NO323609B1 - 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4':4,5]furo(3,2-b)pyridin-6,8[7H]-dionderivater, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling derav, 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, endoparasiticidmidler samt fremgangsmate for fremstilling av disse. - Google Patents

4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4':4,5]furo(3,2-b)pyridin-6,8[7H]-dionderivater, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling derav, 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, endoparasiticidmidler samt fremgangsmate for fremstilling av disse. Download PDF

Info

Publication number
NO323609B1
NO323609B1 NO19981502A NO981502A NO323609B1 NO 323609 B1 NO323609 B1 NO 323609B1 NO 19981502 A NO19981502 A NO 19981502A NO 981502 A NO981502 A NO 981502A NO 323609 B1 NO323609 B1 NO 323609B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
pyridine
furo
pyrrolo
stands
Prior art date
Application number
NO19981502A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981502L (no
NO981502D0 (no
Inventor
Norbert Mencke
Achim Harder
Peter Jeschke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO981502L publication Critical patent/NO981502L/no
Publication of NO981502D0 publication Critical patent/NO981502D0/no
Publication of NO323609B1 publication Critical patent/NO323609B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av 4a, Sa, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4':4,5]furo(3,2-b)pvridin-6,8[7H)-dionderivater, anvendelse derav samt fremgangsmåte for fremstilling derav, 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, endoparasiticidmidler samt fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Noen 4a, 5a, 8a, 8b^etrahydro-6H-pyrrolo-[3\4^4,5]raro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion derivater er allerede kjente. Imidlertid er intet kjent vedrørende deres anvendelse mot endoparasitter (kfr. Z.B.: T. Hisano et al. Chem. Pharm. Bull. 35 (3), (1987) S. 1049-1057; Heterocycles 29 (6), (1989) S. 1029-1032; Chem. Pharm. Bull. 38 (3), (1990) S. 605-611; Chem. Pharm. Bull. 39 (1), (1991) S. 10-17).
Foreliggende oppfinnelse vedrører:
1. Anvendelsen av 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyirolo[3\4^4,5]furo[3,2- b]pyridin-6,8(7H)-dion derivater med generell formel (I) og deres salter,
hvori
R<1> står for hydrogen,
R<2> står for Ci-Q-alkyl,
R<3> står for Ci-Ce-alkyl,
R<4> står for Ci-g-alkyl, C2-e-alkenyl, C3^-cykloalkyl, C3.g-cykloalkyl-Ci-4-alkyl,
fenyl-Ci-4-alkyl hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-6-alkyl, C|-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, C1-4 .alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-6-alkyl eller fenoksy substituert med
Ci-6-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller
og
R<5> betyr, om den er til stede, hydrogen, Ci.g-alkyl eventuelt substituert med C1-6-alkoksy, hydroksy eller cyano, C2-6-alkinyl, di-(Ci-4-alkyl)amino-sulfonyl, eller Re-karbonyl hvor R« betyr halogeno-Ci-e-alkyl, Ci.8-alkoksy, C2-6-alkenoksy, benzyloksy,
benzyl substituert med
-NR7Rg, hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl eller en av R7 og R« er di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl eller trifluormetylkarbonyl, morfolinyl, morfoliiiyl-Ci-4-alkyl, karboksy-Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkyl, eller (Ci-4-alkyl)
(benzyloksykarbonyl)amino(Ci-4-alkyl); og
den prikkede linjen betegner en enkeltbinding eller betyr en eller to dobbeltbindinger mellom karbonatomet som bærer substituenten R<2> og det nabostilte karbonatomet, og/eller mellom karbonatomet og det nabostilte nitrogenatomet som bærer substituentene R<1> og R5,
i tilfelle hvor en dobbeltbinding er til stede mellom karbonatomet som bærer substituenten R<1> og det nabostilte nitrogenatomet med en substituent R<5> er forbindelsene av formel (I) i form av deres salter,
for fremstilling av preparater for kontroll av endoparasitter innenfor medisin og veterinærmedisin.
Forbindelsene med formel (I) kan avhengig av typen substituenter opptre som geometriske og/eller optiske isomerer eller isomerblandinger av forskjellig sammensetning. Oppfinnelsen vedrører de rene isomerene som også isomerblandingene.
I formel (I) kan den stiplede linjen bety en enkeltbinding eller står for en eller to dobbeltbindinger mellom karbonatomet som bærer substituenten R<2> og det nabostilte karbonatomet og/eller mellom karbonatomet og det nabostilte nitrogenatomet, som bærer substituentene R<1> og R<5>.
I tilfelle en tilstedeværende dobbeltbinding mellom karbonatomet som bærer substituenten R<1> og det nabostilte nitrogenatomet med en substituent R<5>, foreligger forbindelsene med formel I i form av deres salter.
Oppfinnelsen vedrører videre:
2. Nye 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3^4,:4,5]furo(3,2-b)pyridin-6,8(7H)- dionderivater med generell formel (Ia) og deres salter,
hvori
R<1> står for hydrogen eller fenyl;
R<2> står for Ci-6-alkyl;
R<3> står for Ci-6-alkyl;
R<4> står for Ci-g-alkyl, C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-4-alkyl,
fenyl-Ci-4-alkyl, hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-6-alkyl eller fenoksy substituert med Ci-e-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller
onder den forutsetning for det tilfellet at
R<1> står for hydrogen,
R<2> og R<3> står for metyl,
står R<4> for andre rester enn metyl, n-butyl, fenyl, 2-, 3- eller 4-metylfenyl, 2-, 3-eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl, 2-kIor, 4- fluorfenyl, 2-fluor, 4-klorfenyl, 3-klor, 4-fluorfenyl.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av de nye 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ia) ifølge punkt 2 og deres salter,
hvori
R1, R2, R3 og R<4> har betydningen angitt i punkt 2, kjennetegnet ved at man
a) omsetter pyridin-N-oksyder med generell formel (H)
hvori
R<1>, R<2> og R<3> har betydningen angitt i punkt2 med maleinsyreimider med generell formel (ID) ved en temperatur på -10°C til 250°C
hvori
R<4> har betydningen angitt i punkt2, eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel.
Oppfinelsen vedrører videre:
4. Nye 1,2, 3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, kjennetegnet ved de generelle formlene (Ib) og (Ic)
samt deres salter,
hvori
R<1> står for hydrogen eller fenyl;
R<2> står for Ci-6-alkyl;
R<3> står for Ci-6-alkyl;
R<4> står for d-g-alkyl, C2-6-alkenyl, C3.g-cykloalkyl, C3-s-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, fenyl-Ci-4-alkyl, hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-6-alkyl eller fenoksy substituert med Ci-6-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller
og
R<5> står for, dersom den er til stede, hydrogen, Ci.g-alkyl eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy, hydroksy eller cyano, C2-6-alkinyl, di-(Ci-4-alkyl)aminosulfonyl, eller R6-karbonyl hvor Re betegner halogeno-Ci-e-alkyl, Ci-8-alkoksy, Cj-e-alkenoksy, benzyloksy, benzyl substituert med
<*>*»o ' -NR7R8, hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller Ci-4-alkyl eller en av R7 og Rg er di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl eller trifluormetylkarbonyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyi, karboksy-Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkyl, eller (Ci-4-alkyl)
(benzyloksykarbonyl)amino(Ci-4-alkyl).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4' :4,5]furo[3,2-b]pyirdin-6,8(7H)-dionderivater med generelle formler (Ib) og (Ic) ifølge punkt 4 samt deres salter,
hvori
R<1>, R2, R<3>, R<4> og R<5> har den under punkt 4 angitte betydningen, kjennetegnet ved at man hydrerer de for eksempel ifølge punkt 3 oppnåelige 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pvrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b3pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ia)
hvori
R<1>, R2, R<3> og R<4> har betydningen angitt i punkt 3,
i et første reaksjonstrimt i nærvær av egnede katalysatorer til 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3\4^4,5]to og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahy&o-6H-pyrroIo[3',4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Id) og (le)
hvori
R<1>, R2, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen, eller
ved at man for selektiv fremstilling av de nye derivatene med generell formel (le) og deres salter omsetter derivatene med generell formel (Ia) først med metylhalogenider med generell formel (IV)
hvori
Hal står for halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, deretter hydrerer de dannede N^etylammoniumhalogenidene med generell formel (V) i nærvær av et egnet fortynningsmiddel, deretter demetyleres det resulterende N<1->metylderivatet med generell formel (VI)
hvori
R<1>, R2, R<3> og R<4> har betydningen angitt ovenfor, på N<1>-atomet under dannelse av (le) og deretter
i et andre reaksjonstrinn omsettes de på denne måten oppnådde 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pynolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyrrolo[3\4^4,5]lliro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Id) og (fe)
hvori
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen,
a) med forbindelser med generell formel (VU)
hvori
R<5> har betydningen angitt ovenfor og
E står for en elektrontrekkende avspaltbar gruppe,
eventuelt i nærvær av fortynningsmidler og eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel,
eller
b) med forbindelser med generell formel (VIII)
hvori
A står for en egnet akseptorgruppe, som eksempelvis nitril eller
R<13->0-CO-,
R<8> står for hydrogen, Ci-6-alkyl eller Cj-6-aIkoksy og
R<13> står for Ci-e-alkyl, C2-<s-alkenyl eller benzyl,
eller ved at man
c) omsetter med et epoksyd med generell formel (IX)
hvori
R<5> har betydningen angitt i punt 4,
eventuelt i nærvær av en katalysator eller i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller
d) omsetter med forbindelser med generell formel (X)
hvori
G = X betyr C=0 og Q kan ha betydningen angitt for R<6>, og
W står for en egnet avspaltbar gruppe, som eksempelvis halogen, alkoksy, alkyltio eller aryloksy, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, Sa, 8a, 8b-oktahydro-6H pyrrolo[3\4^4,5]foro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyrrolo[3' ,4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Ib) og (Ic) og deres salter
hvori gruppen
står for karbonyl,
e) omsetter med et karboksylsyreanhydrid med formel (XI)
hvori
Q har den i punt 3 angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av en katalysator,
eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller
f) omsetter med (Ci-4-alkyl) (benzyloksykarbonyl)anuno(C|-4-alkyl)karboksylsyre henholdsvis dens karboksyaktiverte derivater,
eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller
g) omsetter med forbindelser med generelle formler (XIQ) eller (XIV)
hvori
resten R<7> har den i punkt 1 angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man
for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pyrrolo[3\4':4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyirolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Ib) og (Ic) og deres salter
hvori gruppen
står for karboksy og Y står for oksygen,
h) i et tredje reaksjonstrinn omsetter med karbondioksyd og et alkalimetallkarbonat med generell formel (XV)
hvori
M står for et enverdig alkalimetallkation, fortrinnsvis litium, natrium, kalium eller cesium, spesielt kalium eller cesium,
deretter i et fjerde reaksjonstrinn omsettes de resulterende alkalimetallsaltene av forbindelser med generelle formler (XVI) og (XVII)
hvori
restene R<1>, R2, R<3> og R<4> har betydningen angitt i punkt 4,
M står for en saltformig bundet metallkationekvivalent
med et alkyleringsmiddel med formel (Vila)
hvori
R<6> betyr Ci.g-alkoksy, C2-6-alkenoksy eller benzyloksy, hvor benzyloksy eventuelt
er substituert med nitro,
Hal står for halogen som fluor, klor, brom eller jod,
eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man
i) omsetter 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pyrrolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pviTolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med generelle formler (If) og (lg)
hvori
restene R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har betydningen angitt i punt 4, G = X betyr karbonyl og W har betydningen angitt ovenfor,
eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, med forbindelser med generell formel (XVIII)
hvori
a) Y betyr N og R<11> har betydningen av R<7>angitt ovenfor,
b) Y betyr O og R<11> har betydningen av R<6> angitt ovenfor.
