamin ; nitrované uhlovodíky, jako je například nitromethan, nitroethan, nitropropan, nitrobenzen, chlornitrobenzen a o-nitrotoluen ; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril a m-chlorbenzonitril ; dále sloučeniny jako je například tetrahydrothiofendioxid, dimethylsulfoxid, tetramethylensulfoxid, diisopropylsulfoxid, benzylmethylsulfoxid, diisobutylsulfoxid a diisoamylsulfoxid ; sulfony, jako je dimethylsulfon, diethylsulfon, dipropylsulfon, dibutylsulfon, difenylsulfon, dihexylsulfon, methylethylsulfon, ethylpropylsulfon, ethylisobutylsulfon a pentamethylensulfon ; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je například heptan, hexan, heptan, oktan, nonan a technické uhlovodíky, například takzvaný Vhite Spirits s komponentami s teplotou varu v rozmezí 40 až 250 °C , cymol, frakce benzinu v rozmezí teploty varu 70 až 190 °C , cyklohexan, methylcyklohexan, petrolether, ligroin, oktan, benzen, toluen a xylen ; estery, jako je například methylester, ethylester, butylester a isobutylester kyseliny octové, dimethylkarbonát, dibutylkarbonát a ethylenkarbonát ; amidy, jako je například formamid, N-methylformamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dipropylformamid, N,N-dibutyl-
111
formamid, N-methylpyrrolidon, N-methyl-kaprolaktam, 1,3-dimethyl-S,4, 5·,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidin, oktylpyrrolidon, oktylkaprolaktam, 1,3-dimethyl-2-imidazolindion, N-formylpiperidin, Ν,Ν’-1,4-diformylpiperazin a ketony, jako je například aceton, methyl ethyl keton a met hylbtrtyl keton.
V úvahu přicházejí pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu samozřejmě také směsi uvedených rozpouštědel a zředovacích činidel.
Výhodná zředovací činidla jsou aromatické halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorbenzen a brombenzen, aromatické nitrované uhlovodíky, jako je nitrobenzen, aromatické uhlovodíky, obzvláště benzen a toluen, ketony, jako je acetofenon, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, sulfoxidy, jako je tet-ramethylensulfoxid a jejích směsí s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.
Způsob 3a.) s.e všeobecně provádí 1:31:,. že s.e nechají reagovat pyridin-N-oxídy obecného vzorce II s N-substituovanými maleínímíďy obecného vzorce ΓΓΓ v některém z uvedených. zřeďovacich. činidel.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 250 °C, výhodně 0 °C až 200 °C , obzvláště výhodně při teplotě místnosti až 150 °C. Pracuje se výhodně za tlaku, který se nastaví za daných reakčních podmínek při zahřátí na potřebnou reakční teplotu.
Pro provádění způsobu Saj podle předloženého vynálezu se pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce II použije všeobecně lr0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 2,0 mol, N-substituovaného maleinimidu.
- 112 Po úplně skončené reakci se reakční roztok ve vakuu zahustí. Produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografíe (viz také příklady provedení).
Jednotlivě je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce la , ve kterých mají zbytky R3 až R4 významy, uvedené v následující tabulce :
- 113 Tabulka
(Ia)
Rl R2 Rj R4
-H -CH, -ch, -CH.-CF,
-H -CH, -CH, -CH,-CH,-F
-H -CH, -CH, -CH-,-CH->-CF,
-H -CH, -CH, -CHMe,
-H -CH, -CH, -CHMe-CF,
-H -CH, -CH, -CH.-CzCH
-H -CH, -CH, -(R)-CHMe-Phenyl
-H -CH, -CH, -CH-,-CO-O-Me
-H -CH, -CH, -CHn-CO-O-tBu
-H -CH, -CH, -(R)-CHMe-CO-O-tBu
-H -ch, -CH, -(R)-CHMe-CO-O-Me
-H -ch, -CH, -(S)-CHMe-CO-O-tBu
-H -CH, -CH, -(S)-CHMe-CO-O-Me
-H -CH,-Br -CH, i -Me
-H -CH,-Br -CH, I -Et
-H -CH-,-Br -CH, | -Cvclopropyl
-H -CH-,-Br -CH, | -Cvclobutyl
-H -CH^-Br -CH, -n-Butyl
-H -CH,-Br -CH, -sec-Butyl
-H -CH,-Br -CH, | -(S)-CHMe-Phenyl
-H -CH,-Br -CH, | -Benzyl
-H -CH,-NMe, -CH, | -Me
-H -CH.-NMe^ -CH, 1 -Et
-H -CH-,-ΝΜβ, -CH, | -Cvclopropyl
-H -CH.-NMe, -CH, | -Cvclobutyl
-H -CH,-NMe, -CH, | -n-Butyl
-H -CH.-NMe^ -CH, | -sec-Butyl
-H -CH,-NMe, -CH, | -(S)-CHMe-Phenyl
-H | -CH.-NMe, -CH, | -Benzyl
• ·· · ·· · ··
- 114 Tabulka (pokračování)
(Ia)
R1 R2 RJ R4
-H <0 -ch3 -Me
-H <0 -ch3 -Et
-H <0 -ch3 -Cytlopropyl
-H -ch3 -n-Butyl
-H <0 -ch3 -Me
-H <0 -ch3 -Et
-H <0 -ch3 -Cyplopropyl
-H <0 -ch3 -n-Butyl
-H <s -CH3 -Me
-H <s -CH3 -Et
-H -ch3 -Cytlopropyl
-H \,s -ch3 -n-Butyl
-H O <_N.Et -CH, -Me
Tabulka (pokračování)
- 115 Μ··»·
( Ia)
R1 I R’ RJ R4
-H O ^N-S° -ch3 -Et
-H 0 <_N.Et -ch3 -Cyclopropyl
-H 0 -ch3 -n-Butyl
-H -CO-O-Me -CH. -Me
-H -CO-O-Me -CH. -Et
-H -CO-O-Me -CH. -CHMe-,
-H -CO-O-Me -CH. -Cytlopropyl
-H -CO-O-Me -CH. -n-Butyl
-H <n-m Me -ch3 -Me
-H Me -ch3 -Et
-H -ch3 -CyHopropyl
-H Me -ch3 -n-Butyl
-H -o -ch3 -Me
-H -o -ch3 -Et
-H ^ΝγΟ'Ε! 0 -ch3 -Me 1
Tabulka (pokračování)
- 116 -
• ···· a *
·· · • ·
• · • ·
• a • · ·
• · • ·
·♦ · · ··>
·· a a
• • 9 • ®
• · • · • «
♦ · · · • ··· • ·
• • • ·
• ·· ··
O
R1 R2 RJ R4
-H ''Ν'', <Νν°.Β 0 -ch3 -Et
-H -CH3 -Me
-H -ch3 -Et
-H M -ch3 -Me
-H /'P - n3 -ch3 -Et
-H -ch3 -Et
117 • · · ·
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě addičnlch solí s kyselinami. Kyseliny, které se mohou použít ke tvorbě solí, jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina malonová, kyselina šfavelová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina stearová, kyselina vinná, kyselina olejová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.
Jako příklady pro. výrobu vhodných solí sloučenin obecného vzorce Ia je možno uvést tvorbu hydrochloridu a přípravu odpovídajících N^-methylamoniumhalogenidů obecného vzorce V r jako je například N^-methylamoniumjodid 7-ethyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu :
Tvorba solí se provádí tak, že se nechají reagovat
118 sloučeniny obecného vzorce Ia například za přítomnosti anorganických kyselin, jako je plynná kyselina chlorovodíková, nebo s alkylačním činidlem, jako je například methyljodid, v některém pro způsob 3a uvedeném zřeďovacím činidle.
Reakční doba činí 10 minut až 24 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -60 °C až 150 °C , výhodně -10 °C až 80 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku. Pro tvorbu solí se pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ia použije všeobecně přebytek kyseliny nebo alkylačního činidla.
Po úplném proběhnuti reakce se většinou vysrážená sůl oddělí, promyje a ve vakuu se usuší (viz také příklady provedení).
Překvapivě je možno nové deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia převést hydrogenací jedné, popřípadě obou dvojných vazeb v dihydropyridinové části na nové deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5 ] furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a Ie a využít pro následné reakce podle způsobu 5 .
Všeobecně se postupuje při způsobu 5 tak, že se nejprve deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia hydrogenují za přítomnosti katalysátoru a za přítomnosti zřeďovacího činidla, přičemž se vytvoří nové deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo-
3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-
- 119 -6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a Ie .
Podle předpokladu se vyskytují sloučeniny obecného vzorce Id ve formě směsi isomerů, sestávající ze 3a-isomeru a 3β-isomerů.
Když se například jako sloučenina obecného vzorce Ia použije pro hydrogenaci 7-benzyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion , potom vznikne směs isomerů 7-benzyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)~ -oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (3a-isomer) a 7-benzyl-l,2,3,4 , 4aa , 5aa , 8aa , 8bct- (±) -oktahydro-3β , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (3£-isomer).
H2, Pd(OH),-uKIÍ
---------------------►
3a-Isomer
36-Isomer
- 120 -
Když se například jako sloučenina obecného vzorce Ia použije pro hydrogenaci 7-methyl-4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion , potom se může vedle směsi isomerů 7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa, 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’, 4 ’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (3a-isomer) a 7-benzyl-1,2,3,4,4aa , 5aa , 8aa , 8bot- (±) -oktahydro-3p , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (3β-isomer) obecného vzorce Id získat také 7-methyl-l,2,4a, 5a, 8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion obecného vzorce Ie .
O
Me
H2, Pd(OH)2- mMÍ
---------------------►
Me směs isomerů 3α/3β .
Jako zřeďovací činidla pro hydrogenaci nacházejí použití inertní organická rozpouštědla, uvedená u postupu 3a , jako jsou například alkoholy, obzvláště ethylalkohol.
Tvorba derivátů l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce • · ♦
- 121 Ie podle předloženého vynálezu může být ovlivňována dále uváděnými podmínkami hydrogenace.
Jako vhodné katalysátory pro prováděni katalytické hydrogenace přicházej i v úvahu všechny obvyklé hydrogenační katalysátory, jako jsou například platinové katalysátory (platinová deska, platinová houba, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny, platinový drát a podobně), palladiové katalysátory m(například palladiová houba, palladiová čerň, oxid palladia, palladiové uhlí, koloidní palladium, palladium-barium-sulfát, palladium-barium-karbonát, hydroxid palladnatý a podobně) , niklové katalysátory (například redukovaný nikl, oxid nikelnatý, Raney-nikl a podobně), rutheniové katalysátory, kobaltové katalysátory (například redukovaný kobalt, Raney-kobalt a podobně) , katalysátory na basi železa (například redukované železo, Raney-železo a podobně) a katalysátory na basi mědi (například redukovaná měď, Raney-měď, Ullman-měď a podobně). Výhodně se však používají katalysátory na basi vzácných kovů, jako jsou například katalysátory na basi platiny, palladia nebo ruthenia, popřípadě na vhodném nosiči, jako je například uhlík nebo oxid křemičitý.
Při provádění hydrogenace se nechá reagovat alkoholický roztok sloučenin obecného vzorce Ia za přítomnosti vhodného hydrogenačního katalysátoru, například hydroxidu palladnatého na uhlí. Reakční doba činí 1 až 20 hodin. Hydrogenace se provádí při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně 15 °C až 100 °C .
Takto získané směsi isomerů (3a-isomery a 3p-isomery) se zpracovávají obvyklým způsobem, například chromatogra- 122 -
fickým čištěním (viz také příklady provedení). Mohou se ale také nechat přímo reagovat (bez dalšího dělení) podle postupů 5a až 5i .
Samozřejmě je také možné použitím chirálního hydrogenačního katalysátoru , například s chirálními difosfinovými ligandy, jako je například (2S,3S)-(-)-2,3-bis-(difenyl-fosfino)-butan [(S,S)-chiraphos](Ν. K. Roberts v Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes (1982), str. 337 ACS Vashington) nebo R-(+)-2,2’- nebo S-(-)-2,2’-bis-(difenyl-fosfino)-1,1’-binaftalen [R(+)-BINAP nebo S(-)-BINAP](viz A. Miyashita a kol., Tetrahedron 40 (1984), str. 1245) také zřetelně zvýšit ve směsi isomerů podíl jednoho isomeru (3a-isomeru nebo 3β-isomeru) , nebo se dá vznik jednoho dalšího isomeru (3a-isomeru nebo 3β-isomeru) dokonce úplně potlačit.