4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene og deres salter ifølge oppfinnelsen er definert ved den generelle formel
CD-
4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H pyirolo[3\4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene ifølge oppfinnelsen og deres syréaddisjonssalter og metallsaltkomplekser er meget gode endoparasittisider, har spesielt antelmintisk virkning og kan anvendes innenfor området veterinærmedisin.
Oppfinnelsen omfatter videre endoparasittisidmidler inneholdende derivatene med formel (I), en fremgangsmåte for fremstilling av disse i henhold til krav 8 samt anvendelse av derivatene i henhold til krav 9.
Oppfinnelsen omfatter videre endoparasiticidmidler inneholdende derivatene med formel (I), en fremgangsmåte for fremstilling av disse i nht. krav 8 samt anvendelse av derivatene i nht. krav 9.
Eventuelt substituert alkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl og 2-etylbutyl. Fortrinnsvis skal nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
Eventuelt substituert alkenyl alene eller som bestanddel av en rest med de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkenyl med fortrinnsvis 2 til 6, spesielt 2 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyI-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,2-dimetyl-2-propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, l,l-dimetyl-2-butenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyI-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, l-etyl-2-butenyI, l-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3- butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyI-3-butenyl, l,l,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl og l-etyl-2-metyl-2-propenyl. Fortrinnsvis skal nevnes substituert etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl eller l-metyl-2-propenyl.
Eventuelt substituert alkinyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkinyl med fortrinnsvis 2 til 6, spesielt 2 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyI, l-metyl-3-butinyl, 2-metyl-3-butinyI, l-metyl-2-butinyl, l,l-dimetyl-2-propinyl, l-etyl-2-propinyl, 2-heksinyI, 3-heksinyI, 4-heksinyl, 5-heksinyl, l-metyI-2-pentinyl, l-metyl-3-pentinyl, I-metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4-pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, l,l-dimetyl-2-butinyl, l,l-dimetyl-3-butinyl, l,2-dimetyl-3-butinyl,2,2-dimetyl-3-butinyl, l-etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl og l-etyl-l-metyl-2-propinyl.
Fortrinnsvis skal nevnes eventuelt substituert etinyl, 2-propinyl eller 2-butinyl.
Eventuelt substituert cykloalkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr mono-, bi- og tricyklisk cykloalkyl, fortrinnsvis med 3 til 10, spesielt med 3,5 eller 7 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl og adamantyl.
Halogenalkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene inneholder 1 til 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 9, spesielt 1 til 5 like eller forskjellige halogenatomer, fortrinnsvis fluor, klor og brom, spesielt fluor og klor. Eksempelvis kan nevnes trifluormetyl, triklormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, klormetyl, brommetyl, 1-fluoretyl, 2-fhioretyI, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, pentafluoretyl og pentafluor-tert-butyl.
Eventuelt substituert alkoksy alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkoksy med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy og tert-butoksy.
Eventuelt substituert halogenalkoksy alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert difiuormetoksy, trifluormetoksy, triklormetoksy, klordifluormetoksy, l-fluoretoksy-2-fluoretoksy-2,2-difluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy og 2-klor-l,l,2-trifluoretoksy.
Eventuelt substituert alkyltio alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkyltio med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sec-butyltio og tert-butyltio.
Eventuelt substituert halogenalkyltio alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet halogenalkyltio med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert difluormetyltio, trifluormetyltio, triklormetyltio, klordifluormetyltio, 1-fluoretyltio, 2-fluoretyltio, 2,2-difluoretyltio, 1,1,2,2-tetrafluoretyltio, 2,2,2-trilfuoretyltio og 2-klor-l,l,2-trifluoretyltio.
Eventuelt substituert alkylkarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkylkarbonyl med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sec-butylkarbonyl og tert-butylkarbonyl.
Eventuelt substituert cykloalkylkarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr mono-, bi- og tricyklisk cykloalkylkarbonyl, fortrinnsvis 3 til 10, spesielt med 3,4 eller 7 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklooktylkarbonyl, bicyklo[2.2.1]heptylkarbonyl, bicyklo[2.2.2]-oktylkarbonyl og adamantylkarbonyl.
Eventuelt substituert alkoksykarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonyl med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl.
Forbindelsen med generell formel (I) som anvendes ifølge oppfinnelsen, og deres salter inneholder dessuten et eller flere chiralitetssentre og kan følgelig foreligge i rene stereoisomerer eller i form av forskjellige enantiomer- og diastereoisomerblandinger, som om nødvendig kan skilles på i og for seg kjent måte. Oppfinnelsen vedrører følgelig såvel de rene enantiomerene og diastereomerene som også deres blandinger for bekjempelse av endoparasitter, spesielt innenfor området medisin og veterinærmedisin.
Fortrinnsvis anvendes imidlertid de optisk aktive, stereoisomere formene av forbindelsene med generell formel (I) og deres salter.
Som egnede salter av forbindelsene med generell formel (I) kan nevnes vanlige, ikke-toksiske salter, dvs. salter med forskjellige baser og salter med tilsatte syrer. Fortrinnsvis kan nevnes salter med uorganiske baser som alkalimetallsalter, eksempelvis natrium-, kalium- eller cesiumsalter, jordalkalimetallsalter, eksempelvis kalsium- eller magnesiumsalter, ammoniumsalter, salter med organiske baser samt med organiske aminer, eksempelvis trietylammonium-, pyridinium-, picolinium-, etanolammonium-, trietanolammonium-, dicykloheksylammonium- eller N,N'-dibenzyletylendiammonium-salter, salter med uorganiske syrer, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, dihydrosulfater eller trihydrosulfater, salter med organiske karboksylsyrer eller organiske sulfonsyrer, eksempelvis formiater, acetater, trifluoracetater, maleater, tartrater, metansulfonater, benzensulfonater eller para-toluensulfonater, salter med basiske aminosyrer eller sure aminosyrer, eksempelvis arginater, asparater eller glutamater.
Eksempler på de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oppført i tabellene.
Forbindelsene med formel (Ia) er delvis kjente, de lar seg fremstille ved den ovenfor under punkt 3 angitte fremgangsmåte a) (kfr. f.eks. T. Hisano et al., Chem. Pharm. Bull. 35 (3), (1987) s. 1049-1057; Heterocycles 29 (6), (1989) s. 1029-1032; Chem. Pharm. Bull. 38 (3), (1990) s. 605-611; Chem. Pharm. Bull. 39 (1), (1991) s. 10-17).
Anvender man ved fremgangsmåte 3a for fremstilling av de nye 4a, 5a, 8a, 8b-tettahydor-6H-pyjorlo[3\4\-4,5]farofo med generell formel (Ia) som forbindelser med generell formel (II) 3,5-dimetyl-pyridin-N-oksid og som forbindelser med formel (DI) N-benzyl-mdeinimid, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende formelskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendig substituerte pyridin-N-oksydene er generelt definert ved formel (II). I denne formel står R<1>, R<2>, R3 fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med stoffene med formel (I) i beskrivelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmateriale anvendte substituerte pyridin-N-oksydene er delvis kjente, kan til dels oppnås kommersielt eller ved litteraturkjente fremgangsmåter (f .eks. J.M. Essery og K. Schofield J. Chem. Soc. (1960) s. 49539).
For oksydasjonen av pyridinderivatene til N-oksydene med generell formel (II) kommer de forskjelligste peroksydene som hydrogenperoksyd, tert.-butylperoksyd, organiske eller uorganiske peroksyder eller deres salter på tale, som f.eks. 3-klor-perbenzosyre, pereddiksyre, permaursyre, dibenzoylperoksyd, osv.
Peroksydet kan også fremstilles in situ fra et annet peroksyd, eksempelvis pereddiksyre fra eddiksyre og hydrogenperoksyd.
Peroksydet anvendes fortrinnsvis i Uke ekvivalenter som utgangspyridinet. Man kan også anvende et overskudd for å fullstendiggjøre reaksjonen. Egnede er alle oppløsningsmidler som selv ikke inngår i forstyrrende bireaksjoner med oksydasjonsmidlene, som f.eks. vann, alkylalkoholer, karboksylsyrer som eddiksyre eller maursyre eller halogenene hydrokarboner som bl.a. metylenklorid. Reaksjonstemperaturene ligger mellom -30°C og +130°C, fortrinnsvis mellom -10°C og +80°C.
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåten 3a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige N-substituerte maleinimidene er generelt definert ved formel ( DI). I denne formelen står R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte N-substituerte maleinimidene med generell formel (DI) er delvis kjente, kan til dels oppnås kommersielt eller ved litteraturkjente fremgangsmåter (kfr. f.eks. EP 0608 445 Al, N.B. Menta et al. J. Org. Chem. 25 (1960) s. 1012-1015; T.F. Braish et al. Synlett (1992) s. 979-980).
Generelt er det fordelaktig å gjennomføre fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen i nærvær av fortynningsmiddel. Fortynningsmiddel anvendes fordelaktig i en slik mengde at reaksjonsblandingen forblir godt rørbar under hele fremgangsmåten. Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen, kommer alle inerte organiske oppløsninger på tale.