Selektivní získání derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ie může probíhat z odpovídajících N^-methyl-amoniumhalogenidů obecného vzorce V , jako je například N^-methylamoniumjodid a následující N3-demethylací (viz například B. Frpilund a kol., J. Med. Chem. 38, 1995, str. 3287).
Jako příklad selektivní výroby derivátů 1,2,4a,5a,8a, 8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ie podle předloženého vynálezu je možno uvést hydrogenaci odpovídajícího N^-methylamoniumjodidu 7-methyl-4aa,5aa,8aa,8ba-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
- 123 -
Hydrogenace odpovídajícího N3-methylamoniumjodidu se provádí tak, že nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V , například N^-methylamoniumjodid 7-methyl-4aa,5aa,8aa, 8ba-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu za přítomnosti natriumborhydridu ve zřeďovacím činidle, uvedeném pro postup 3a .
Jako zřeďovací činidla pro hydrogenaci se používají výhodně inertní organická rozpouštědla, jako jsou například alkoholy, obzvláště methylalkohol nebo ethylalkohol,
Reakční doba činí 10 minut až 48 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -60 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 80 °C , obzvláště výhodně -10 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku. Pro hydrogenaci se používá pro jeden mol N^-methylamoniumhalogenidu vzorce V všeobecně nepatrný přebytek hydrogenačního činidla.
Po úplně dokončené reakci se reakční směs zpracovává obvyklým způsobem, například chromatografickým čištěním (viz také výrobní příklady).
Při následující N^-demethylaci se všeobecně postupuje tak, že se nejprve nechají reagovat nové 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce VI podle R. F. Olofsona a kol (J. Org. Chem. 49, 1984, str. 2081) za přítomnosti vhodného
- 124 esteru kyseliny chlormravenčí, přičemž se tvoří odpovídající karbamáty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3 ’,4’: 4,5 ] furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ig (viz také způsob 5i).
Jako příklad N^-demethylace 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce VI podle předloženého vynálezu je možno uvést odštěpení odpovídajícího -methylového zbytku 7-methyl-4aa,5aa,8aa,8ba-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pomocí l-chlorethoxykarbonylchloridu
CI-CO-O-CHCI-Me ____► reflux
Me-OH
-----------► reflux
Pro provedení N^-demethylace se zahřívají 1,2,4a,5a, 8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin- 6,8(7H)-diony obecného vzorce VI za přítomnosti přebytku 1-chlorethoxykarbonylchloridu.
Reakční doba činí 1 až 24 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí 0 °C až 200 °C , výhodně 5 °C až 150 °C, obzvláště výhodně 50 °C až 130 °C .
125
444·· 44 ·· 4 *44···*
4 · · 4 · · ·· 4 • * *· ······ 44*44 • 4 4*4··· *444 4* 4 4444
Tímto způsobem získané l-chlorethoxykarbonyl-l,2,4a, 5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony se zpracovávají obvyklými způsoby, například chromatografickým čištěním (viz také výrobní příklady).
Potom se získané l-chlorethoxykarbonyl-l,2,4a,
5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony nechají reagovat v některém z rozpouštědel, uvedených v postupu 3a .
Jako zřeďovací činidla pro N^-demethylaci se používají výhodně inertní organická rozpouštědla, jako jsou například alkoholy, obzvláště methylalkohol nebo ethylalkohol.
Reakční doba činí 10 minut až 48 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 10 °C až 80 °C . Může se v zásadě pracovat za normálního tlaku.
Po úplně dokončené reakci se vzniklý hydrochlorid zpracovává obvyklým způsobem (viz také výrobní příklady).
Když se při způsobu 5a pro výrobu nových 1-substituovaných derivátů 2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-ethyl1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolof3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako sloučenina obecného vzorce VII methyljodid, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
···· • · ·
- 126 -
[Base]
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5a podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí , R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa , 5aot, 8aa , 8bot- (±) -oktahydro-3a , 4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Alkylační činidla nebo heteroarylační činidla (R^ = heteroaryl) , používaná kromě toho pro provádění způsobu 5a jako výchozí látky, jsou všeobecně definovaná vzorcem VII .
Ve vzorci VII má R3 významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné a E značí elektrony přitahující odštěpitelnou skupinu.
127
Vhodné odštěpitelné skupiny j sou například atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, sulfonátové skupiny, jako je arylsulfonátová a perfluoralkylsulfonátová skupina, monosubstituované diazoskupiny a monosubstituované nitrátoskupiny, j akož i skupiny uvedené v J. March, Advanced Organic Chemistry, . vyd., John Viley & Sons, New York 1985, str. 310 až 316.
Alkylační a heteroarylační činidla obecného vzorce VII jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl V/3, str. 830, 862 ; díl V/4, str. 361, 610).
Všeobecně je výhodné provádět způsob 5a podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel .
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 3a podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla.
Výhodná zřeďovací činidla jsou ketony, obzvláště aceton, methylethylketon nebo methylbutylketon, amidy, obzvláště Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methyl-pyrrolidon, benzinové frakce v intervalu teploty varu 70 °C až 190 °C , obzvláště benzen, toluen, chlorbenzen, brombenzen, nitrobenzen nebo xylen, nebo směsi těchto s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.
Samozřejmě je možno při provádění způsobu 5a podle
128
předloženého vynálezu použít směsí uvedených rozpouštědel a zřeďovacích činidel.
Jako basická pomocná reakční činidla přicházejí pro provádění způsobu 5a podle předloženého vynálezu v úvahu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, jako jsou například aminy, obzvláště terciární aminy, jakož i sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Jako příklady je zde možno uvést hydridy, hydroxidy, oxidy nebo uhličitany lithia, sodíku, draslíku, hořčíkům vápníku a barya, dále další basické sloučeniny, jako je triethylamin, trimethylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricyklohexylamin, triamylamin, trihexylamin, N,N-dimethyl-anilin, Ν,Ν-dimethyl-toluidin, N,N- -dimethyl-p-aminopyridin, N-methyl-pyrrolidin, N-methyl-piperidin, N-methyl-imidazol, N-methyl-pyrrol, N-methyl-morfolin, N-methyl-hexamethylenimin, pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin, 4-dimethylamino-pyridin, chinolin, a-pikolin, β-pikolin, isochinolin, pyrimidin, akridin, Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethylendiamin, Ν,Ν,Ν’,N’-tetraethylendiamin, chinoxalin, N-propyl-diisopropylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-methyldiisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, triethylendiamin, diazabicyklooktan (DABCO) , diazabicyklononen (DBN) , diazabicykloundecen (DBU), 7-methyl-1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), cyklohexyltetrabutylguanidin (CyTBG) cyklohexyl-tetramethylguanidin (CyTMG) , N,N,N,N-tetramethyl-l, 8-naftalendiamin a pentamethylpiperidin.
Výhodně se používají terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je například triethylamin, N,N-diisopro• · · ·
129 pylethylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin nebo N-methylmorfolin, jakož i uhličitany alkalických kovů, obzvláště hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Způsob 5a podle předloženého vynálezu se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Id za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla se sloučeninami obecného vzorce VII v některém z uvedených zřeďovacích činidel.
Reakční doba činí 4 až 48 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 °C až 250 °C , výhodně 0 °C až 200 °C , obzvláště výhodně 0 °C až 150 °C . Pracuje se za normálního tlaku. Pro provádění způsobu 5a podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id všeobecně 1,0 až 6,0 mol, výhodně 1,0 až 4,0 mol, basického pomocného reakčního činidla a 1,0 až 4,0 mol, výhodně 1,0 až 2,0 mol alkylačního činidla vzorce VII .
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyj e, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávaj i obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilaci nebo sloupcovou chromatografii (viz také výrobní příklady).
Popřípadě může pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ib a Ic při způsobu 5a podle předloženého vynálezu přicházet v úvahu z literatury známá aminoalkylace nebo reduktivní aminoalkylace (viz Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, díl XI/1, str. 648 ; V. S. Emerson, Org. Reactions 4 (1948), str. 174).
• ·
- 130 Když se při způsobu 5b pro výrobu nových derivátů
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-ethyl1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako sloučenina obecného vzorce VIII akrylonitril, potom se dá způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Me
1,2,3,4,4aot, 5aa , 8aa , 8ba- (±) -oktahydro-3a , 4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5b podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí , R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Sloučeniny, používané kromě toho pro provádění způso
131 • · · · bu 5b podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definovaná vzorcem VIII .
Ve vzorci VIII má R® významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné a A značí vhodnou akceptorovou skupinu, například nitroskupinu, nitrilovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxy lu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl VII, str. 205).
Reakce sloučenin obecného vzorce Id se sloučeninami obecného vzorce VIII se provádí popřípadě za přítomnosti katalysátoru za použití zřeďovacích činidel.
Jako zřeďovaci činidla pro provádění způsobu 5b podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu inertní organická rozpouštědla, uváděná ve způsobu 3a , jako jsou například alkoholy, obzvláště methylalkohol nebo ethylalkohol.
Způsob 5b se provádí tak, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce Id , popřípadě za přítomnosti vhodného katalysátoru, se sloučeninami obecného vzorce VIII v některém z uvedených zřeďovacích činidel.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně -5 °C až 150 • · · · • ·
132 • · · · · · · · · · • · ·· ······ ···· · • · ··· · · · ···· ·· · ·· · · °C , obzvláště výhodně 0 °C až 100 °C . Pracuje se vzásadě za normálního tlaku, ale může se pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuj e za normálního taku nebo při tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes
1,5 MPa .
Pro provádění způsobu 5b podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 2,0 mol, sloučeniny obecného vzorce VIII .
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávají obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).
Když se při způsobu 5c pro výrobu nových derivátů l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-ethyl1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako epoxid obecného vzorce IX (±)-2,3-epoxypropylisopropylether, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
O
OH • · · · • ·
133 • · · · · • · · · · • ···· ♦ · · · • ·· ·····« · · · · · • · · · · ··· • · · ♦ ·· · 9 9 9 9
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5c podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí R3·, R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Sloučeniny, používané kromě toho pro provádění způsobu 5c podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorcem IX .
Ve vzorci IX má R3 významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné.
Epoxidy obecného vzorce IX jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl VI/3, str. 371 ; D. Swern, Org. Reactions 7 (1953), str. 378) .
Reakce sloučenin obecného vzorce Id se sloučeninami
- 134 -
obecného vzorce IX se provádí popřípadě za přítomnosti katalysátoru za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel za použití zřeďovacích činidel.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 5c podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu inertní organická rozpouštědla, uváděná ve způsobu 3a , jako jsou například ethery, obzvláště methyl-terč.-butylether, tetrahydrofuran nebo dioxan a alkoholy, obzvláště methylalkohol.
Jako popřípadě použitá pomocná reakční činidla pro provádění způsobu 5c podle předloženého vynálezu je možno použít všechna basická pomocná reakční činidla, uvedená při postupu 5a , obzvláště hydridy alkalických kovů.
Způsob 5c se provádí tak, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce Id , popřípadě za přítomnosti pomocného reakčního činidla, s epoxidem obecného vzorce IX v některém z uvedených zřeďovacích činidel.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně -5 °C až 150 °C , obzvláště výhodně 0 °C až 100 °C . Pracuje se vzásadě za normálního tlaku, ale může se pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuje za normálního taku nebo při tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes
1,5 MPa .
Pro provádění způsobu 5c podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id všeobecně 0,5 až 2,0 mol, výhodně 0,5 až 1,5 mol, epoxidu.
135
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyj e, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávají obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografii (viz také výrobní příklady).
Když se při způsobu 5d pro výrobu nových derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-methyl1,2,3,4,4aa , 5act, 8aa , 8ba- (±) -oktahydro-3tt , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako sloučeniny obecného vzorce X allylester kyseliny chlormravenčí, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčniho schéma :
1,2,3,4,4aot, 5aa , 8aa , 8ba- (±) -oktahydro-3a , 4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5d podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí R1, R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony
136 ·· · ······· • · · · · ····· • · · · · ···· · ··· · · ·· · · ···· ···· ·· · ·· ·· obecného vzorce Id jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyrídin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Sloučeniny, používané kromě toho pro provádění způsobu 5d podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorcem X .
Ve vzorci X mají G, X, Y a V významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu j ako výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz například: Persubstituierte Allophansáurehalogenide: DE-OS 2 008 116 ; Carbamoylchloride : Liebigs Ann. 299, str. 85 ; Carbamate : Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4).
Reakce sloučenin obecného vzorce Id se sloučeninami obecného vzorce X se provádí výhodně za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel a za použití zřeďovacích činidel.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 5d podle předloženého vynálezu přicházej i v úvahu inertní aprotická rozpouštědla, uváděná ve způsobu 3a , jako jsou například tetrahydrofuran, acetonitril nebo dioxan, nebo také halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid.
• · • · • ·
137 • · · · · ···· · ··· · · • · · · · · · · ···· ·· · ·· ··
Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění způsobu 5d podle předloženého vynálezu je možno použít kyseliny vázající činidla, výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.
Způsob 5d se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Id za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla, se sloučeninami obecného vzorce X v některém z uvedených zřeďovacích činidel.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 150 °C , výhodně -5 °C až 80 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu 5d podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, acylačního činidla.
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávají obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).
U sloučenin, získaných způsobem 5d , s halogenacylovým zbytkem (G = X karbonyl) nebo halogensulfonylovým zbytkem (G = X sulfonyl) , může se halogenový zbytek pomocí obvyklých způsobů v následné reakci substituovat vhodnými nukleofily obecného vzorce XVIII (R33-YH) , napři138
klad aminoslouceninami, hydroxyslouceninami nebo merkapto sloučeninami.
Výměna halogenu se při tom provádí za k tomu obvyklých reakčních podmínek, většinou za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel a může se popřípadě urychlit pomocí katalysátorů (viz také příklady provedeni).
Když se při způsobu 5e pro výrobu nových derivátů
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů a 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(H)-dionů obecného vzorce Ib a Ie použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id a Ie 7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, popřípadě 7-methyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, a jako anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce XI anhydrid kyseliny diglykolové, potom se dá způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
O
- 139 -
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8 ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, a 1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5e podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorci Id a Ie. V těchto vzorcích značí R3, R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které j iž byly uváděny j ako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib a Ic podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a 1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, obecných vzorců Id a Ie jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Anhydridy karboxylových kyselin, používané kromě toho pro provádění způsobu 5e podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorcem XI .
Ve vzorci XI má Q významy, uváděné již dříve ·«··
- 140 v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné.
Anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce XI jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl VII/4, str. 120 ; díl VIII, str. 477).
Reakce sloučenin obecného vzorce Id a/nebo Ie se sloučeninami obecného vzorce XI se provádí popřípadě za přítomnosti pomocných reakčních činidel a za použití zřeďovacích činidel.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 5e podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu inertní aprotická rozpouštědla, uváděná ve způsobu 3a , jako jsou například ethery, obzvláště methyl-terč.-butylether, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Jako popřípadě použitá pomocná reakční činidla pro provádění způsobu 5e podle předloženého vynálezu je možno použít všechna kyseliny vázající činidla, uvedená u způsobu 5a , výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.
Způsob 5e se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Id a/nebo Ie , popřípadě za přítomnosti katalysátoru, s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce XI v některém z uvedených zřeďovacích činidel.
- 141 Jako katalysátory při tom mohou přicházet v úvahu jak basická pomocná reakční činidla, uvedená v postupu 5a , tak také kyselé katalysátory. Jako takové je možno uvést prakticky všechny minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny. K minerálním kyselinám patří výhodně halogenovodikové kyseliny, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, jakož i kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforitá nebo kyselina dusičná a k Lewisovým kyselinám patří výhodně chlorid hlinitý, fluorid boritý nebo jeho etherát, chlorid titaničitý a chlorid cíničitý.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 °C až 250 °C , výhodně -5 °C až 200 °C , obzvláště výhodně 0 °C až 150 °C . Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu 5e podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id a/nebo Ie všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, anhydridu karboxylové kyseliny.
Alternativně se může způsob 5e provádět také s přebytečným anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce XI bez zřeďovacího činidla, pokud zůstane reakční směs dobře míchatelná.
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávají obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilaci nebo sloupcovou chromatografii (viz také výrobní příklady).
- 142 Když se při způsobu 5f pro výrobu nových derivátů
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-methyl1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolof3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako deriváty aminokyselin obecného vzorce XII N-benzyl-oxykarbonylsarkosin (Z-Sar-OH) , potom se dá způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5f podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí R3, R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furof3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id jsou nové a mohou se získat pomocí výše
- 143 • ··· ···· • · ♦ · ····· ♦ ♦ ♦ ······ ···· · • · · · · ·· • · · Φ ♦ ···» uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Deriváty aminokyselin, používané kromě toho pro provádění způsobu 5f podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorcem XII .
Ve vzorci XII mají G, Q, X, R6, R7 a R8 významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné.
Přírodní nebo syntetické aminokyseliny, používané jako výchozí látky, se mohou vyskytovat, pokud jsou chirální, v (S)- nebo (R)-formě (popřípadě L- nebo D-formě).
Například je možno uvést :
Aad, Abu, jAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, BAla, ÁAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMer, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec. Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ÁPro, Pse, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BT’ni, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Cng, Thia (viz například Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, díl XV/1 a 2, Stuttgart, 1974)
Sloušeniny obecného vzorce XII se mohou zčásti získat komerčně nebo pomocí metod známých z literatury (viz například : N-methylaminokyseliny : R. Bowmann a kol., J. Chem. Soc. (1950), str. 1346 ; J. R. McDermott a kol., Can. J.
- 144 -
Chem. 51 (1973, str. 1915 ; H. Vurziger a kol., Kontakte (Měrek, Darmstadt) 3 (1987), str. 8).
Reakce 1,2,3,4,4aa , 5aa , 8aot, 8ba- (±) -oktahydro-3a , 4a-alkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ic s deriváty aminokyselin obecného vzorce XII se provádí výhodně za přítomnosti kopulačních reagencií a za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla za použití zřeďovacích činidel.
Jako kopulační činidla pro provádění způsobu 5f) podle předloženého vynálezu nacházejí použití všechna činidla, která jsou vhodná pro výrobu amidových vazeb (viz například Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl 15/2 ; Bodanszky a kol., Peptide Synthesis /Viley & Sons, New York 1976/ nebo Gross, Meinhofer, The Peptides : Analysis synthesis, biology /Academie press, New York 1979/) . Výhodně je možno uvést následující metody :
Metoda aktivních esterů s pentachlorfenolem (Pcp) a pentafluorfenolem (Pfp) , N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamidem (HONB) , l-hydroxy-benzotriazolem (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinem jako alkoholovými komponentami, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) způsobem DCC-additiv nebo s anhydridem n-propanfosfonové kyseliny (PPA) a metoda směsných anhydridů s pivaloylchloridem, ethylchlorformiátem (EEDQ) nebo isobutylchlorformiátem (IIDQ) nebo kopulací s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) nebo chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) nebo reagenciemi na basi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA) , nebo uroniovými reagenciemi,
145 • · · · e · c
jako je 2-(ΙΗ-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borát (TBTU) .
Výhodná je kopulace s fosfoniovými reagenciemi, jako je chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino-fosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) a reagencií na basi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) nebo difenylfosforylazid (DPPA) .
Jako basická pomocná reakční činidla»pro provádění způsobu 5f podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny vhodné látky vázající kyseliny, uvedené pro způsob 5a .
Výhodně přicházejí v úvahu terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.
Všeobecně je výhodné provádět způsob 5f podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel. Tato zřeďovací činidla se výhodně přidávají v takovém množství, aby reakční směs byla během celého postupu dobře míchatelná. Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro prováděníní způsobu 3a podle předloženého vynálezu všechna inertní organická rozpouštědla, jako jsou například halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo 1,2-dichlormethan a směsi těchto s jinými uvedenými zřeďovadly.
Způsob 5f se všeobecně provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Id za přítomnosti
- 146 uvedených kopulačních reagencií a za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel se sloučeninami obecného vzorce XII v některém z uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C , výhodně -5 °C až 50 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu 5f podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Id všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, kopulačního činidla.
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávají obvyklým způsobem, krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).
Když se při způsobu 5g pro výrobu nových derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-methyl1,2,3,4,4aa , 5aa , 8aa , 8bot- (±) -oktahydro-3a , 4a-dimethyl-6H-pyrroloí3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony a jako sloučeniny obecného vzorce XIII trichloracetylisokyanát, způsob znázornit pomocí následujícího reakčního
Me potom se dá schéma :
O
- 147 1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5g podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí , R2, R3 a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id , použité jako výchozí látky, jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Sloučeniny, používané kromě toho pro provádění způsobu 5g podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorci XIII a XIV .
Ve vzorcích XIII a XIV mají R11, Y, G1, X a X1 významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné.
Sloučeniny vzorců XIII a XIV jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, mohou se získat komerčně nebo pomocí z literatury známých metod (Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4) .
Reakce sloučenin obecného vzorce Id se sloučeninami vzorců XII nebo XIV způsobem 5f podle předloženého vyná148 • · · ·· ·· • · · · · · · • ··· · ··· • ····· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · lezu se provádí výhodně za přítomnosti zřeďovacích činidel, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla .
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 5g podle předloženého vynálezu nacházejí použití rozpouštědla, uvedená pro způsob 3a jako jsou například nitrily, jako acetonitril, propionitril, butyronitril, obzvláště acetonitril, nebo ethery, jako ethylpropylether, n-butylether, diethylether, dipropylether, diisopropylether, di-n-butylether, díisobutylether, diisoamylether, tetrahydrofuran a dioxan, obzvláště tetrahydrofuran a dioxan.
Způsob 5g se může provádět také za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla, Jako takováto basická pomocná reakční činidla pro provádění způsobu 5g podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna činidla vázající kyseliny, uvedená pro způsob 5a , výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin a amidinové base nebo guanidinové base, jako je diazabicyklo(4.3.O)nonen (DBN), diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (DBU) , obzvláště 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undesen (DBU) .
Způsob 5g se všeobecně provádí tak, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce Id s ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce XIII nebo XIV v některém z výše uvedených zřeďovacích činidel, popřípadě za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel. Reakční doba činí 1 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -50 °C až 200 °C , výhodně -20 °C až 150 °C , obzvláště výhodně -10 °C až 120 °C .
• « · ·
- 149 -
Může se pracovat v zásadě za normálního tlaku, ale může se pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuje za normálního taku nebo při tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
Po úplně dokončené reakci se reakční směs zpracovává obvyklým způsobem (viz také výrobní příklady).
Způsoby výroby organických karbamátů z basicky reagujících aminů, oxidu uhličitého a alkylačních činidel za přítomnosti basických solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a amonia jsou známé (viz EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 a zde citovaná literatura).
Nyní bylo zjištěno, že také basické deriváty 1,2,3,4, 4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a Ie reagují jako sekundární aminosloučeniny s oxidem uhličitým a alkylačním činidlem za přítomnosti uhličitanů kovů na karbamáty obecného vzorce Ib a Ic .
Když se při způsobu 5h pro výrobu nových derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce Id 7-methyl1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion, oxid uhličitý a uhličitan draselný a jako sloučeniny obecného vzorce Vila propargylbromid, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
- 150
Výhodně se při způsobu 5H použijí deriváty
1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3',4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Id , ve kterém značí R1, R2, a R4 výhodně takové zbytky, které již byly uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu.
1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dialkyl6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diony obecného vzorce Id , použité jako výchozí látky, jsou nové a mohou se získat pomocí výše uvedeného hydrogenačního postupu z derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia .
Jako oxid uhličitý se mohou při způsobu podle předloženého vynálezu používat obvyklé komerční produkty, popřípadě také takzvaný suchý led.
- 151 Alkylační činidla obecného vzorce Vila , používaná kromě toho pro provádění způsobu 5h podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie.
Ve vzorci Vila má R11 významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako výhodné a Hal značí elektrony přitahující odštěpitelnou skupinu.
Vhodné odštěpitelné skupiny jsou například atomy halogenu, jako fluor, chlor, brom a jod, sulfonáty, jako arylsulfonát a perfluoralkylsulfonát, monosubstituovaná díazoskupina a monosubstituovaná nitrátoskupina, jakož i skupiny uváděné v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. , John Viley & Sons, New York 1985, str. 310 až 316.