Som eksempel skal nevnes: Halogenene hydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som tetrakloretylen, tetrakloretan, diklorpropan, metylenklorid, diklorbutan, kloroform, karbontetraklorid, trikloretan, trikloretylen, pentakloretan, difluorbenzen, l,2dikloretan, klorbenzen, brombenzen, diklorbenzen, klortoluen, triklorbenzen, alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, butanol; etere sometylpropyleter, metyl-tert.-butyleter, n-butyleter, anisol, fenetol, cykloheksylmetyleter, dimetyleter, dietyleter, dipropyleter, diisopropyleter, di-n-butyleter, diisobutyleter, diisoamyleter, etylenglykolcimetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, diklordietyleter og polyetere av etylenoksid og/eller propylenoksid; aminer som trimetyl-, trietyl-, tripropyl-, tributylamin, N-metyl-morfolin, pyridin og tetrametylendiamin, nitrohydrokarboner som mtrometan, nitroetan, nitropropan, nitrobenzen, klornitrobenzen, o-nitrotoluen, nitriler som acetomtril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril, m-klor-benzonitril samt forbindelser som tetrahydro-tiofendioksid og dimetylsulfoksid, tetrametylensulfonksid, dipropylsulfoksid, benzylmetylsulfoksid, diisobutylsulfoksid, dibutylsulfoksid, diisoamylsulfoksid, sulfoner som dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, dibutyl-, difenyl-, diheksyl-, metyletyl-, etylpropyl-, etylisobutyl- og pentametylensulfon; alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som pentan, heksan, heptan, oktan, nonan og tekniske hydrokarboner, eksempelvis såkalte White Spirits med komponenter med kokepunkter i området eksempelvis 40 til 250°C, cymol, bensinfraksjoner innenfor et kokepunktsintervall på 70°C til 190°C, cykloheksan, metylcykloheksan, petroleumeter, ligroin, oktan, benzen, toluen, klorbenzen, brombenzen, nitrobenzen, xylen; estere som metyl-, etyl-, butyl-, isobutylacetat samt dimetyl-, dibutyl-, etylenkarbonat; amider som heksametylenfosfortriamid, formamid, N-metylformamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-metyl-pyrrolidon, N-metyl-aprolaktam, I,3-d^metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin, oktylpyrrolidon, oktylkaprolaktam, l,3-dimetyl-2-imidazolindion, N-formyl-piperidin, N,N'-l,4-diformyl-piperazin; ketoner som aceton, acetofenon,
metyletylketon,metylbutylketon.
Naturligvis kan man i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også anvende blandinger av de nevnte oppløsnings- og fortynningsmidlene.
Foretrukne fortynningsmidler er aromatiske halogenhydrokarboner, spesielt klorbenzen og brombenzen, aromatiske nitrohydrokarboner, som nitrobenzen, aromatiske hydrokarboner, spesielt benzen og toluen, ketoner som acetofenon, amider som N,N-dimetylformamid, sulfoksyder som tetrametylensulfoksyd og/eller blandinger av disse med andre nevnte fortynningsmidler.
Fremgangsmåte 3a gjennomføres ved at man omsetter substituerte pyridin-N-oksyder med generell formel (II) med N-substituerte maleinimider med generell formel (DI) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +250°C, fortrinnsvis mellom 0°C og +200°C, spesielt foretrukket ved romtemperatur til +150°C. Fortrinnsvis arbeider man ved det trykket som innstiller seg ved oppvarming til den påkrevde reaksjonstemperaturen under reaksjonsbetingelsene. For gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen anvender man pr. mol av forbindelsen med formel (II) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol N-substituert maleinimid.
Etter fullført omsetning inndampes reaksjonsoppløsningen i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Nærmere bestemt skal følgende forbindelser med generell formel (Ia) nevnes, hvori restene R<1> til R<4> har følgende betydninger:
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene med generell formel (I) i form av et syreaddisjonssalt. Syrer som kan anvendes for saltdannelse er uorganiske syrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, malonsyre, oksalsyre, fumarsyre, adipinsyre stearinsyre, vinsyre, oljesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Som eksempler for fremstilling av egnede salter av forbindelser med generell formel (Ia) skal hydrokloriddannelsen og fremstillingen av de tilsvarende N<1->metylammoniumhalogenidene med generell formel (V) vises, som eksempelvis N<1->metylammoniumjodidet av 7-etyl-4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo-[3' ,4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion:
Saltdannelsen gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Ia) eksempelvis i nærvær av uorganiske syrer, som gassformig hydrogenkloridsyre, eller med et alkyleringsmiddel, som metyljodid, i et av de ved fremgangsmåte 3a angitte fortynningsmidler.
Reaksjonsvarigheten utgjør 10 minutter til 24 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -60°C og +150°C, fortrinnsvis mellom -10°C og +80°C, spesielt foretrukket ved 0°C til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk. For saltdannelse anvender man pr. mol av forbindelse med formel (Ia) generelt et overskudd av syre eller alkyleringsmiddel.
Etter fullført omsetning fraskilles for det meste det utfelte saltet, vaskes i vakuum og tørkes, (kfr. også fremstillingseksemplene).
Overraskende kan de nye 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo-[3,,4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ia) ved hydrering av en henholdsvis begge dobbeltbindinger i dfrydropyirdindelen overføres til nye 1,2,3,4, 4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo-[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og 1,2, 4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo-[3%4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med generelle formler (Id) og (le) og benyttes for etterreaksjon ifølge fremgangsmåte 5.
Generelt går man ved fremgangsmåte 5 frem slik at man først hydrerer de nye 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo-[3\4^4^ generell formel (Ia) i nærvær av en katalysator og i nærvær av et hydreringsmiddel, hvorved det danner seg de tilsvarende nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo-[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pynt>lo-{3\4^4,5]fu^ generelle formler (Id) og (le).
Som ventet foreligger forbindelsene med generell formel (Id) i form av en isomerblanding, bestående av en 3a-isomer og en 36-lsomer.
Anvender man eksempelvis for hydrering 7-benzyl-4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyirolo-[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion som forbindelse med generell formel (Ia) så oppstår en isomerblanding av 7-benzyl-l, 2,3,4,4aa, 5act, 8aa, 8ba -(±) - oktahydro-3oc, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo-[3\4^4,5]mro[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dion (3a-isomer) og 7-benzyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba -( ±) -oktahydro-3B, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo-[3',4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion(3B-isomer).
Anvender man eksempelvis for hydrering 7-metyl-4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo-[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion som forbindelse med generell formel (Ia), så kan ved siden av isomerblandingen av 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aoc, 8aa, 8ba -(±) - oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo-[3\4*:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (3a-isomer) og 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba -(±) -oktahydro-36, 4a-dimetyl-6H-pynx>lo-[3,,4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (36 -isomer) med den generelle formel (Id) også 7-metyl-l, 2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro -6H-pyrrolo-[3\4^4,5]fmx>[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion med den generelle formel (le) oppnås.
3 a/3 B-isomerblanding.
Som fortynningsmiddel for hydrering finner de ved fremgangsmåten 3 a nevnte, inerte organiske oppløsningsmidlene, som f.eks. alkoholer, spesielt etanol, anvendelse. Dannelsen av 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro -6H-pyirolo-[3\4':4,5]ruro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (le) ifølge oppfinnelsen kan påvirkes av de nedenfor nevnte hydreringsbetingelsene.
Som egnede katalysatorer for gjennomføring av den katalytiske hydreringen, kommer alle vanlige hydreringskatalysatorer på tale, som eksempelvis platinakatalysatorer (platinaplate, platinasvamp, platinasvart, kolloidal platina, platinaoksyd, platinatråd, osv.), palladiumkatalysatorer (eksempelvis palladiumsvamp, palladiumsvart, kolloidal palladium, palladiumkull, palladiumoksyd, palladiumbariumsulfat, palladiumbairumkarbonat, palladiumhydroksyd, osv.), nikkelkatalysatorer (eksempelvis redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, osv.), ruteniumkatalysatorer, koboltkatalysatorer (eksempelvis redusert kobolt, Raney-kobolt, osv.), jernkatalysatorer (eksempelvis redusert jern, Raney-jem, osv.), kobberkatalysatorer (eksempelvis redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, osv.). Fortrinnsvis anvendes imidlertid edelmetall-katalysatorer, som eksempelvis platina- og palladium- eller ruteniumkatalysatorer, eventuelt på en egnet bærer som eksempelvis karbon eller silisiumdioksyd.
For gjennomføring av hydreringen omsettes en alkoholisk oppløsning av forbindelsene med formel (Ia) i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, eksempelvis palladiumhydroksydVkull. Reaksjonsvarigheten utgjør 1 til 20 timer. Hydreringen gjennomføres ved temperaturer mellom +10°C og +150°C, fortrinnsvis mellom +15°C og+100°C.
De derved oppnådde isomerblandingene (3 a-isomer og 3 8-isomer) opparbeides på vanlig måte, eksempelvis ved kromatografisk rensing (kfr. også fremstillingseksemplene). De kan imidlertid også omsettes direkte (uten ytterligere oppdeling) tilsvarende fremgangsmåtene 5a til 5i.
Naturligvis kan anvendelse av en «chiral hydreringskatalysator» f.eks. med chirale difosfinligander, eksempelvis (2S, 3S)-(-)-2,3-bis-(difenyl-fosfino)-butan [(S,S)-chiraåjps] (N.K. Robers i «Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes» (1982) s. 337 ACS Washington) eller R(+)-2,2'-henholdsvis S(-)-2,2'-bis-(difenyl-fosfino)-l,l'-binaftalin [R(+)-BINAP henholdsvis S(-)-BINAP] (kfr. A. Miyashita et al. Tetrahedron 40 (1984) s. 1245) også andelen av en isomer (3 a-isomer eller 3 (J-isomer) i isomerblandingen forhøyes tydelig henholdsvis lar seg opptre av en ytterligere isomer (3 a-isomer eller 3 8-isomer) sogar under trykket fullstendig.
Den selektive fremstillingen av 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3\4':4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (le) ifølge oppfinnelsen, kan foregå fra de tilsvarende N,N'-metylanimomumhalogenidene med generell formel (V), som eksempelvis N'-metylainmoniumjodid og etterfølgende N^demetylering (kfr. B. Frøilund et al., J. Med. Chem. 38,1995, s. 3287).
Som eksempel på selektiv fremstilling av 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3\4<*>:4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (le) ifølge oppfinnelsen er hydreringen av det tilsvarende N^metylammoniumjodidet av 7metyl-4aot, 5aa, 8aa, 8ba -tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3,,4<*>:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion vist
Hydreringen av det tilsvarende N^metylammoniumjodidet gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (V) eksempelvis N^metylammoniumjodidet av 7-metyl-4aa, 5aoc, 8aa, 8ba -tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3<*>,4<*>:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion i nærvær av natriumborhydrid i et ved den etterfølgende fremgangsmåte 3a angitte fortynningsmiddel.
Som fortynningsmidler for hydrering anvendes fortrinnsvis inerte organiske oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, spesielt metanol eller etanol.
Reaksjonsvarigheten utgjør 10 minutter til 48 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -60°C og +100°C, fortrinnsvis mellom -30°C og +80°C, spesielt foretrukket ved -10°C til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk. For hydrering anvender man pr. mol av N^metylammoniumhalogenid med formel (V) generelt et lavt overskudd av hydreringsmiddel.