Jako basicky reagující sloučeniny je možno v předloženém vynálezu použít jednu nebo více basických sloučenin prvků lithia, sodíku, hořčíku, draslíku, vápníku, rubidia, stroncia, cesia, barya a/nebo amonia. Jako basické sloučeniny přicházejí v úvahu například basicky reagující soli, oxidy, hydridy a hydroxidy. Například je možno uvést hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid rubidný, hydroxid horečnatý, hydroxid draselný, hydroxid strontnatý, hydroxid barnatý, oxid lithný, peroxid sodný, oxid draselný, peroxid draselný, oxid vápenatý, oxid barnatý, oxid horečnatý, oxid strontnatý, uhličitan lithný, hydrogenuhličitan lithný, uhličitan rubidný, hydrogenuhličitan rubidný, hydrogenuhličitan česný, uhličitan česný, kyanid lithný, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid rubidný, hydrogenuhličitan
152 ···· ·· · ·· ·· • · · · · · · • ···· ···· • ·· ······ ··· · • · · · · · • · · · · · · · amonný, uhličitan česný, amoniumkarbamát, sirník draselný, hydrogensirník sodný a/nebo jejich přírodně se vyskytující nebo synteticky získatelné směsi, jako je například dolomit nebo magnesiumoxidkarbonát a/nebo sloučeniny, které obsahují kovový sodík nebo draslík v odpovídajících uhličitanech v dispergované formě.
Výhodné j sou však uhličitany a/nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, zcela obzvláště výhodný je uhličitan česný nebo uhličitan draselný.
Basicky reagující sloučeniny se mohou použít v bezvodé formě, nebo, pokud se jedná o soli, které krystalisují ve formě hydrátů, také v hydrátisované formě. Výhodně se však používají bezvodé sloučeniny.
Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu 5h podle předloženého vynálezu se používají rozpouštědla, uváděná pro způsob 3a , jako například amidy, jako je hexamethylenfosfortriamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dipropylformamid , N,řítí i butyl formami d, N-methyl-pyrrolidon nebo N-methyl-kaprolaktam, obzvláště Ν,Ν-dialkylformamidy, jako je N,N-dimethylformamid a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, tetramethylensulfoxid, dipropylsulfoxid, benzylmethylsulfoxid, diisobutylsulfoxid, dibutylsulfoxid nebo diisoamylsulfoxid, obzvláště dimethylsulfoxid.
Alternativně se může způsob 5h provádět také za přítomnosti basických reakčních pomocných činidel, to znamená za přítomnosti dalších basí, například v množství méně než 0,5 mol, vztaženo na použitou basi.
Jako taková basická pomocná reakční činidla pro
153
Φ· · ·· ·· • · · · · · • · · · · ·· ····· · ···· · • · ··· ··· ··· · ·· · ·· ·· provádění způsobu 5h podle předloženého vynálezu mohou přicházet v úvahu všechna činidla vázající kyseliny, uváděná při způsobu 5a , výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je například triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyl-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin, jakož i amidinové base nebo guanidinové base, jako je diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO) , diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN) , 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (DBU), 7-methyl-1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), cyklohexyltetrabutylguanidin (CyTBG), cyklohexyl-tetramethylguanidin (CyTMG) a N,N,N,N-tetramethyl-l,8-naftalendiamin, obzvláště cyklohexyltetrabutylguanidin (CyTBG) a cyklohexyl-tetramethylguanidin (CyTMG) .
Způsob 5h se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Id uvedou do styku za přítomnosti oxidu uhličitého, s dvojnásobným až trojnásobným přebytkem uhličitanu alkalického kovu vzorce XV a alkylačním činidlem vzorce Vila v některém ze zřeďovacích činidel, uvedených u způsobu 3a , popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla, při teplotě místnosti. Ve druhém reakčnim kroku probíhá alkylace in šitu vytvořených solí s alkalickými kovy vzorců XIV a XVII se sloučeninami vzorce Vila v průběhu 1 až 72 hodin při reakční teplotě v rozmezí -50 °C až 180 °C , výhodně -30 °C až 150 °C , obzvláště -10 °C až 100 °C.
Může se pracovat v zásadě za normálního tlaku, ale může se pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuje za normálního taku nebo při tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
- 155 vynálezu jako výhodné .
Deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce If , potřebné jako výchozí látky, se mohou připravit pomocí výše uvedeného způsobu 5d podle předloženého vynálezu .
Nukleofilní činidla vzorce XVIII , potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5i podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně. Ve vzorci XVIII mají rH a Y významy, uváděné jako výhodné již v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu j ako výhodné.
Způsob 5i se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce If nechají reagovat za přítomnosti nukleofilního činidla vzorce XV v některém z výše uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 10 °C až 200 °C , výhodně 200 °C až 150 °C , obzvláště při teplotě varu zřeďovacího činidla.
Může se pracovat v zásadě za normálního tlaku, ale může se pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuje za normálního taku nebo při tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
Po úplně dokončené reakci se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Vypadlé produkty se zpracovávaj í obvyklým způsobem, krysta- 154 • · · · ··
Po úplně dokončené reakci se reakční směs zpracovává obvyklým způsobem (viz také výrobní příklady).
Když se při způsobu 5i pro výrobu nových derivátu 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionů obecného vzorce Ib použijí jako sloučeniny obecného vzorce If 1-(4-nitrofenoxy-karbonyl) -7-methyl-l, 2,3,4,4aa , 5aa , 8aa, 8ba- (±) -oktahydro- 3a , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion a jako nukleofil obecného vzorce XVIII morfolin, potom se dá způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
Deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 5i podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované obecným vzorcem If . V tomto vzorci mají R3, R2, R3, R4, R^, G, V a X výhodně významy, uváděné již dříve v souvislosti s popisem látek obecného vzorce If podle předloženého
- 156 • · · ·
lisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).
Pomocí způsobů 5a až 5i je možno získat z jednotlivých výchozích surovin jak s (S)-konfigurací, tak také s (R)-konfigurací (popřípadě L- a D-konfigurací) sloučeniny podle předloženého vynálezu za zachování původních konfigurací výchozích látek.
Jako rozpouštědla, označovaná v předcházejících variantách způsobů 5a až 5i jako inertní rozpouštědla, jsou míněna vždy rozpouštědla, která jsou za daných reakčních podmínek inertní, avšak nemusí být inertní za libovolných reakčních podmínek.
Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparasitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně) , takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.
K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště :
Ze třídy Pseudophylidea například :
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus • · · · • ·
- 157 spp., Lígula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..
Ze třídy Cyclophyllidea například : Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp..
Z podtřídy Monogenea například: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..
Z podtřídy Digenea například:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schístosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobílharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonímus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonísmus spp..
Ze třídy Enoplida například:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp..
- 158 Ze třídy Rhabditia například:
Micronema spp. a Strongyloides spp..
Ze třídy Strongylida například:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp. , Oesophagostomum spp. , Chbertia spp. , Stephanurus spp. , Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..
Ze třídy Oxyurida například:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp. , Aspiculuris spp. a Heterakis spp. .
Ze třídy Ascaridia například:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..
Ze třídy Spirurida například:
Gnathostoma spp. , Physaloptera spp. , Thelazia spp. , Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..
···· • ·
159
Ze třídy Filariida například:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp. , Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Vuchereria spp. a Onchocerca spp..
Ze třídy Gigantorhynchida například:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.
• · · ·
- 160 • ······ ♦··· · • · · · · * ·· · ·· ··
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspensí nebo emulsí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí například formou injekcí (intramuskulární, subcutánní, intravenosní, intraperironeální) nebo pomocí implantátů.
Jako vhodné přípravky je možno uvést :
Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé ;
Emulse a suspense pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky ;
Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masřovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v olej i ;
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, boli, kapsle ; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.
Injekční roztoky se aplikuji intravenosně, intramuskulárně a subcutánně.
Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně
161
0 ·0·
9··» · • 0 ·· • 0 0 «
0 00 »Ť· » <
0 0 »9 přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, base, pufrovaci soli, antioxidanty a konservačni prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.
Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fy ziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konservačni činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo.
Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.
Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávaji, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí • ·
162
stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.
Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulosy, pólyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konsistencí. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedená výše.
Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.
Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ocgranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.
Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester
163 • · · · ·· ·· kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiři čitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.
Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.
Emulse se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako inj ekce.
Emulse j sou buď typu voda v olej i nebo typu olej ve vodě.
- 164 -
Uvedené emulse se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenisuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskositu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastmými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglycerídy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podob165
ně .
Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol
Také jsou vhodné mastné kyseliny, jako jsou například kyseliny olejové, nebo jejich směsi.
Jako hydrofilní fázi je možno uvést :
vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají : neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether ;
amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionát nebo lecitin ;
anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné .
Jako další pomocné látky se mohou použít viskositu zvyšující a emulse stabilisující látky, jako je například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo • · · ·
166 • · · · · •·· · ·· · ·· směsi uvedených látek.
Suspense se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspensí a emulsí pouze svojí vyšší viskositou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
167 • ΦΦΦ φ φ φ φ · φ φ · · • · φ φ φ φ · φ φ • · · ······ ··· · • · φ · φ · • φφ φ φφφφ
Organické látky jsou například cukr, celulosa, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
Pomocné látky jsou konservační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát horečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je například mikrokrystalická celulosa.
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamáty, praziquantel, pyrantel nebo také febantel.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.
168 • ·· · • · · · ···· · ··· · · • · ··· ··· ···· · · · ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Test Nematodů in vivo
Haemonchus contortus/ovce
Ovce, infikované experimentálně Haemonchus contortus, byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.
Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.
Úplné zastavení vyměšování vaj íček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).
Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) j sou patrné z následuj ící tabulky :
169 ····
Účinná látka příklad č. účinná dávka v mg/kg
1 5
2 5
4 5
7 5
9 5
15 5
41 5
49 5
54 5
67 5
72 5
73 5
78 5
82 5
Přiklad B
Test Nematodů in vivo
Trichostrongylus colubriformis / ovce
Ovce, infikované experimentálně Trichostrongylus colubriformis byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.
··«· • ·
170
Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka červů a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.
Úplné zastavení vyměšování vaj íček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).
Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) jsou patrné z následující tabulky :
Účinná látka příklad č. účinná dávka v mg/kg
3 5
4 5
20 5
41 5
74 5
81 5
Výrobní příklady
Příklad 1
7-benzyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
171
7,4 g (0,04 mol) N-benzylmaleinimidu a 2,4 g (0,02 mol) 3,5-dimethyl-pyridin-N-oxidu se ve 30 ml toluenu míchá po dobu 10 hodin za teploty varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Lieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1). Získá se takto 3,6 g (58,0 % teorie) 7-benzyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
T.t.: 123 až 124 °C ]H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,27 (s, 3H, C-CH3); 1,56 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,94 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 7,9 ); 4,24 (dd, 1H, J = 9,6; 2,4 Hz); 4,57 (s, 2H, -CH2-fenyi ); 4,76 (d, 1H, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 5,74 (dd, 1H, =CH-; J = 2,4;
1,2 Hz) 7,26-7,41 (2m, 5H, fenyl ); 7,53 (ζ 1H, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13, δ): 17,8; 24,8 (-CH3); 42,0 (-CH2); 50,1; 65,7 (-CH-) 74,4 (-O-CH-); 79,2 (-C-Me); 128,4 (=CMe); 131,1; 159,1 (=CH-; Hetaryl); 127,5; 128,1; 128,7; 135,0 (=CH-; fenyl); 172,7; 173,7 (-C=0) ppm.
EI-MS m/z (%); 310 (M*,100); 271 (38); 214 (62).
Analogicky se mohou získat sloučeniny obecného vzorce Ia, uvedené v následující tabulce 53 .
- 172 • · · ·
Tabulka 53
Příklady sloučenin obecného vzorce I
Př. R1 R2 RJ R4 1 fyz. dat.
2 -H -Methyl -Methyl -Methyl F: 177-180 °C
3 -H -Ethyl -Ethyl -Methyl F: 80 °C
4 -H -Methyl -Methyl -Ethyl F: 103-104 °C
5 -H -Ethyl -Ethyl -Ethyl F: 94 °C
6 -H -Methyl -Methyl -n-Propyl F: 76-78 °C
7 -H -Methyl -Methyl -Cyklopropyl F: 103 °C
8 -H -Methyl -Methyl -Allyl F: 115-118 °C
9 -H -Methyl -Methyl -n-Butyl F: 80-81 °C
10 -H -Methyl -Methyl -Isobutyl F: Oel
11 -H -Methyl -Methyl -Cyklobutyl F: 82 °C
12 -H -Methyl -Methyl -Cyklopropylmethyl F: 89 °C
13 -H -Methyl -Methyl -Cyklopentyl F: Oel
14 -H -Methyl -Methyl -Cyklohexyl F: 133-135 °C
15 -H -Methyl -Methyl CH(CH?)-fenyl ? F: 117-118 °C
16 -H -Methyl -Methyl 2,6-Difluorfenyl F: 194 °C
17 -H -Methyl -Methyl 4-Brom- W F: 218 °C
18 -H -Ethyl -Ethyl 4-Brom-fenyl F: 174-176 °C
19 -H -Methyl -Methyl 2,4,6-Trimethvl-fenyl F: 61-62 °C
20 -H -Methyl -Methyl N-Morpholinyl F: 153 °C
21 -H -Methyl -Methyl 4-t-Butvl-benzyl F: 117 °C
22 -H -Methyl -Methyl 2,6-Dichlor-benzyl F: 180 °C
23 -H -Methyl -Methyl 4-Cl,3-CFvBenzvl F: 128-129 °C
24 -H -Methyl -Methyl r^c' F: 144-145 °C
25 -H -Methyl -Methyl F: 198-200 °C
- 173 Tabukla 53 (pokračování)
Př. R1 R2 R3 R4 fyz. dat.