Etter avsluttet omsetning opparbeides på vanlig måte, eksempelvis ved kromatografisk rensing (kfr. også fremstillingseksemplene).
Generelt går man ved den etterfølgende N^demetyleringen frem slik at man først omsetter de nye 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3<\>4'<:>4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (VI) ifølge R. F. Olofson et al. (J. Org. Chem. 49, 1984, s. 2081) i nærvær av en egnet klormaursyreester, hvorved de tilsvarende karbamatene av 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyirolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (lg) dannes (kfr. også fremgangsmåte 5i).
Som eksempel på N^demetylering av 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (VI) ifølge oppfinnelsen skal vises avspaltningen av den tilsvarende N!<->metylresten fra 7-metyl-4aa , 5aa, 8aa, 8ba -tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyn,olo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dion ved hjelp av 1-kloretoksykarbonyIklorid.
For gjennomføring av N^demetyleringen oppvarmes 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pynx>lo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (VI) ifølge oppfinnelsen i nærvær av et overskudd av 1-kloretoksykarbonylklorid. Reaksjonsvarigheten utgjør 1 til 24 timer. N^demetyleringen gjennomføres ved temperaturer mellom 0°C og +200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom +5°C til +150°C, spesielt foretrukket ved temperaturer mellom +50°C og +130°C.
De på denne måten oppnådde 1-kloretoksykarbonyl-l, 2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pvirolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene opparbeides på vanlig måte, eksempelvis ved kromatografisk rensing (krf. også fremstillingseksemplene).
Deretter omsettes 1-kloretoksykarbonyl-l, 2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pviTolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dioneiie i et fortynningsmiddel angitt ved den etterfølgende fremgangsmåte 3a.
Som fortynningsmiddel for Nl<->demetylering anvendes fortrinnsvis inerte organiske oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, spesielt metanol eller etanol.
Reaksjonsvarigheten utgjør 10 minutter til 24 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom 0°C og +100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom +10°C til +80°C. Det kan prinsipielt arbeides under normale trykk.
Etter fullført omsetning opparbeides det dannede hydrokloridet på vanlig måte (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 5a for fremstilling av de nye 1-substituerte 2,3,4, 4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pynt>lo[3,,4<*>:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-etyl-1,2,3,4, 4act, 5aa, 8aa, 8bot -(±)-oktahydro-3a ,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og som forbindelse med generell formel (VIT) metyljodid, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåten 5a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2, 3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba -(±)-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er definert generelt ved formelen (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R3 og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne fordisse substituentene. De som utgangsmateiraler anvendte 1,2,3,4,4aa, 5aoc, 8aa, 8ba -(±)-oktahydro- 3 a ,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]f^ med generell formel (Id) er nye og kan oppnås ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-^ 6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåten 5a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte alkylerings- eller heteroaryleirngsmidlene (R<5> = heteroaryl) er generelt definert ved formel (VIT).
I formel (VII) har R<5> betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukket for disse substituentene og E har betydningen av en elektrontiltrekkende avspaltbar gruppe.
Egnede avspaltbare grupper er f.eks. halogen som fluor, klor, brom og jod, sulfonat som aryl- og perfluoralkylsulfonat, monosubstituert diazo og mono-substituert nitrata, samt i tillegg de som er oppført i J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave, John Wiley & Sons, New York 1985, s. 310-316.
Alkylerings- og heteroaryleringsmiddelet med formel (VU) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien henholdsvis kan oppnås kommersielt eller ved litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind V/3, s. 830,862; bind V/4, s. 361,610).
Generelt er det fordelaktig å gjennomføre fremgangsmåte 5a i nærvær av fortynningsmidler og eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel.
Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen kommer alle inerte organiske oppløsningsmidler på tale.
Foretrukne fortynningsmidler er ketoner, spesielt aceton, metyletylketon eller metylbutylketon, amider, spesielt N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-pyrrolidon, bensinfraksjoner innenfor et kokepunktintervall fra 70°C til 190°C, spesielt benzen, toluen, klorbenzen, brombenzen, nitrobenzen, xylen samt blandinger av disse med andre nevnte fortynningsmidler.
Naturligvis kan man i fremgangsmåte Sa ifølge oppfinnelsen også anvende blandinger av de nevnte oppløsnings- og fortynningsmidlene.
Som basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte 5a ifølge oppfinnelsen, kan alle egnede syrebindende midler anvendes som aminer, spesielt tertiære aminer som alkali- og jordalkaliforbindelser.
Eksempelvis skal for formålet nevnes hydridene, hydroksydene, oksydene og karbonatene av litium, natrium, kalium, magnesium, cesium og barium, videre ytterligere basiske forbindelser som amidinbaser eller guanidinbaser som 7-metyl-l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD); Diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN), diazabicyklo(2.2.2)-oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (DBU) cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG), Cykloheksyltetrametylguanidin (CyTMG), N,N,N,N-tetrametyl-l,8-naftalindiamin, pentametylpiperidln, tertiære aminer som trietylamin, trimetylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricykloheksylamin, triamylamin, triheksylamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dimetyltoluidin, N,N-dimetyl-p-aminopyridin, N-metyl-pyrrolidin, N-metylpiperidin, N-metylimidazol, N-metylpyrrol, N-metyl-morfolin, N-metylheksametylenimin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, 4-dimetylamino-pyridin, chinolin, a-picolin, 6-picoIin, isochinolin, pyrimidin, acridin, N,N,N<*>,N<*->tetrametylendiamin, N,N\N'-tetraetylendiamin, chinoksalin, N-propyl-diisopropylamin, N-etyl-diisopropylamin, N,N'-dimetylcykloheksylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin eller trietylendiamin.
Fortrinnsvis finner tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N'-dimetyl-cykloheksylamin eller N-metylmorfolin samt alkalimetallkarbonater, spesielt natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat anvendelse.
Fremgangsmåten 5a gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Id) i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel med forbindelse med generell formel (VIT) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +250°C, fortrinnsvis mellom 0°C og +200°C, spesielt foretrukket ved 0 til 150°C. Det arbeides under normalt trykk. For gjennomføring av fremgangsmåte 5a ifølge oppfmnelsen, anvender man pr. mol av forbindelse med formel (Id) generelt 1,0 til 6,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 4,0 mol basisk reaksjonshjelpemiddel og 1,0 til 4,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol alkyleringsmiddel (VII).
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Eventuelt kan for fremstilling av forbindelser med generelle formler (Ib) og (Ic) for fremgangsmåte 5a ifølge oppfinnelsen, også den litteraturkjente aminoalkyleringen eller reduktive aminoalkyleringen (kfr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XI/1, s. 648; W.S. Emerson, Org. Reactions 4 (1948), s. 174) på tale.
Anvender man ved fremgangsmåte 5b for fremstilling av de nye 1,2, 3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro -6H-pyrrolo[3\4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-etyl-1,2, 3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba -(±)-oktahydro-3ot ,4a-dimetyl-6H-pyrrolot3\4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og som forbindelse med generell formel (VID) akrylnitril, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåten 5b ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2,3,4,4act, 5aa, 8aoc, 8ba -(±)-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3<\>4':4,51furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er definert generelt ved formel (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3> og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsstoffer anvendte 1,2,3,4,4aot, 5aot, 8aa, 8bot -(±)-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pynt>lo[3%4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Id) er nye og kan oppnås ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahyd^o-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3,,4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføring av fremgangsmåte 5b som utgangsstoffer anvendte forbindelsene er generelt definert ved formel (VIII).
I formelen (VID) har R<8> betydningen som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene og A står for en egnet akseptorgruppe, eksempelvis for nitro, nitril, karbamoyl, karboksyl ellre Ci-4-aikoksykarbonyl.
Forbindelsene med formel (VEI) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien, henholdsvis kan til dels oppnås kommersielt eller oppnås ved litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks.: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind VEI, s. 265).
Omsetningen av forbindelsen (Id) med (VET) gjennomføres eventuelt i nærvær av en katalysator under anvendelse av fortynningsmidler.
Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåten 5b ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåten 3a angitte inerte oppløsningsmidlene, som f.eks. alkoholer, spesielt metanol etler etanol, anvendelse.
Fremgangsmåten 5b gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Id) eventuelt i nærvær av en egnet katalysator med en forbindelse med generell formel (VIQ) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +200°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +150°C, spesielt foretrukket ved 0°C til 100. Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
For gjennomføring av fremgangsmåte 5b ifølge oppfinnelsen, anvender man pr. mol av forbindelse med formel (Id) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol av forbindelse av formel (VHI).
Ener fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg rense på vanlig måte ved omkrysallisasjon, vakuumdesillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte Sc for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5 a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3<*>,4':4,5]furo[3,2-bJpyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Tb) som forbindelser med generell formel (Id) 7-etyl-l, 2,3,4,4aot, 5aa, 8aa, 8bot -(± )-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3',4' :4,5]furo{3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og som epoksyd med generell formel (DC) (±)-2,3-epoksypropylisopropyleter, så kan fremgangsmåten gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 5c ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2,3,4,4aot, 5aoc, 8aa, 8boc -(± )-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3,,4<*>:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er generelt definert ved formel (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3> og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2, 3,4,4aa, 5aa, 8aoc, 8ba -(± )-oktahydro- 3 ot,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]furot3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Id) er nye og kan fremstilles ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 5c ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte epoksydene er generelt definert ved formel (IX).
I formel (IX) har R<5> betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffet med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
Epoksydene med formel (IX) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien henholdsvis kan til dels oppnås kommersielt eller fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks.: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind VI/3, s. 371, D. Swern, Org. Reactions 7 (1953), s. 378).
Omsetningen av forbindelsene (Id) med (IX) gjennomføres eventuelt i nærvær av en katalysator eller i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåten 5c ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte inerte, aprotiske oppløsningsmidlene som f.eks. etere, spesielt metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, spesielt metanol, anvendelse.
Som eventuelt anvendte reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte 5c ifølge oppfinnelsen, kan alle ved fremgangsmåte 5a nevnte basiske reaksjonshjelpemidler, spesielt alkalimetallhydroksyder, finne anvendelse.
Fremgangsmåten 5c gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Id) eventuelt i nærvær av et reaksjonshjelpemiddel med et epoksyd med generell formel (IX) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +200°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +150°C, spesielt foretrukket ved 0°C til 100°C. Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
For gjennomføring av fremgangsmåte 5c ifølge oppfinnelsen anvender man pr. mol av forbindelse med formel (Id) generelt 0,5 til 2,0 mol, fortrinnsvis 0,5 til 1,5 mol epoksyd. Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved ornkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåten 5d for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyirolo[3\4M,5]to generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-metyl-l, 2,3,4,4aoc, 5aa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H^ 6,8(7H)-dion og med forbindelser med generell formel (X) klormaursyreallylester, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 5d ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2,3,4,4aa, 5aoc, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3oc,4a-dialkyl-6H-pynolo[3\4*:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er generelt definert ved formel (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R3 og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2,3,4,4aa, 5aa, 8aot, 8ba -(± )-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3<*>,4<t>:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Id) er nye og kan fremstilles ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4* :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 5d ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte forbindelsene, er generelt definert ved formel (X).
I formelen (X) har G, X, Y og W betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formel (X) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien henholdsvis kan til dels oppnås kommersielt eller ved litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks.: persubstituerte allofansyrehalogenider: DE-OS 2 008 116, Carbamoylchloride: Liebigs Ann. 299, s. 85; Carbamate: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind E 4).
Omsetningen av forbindelsene (Id) med (X) gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmiddelet. Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåte 5d ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte inerte, aprotiske oppløsningsmidlene anvendelse, som f.eks. dioksan, acetonitril eller tetrahydrofuran, men også halogenhydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som metylenklorid.
Som basiske reaksjonshjelpemidler ved gjennomføring av fremgangsmåte 5d ifølge oppfinnelsen, kan alle ved fremgangsmåte 5a nevnte syrebindende midler, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N'-dimetylcykloheksylamin eller N-metylmorfolin, finne anvendelse.
Fremgangsmåten 5d gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Id) i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel med forbindelser med generell formel (X) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +150°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +80°C, spesielt foretrukket ved 0°C til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk. For gjennomføring av fremgangsmåten 5b ifølge oppfinnelsen anvender man pr. mol av forbindelse med formel (Id) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol acyleringsagens.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Ved de ifølge fremgangsmåte Sd fremstilte forbindelsene med en halogenacyl (G=X for karbonyl) eller halogensulfonylrest (G=X for sulfonyl), kan halogenresten ved vanlige fremgangsmåter i en etterreaksjon substitueres med egnede nukleofiler med generell formel (XV1H) (R<ll->YH), eksempelvis med amino-, hydroksy- eller merkaptoforbindelser.
Halogenutbyttingen foregår derved under de for formålet vanlige reaksjonsbetingelsene, for det meste i nærvær av basiske reaksjonshjelpemidler og kan eventuelt akselereres ved hjelp av katalysatorer (kfr. også fremstillingseksempler).
Anvender man ved fremgangsmåte Se for fremstilling av de nyel, 2,3,4,4a, Sa, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyiorlo[3\4':4,5]furo^ 1,2,4a, Sa, 8a, 8b-heksahydro-6H-pynTolo[3\4*:4,5]fu^ generelle formler (Ib) og (le) som forbindelser med generelle formler (Id) og (le) 7-metyl-1,2, 3,4,4aa, Saa, 8aoc, 8ba -(± )-oktah<y>dro-3a,4a-dimetyl-6H-pynoloI3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion henholdsvis 7-metyl-l, 2,4aa, Saa, 8aa, 8ba -(± )-heksahydro-3,4a-diirætyl-6H-py^ 6,8(7H)-dion og som karboksylsyreanhydrid med generell formel (XI) diglykolsyreanhydrid så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema: og/eller
De for gjennomføring av fremgangsmåten Se ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2,3,4,4aot, Saa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3a,4a-dialkyl-6H-pyn-olo[3\4':4^]fiux>[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dionene og 1,2,4aa, Saa, 8aa, 8ba -
(± )-heksahydro-3,4a-dialkyl-6^^ generelt definert ved formlene (Id) og (le). I disse formlene står R<1>, R<2>, R<3> og R<4 >fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generelle formler (Ib) og (Ic) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2,3,4,4aa, Saa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro- 3 a,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene og 1,2,4aa, 5a a, 8aa, 8ba -(± )-heksahydro-3,4a-dialkyl-6H-pvrrolo[3\4':4,5]fuor[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion med generelle formler (Id) og (le) er nye og kan fremstilles ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføring av fremgangsmåten 5e ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige karboksylsyreanhydridene er generelt definert ved formel
(XI).
I formelen (XI) har Q betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
Karboksylsyreanhydridene med formel (XI) er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemien henholdsvis kan til dels oppnås kommersielt eller fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind VU/4, s. 120, bind VHJ, s. 477).
Omsetningen av forbindelsene (kl) og/eller (le) med (XI) gjennomfører man eventuelt i nærvær av et reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som fortynningsmidler ved gjennomføring av fremgangsmåte Se ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte inerte, aprotiske oppløsningsmldlene som f.eks. etere, spesielt metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, anvendelse.
Som eventuelt anvendt reaksjonshjelpemiddel for gjennomføring av fremgangsmåte Se ifølge oppfinnelsen, kan alle ved fremgangsmåte Sa nevnte syrebindende midler finne anvendelse, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-misopropyletylamin, N-prt)pyldiisoprt)pylamin, N,N<*->dimetyl-cykloheksylamin eller N-metylmorfolin.
Fremgangsmåten Se gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generelle formler (Id) og/eller (le) i eventuelt nærvær av en katalysator med karboksylsyreanhydrid med generell formel (XI) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Som katalysatorer kan derved såvel de ved fremgangsmåte 5a nevnte basiske reaksjonshjelpemidlene som også sure katalysatorer komme på tale. Som sådanne kan praktisk talt alle mineralsyrer eller Lewis-syrer nevnes. Til mineralsyrene hører fortrinnsvis halogenhydrokarboner som fluorhydrokarboner, bromhydrokarboner eller jodhydrokarboner samt svovelsyre, fosforsyre, fosforsyrling, salpetersyre og til Lewis-syrene hører fortrinnsvis aluminiumklorid, bortrifluorhydrid eller dets eterat, titan(IV)-klorid, tinn(IV)-klorid.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +250°C, fortrinnsvis mellom -5"C og +200°C, spesielt foretrukket ved 0°C til 150°C. Det arbeides under normalt trykk. For gjennomføring av fremgangsmåte 5e ifølge oppfinnelsen, anvender man pr. mol av forbindelser med formel (Id) og/eller (le) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol karboksylsyreanhydrid.
Alternativt kan fremgangsmåte 5e også gjennomføres med overskudd karboksylsyreanhydrid av formel (XI) uten et fortynningsmiddel, så fremt reaksjonsblandingen forblir godt rørbar.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved krystallisasjon, vakuumdesillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 5f for fremstilling av de nye 1,2, 3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3\4':4,5]furo[3,2-bJpvridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3t^4a-dimetyl-6H-pyrorlo[3\4^4,5]fiu-o[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og som aminosyrederivater med generell formel (XE) N-benzyl-oksykarbonylsarkosin (Z-Sar-OH), så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
Ete for gjennomføring av fremgangsmåte 5f ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffene nødvendige 1,2,3,4,4aa ,5aa, 8aoc, 8ba -(± )-oktahydro-3oc,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er generelt definert ved formel (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3> og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er nevnt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2,3,4,4aa, 5aoc, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pyirolo[3%4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionen^ med generell formel (Id) er nye og kan fremstilles ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4<*> :4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføring av fremgangsmåten 5f ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte aminosyrederivatene er generelt definert ved formel (XE).
I formel (XE) har G, Q, X, R<6>, R<7> og R<8> betydningen som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsstoffer anvendte naturlige eller syntetiske aminosyrene kan, dersom de er chirale, foreligge i (S)- eller (R)-fbmi (henholdsvis L- eller D-form).
Eksempelvis kan nevnes:
Aad, Abu, jAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala,
BAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi,
Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen,
Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, HLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, eHyp, De, Ise, Iva,
Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva,
Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr,
Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia (kfr. f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/l og 2, Stuttgart, 1974).
Forbindelsene med formel (XII) kan til dels oppnås kommersielt eller fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (kfr. f.eks.: N-metylaminosyrene: R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) s. 1346; J.R. McDermott et al. Can J. Chem. 51 (1973) s. 1915; H. Wurziger et al. Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (19987) s. 8).
Omsetningen av 1,2,3,4,4aot, 5aoc, 8aoc, 8boc -(± )-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Ic) med aminosyrederivatene med formel (XE) gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av koblingsreagenser og i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som koblingsreagenser for gjennomføring av fremgangsmåten 5f finner alle som er egnede for fremstilling av en amidbinding anvendelse (kfr. f.eks.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2. utgave (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). Fortrinnsvis anvendes følgende fremgangsmåter: Aktiv ester fremgangsmåten med pentaklor- (Pep) og pentafluorfenol (Pfp), N-hydroksysuccinirnid, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid (HONB), 1-hydroksy-benzotriazol (HOBt) eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin som alkoholkomponenter, kobling med karbodiimider som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) ifølge DCC-additivfremgangsmåten, eller med n-propanfosfonsyreanhydrid (PPA) og blandet anhydridfremgangsmåtene med pivaloylklorid, etyl- (EEDQ) og isobutyl-klorformiat (EDQ) eller kobling med fosfoniumreagenser, som benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino-fosfonium)-heksafluorofosfat (BOP), bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfoniumsyreklorid (BOP-C1) eller med fosfonsyreesterreagenser, som cyanfosfonsyredietylester (DEPC) og difenylfosforylazid (DPPA) eller uromum-reagenser, som 2-(lH-benzotirazol-l-yl)-1,1,3,3-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat (TBTU).
Foretrukket er koblingen med fosfoniumreagenser som bis(2-okso-3-oksazoUdinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1), benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetyl-amino-fosfonium)-heksafluorofosfat (BOP) og fosfonsyreesterreagenser som cyanfosfonsyredietylester (DEPC) eller difenylfosforylazid (DPPA).
Som basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåten 5f ifølge oppfinnelsen, kan likeledes alle for fremgangsmåte 5a egnede syrebindende midler anvendes.
Fortrinnsvis kommer tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N'-dimetylcykloheksylamin eller N-metylmorfolin på tale.
Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåten 5f ifølge oppfinnelsen finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte oppløsningsmidlene som for eksempel halogenhydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som metylenklorid eller 1,2-dikloretan eller blandinger av disse med andre nevnte fortynningsmidler, anvendelse.
Fremgangsmåte 5f gjennomføres generelt på en slik måte at man omsetter forbindelser med formel (Id) i nærvær av en av de angitte koblingsreagensene og i nærvær av et av de angitte basiske reaksjonshjelpemidlene med forbindelser med generell formel (XE) i et av de angitte fortynningsmidlene. Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +120°C, fortrinnsvis mellom - 5°C og +5°C, spesielt foretrukket ved OX til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk.