26 -H -Methyl -Methyl A-CF^S-feny1 F: 137 °C
27 -H -Methyl -Methyl F: 236-237 °C
28 -H -Methyl -Methyl w. F: 140 °C
29 -H -Methyl -Methyl 334 (ΜΙΓ, 80)39
30 -Ph -Methyl -Methyl -Ethyl 311 (MH’, 82); 186 (100)a) ;
31 -H -Methyl -Methyl 2,4,5-Trimethylfenyl F; 151°C
32 -H -Methyl -Methyl 2,6-Dimethyl-4-brom- -fenyí F: 227-229°C
33 -H -Methyl -Methyl -t-Butyl F: 96-97°C
34 -H -Methyl -Methyl 'ΧΧΛ F: 159-162°C
35 -H -Methyl -Methyl 4-Methyl-benzyl F: 134-135°C
36 -H -Methyl -Methyl 4-Methoxy-benzyl F: 140-141°C
37 -H -Methyl -Methyl 4-Chlor-benzyl F: 156-157°C
38 -H -Methyl -Methyl 3-Chlor-benzyl F: 117-120°C
39 -H -Methyl -Methyl 2-Chlor-benzyl F: 157-158°C
a) El-MS , popř. LC-MS (kyselý) m/z (%) ; Ph - fenyl ; tBu = terc.-butyl ; iPr = isopropyl
174 ·· ·· • ·
Příklad 40
Hydrochlorid 7-ethyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu
Do roztoku 1,5 g (6,0 mmol) 7-ethyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (4) a 10 ml acetonu se za míchání zavádí vysušený plynný chlorovodík. Po asi 20 minutách reakční doby se oddělí vysrážený bezbarvý hydrochlorid a promyje se větším množstvím acetonu.
Získá se takto 1,6 g (93,6 % teorie) hydrochloridu 7-ethyl-4act, 5act, 8aa , 8 bet- (±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
T.t.: 134 až 135 °C ’Η-ΝΜΚ (300 MHz, CDClj, 100 \f Symbol): 0,94 (t, 3H, -CH3; J = 7,2 Hz); 1,34 (s, 3H, C-CH3); 1,84 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,25-3,32 (q, 2H, -CH2; 7,2 Hz); 3,98 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 7,9 ); 4,64 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 2,4 Hz); 4,84 (d, 1H, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 6,46 (dd, 1H, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,55 (t, 1H, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
- 175
Příklad 41
N^-methylamoniumjodid 7-ethyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’ , 4 ’ : 4,5 ]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (4)
1,0 g (4,0 mmol) 7-ethyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dímethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (4) se rozpustí v 5 ml acetonu a při teplotě místnosti se smísí s 1,4 g (9,8 mmol) methyljodidu. Po 20 minutách se vysrážená pevná látka oddělí, promyje se větším množstvím acetonu a usuší se.
Získá se takto 0,81 g (51,9 % teorie) N^-methylamoniumj odidu.
'H-NMR (300 MHz, CDC13> δ): 0,94 (t, 3H, -CH3; J = 7,2 Hz); 1,39 (s, 3H, CCH3); 1,84 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,28-3,31 (q, 2H, -CH2; 7,2 Hz); 3,88 (s, 3H, =N+-CH3); 4,21 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 7,9 Hz); 4,68 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 2,4 Hz); 4,91 (d, 1H, -O-CH-; J = 7,9 Hz); 6,58 (dd, 1H, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,86 (t, 1H, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 263 (M+-I‘,100); 271 (38); 122 (75).
176
Příklad 42
Příprava N^-methylamoniumj odidu 7-methyl-4aa , 5aa , 8aa , 8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’, 4 ’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu probíhá analogicky z : 5,0 g (0,021 mol) 7-methyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (2)
4,2 g (0,030 mol) methyljodidu a
125 ml acetonu.
Získá se takto 5,6 g (70,4 % teorie) N^-methylamoniumjodidu 7-methyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu s teplotou tání 234 °C (rozklad).
Příklad 43
2,0 g (6,4 mmol) 7-benzyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu se v 70 ml ethylalkoholu hydrogenuje za přítomnosti 0,3 g hydroxidu palladnatého na uhlí (20% obsah palladia) až do ukončení příjmu vodíku (asi 4 hodiny). Po odfiltrování katalysátoru se celý reakční roztok ve vakuu zahustí. Získá se takto 1,8 g (99,.1 % teorie) směsi isomerů (3:1),. která se dá rozdělit na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití ethylesteru kyseliny octové.
Získá se takto 7-benzyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
177
T.t.: 129 až 130 °C 13C-NMR (100 MHz, CDC13, δ): 18,1; 25,3 (-CH3); 39,2; 48,9; 42,0 (-CH2); 26,8; 61,5; 50,3 (-CH-); 75,7 (-O-CH-); 84,8 (-C-Me); 127,5; 128,1; 128,5; 134,8 (=CH-; Phenyl); 174,5; 175,0 (-C=O) ppm.
Příklad 44
7-benzyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
T.t.: 115 až 117 °C bC-NMR (100 MHz, CDC13, δ): 18,4; 25,0 (-CH3); 41,7; 41,8; 51,2 (-CH,); 26,1; 52,0; 59,7 (-CH-); 76,2 (-O-CH-); 86,6 (-C-Me); 127,3; 128,1; 135,2 (=CH-; Phenyl); 174,2, 174,6 (-C=O) ppm.
Při hydrogenaci produktu z příkladu (2) se isoluje :
- 178 • · ··
Příklad 45
7-methyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furof3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Me
EI-MS m/z (%) : 236 (M+; 61) .
Příklad 46
7-methyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-1,3,4a-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
5,0 g (13,3 mmol) N^-methylamoniumjodidu 7-methyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu se suspenduje ve 100 ml methylalkoholu a při teplotě -5 °C se po částech smísí s 0,64 g (16,9 mmol) natriumborhydridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 0 °C se rakční směs míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se celý reakční roztok zahustí ve vakuu, získaný zbytek se vyjme do chloroformu a několikrát se vytřepe vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a ve vakuu se za- 179 • · ·· ·· ·
hustí. Získá se takto 2,8 g (87,3 % teorie) 7-methyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-1,3,4a-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
T.t.: 124 až 125 °C ’H-NMR (400 MHz, CDC13, 1006): 1,37 (s, 3H, -C-CH3); 1,57 (s, 3H; =C-CH3); 2,85; 2,91 (2s, 6H, 2 x -N-CH3); 2,97; 3,15 (2d, 2H, -C-CHaHb-; J = 9,8 Hz); 3,45 (dd, 1H, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 3,55 (d, 1H, -CH-; J = 9,9 Hz); 4,70 (d, 1H, -CÍCH-; J = 7,7 Hz); 5,29 (m, 1H, =CH-) ppm.
EI-MS m/z (%): 250 (M/15); 122 (100).
Příklad 47
1-(1-cyklohexylkarbonyl)-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
2,4 g (9,6 mmol) 7-methyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-1,3,4a-trimethyl-6H--pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu se rozmíchá v 15 ml 1,2-dichlorethanu, smísí se se 2,7 g (19,2 mmol) 1-chlorethoxykarbonylchlorídu a po dobu 20 minut se zahřívá za varu pod zpětným chladičem. Po vždy 20 minutách se dvakrát přidá 1,3 g (9,6 mmol) l-chlorethoxykarbonylchloridu a potom se reakční směs míchá po dobu 5 hodin za varu pod
180 ·· ·· • · · ’ϊ · · · · · · ·· • · ·· ······ »··· · • · ··· · · · ··· · ·· · ·· ·» zpětným chladičem. Celý reakční roztok se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,63 mm) za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto
1,7 g (53,9 % teorie) 1-(l-chlorethoxykarbonyl)-1,2,4aa, 5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a, 7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu, který se může nechat přímo dále reagovat.
Příklad 48
Hydrochlorid 1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (45)
1,7 g (5,2 mmol) 1-(l-chlorethoxykarbonyl)-1,2,4aa, 5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridín-6,8(7H)-dionu se rozmíchá ve 4 ml methylalkoholu a nejprve se zahřeje na teplotu v rozmez.! 5Q až 60 °C , načež se míchá po dobu asi 3Q minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Vysrážený hydrochlorid se promyje malým množstvím diethyletheru. Získá se takto
1,1 g (77,6 % teorie) hydrochloridu 1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
181 • · • ···· » ····
• 4 ·· •· · · •· ··
4··· • ·· ·· ·· ’Η-NMR (400 MHz, D2O, δ): 1,42 (s, 3H, -C-CH3); 1,78 (s, 3H; =C-CH3); 2,98 (2s, 6H, 2 x -N-CH3); 3,58; 3,67 (2d, 2H, -C-CHaHb-; J = 9,8 Hz); 4,11 (d, 1H, CH-; J = 9,9 Hz); 4,35 (dd, 1H, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 5,03 (d, 1H, -O-CH-; J =
7,7 Hz); 5,73 (m, 1H, =CH ppm.
Příklad 49 l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Me
Me
Pro vytvoření volné base se smíchá 2,6 g (9,1 mmol) hydrochloridu 7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu s 1,4 g (10,9 mmol) N,N-diisopropylethylaminu (Hiinnigova base) ve směsi 50 ml vody a 150 ml methylenchloridu. Po 10 minutách se organická fáze oddělí a vysuší se pomocí síranu horečnatého. Potom se k methylenchloridové fázi při teplotě 0 °C přidá 1,8 g (13,6 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hiinnigova base) a 1,3 g (10,9 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí a reakční směs se míchá po dobu asi 10 minut při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se organická fáze dvakrát extrahuje vodou, organická fáze se vysuší pomocí síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1). Získá se • ·
182 takto 1,0 g (32,9 % teorie) l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8 ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
T.t.: 87 až 90 °C
EI-MS m/z (%): 334 (NT,2); 249 (NT - [H2C=CH-H2C-O-CO], 100],
Výroba podle způsobu 5a
Příklad 50
-methyl -7 -ethyl -1,2,3,4, 4aa, 5aa, 8aa, 8ba -
-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 2 g (8,4 mmol) 7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa, 8aa,8ba-(±)-okřahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,1 g (9,6 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C . Reakční roztok se potom vlije do vody, několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí a po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu.
• · • ·
- 183
LC-MS (kyselý) m/z (%>: 2S3- (MH+, 100); 2á5 (12); 141 (3-7);
101 (66)
Výroba podle způsobu 5b
Příklad 51
1-(2-kyanoethyl)-7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
2,0 g (87,9 mmol) 7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 0,5 g (10,0 mmol) akrylonitrilu se v 10 ml ethylalkoholu míchá po dobu 28 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysu- ší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) .
LC-MS (kyselý) m/z (%): 306 (MH+, 100); 253 (M+-[NC-CH2-CH2-], 29) • ·
184 • ·
Výroba podle způsobu 5c
Příklad 52
1-((±)-2-hydroxy-3-isopropoxyprop-l-yl)-7-ethyl-l,2,3,4, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Roztok 5,0 g (19,2 mmol) 7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa, 8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 0,9 g (8,0 mmol) (±)-2,3-epoxypropylisopropyletheru ve 40 ml tetrahydrofuranu se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se celý reakční roztok ve vakuu odpaří a získaný surový produkt se chromatografuje.