For gjennomføring av fremgangsmåte Sf ifølge oppfinnelsen, anvender man pr. mol av 1,2,3,4,4aa, 5aa, 8aot, 8ba -(± )-oktah<y>dro-3a ,4a-dialk<y>l-6H-p<y>rrolo-[<3>\4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med formel (Id) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol koblingsreagens.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 5g for fremstilling av de nye l, 2, 3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyirolo[3\4':4,5]furo generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-metyl-l, 2, 3,4,4aa ,5aa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3Ma-dimetyl-6H-pyirolot3\4<*>:4,5]fuor[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene og som forbindelser med generell formel (XIJQ) trikloracetylisocyanat så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjéma:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 5g ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige 1,2, 3,4,4aa ,5aa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3ot,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene er generelt definert ved formelen (Id). I denne formel står R<1>, R<2>, R<3> og R<4> fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen er nevnt som foretrukne for substituentene.
De som utgangsmateiraler anvendte 1,2,3,4,4aa ,5aoc, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro- 3 o^4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Id) er nye og kan oppnås ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-3,4a-dUalkyl-6H-pynolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 5g ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte forbindelsene er generelt definert ved formlene (XHJ) og (XIV).
I formlene (XUI) og (XIV) har R1 Y, G<1>, X<1> og X betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formler (XUI) og (XIV) er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemien, og kan til dels oppnås kommersielt eller fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind E4).
Omsetningen av forbindelsene (Id) med (XUI) eller (XIV) ved fremgangsmåte Sf ifølge oppfinnelsen, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av fortynningsmiddel, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel.
Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåte Sg ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte oppløsningsmidlene anvendelse, som f.eks. nitriler, acetonitriler, propionitriler, butyrnitril, spesielt acetonitril, og etere som etylpropyleter, n-butyleter, dietyleter, dipropylester, diisopropyleter, di-n-butyleter, diisobutyleter, diisoamyleter, tetrahydrofuran, dioksan, spesielt tetrahydrofuran og dioksan.
Fremgangsmåten 5g kan også gjennomføres i nærvær av basiske reaksjonshjelpemidler. Som slike basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte Sg ifølge oppfinnelsen, kan alle ved fremgangsmåte 5a nevnte syrebindemidler finne anvendelse, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamm eller N-metytmorfolin og amidinbaser eller guanidinbaser som diazabicyklo-(4.3.0)nonen (DBN), diazabicyklo (2.2.2)-oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)-undecen (DBU) spesielt l,8-diazabycyklo(5.4.0)-undecen (DBU).
Fremgangsmåte 5g gjennomføres ved at forbindelser med generell formel (Id) sammenføres med ekvimolare mengder av en forbindelse med formel (XUI) eller (XIV) i et av de ovenfor angitte fortynningsmidlene, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel. Reaksjonsvarigheten utgjør 1 til 72 timer. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom -50°C og +200°C, foretrukket i et temperaturområde mellom -20°C og +150°C, spesielt i et temperaturområde mellom
-lCCog+ntrC.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Etter fullført omsetning opparbeides reaksjonsblandingen ved generelt vanlige fremgangsmåter (kfr. også fremstillingseksemplene).
Fremgangsmåte for fremstilling av organiske karbamater fra et basisk reagerende amin, karbondioksyd og et alkyleringsmiddel i nærvær av basiske alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumsalter er kjente (kfr. EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 og der sitert litteratur).
Det er nå funnet at også de basiske 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pvirolo[3\4*:4,5]mro[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydor-6H-pyiTolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-diondeirvateneme^ generelle formler (Id) og (le) ifølge oppfinnelsen reagerer som sekundære aminoforbindelser med karbondioksyd og et alkyleringsmiddel i nærvær av metalikarbonater til karbamater med generelle formler (Ib) og (Ic).
Anvender man ved fremgangsmåte 5h for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyiTolo[3\4^4^ generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (Id) 7-metyl-l, 2,3,4,4aa ,5aa, 8aot, 8boc -(± )-oktahydro-3o;4a-dimetyl-6H-pyrix)lo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion, karbondioksyd, kaliumkarbonat og som forbindelser med generell formel (VUa) propargylbromid, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
Fortrinnsvis anvendes ved fremgangsmåte 5h 1,2,3,4,4a, Sa, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolot3\4':4f5]furo[3,2-b)pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Id) hvori restene R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de ved forbindelsene med generell formel (Ib) foretrukne og spesielt foretrukne betydningene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2,3,4,4aa ,5aa, 8aa, 8ba -(± )-oktahydro-3a ,4a-dialkyl-6H-pyrrolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionene med generell formel (Id) er nye og kan fremstilles ved den ovenfor omtalte hydreringsfremgangsmåten fra 4a, Sa, 8a, 8b-tetrahydro-3,4-dialkyl-6H-pyrrolo[3' ,4* :4,5]mrot3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene (Ia).
Som karbondioksyd kan det i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det vanlige handelsproduktet, eventuelt også såkalt «tørris».
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte Sh ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte alkyleringsmidlene med formel (Vila) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien.
I formel (VUa) har R<11> betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene og Hal har betydningen av en elektrontiltrekkende avspaltbar gruppe.
Egnede avspaltbare grupper er f.eks. halogen som fluor, klor, brom og jod, sulfonat som aryl- og perfluoralkylsulfonat, monosubstituerte dlazo og monosubstituerte nitrato, samt de som ytterligere er oppført i J. Maren, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, s. 310-316.
Som basiske reagerende forbindelser kan i foreliggende oppfinnelse en eller flere basiske forbindelser av elementene litium, natrium, magnesium, kalium, kalsium, rubidium, strontium, cesium, barium og/eller ammonium finne anvendelse. Som basiske forbindelser kommer f.eks. basisk reagerende salter, oksyder, hydrider og hydroksyder på tale. Eksempelvis skal nevnes: Litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, rubidiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, strontiumhydroksyd, bariumhydroksyd, litiumoksyd, natriumperoksyd, kaliumoksyd, kaliumperoksyd, kalsiumoksyd, bariumoksyd, magnesiumoksyd, strontiumoksyd, litiumkarbonat, litiumhydrogenkarbonat, rubidiumkarbonat, mbidiumhydrogenkarbonat, cesiiumhydrogenkarbonat, cesiumkarbonat, litiumcyanid, natriumcyanid, kaliumcyanid, rubidiumcyanid, ammoniumhydrogenkarbonat, cesiumkarbonat, ammoniumkarbamat, kaliumsulfid, kaliumhydrogensulfid, natriumsulfid, natriumhydrogensulfid og/eller deres naturlig forekommende eller syntetisk oppnådde blandinger, som eksempelvis dolomitt eller magnesiumoksydkarbonat og/eller forbindelser, som inneholder natrium-eller kalium på de tilsvarende karbonatene i dispergert form.
Foretrukket er imidlertid alkalikarbonater og/eller -hydrogenkarbonater, helt spesielt foretrukket cesiumkarbonat eller kaliumkarbonat.
De basisk reagerende forbindelsene kan anvendes i vannfri form eller, så fremt det dreier seg om salter, som krystalliserende hydratvann, også i hydratisert form. Fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie forbindelser.
Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåte 5f ifølge oppfinnelsen, finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte oppløsningsmidlene anvendelse, som f.eks. amider som heksametylenfosfortriamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-metyl-pyrrolidon eller N-metyl-kaprolaktam, spesielt N,N-dialkylformamider, som N,N-dimetylformamid, og sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, tetrametylensulfoksyd, dipropylsulfoksyd, benzylmetylsulfoksyd, diisobutylsulfoksyd, dibutylsulfoksyd, diisoamylsulfoksyd, spesielt dimetylsulfoksyd.
Alternativt kan man også gjennomføre fremgangsmåte 5h i nærvær av basiske reaksjonshjelpemidler, dvs. i nærvær av ytterligere baser, eksempelvis i en mengde på mindre enn 0,5 mol-%, relativt til den anvendte basen.
Som slike basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte 5h ifølge oppfinnelsen, kan alle ved fremgangsmåte 5a nevnte syrebindende midler, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin og amidinbaser eller guanidinbaser som 7-metyI-l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD); diazabicyklo-(4.3.0)nonen (DBN), diazabicyklo(2.2.2)-oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo(5.4.0)-undecen (DBU) cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG), cykloheksyltetrametylguanidin (CyTMG), cykloheksyltetrabutylguanidin, N,N,N,N-tetrametyl-l,8-naftalindiamin, spesielt cykloheksyltetrametylguanidin (CyTMG) og cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG) anvendes.
Fremgangsmåten 5h gjennomføres ved at forbindelsen med generell formel (Id) i nærvær av karbondioksyd, et 2- til 3-gangers overskudd av alkalimetallkarbonat med formel (XV) og et alkyleringsmiddel med formel (Vila) føres sammen i et av de ovenfor ved fremgangsmåte 3a angitte fortynningsmidlene, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, ved romtemperatur. I et andre reaksjonstrinn foregår alkyleringen av de in situ dannede alkalimetallsaltene med formler (XIV) og (XVH) med forbindelser med formel (Vila) i løpet av en reaksjonstid på 1 til 72 timer og en reaksjonstemperatur mellom -50°C og +180°C, foretrukket er temperaturer i området mellom -30°C og +150°C, spesielt slike i området -10°C til +100°C.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Opparbeidelsen og isoleringen av reaksjonsproduktene gjennomføres ved generelt vanlige fremgangsmåter (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 5i for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyirolo[3\4^4,5]furo med generell formel (Ib) som forbindelser med generell formel (If) l-(4-nitrofenoksy-karbonyl)-7-metyl-l, 2,3,4,4aa ,5aot, 8aoc, 8ba -(± )-oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]furo[3f2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og som nukleofil med generell formel (XVni) morfolin, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte Si ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer
nødvendige 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyjTolo[3\4':4,5]mro[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dionderivatene er definert ved den generelle formel ( Jf). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, G, W og X fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (If) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,2, 3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyirolo[3\4':4,5]foro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (H) kan fremstilles ved den ovenfor angitte fremgangsmåte 5d ifølge oppfinnelsen.
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 5i som utgangsstoffer anvendte nukleofile agenser med formel (XVIJQ) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien henholdsvis kan til dels oppnås kommersielt. I formelen (XVIII) har R<11> og Y betydningen som allerede er angitt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ib) ifølge oppfinnelsen.
Fremgangsmåten 5i gjennomføres ved at forbindelser med generell formel ( Jf) omsettes i nærvær av en nukleofil agens med formel (XV) i et av de ovenfor angitte fortynningsmidlene. Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom +10°C og +200°C, fortrinnsvis mellom +20°C og +150°C, spesielt foretrukket ved koketemperaturen for fortynningsmiddelet.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystaliisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Med fremgangsmåtene 5a til 5i ifølge oppfinnelsen er, fra de enkelte byggestenene med såvel (S)- som også (R)-konfigurasjonen (henhv. L- og D-konfigurasjon), forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnåelige under bibehold av den opprinnelige konfigurasjonen for utgangsstoffene.