LC-MS (kyselý) m/z (%): 369 (MH+, 100); 253 (16)
Výroba podle způsobu 5d
Příklad 53 l-allyloxykarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
- 185
K roztoku 2,0 g (8,4 mmol) 7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa, 8aa , 8ba-(±)-oktahydro-3p , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[ 3 ’,4’:4,5Jfuro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 1,1 g (9,6 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 2,8 g (21,6 mmol) N,N-diisopropylethylaminu (Hůnnigova base) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí a po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063) za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 1,9 g (73,9 % teorie) 1-allyloxykarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa, 8ba-(±)-oktahydro-3p,4a-dímethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
EI-MS m/z (%) : 322 (M+, 5); 237 (100); 108 (72) Příklad 54
1-allyloxykarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion • ·· ·
- 186 -
N-acylace probíhá analogicky jako je uvedeno v příkladě 53 v průběhu 4 hodin za použití
2,0 g (8,4 mmol) 7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:
4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,
1,1 g (9,6 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí,
2,8 g (21,6 mmol) N,N-diisopropylezhylaminu (Hůnnigova bva- se a
100 ml methylenchloridu.
Získá se takto 1,6 g (64,6 % teorie) l-allyloxykarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu
T.t.: 94 až 96 °C
EI-MS m/z (%): 322 (M+, 6); 237 (100); 108 (50)
Příklad 55 l-chlormethylkarbonyl-7-ethyl-l ,2,3,4,4aa , 5aa , 8act, 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
- 187 -
N-acylace probíhá analogicky jako je uvedeno v příkladě 53 v průběhu 1 hodiny za použití
6,0 g (23,7 mmol) 7-ethyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa , 8a<x , 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:
4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,
3,3 g (28,5 mmol) chloracetylchloridu,
6,6 g (65,1 mmol) triethylamínu a ml methylenchlorIdu.
EI-MS m/z (%): 328 (M+, 8); 251 (M+-[C1-CH2-CO]); 108 (44)
Příklad 56
1-(N-morfolino-methylkarbony1)-7-ethyl-l,2,3,4,
4aa , 5aa , 8aa·, 8 ba- (±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-py:rrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 0,5 g (1,5 mmol) 1-chlormethylkarbonyl- 188
- 7 - ethyl-1 r 2 r 3 ,4 , 4aa ,5aa, 8aa T 8ba- (± ) - ok tahy dr o- 3a T 4a- dimet.hyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu (55) a 0,15 g (1,8 mmol) morfolinu v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,2 g (1,8 mmol) triethylaminu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem.
Reakční roztok se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do chloroformu a několikrát se vytřepe vodou. Potom se organická fáze oddělí a po vysušení pomocí síranu hořečnatého se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063) za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 0,25 g (43,3 % teorie)
1-(N-morfolino-methylkarbonyl)-7-ethyl-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa, 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, δ): 2,60 (m, br„ 4H, -(CH2),-N-); 3,77 (m, br„ 4H, -(CH,),-O) ppm.
EI-MS m/z (%): 379 (M’, 1); 251 (NT - [-CO-CH:-NMorpholin], 1); 100([-CH2NMorpholin], 100).
Výroba podle způsobu 5e
Příklad 57
1- (karboxymethyloxymethylkarbonyl) -7-methyl-l ,2,3,4,
4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion • »· φ φ φ φ
189
Κ roztoku 1,4 g (12,0 mmol) anhydridu kyseliny diglykolové ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě 50 °C přidá po kapkách 2,0 g (8,4 mmol)
7-methyl-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při této teplotě. Potom se reakční roztok ve vakuu zahustí a zbylá látka se několikrát promyje diethyletherem.
LC-MS (kyselý) m/z (%): 355 (MH+, 100); 309 (12)
Příklad 58
1-(karboxymethyloxymethylkarbonyl)-7-methyl-l,2,
4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
N-acylace probíhá analogicky jako je uvedeno v pří190 ···· kládě 57 v průběhu 12 hodin za použití
2,0 g (8,4 mmol) 7-methyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:
4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,
1,4 g (12,0 mmol) anhydridu kyseliny diglykolové a ml tetrahydrofuranu
LC-MS (kyselý) m/z (%): 353 (MH+, 100); 237 (18)
Výroba podle způsobu 5f
Příklad 59
1- (N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-glycyl) -7-methyl-l ,2,3,4, 4aa ,.5aa , 8aa, 8ba- (±) -oktahydro-3a ,.4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 2,0 g (8,4 mmol)
7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-óH-pyrrolo[3’ ,4’ :4 ,51furo[3 , 2-bl pyridin.-6,8(7H.)-dionu a
1,7 g (7,6 mmol) N-benzyloxykarbonyl-sarkosinu (Z-Sar-OH) ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 3,2 g (25,2 mmol) N ,N-di i sopr opy lethy laminu (Hiinnígova base) a 2,1 g (8,4 mmol) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfortiové (BOP-C1) a reakční směs se míchá po • 9
191 • · · · ♦ ·♦ ····· · ···· · • · · · · · «· * ·· ·· dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci LiChroprep RP-18 (Li-Chroprep RP-18 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi acetonitrilu a vody (4:6).
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 5): 2,98; 3,08 (2s, 6H, 2 x N-CH3) ppm.
EI-MS m/z (%): 444 (MH*; 4); 443 (M, 15); 237 (M* - [-CO-CH2-NMe-CO-OBen-yl]; 38); 209 (20); 91(Benzyl; 100).
Výroba podle způsobu 5g
Příklad 60 l-trichloracetylaminokarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,
4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 2,0 g (8,4 mmol)
7-methyl-l,2,3,4,4aa ,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu ve
192 ·· · ·· ·· • · · · · · · • ·♦·> ♦ ··· • · «····· ···· 4 • · · · · · «· · ·· ·· ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 1,6 g (8,4 mmol) trichloracetylisokyanátu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C . Reakční roztok se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 1,2 g (34,6 % teorie) l-trichloracetylaminokarbonyl-7-methyl-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu.
EI-MS m/z (%): 391 (M+, -Cl, 1); 355 (M+, -2C1, 8); 306 (M+-[C13CHJ; 19); 237 (100)
Výroba podle způsobu 5h
Příklad 61 l-propargylkarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,
4aa , 5aa , 8aa , 8ba- (±) -oktahydro-3a, 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
2,0 g (8,4 mmol) 7-methyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3 ’ , 4 ’ : 4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu 30 ml dimethylsulfoxidu se • · · · • ·
193
• · probublává po dobu jedné hodiny oxidem uhličitým a potom se smísí s 1,1 g (8,4 mmol) propargylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se oddělí, z roztoku se odstraní těkavé součásti, získaný zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný produkt se chromatografuje na sloupci LiChroprep RP-18 (Li-Chroprep RP-18 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi acetonitrilu a vody (4:6).
EI-MS m/z (%) : 320 (M+, 0,5); 237 (M+, - [HC^C-CH2-0-C0-] ,
20)
Jako vedlejší produkt se isoluje :
Příklad 62
1-propargyl-7-methyl-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Me
Me
EI-MS m/z (%): 276 (M’, 5); 237 (M+, - [HC=C-CH2-] , 100), ([HOC-CH2], 46) • · · ·
194
Výroba podle způsobu 5i
Příklad 63
1-(4-nitrofenoxykarbonyl)-7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 4,0 g (15,8 mmol)
7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a 3,3 g (15,8 mmol) (4-nitrofenyl)-esteru kyseliny chlormravenčí ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 4,4 g (34,8 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hůnnigova base) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin oři teplotě 0 °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí a po vysušení pomocí síranu hořečnatého se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1). Získá se takto 4,0 g (62,4 % teorie) 1-(4-nitrofenoxykarbonyl)-7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa, 8aa , 8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[ 3 ,. 2-b], pyridin-6 r 8(7H) -dionu.
• · · ♦ ·· ·
- 195 T.t. : 160 až 167 °C 'H-NMR (400 MHz, CDCI-, δ): 7,42; 8,29 (2d, 4H, 4-NOrPhenoxy; JHH = 9,1 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 417 (M\ 0.29); 279 (33); 223 (100).
Příklad 64
1- (N-morfolinokarbonyl-7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
K roztoku 2,0 g (4,8 mmol) 1-(4-nitrofenoxykarbonyl)-7-ethyl-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3a,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu ve 40 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 0,65 g (5,2 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Híinnigova base) a 0,45 g (5,2 mmol) morfolinu a reakční směs se míchá po dobu asi 48 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí a po vysušení pomocí síranu hořečnatého se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu.
α· · · · ·
- 196
LC-MS (kyselý) m/z (%): 366 (MH+, 100); 253 (3); 141 (20); e (33) .
Analogicky, jako je popsáno v předcházejících způsobech, se vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ib, Ic a Id (R3= -H) , uvedené v následujících tabulkách 54 a 55 .
Zkratky :
Nph : 4-nitrofenyl ; Ph : fenyl ; Bu : butyl ; Allyl : -CH2CH=CH2 ; i-, s-, t- : iso-, sekundární a terciární ; Me : methyl
- 197 Tabulka 54
Příklady sloučenin vzorců
Ib a Id (R5 = -H)
Př. R1 R2 R4 R4 R° fyz. dat.
65 -H 3B-Me 4act-Me -Methyl -H F: 147-149 °C
66 -H 3a-Me 4act-Me -Methyl -H F: 134-135 °C
67 -H 36-Me 4aa-Me -Methyl -CO-O-s-Bu F: 134-135 °C
68 -H 3ct-Me 4act-Me -Methyl -CO-O-s-Bu F: 84-85 °C
69 -H 36-Me 4acc-Me -Ethyl -H F: 95-96 °C
70 -H 3ct-Me 4act-Me -Ethyl -H F: 90-93 °C
71 -H 3a-Me 4aa-Me -Ethyl -CO-O-Aliyl F. 96-98 °C
72 -H 3B-Me 4aa-Me -Ethyl -CO-O-Allyl F: Oel
73 -H 3cc-Me 4aa-Me -Ethyl -SO2-NMe-> F: 88-89 °C
74 -H 3a-Me 4acc-Me -Ethyl -CO-O-Me F: 129-131 °C
75 -H 36-Me 4act-Me -Ethyl -CO-O-Me F: 87 °C
76 -H 3a-Me 4aa-Me -Ethyl -CO-NMe-, F: 104-105 °C
77 -H 3a-Me 4aa-Me -Methyl -co-ch2-ci 314(M, 8)a?
78 -H 3ct-Me 4act-Me -Methyl -CO-O-CH2-Nph F: 147-148°C
79 -H 3cc-Me 4act-Me -Methyl -CO-O-CH2-Ph F: 164-165°C
80 -H 3cc-Me 4aa-Me -Butyl -CO-O-Allyl F: Ol
81 -H 3B-Me 4aa-Me -Methyl -CO-O-Allyl F: 88°C
a) El-MS , popř. LC-MS (kyselý) m/z (%)
198 • · · ·
Tabulka 55
Příklady sloučenin vzorce Ic a Ie (R3 = -H)
(Ic)
Př. R R2 R3 R4 R= fyz. dat.
82 -H -Me 4act-Me -Methyl -CO-NMe-CO-NMe^ F: 134-135 °C
83 -H -Me 4act-Me -Methyl -CO-NMe2 F: 170-171 °C
84 -H -Me 4acc-Me -Methyl -CO-O-Allyl F: 94-95 °C
85 -H -Me 4act-Me -Ethyl -Methyl F: 80-82 °C
86 -H -Me 4acc-Me -Ethyl -CO-O-CHCl-Me F: Oel
87 -H -Me 4act-Me -Ethyl -H ' Hydrochlorid F: Oel
- 199
Výchozí látky vzorce II
Příklad II-l
3,5-dimethyl-pyridín-N-oxid
K roztoku 73-,5 g (0,6& mol} 3-, 5-dimethylpyridinu ve 410 ml ledové kyseliny octové se přikape 68,6 ml peroxidu vodíku (30%) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C . Potom se přidá ještě 48 ml peroxidu vodíku (30%) a míchá se dalších 9 hodin při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C . Pro zpracování se celý reakční roztok zalkalisuje pomocí koncentrovaného roztoku hydsroxidu sodného, vytřepe se chloroformem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt krystalisuje při rozmíchání ve směsi chloroformu a hexanu.
Získá se takto 53,6 g (63,4 % teorie) 3,5-dimethyl-pyridin-N-oxidu.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 2,27 (s, 6H, C-CH3); 6,94; 7,92 (2 x t, 3H, Hetaryl) ppm.
EI-MS m/z (%): 123 (M+',100); 107 (M+-0,5).
200
Příklad II-2
Příprava 3,5-dlethylpyridin-N-oxidu probíhá analogicky z :
30,9 g (0,22 mol) 3,5-diethylpyridinu, ml
137 ml peroxidu vodíku (30%) a ledové kyseliny octové.