Med de i de ovenfor nevnte fremgangsmåtevariantene 5a til 5i betegnede «inerte oppløsningsmidlene» er i hvert tilfelle ment oppløsningsmidler som er inerte under de aktuelle reaksjonsbetingelsene, men som imidlertid ikke nødvendigvis må være inerte under hvilke som helst reaksjonsbetingelser.
Virkestoffene egner seg ved gunstig toksisitet for varmblodige dyr for bekjempelse av patogene endoparasitter, som forekommer ved mennesker og dyrehold og dyreopprett ved nytte-, oppdretts-, zologiske-, laboratorie-, forsøks- og hobbydyr. De er derved virksomme mot alle de enkelte utviklingsstadier av skadelige organismer, samt mot resistente og normalt sensible arter. Ved bekjempelsen av de patogene endoparasittene skal sykdom, dødsfall og ytelsestap (f .eks. ved produksjonen av kjøtt, melk, ull, hud, egg, honning, osv.) reduseres, slik at det ved anvendelse av de virksomme stoffene er mulig å gjennomføre et mer økonomisk og enklere dyrehold. Til de patogene endoparasittene hører cestoder, trematoder, nematoder, acantocef aler, spesielt: Fra ordenen av Pseudophyllidea f.eks.: Diphyllobotnrium spp., spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp. Fra ordenen av cyklophyllidea f.eks.: Mesocestoides spp., anoplacephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepts spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..
Fra underklassen av monotenea f.eks.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..
Fra underklassen av digenea f.eks.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia ssp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Leucochloridium spp., Brachlaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola ssp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp..
Fra ordenen av Enoplida f.eks.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..
Fra ordenen av Rhabditia f.eks.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Fra ordenen av Strongylida f.eks.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyklococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., OUulanus spp..
Fra ordenen av Oxyurida f.eks.: Oxyuris spp., Enterobhis spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..
Fra ordenen av Ascaridia f.eks.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..
Fra ordenen av Spirurida f.eks.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracuncutus spp..
Fra ordenen av Filariida f.eks.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Diofilaria spp. Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..
Fra ordenen av Gigantorafynchida f.eks.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..
Til nytte- og opprettsdyr hører pattedyr som f.eks. okser, hester, sauer, svin, geiter, kameler, vannbøfler, esler, kaniner, rådyr, reinsdyr, pelsdyr som f.eks. nerts, chlnchilla, vaskebjørn, fugler som f.eks. høner, gjess, kalkuner, ender, fersk- og saltvannsfisk som f.eks. ørret, karpe, ål, reptiler, insekter somf.eks. honningbier og silkelarver.
Til laboratorie- og forsøksdyr hører mus, rotter, marsvin, gullhamster, hunder og katter.
Til hobbydyrene hører hunder og katter.
Anvendelsen kan såvel foregå profylaktisk som også terapeutisk.
Anvendelsen av de virksomme stoffene foregår direkte eller i form av egnede preparater enteralt, parenteralt, dermalt, nasalt, ved behandling av omgivelsene eller ved hjelp av virkestoffholdige legemer som f.eks. bånd, plater, remser, halsbånd, øremerker, ekstremitetbånd, markeringsinnretninger.
Den enterale anvendelsen av de virksomme stoffene skjer f.eks. oralt i form av pulvere,
tabletter, kapsler, pastaer, drikker, granulater, oralt anvendelige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, boluser, medikamentert fdr og/eller drikkevann. Den dermale anvendelsen skjer f.eks. i form av neddykking (dypping), spraying eller på-helling (pour-on og spot-on). Den parenterale anvendelsen skjer f.eks. i form av injeksjon (intramuskulær, subkutan, intravenøs, intraperitoneal) eller ved implantater.
Egnede preparater er:
Oppløsninger som injeksjonsoppløsninger, orale oppløsninger, konsentrater for oral administrering etter fortynning, oppløsninger til bruk på huden eller i kroppshulrom, utstøpte formuleringer, geler,
Emulsjoner og suspensjoner for oral eller dermal anvendelse samt for injeksjon; halvfaste preparater;
Preparater hvorved det virksomme stoffet er bearbeidet i et salvegrunnlag eller i et olje i vann eller vann i olje emulsjonsgrunnlag;
Faste preparater som pulvere, for-blandinger eller konsentrater, granulater, pellets,
tabletter, boluser, kapsler; aerosoler og inhalater, virkestoffholdige formlegemer.
Injeksjonsoppløsninger administreres intravenøst, intramuskulært og subkutant.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles ved at de virksomme stoffene oppløses i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelle tilsatser som oppløsningsformidlere, syrer, baser, buffersalter, antioksydanter, konserveringsmidler tilsettes. Oppløsningene sterilfiltreres og fylles.
Som oppløsningsmidler skal nevnes: fysiologisk godtagbare oppløsningsmidler som vann, alkoholer som etanol, butanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykoler, N-metyl-pyrrolidon, samt blandinger av disse.
De virksomme stoffene lar seg eventuelt også oppløse i fysiologisk godtagbare vegetabilske eller syntetiske oljer som er egnede for injeksjon.
Som oppløsningsformidlere skal nevnes: Oppløsningsmiddel, som fremmer oppløsningen av det virksomme stoffet i hovedoppløsningsmiddelet eller forhindrer dets utfelling. Eksempler er polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylert Rhizinusolje, polyoksyetylert sorbitanester.
Konserveringsmidler er: benzylalkohol, triklorbutanol, p-hydroksybenzosyreester, n-butanol.
Orale oppløsninger anvendes direkte. Konsentrater anvendes oralt etter forutgående fortynning til anvendelseskonsentrasjonen. Orale oppløsninger og konsentrater fremstilles som beskrevet ovenfor ved injeksjonsoppløsningene, hvorved det kan gis avkall på sterilt arbeide.
Oppløsninger til bruk på huden pådryppes, påstrykes, gnis inn, påsprøytes eller påsprayes. Disse oppløsningene fremstilles som beskrevet ovenfor ved injeksjonsoppløsningene.
Det kan være fordelaktig ved fremstillingen å tilsette fortykningsmidler. Fortykningsmidler er: uorganiske fortykningsmidler som bentonitt, kolloidal kieselsyre, aluminiummonostearat, organiske fortynningsmidler som cellulosederivater, polyvinylalkoholer og deres kopolymerer, akrylater og metakrylater.
Geler påføres eller påstrykes på huden eller innføres i kroppshulene. Geler fremstilles ved at oppløsninger som er fremstilt som beskrevet ved injeksjonsoppløsningene, blandes med så mye fortykningsmiddel at det oppstår en klar masse med salvelignende konsistens. Som fortykningsmiddel anvendes de ovenfor angitte fortykningsmidlene. Påstøpningsformuleringer påhelles eller påsprøytes på bestemte områder av huden, hvorved virkestoffet trenger gjennom huden og virker systemisk.
Påstøpningsformuleringer fremstilles ved at virkestoffet oppløses, suspenderes eller emulgeres i egnede hudtålbare oppløsningsmidler eller oppløsmngsmiddelblandinger. Eventuelt tilsettes ytterligere hjelpestoffer som fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, antioksydanter, lysbeskyttelsesmidler, vedhengsmidler.
Som oppløsningsmiddel skal nevnes: vann, alkanoler, glyceroler, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerol, aromatiske alkoholer som benzylalkohol, fenyletanol, fenoksyetanol, estere som eddikestere, butylacetat, benzylbenzoat, etere som alkylenglykolalkyletere som dipropylenglykolmonometyletere, dietylenglykolmono-butyletere, ketoner som aceton, metyletylketon, aromatiske og/eller alifatiske hydrokarboner, vegetabilske eller syntetiske oljer, DMF, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, 2,2-dimetyl-4-oksy-metylen-1,3-dioksolan.
Fargestoffer er alle for anvendelse på dyr tillatte fargestoffer, som kan være oppløst eller suspendert.
Resorpsjonsfremmende stoffer er f.eks. DMSO, spredende olje som isopropylmyristat, dipropylenglykolpelargonat, silikonoljer, fettsyreestere, triglycerider, fettalkoholer.
Antioksydanter er sulfitter eller metabisulfitter som kaliummetabisulfitt, askorbinsyre, butyihydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tokoferol.
Lysbeskyttelsesmidler er f.eks. novantisolsyre.
Vedhengsformidlere er f.eks. cellulosederivater, stivelsesderivater, polyakrylater, naturlige polymerer som alginater, gelatiner.
Emulsjoner kan anvendes oralt, dermalt eller som injeksjoner.
Emulsjoner er enten av typen vann i olje eller typen olje i vann.
De fremstilles ved at man oppløser det virksomme stoffet enten i den hydrofobe eller i den hydrofile fasen og homogeniserer dette ved hjelp av egnede emulgater og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserveringsstoffer, antioksydanter, lysbeskyttelsesmidler, viskositetsforhøyende stoffer, med oppløsningsmidler av denne andre fasen.
Som hydrofob fase (oljer) skal nevnes: parafinoljer, silikonoljer, naturlige planteoljer som sesamolje, mandelolje, risunusolje, syntetiske triglycerider som kapryl/kaprinsyre-biglycerid, triglyceirdblanding med plantefettsyrer med kjedelengde Cg-u eller andre spesielt utvalgte naturlige fettsyrer, partialglyceirdblandinger av mettede eller umettede, eventuelt også hydroksylgruppeholdige fettsyrer, mono- og diglycerider av Cg/Cio-fettsyrer.
Fettsyreestere som etylstearat, di-n-butyryl-adipat, laurinsyreheksylester, dipropylenglykolpelargonat, estere av en forgrenet fettsyre av midlere kjedelengde med mettede fettalkoholer av kjedelengde Ci6-Cig, isopropylmyristat, isopropylpalrmtat, kapryl/kapirnsyreestere av mettede fettalkoholer av kjedelengde Cu-Crø, isopropylstearat, oljesyreoleylester, oljesyredecylester, etyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere som kunstige andegumpkjertelfett, dibutylftalat, adipinsyre-diisopropylester, esterblandinger beslektet med sistnevnte og andre.
Fettalkoholer som isotridecylalkohol, 2-oktyldodecanol, cetylstearyl-alkohol, oleylalkohol.
Fettsyrer som f.eks. oljesyre og deres blandinger.
Som hydrofil fase skal nevnes:
Vann, alkoholer som f.eks. propylenglykol, stearol, sorbitol og deres blandinger.