Získá se takto 33,8 g (97,8 % teorie) 3,5-diethylpyridin-N-oxidu.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, ): 1,25 (t, 6H, 2 x -CH3; J = 7,6 Hz); 2,60 (q, 4H, 2 x CH,-; J = 7,6 Hz); 6,98-, 7,96 (2 x t, 3H; Hetaryí) ppm
Příklad II-3
Příprava 2-fenyl-3-methylpyridin-N-oxidu probíhá analogicky z :
30,9 g (0,18 mol) 2-fenyl-3-methylpyridinu, ml peroxidu vodíku (30%) a
112 ml ledové kyseliny octové.
Získá se takto 38,5 g (85,9 % teorie) 2-fenyl-3-methylpyridin-N-oxidu.
201 ····
Výchozí látky vzorce III
Příklad III-l
N-morfolinyl-maleinimid
24,3 g (0,15 mol) kyseliny (E/Z)-N-morfolino-maleinamidové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C se 100 g anhydridu kyseliny octové a 1,0 g bezvodého octanu sodného, načež se celá reakční směs vlije do ledové vody, míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063) za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1). Získá se takto 7,7 g (35,2 % teorie) N-morfolino-maleinimidu.
T.t.: 104 až 105 °C 'H-NMR. (400 MHz, CDC13, 5): 3,30 (t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,83 (t,
4H, -CH2-O-CH2-; J = 4,4 Hz); 6,64 (s, 2H, 2 x =CH-) ppm
EI-MS m/z (%): 182 (M~, 100).
202 ·· · ·· ·· • · · · · · • · · · · ·· ····· · ···· · • · · · ·
Příklad III-2
N-cyklopropyl-maleinimid
N-<]
21,6 g (0,22 mol) anhydridu kyseliny maleinové se suspenduje ve 300 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se v průběhu 5 minut přikape 16,0 g (0,22 mol) cyklopropylaminu. Po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C se smísí s několika kapkami dimethylformamidu. Potom se během 30 minut přidá 20 ml (0,24 mol) oxalylchloridu.
Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, přebytečný oxalylchlorid se ve vakuu odtáhne, získaný surový produkt se znovu rozpustí ve 180 ml methylenchloridu a smísí se se 30,6 ml (0,22 molk) triethylaminu. Reakční směs se potom míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se a získaný filtrát se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po oddělení organické fáze a vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se tato ve vakuu zahustí a zbylý surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063) za použití směsi cyklohexanu a ethylesetru kyseliny octové (1 : 1) . Získá se takto 11,3 g (37,7 % teorie) N-cyklopropylmaleinimídu.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, ): 0,84-0,98 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,49-2,56 (m, 1H, CH-); 6,64 (s, 2H, 2 x =CH-) ppm
EI-MS m/z (%): 137 (M+, 19).
Analogicky se mohou vyrobit sloučeniny, uvedené v následující tabulce 56.
Tabulka 56
Výchozí sloučeniny vzorce III
···· ·· ·
204
Tabulka 56 (pokračování)
Př. R4' fyz. dat. ,af'·'
III - 3 -ch2-cf3 6,86 (s, 2H, =CH-)a}
III - 4 -Cyklopropylme thy1 6,73 (s, 2H, =CH-)aJ; 151 (M*, 21)bj
III - 5 -ch2-ch=ch2 6,73 (s, 2H, =CH-)aJ; F: 37-38 °C
III - 6 (S)-CH(CH3)-Fenyl 6,60 (s, 2H, =CH-)a‘; 201 (NT; 100)bJ
III - 7 (S)-CH(CH3)-CO-O-tBu 1,43 (s, 3H, -O-tBu); 6,72 (s, 2H, -CH-p
III - 8 (S)-CH(CH3)-CO-O-Me 6,74 (s, 2H, =CH-)a)
III - 9 4-t-Butyl- Fenyl 6,69 (s, 2H, =CH-)a); 243 (NT; 50)°; F: 191 °C
III - 10 2,6-Dichior-benzyl 6,77 (s, 2H, =CH-)a); 256 (M\ 2)b) F: 47-48 °C
III - 11 6,88 (s, 2H, =CH-)a); 333 (NT, 100)D; F: 128-129 °C
III - 12 4-Brom- fenyl 6,86 (s, 2H, =CH-)a;; F: 109 °C
III - 13 Me 6,85 (s, 2H, =CH-)a?; 307 (NT, 60)° F: 112-114 °C
III - 14 rrCi 6,76 (s, 2H, =CH-)aJ, 222 (NÚ, 100)D} F: 84-85 °C
III - 15 4-F3C-S-Fenyl’ 6,89 (s, 2H, =CH-)a?; 273 (NT, 100)D)
III - 16 3-CF3,4-Cl-benzyl 6,75 (s, 2H, =CH-)a); 290 (NT, 100)b)
III - 17 2,6-Dimethyl-4-Br-fenyl 6,88 (s, 2H, =CH-)a?; 281 (M, 97)°' F: 80-83°C
III - 1S 2,4,5-Trimethyl-fenyl 6,83 (s, 2H, =CH-)aJ; 215 (ΝΓ, 100)3J F: 5O-51°C
Tabulka 56 (pokračování) • ···· ·· ·
205 r- £*06· r · ···· • · · · · ·· · · ·· ·
Př. R4 fyz. dat.
III - 19 XX Me^Me 6,94 (s, 2H, =CH-)aJ; 274 (Μ*, 100)bj F: 103-104°C
III - 20 6,90 (s, 2H, =CH-)a< 302 (ΝΓ; 100)b) F: 102-103°C
III - 21 4-Methyl-benzyl 6,68 (s, 2H, =CH-)a}; 201 (NT; 100)b} F: 91-93°C
III - 22 4-Methoxy-b enzy 1 6,85 (s, 2H, =CH-)a); 217 (NT; 100)b) F: 95°C
III - 23 3-Chlor-benzyl 6,73 (s, 2H, =CH-)a}; 221 (M\ 100)b} F: 48-50°C
III - 24 4-Chlor-benzyl 6,71 (s, 2H, =CH-)a); 221 (NT, lS)bJ F: 76-79°C
III - 25 2-Chlor-benzyl 6,76 (s, 2H, =CH-)a); 221 (NT , 3)D} F: 57-58°C
a) !H-NMR (400 MHz, CDC13) v ppm; El- nebo FAB-MS m/z (%)
Příklad výroby N-substituovaných maleinamidových kyselin, použitých jako předstupeň ···« ·«
- 207
Kyselina (E/Z)-N-morfolino-maleinamidová
K roztoku 14,8 g (0,15 mol) anhydridu kyseliny maleinové ve 290 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape N-aminomorfolin, rozpuštěný v 10 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Celý reakční roztok se ve vakuu zahustí. Získá se takto 25,3 g (83,1 % teorie) kyseliny (E/Z)-M-morfolinomaleinamidové, která se může bez dalšího čištění nechat dále reagovat.
T.t. > 177 °C (rozklad) ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ): 2,72; 2,77 (2t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,64; 3,66 (t, 4H, -CH2-O-CH2-; J = 4,4 Hz); 6,06; 6,20; 6,30; 6,80 (4d, 4H, 4 x =CH-); 9,12; 9,78 (2s, 2H, -NH-); 13,68 (br. s, 1H, -CO-OH) ppm
FAB-MS m/z (%): 201 (M++H, 100), 154 (90); 136 (66).
Analogicky se mohou vyrobit sloučeniny, uvedené v následující tabulce 57 :
Tabulka 57
h.n.r4
o
Tabulka 57 (pokračování)
Př. R4 fyz. dat.
a (S)-CH(CH3)-CO-O-tBu 244 (M\ 23)O)
b (S)-CH(CH3)-CO-O-Me
c -NH-CO-O-tBu 230 (M\ ij
d -ch2-cf3 9,21 (t, NH)aJ
e -Cyklopropyl 9,05 (br. s, NH)aJ; F: 44-45 °C
f -Cyklobutyl 9,32 (br. d, NH)aJ; 170 (ΝΓ+Η, l)b)
σ -Cyklopentyl 9,14 (br. d, NH)aj;183 (NT, 13)0;
h -Isobutyl 9,12 (br., NH)aJ;171 (NT; 2)DJ
i -ch2-ch=ch2 9,15 (br. s, NH)a};155 (M\ 2)°J
j 2,4,6-Trimethyl-fenyl 233 (M~, 50)D;; F: 148-149 °C
k χχχ. F: 157 °C
1 4-Brom-fenyl 10,4 (s, NH)aJ; F: 203-205 °C
m Me 10,4 (s, NH)a); 325 (NT , 23)b)
n Bu 323 (ΝΓ, 88); 308 (100)b)
0 4-F-C-S- fenyl 291 (ΝΓ , 100)°·’; F. 191 °C
P 3-CF3.4-Cl-benzyl 9,26 (t, NH)aj; F: 128-130 °C
9 2,6-Dichior-benzyl 9.26 (t, NH)a;; F: 165 °C
r 4-t-Butvl-benzyl 9,43 (t. ΝΉΓ; F: 179-180 °C
s N<^° 9,09 for. s, NB)ai; 228 (W , 1’
209
Tabulka 57 (pokračování)
Př. R4 fyz. dat. ' reí
t Z.ó-Dimethyl-á-Br-f^y1 297 (MT·; 37)OJ; F: 178-179 °C
u 2,4,5-Trimethyl- fenyl 233 (NT; 37)Dů F: 104-105 °C
v F ^CN Xt A Me Me 292 (ΝΓ; 10)b); F: 166-167 °C
w Ax^ 320 (Nf; 76)b); F; 100-102 °C
X 3-Chlor-benzyl 9,29 (t, NH)a;; F: 118-120 °C
y 4-Chlor-benzyl 9,34 (t, NH)aj; F: 145-147 °C
z 2-Chlor-benzyl 9,32 (t, NH)aj; F: 118-120 °C
a) Th-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ (%) v ppm; El- nebo FAB-MS m/z
210 *
• ·

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo- [3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecného vzorce I (I) ve kterém
    R1 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylaikylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované ,
    R2 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R1 a R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
    4 ♦
    R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované,
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu, které jsou popřípadě substituované, a
    R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnuj icí zbytky vzorců G2-, G2, G3 a G4
    11 0 R < Y s II X II ,G Q 0 (G3)
    (G4) ♦ · · ·
    - 212 přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, r6 a R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
    R2 a R** značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R2 a R® značí společně spirocyklícký kruh, který je popřípadě substituovaný,
    X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-N02 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR10 nebo -P (S) -OR3·® , přičemž
    R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkyl4,
    213 ♦: :·····
    -· * .· **. : :··· ’ ··:: :
    .. · · sulfonylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo r!0 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupínu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alnebo alkinylovou skupinu, značí kýlovou, alkenylovou cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců a G&
    Rn-Y- (G5) přičemž
    X-£=G^= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu NR32 , přičemž
    R33 může značit v případě, že Y kový atom, přes dusíkový atom cyklickou aminoskupinu, značí dusípřipoj enou
    11 1 o
    R a R značí nezávisle na sobě atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skuvodíkový • ••· pinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R11 a r12 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen yslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^4nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované, r!3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a
    R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně, přičemž sloučeniny obecného vzorce I se mohou v závislosti na druhu substituentů vyskytovat jako geometrické a/nebo • · ·· optické isomery nebo směsi isomerů různého složení, tedy jak čisté isomery, tak také směsí isomerů, přičemž ve vzorci I může naznačená linie značit jednoduchou vazbu nebo jednu nebo dvě dvojné vazby mezi uhlíkovým atomem, který nese substituent R a sousedním uhlíkovým atomem a/nebo mezi uhlíkovým atomem a sousedním dusíkovým atomem, které nesou substituenty R^ a R$ a přičemž v případě přítomné dvojné vazby mezi uhlíkovým atomem, který nese substituent R1 a sousedním dusíkovým atomem se substituentem R^ , se vyskytují sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých solí.
  2. 2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , přičemž v tomto vzorci r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R a R značí společně s atomy, na ktere jsou vazane, petičlenný nebo šestičlenný kruh, který je popřípadě substituovaný, nebo
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými
    216 -: :
    atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až
    2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se
  3. 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se
    2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu < · · · ·
    - 217 -· f « * • · · * se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, a r5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíko218 vými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců G1, G2, G3 a G4 přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo r6 a R7 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který
    - 219 popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
    R7 a R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovouovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
    R2 a R® značí společně spirocyklický kruh,
    X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-NO2 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -Ρ(Ο)-ΟΗ1θ nebo -P(S)-OR1'®, přičemž
    R9 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a rIO značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    221
    Q značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, karboxyalkylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,, nebo popřípadě zbytek ze skupiny
    222 »·«· zahrnuj ící zbytky vzorců G3 a G^
    Rn-Y- (G5) přičemž
    X1=G1= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a
    Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    12 v · v
    NR , pncemz
    R11 může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu,
    R3··1· a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    223
    R11 a R·*·2 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^4nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované,
    R73 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R·*·4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které ····
    224 jsou popřípadě substituované, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně.
    3.
    Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecného vzorce Ia ve kterém
    R3· značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou sku• · ····
    - 225 pinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se
    2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s • ·Φ·
    226
    1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, s tím, že v případě, že když
    -i
    R značí vodíkový atom a
    R a R značí methylovou skupinu,
    R4 značí jiné zbytky než methylovou, n-butylovou, fenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou,
  4. 4-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou,
    4-fluorfenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 2-fluor-4-chlorfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 2-nitrofenylovou, 3-nitrofenylovou, 4-nitrofenylovou a 4-methoxyfenylovou skupinu, a jejich optické isomery a racemáty.
    4. Způsob výroby nových derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecného vzorce Ia
    O (Ia) • ·0·
    227 ve kterém maj í R^
    R2, R3 a R4 v nároku 3 uvedený význam, vyznačující se t í m , že se
    a) nechají reagovat N-oxidy obecného vzorce II (-) (Π)
    12 3 ve kterém maj í R , R a R v nároku uvedený význam, s imidy kyseliny maleinové obecného vzorce III ve kterém má R4 v nároku 3 (III) uvedený význam, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla.
  5. 5. Deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich soli obecných vzorců Ib a Ic , • · · ·
    - 228 (Ib) (Ic) ve kterém značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
    R2 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylaminoskupině, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se
    229
    3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se
    2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo• · · ·
    230 (·« vou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, trialkylamonium-alkyl-halogenid s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců , G2, G2 a G4 (G1)
    R · · ·
    - 231 - *·.
    ·· ·
    Η
    O (G3) přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R^ a značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný, nebo
    R^ značí nezávisle vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo • · · · • · ♦ • · značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    X=G= může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny -C=CH-N02 , -C=CH-CN , -C=N-R9 , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -Ρ(Ο)-ΟΡ1θ nebo -P(S)-OR1®, přičemž značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, koxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
    R-1-θ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, alkylsulfonylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, karboxyalky233 • · ·· •· ·· • · · ·· • ·· • · · · lovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo terč.-butyloxykarbonylovými zbytky, nebo jedním, dvěma, alkylovými skupinami s 1 až alkoxykarbonylaminoalkylovou uhlíkovými se 2 až se 2 až pinu se atomy v alkoxylu, uhlíkovými atomy, uhlíkovými atomy, až 6 uhlíkovými atomy a popřípadě třemi nebo čtyřmi 2 uhlíkovými atomy, skupinu s 1 až 4 alkenylovou skupinu alkinylovou skupinu cykloalkylovou sku6 substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo popřípadě zbytek ze zbytky vzorců G3 a skupiny zahrnuj ící
    Rn-Y- (G5) přičemž
    X-^=G-^= značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu • ·
    234
    19 v . v v
    NR , pncemz může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu,
    11 19
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    11 19
    R a R tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR^4nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované, • · · ·
    - 235 rI3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované , jakož i jejich optické isomery a racemáty.
  6. 6. Způsob výroby nových derivátů l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b Jpyridin-6,8(7H)-dionu a
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecných vzorců Ib a Ic a jejich solí • ·
    - 236 ve kterých maj í
    R1, R2, R3, R4 a R3 v nároku 5 uvedený význam, vyznačující se t í m , že se například podle způsobu podle nároku 4 získatelné deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém maj i R^, R2, R3 a R4 v nároku 4 uvedený význam, hydrogenuj i v prvním reakčním kroku za přítomnosti vhodného katalysátoru na deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3*,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-bJpyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a le
    237 ve kterých maj í
    R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, nebo se pro selektivní získání nových derivátů obecného vzorce Ie a jejich solí nechají reagovat deriváty obecného vzorce Ia nejprve s methylhalogenidem obecného vzorce IV
    Me - Hal ve kterém (IV),
    Hal značí atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího vytvořené N2--methylamoniumhalogenidy činidla, potom se obecného vzorce V ve kterém maj i
    R1, R2, R3, R4 a Hal (V) výše uvedený význam, hydrogenuji za přítomnosti vhodného zřeďovacího činidla, potom se výsledný N^-methylderivát obecného vzorce VI
    .H R 1 F ^3 2 ^0 H (VI) XhVn Me 0 R4 ve kterém maj í R1, R2, R 3 a R4 výše uvedený význam, demethyluje na N3-atomu za vytvoření derivátu vzorce Ie a potom se
    ve druhém reakčním kroku tímto způsobem získané deriváty
    1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,51furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Id a Ie ve kterých maj í
    R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam,
    a) necháj í reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
    R5 - E (VII), ve kterém má R$ výše uvedený význam a
    239
    E značí elektrony přitahuj ící odštěpitelnou skupinu, popřípadě za přítomností zřeďovacího činidla a popřípadě za přítomnosti pomocného reakčního činidla, nebo
    b) se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce
    VIII
    H (VIII) ve kterém
    A značí vhodnou akceptorovou skupinu, jako je například nitroskupina, nitrilová skupina, karb1 3 amoylová skupina nebo skupina R -0-C0 , o -ία přičemž R° a R mají význam uvedený v nároku 5 , nebo se nechaj í reagovat s epoxidem obecného vzorce IX ve kterém má R^ význam uvedený v bodě 5 , popřípadě za přítomnosti katalysátoru nebo za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo
    - 240
    d) se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce X (X) ve kterém mají G, Q a X význam uvedený v nároku 5 a jako je značí vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo aryloxyskupina, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo že se pro přípravu nových derivátů
    1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecných vzorců Ib a Ic,
    X ve kterých skupina 11 značí karboxyskupinu,
    e) nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce XI (0-c=0)20 (XI), ve kterém má Q v nároku 5 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za ···· přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo
    f) se nechají reagovat s deriváty aminokyselin obecného vzorce XII
    Q (XII) <7 Ω ve kterém mají G, Q, X, R , R' a R v nároku 5 uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivovanými deriváty, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se nechaj í reagovat se sloučeninami obecných vzorců XIII nebo XIV
    II
    Y/G1^NCO ve kterých mají R^, g\ X, X^ a Y v nároku 1 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo že se pro přípravu nových derivátů
    1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro• · ···· • ♦ [3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo
    1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecných vzorců Ib a Ic, ve kterých skupina značí karboxyskupinu a Y značí kyslíkový atom,
    h) ve třetím reakčním kroku nechaj i reagovat s oxidem uhličitým a uhličitanem alkalického kovu obecného vzorce XV »2CO3 (XV), ve kterém
    M značí kationt alkalického kovu, výhodně lithia, sodíku, draslíku nebo cesia, obzvláště draslíku nebo cesia, potom se ve čtvrtém reakčním kroku získané soli s alkalickými kovy sloučenin obecných vzorců XVI a XVII význam a
    - 243
    M značí ve formě soli vázaný ekvivalent kovového iontu, nechají reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce Vila
    R11- Hal (Vila), ve kterém má R3^ v nároku 5 uvedený význam a
    Hal značí atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu nebo jodu, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se
    i) deriváty 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců If a Ig ve kterých mají R^, R2, R3, R4, G, V a X v nároku
    5 uvedený význam,
    244 • · · · nechaj í reagovat popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla se sloučeninami obecného vzorce XVIII
    R1:L-Y-H (XVIII), ve kterém mají a Y v nároku 5 uvedený význam.
  7. 7. Endoparasiticidní prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’;4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí obecného vzorce I podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby endoparasiticidních prostředků, vyznačující se tím, že se derivát
    4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce I podle nároku 1 smísí s plnidly a/nebo povrchově aktivními činidly.
  9. 9. Použití derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo- [3’,4’:4,5]furoí3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce
    I podle nároku 1 pro výrobu endoparasiticidních prostředků.
CZ19981188A 1995-10-19 1996-10-07 Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3´,4´:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparazitů a způsob jejich výroby CZ295075B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538960A DE19538960A1 (de) 1995-10-19 1995-10-19 4a,5a,8a,8b-Tetrahydro-6H-pyrrolo [3',4':4,5] furo [3,2-b] pyridin-6,8(7H)-dion Derivate zur Bekämpfung von Endoparasiten, Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ118898A3 true CZ118898A3 (cs) 1998-08-12
CZ295075B6 CZ295075B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=7775277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981188A CZ295075B6 (cs) 1995-10-19 1996-10-07 Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3´,4´:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparazitů a způsob jejich výroby

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6110928A (cs)
EP (1) EP0871630B1 (cs)
JP (1) JP4157163B2 (cs)
KR (1) KR100444144B1 (cs)
CN (1) CN1111535C (cs)
AR (1) AR004023A1 (cs)
AT (1) ATE211475T1 (cs)
AU (1) AU706836B2 (cs)
BR (1) BR9611002B1 (cs)
CZ (1) CZ295075B6 (cs)
DE (2) DE19538960A1 (cs)
DK (1) DK0871630T3 (cs)
ES (1) ES2170271T3 (cs)
HU (1) HUP9802854A3 (cs)
NO (1) NO323609B1 (cs)
NZ (1) NZ320174A (cs)
PL (1) PL185960B1 (cs)
PT (1) PT871630E (cs)
SK (1) SK284914B6 (cs)
TR (1) TR199800686T2 (cs)
TW (1) TW466241B (cs)
WO (1) WO1997014695A1 (cs)
ZA (1) ZA968788B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719839A1 (de) * 1997-05-12 1998-11-19 Bayer Ag 6-Substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-Hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-Oktahydro-6H-pyrrolo/3',4':4,5/furo/3,2-b/pyrid-8(7H)-on Derivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE10201544A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazoline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4032090A1 (de) * 1990-02-13 1991-08-14 Bayer Ag Polycyclische 3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4121365A1 (de) * 1991-06-28 1993-01-14 Bayer Ag Substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
TW466241B (en) 2001-12-01
US6291472B1 (en) 2001-09-18
NZ320174A (en) 2000-12-22
CN1204335A (zh) 1999-01-06
HK1017359A1 (en) 1999-11-19
AU7286596A (en) 1997-05-07
CZ295075B6 (cs) 2005-05-18
HUP9802854A2 (hu) 1999-05-28
DE19538960A1 (de) 1997-04-24
NO323609B1 (no) 2007-06-18
JPH11513675A (ja) 1999-11-24
US6110928A (en) 2000-08-29
DK0871630T3 (da) 2002-04-29
BR9611002B1 (pt) 2010-11-30
WO1997014695A1 (de) 1997-04-24
HUP9802854A3 (en) 2001-12-28
KR100444144B1 (ko) 2005-01-13
NO981502L (no) 1998-04-02
CN1111535C (zh) 2003-06-18
ZA968788B (en) 1996-12-03
EP0871630A1 (de) 1998-10-21
DE59608617D1 (de) 2002-02-28
SK49298A3 (en) 1998-09-09
PL185960B1 (pl) 2003-09-30
AU706836B2 (en) 1999-06-24
NO981502D0 (no) 1998-04-02
BR9611002A (pt) 1999-07-13
JP4157163B2 (ja) 2008-09-24
AR004023A1 (es) 1998-09-30
EP0871630B1 (de) 2002-01-02
TR199800686T2 (xx) 1998-07-21
ES2170271T3 (es) 2002-08-01
KR19990063812A (ko) 1999-07-26
PT871630E (pt) 2002-06-28
ATE211475T1 (de) 2002-01-15
SK284914B6 (sk) 2006-02-02
PL326323A1 (en) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0626376A1 (de) Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
CZ125697A3 (en) Use of dioxomorpholines for fighting endoparasites, novel dioxomorpholines and process for preparing thereof
EP0626375A1 (de) Octacylodepsideptide mit endoparasitizider Wirkung
EP0973756B1 (de) Thiodepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
EP0843658B1 (de) Endoparasitizide mittel auf basis von didepsipeptiden, neue didepsipeptide und verfahren zu ihrer herstellung
CZ118898A3 (cs) Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo [3´,4´:4,5] furo-[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu pro potírání endoparasitů a způsob jejich výroby
EP0986564B1 (de) 6-substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6h-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7h)-on derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121007