Som emulgatorer skal nevnes:
Ikke-ionogene tensider, f.eks. polyoksyetylerte risinusoljer, polyoksyetylerte sorbitan-monooleat, sorbitanmonostearat, glyceridmonostearat, polyoksyetylestearat, alkylfenolpolyglykoleter;
amfolytiske tensider som di-Na-N-lauryl-13 -iminodipropionat eller lecitin;
anionaktive tensider, som Na-laurylsulfat, fettalkoholetersulfater, mono/dialkyl-polyglykoleteorrtofosforsyreester-monoetynolaminsalter.
Som ytterligere hjelpestoffer skal nevnes:
Viskositetsforhøyende og emulsjonsstabiliserende stoffer som karboksymetylcellulose, metylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater, polyakrylater, alginater, gelatiner, gummiarabikum, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymerer av metylvinyleter og maleinsyreanhydrid, polyetylenglykoler, vokser, kolloidal kiselsyre og blandinger av de angitte stoffene.
Suspensjoner kan anvendes oralt, dermalt eller som injeksjon. De fremstilles ved at man suspenderer det virksomme stoffet i en bærevæske, eventuelt under tilsats av ytterligere hjelpestoffer som fuktemiddel, fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserveringsstoffer, anti-oksydanter, lysbeskyttelsesmidler.
Som bærevæsker kan alle homogene oppløsningsmidler og
oppløsningsmiddelblandinger nevnes.
Som fuktemidler (dispergeirngsmidler) skal de ovenfor angitte tensidene nevnes.
Som ytterligere hjelpestoffer skal de som er nevnt ovenfor nevnes.
Halvfaste preparater kan administreres oralt eller dermalt. De skiller seg fra de ovenfor omtalte suspensjonene og emulsjonene bare ved deres høyere viskositet.
For fremstilling av faste preparater blandes det virksomme stoffet med egnede bærestoffer, eventuelt under tilsats av hjelpestoffer, og bringes til den ønskede formen.
Som bærestoffer skal nevnes alle fysiologisk godtagbare faste innholdsstoffer. Som sådanne tjener uorganiske og organiske stoffer. Uorganiske stoffer er f.eks. kokesalt, karbonater som kalsiumkarbonat, hydrogenkarbonater, aluminiumoksyder, kiselsyrer, leirarter, utfelt eller kolloidalt silisiumdioksyd, fosfater.
Organiske stoffer er f.eks. sukker, cellulose, nærings- og formiddel som melkepulver, dyremel, kornmel og -avfall, stivelser.
Hjelpestoffer er konserveringsstoffer, antioksydanter, fargestoffer som allerede er angitt ovenfor.
Ytterligere egnede hjelpestoffer er smøre- og glidemidler som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, bentonitt, dekomponeringsfremmende stoffer som stivelse eller tverrbundne polyvinylpyrrolidon, bindemidler som f.eks. stivelse, gelatiner eller lineært polyvinylpyrrolidon, samt tørrbindemidler som nitrokrystallincellulose.
De virksomme stoffene kan i preparatene også foreligge i blanding med synergister eller med andre virkestoffer som virker mot endoparasitter. Slike virkestoffer er f.eks. L-2,3,S,6-tetrahydro-6-fenylimidazotiazol, benzimidazolkarbamater, praziqantel, pyrantel, febantel.
Anvendelsesferdige preparater inneholder det virksomme stoffet i konsentrasjoner på 10 ppm - 20 vekt%, fortrinnsvis på 0,1 -10 vekt-%.
Preparater som fortynnes før anvendelse inneholder det virksomme stoffet i konsentrasjoner på 0,5 - 90 vekt-%, fortrinnsvis 5-50 vekt-%.
Eksempel A
Ia vivo nematodetest
Haemonchuscontortus /sau
Eksperimentelt med Haemonchus contortus infiserte sauer ble behandlet etter forløp av prepatenstiden for parasittene. De virksomme stoffene ble tilført som rent virkestoff oralt og/eller intravenøst
Virkningsgraden bestemmes ved at man kvantitativt teller opp de i ekskrementene utskilte markeeggene før og etter behandlingen.
Et fullstendig opphør av eggeutskillelsen etter behandlingen betyr at markene er drevet bort eller beskadiget i en slik grad at de ikke lenger produserer egg (Dosis effectiva).
Undersøkte virksomme stoffer og virksomme doseringer (Dosis effectiva) fremgår av den etterfølgende tabellen.
Eksempel B
In vivo nematodetest
Trichostrongvlus colubriformis / sau
Eksperimentelt med Trichostrongvlus colubriformis infiserte sauer ble behandlet etter forløp av prepatenstiden for parasittene. De virksomme stoffene ble tilført som rent virkestoff oralt og/eller intravenøst.
Virkningsgraden bestemmes ved at man kvantitativt teller opp de i ekskrementene utskilte markeeggene før og etter behandlingen.
Et fullstendig opphør av eggeutskillelsen etter behandlingen betyr at markene er drevet bort eller beskadiget i en slik grad at de ikke lenger produserer egg (Dosis effectiva).
Undersøkte virksomme stoffer og virksomme doseringer (Dosis effectiva) fremgår av den etterfølgende tabellen.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
7-benzyl-4aot, 5aot, 8aa, 8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyri(un-6,8(7H)-dion
7,4 g (0,04 mol) N-benzylmaleinimid og 2,4 g (0,02 mol) 3,5-dimetyl-pyridin-N-oksyd omrøres i 30 ml toluen i 10 timer under tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan:eddiksyreetylester (1:1). Man oppnår 3,6 g (58,0% av teoretisk) 7-benzyl-4aa, 5aa, 8aot, 8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyI-6H-pvrrolot3<*>,4<*>:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 123 - 124°C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8): 1,27 (s, 3H, C-CH3); 1,56 (d, 3H; = C-CHj; J = 1,6 Hz); 3,94 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 7,9); 4,24 (dd, 1H, J = 9,6; 2,4 Hz); 4,57 (s, 2H, -CH2-fenyl); 4,76 (d, 1H, -0-CH-; J = 7,9 Hz); 5,74 (dd, 1H, = CH-; J = 2,4; 1,2 Hz) 7,26 - 7,41 (2m, 5H, fenyl); 7,53 (t, 1H, = CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
<13>C-NMR (100 MHz, CDC13, 8): 17,8,24,8 (-CH3); 42,0 (-CH2); 50,1; 65,7 (-CH-) 74,4 (-0-CH-); 79,2 (-C-Me); 128,4 (=CMe); 131,1; 159,1 (=CH-; hetaryl); 127,5; 128,1; 128,7; 135,0 (=CH-; fenyl); 172,7; 173,7 (-C=0) ppm.
EI/MS m/z (%): 310 (M<+>, 100); 271 (38); 214 (62).
Analogt kan de i de nedenforstående Tabell 53 oppførte forbindelsene med generell formel (Ia) fremstilles.
Eksempel 40
Hydroklorid av 7-etyl-4acc, 5aa, 8aa, 8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pvrrolo[3\4^4t5]-furo[3,2-b]pyridin-6t8(7H)-dionet (4)
En oppløsning av 1,5 g (6,0 mmol) 7-etyl-4aa, 5aa, 8aot, 8ba-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (4) og 10 ml aceton innføres det under omrøring tørr hydrogenkloridgass. Etter ca. 20 minutters reaksjonstid fraskiller man det utfelte fargeløse hydrokloridet og vasker med mye aceton.
Man oppnår 1,6 g (93,6% av teoretisk) av hydrokloridet av 7-etyI-4aa, 5aa, 8aoc, 8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyro^^
Frysepunkt: 134 - 135°C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, lOOVf «Symbol»): 0,94 (t, 3H, C-CH3 J = 7,2 Hz); 1,34 (s, 3H; = C-CHj); 1,84 (d, 3H, -C-CHj.-; J = 1,6Hz); 3,25-3,32 (q, 2H, -Clfc; 7,2 Hz); 3,98 (dd, 1H, -CH-; J= 9,6,7,9); 4,64 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 2,4 Hz); 4,84 (d, 1H, -0-CH-; J = 7,9 Hz) 6,46 (dd, 1H, =CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,55 (t, 1H, = CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
Eksempel 41
N^metylammoniumjodid av 7-etyl-4aot, 5aa, 8aot, 8ba-( ±)- tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4,:4,5]-furo[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dion (4)
1.0 g (4,0 mmol) 7-etyl-4aa, 5aa, 8aa, 8ba-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pvrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (4) oppløses i 5 ml aceton og blandes ved romtemperatur med 1,4 g (9,8 mmol) metyljodid. Etter 20 minutter fraskilles det utfelte faststoffet, vaskes med mye aceton og tørkes.
Man oppnår 0,81 g (51,9% av teoretisk) av N^metylammoniumjodidet.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 5): 0,94 (t, 3H, -CH,; J = 7,2 Hz); 1,39 (s, 3H, C-CH3); 1,84 (d, 3H; =C-CH3; J = 1,6 Hz); 3,28 - 3,31 (q, 2H, -CH2; 7,2 Hz); 3,88 (s, 3H = N<+->CH3); 4,21 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 7,9 Hz); 4,68 (dd, 1H, -CH-; J = 9,6; 2,4 Hz); 4,91 (d, 1H, -0-CH-; J = 7,9 Hz); 6,58 (dd, 1H, = CH-; J = 2,4; 1,2 Hz); 8,86 (t, 1H, =CH-; J = 2,4 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 263 (M<+> - T, 100); 271 (38); 122 (75).
Eksempel 42
Fremstillingen av N^metylammoniumjodidet av 7-metyl-4aot, 5aa, 8aot, 8ba-( +/- )-teti^yåto-3,4-a-dimetyl-6H-p^ foregår analogt fra: 5,0 g (0,012 mol) 7-metyl-4aa, 5aa, 8aot, 8ba-(+/-)-tetrahydro-3,4-a-dimetyI-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (2)
4,2 g (0,030 mol) metyljodid
125 ml aceton
Man oppnår 5,6 g (70,4% av teoretisk) N^metylammoniumjodid av 7-metyl-4aa, Sao; 8aa, 8ba-(+/-)-tetrahydro-3,4-a-dimetyl-6H-pyrroloE3',4<*>:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 234°C, dekomponering.
Eksempel 43
2,0 g (6,4 mmol) 7-benzyl-4aoc, Saa, 8acc, 8ba-( ±)- tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion hydreres i 70 ml etanol i nærvær av 0,3 g Pd(OH)2-kull [20% Pd innhold] inn
til avslutning av hydrogenopptaket (ca. 4 timer). Etter frafiltrering av katalysatoren
inndampes den samlede reaksjonsoppløsningen i vakuum. Man oppnår 1,8 g (99,1% av teoretisk) av en (3:1) isomerblanding som lar seg adskille over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Marck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet eddiksyreetylester.
7-benzyl-l, 2,3,4,4aot, 5aa, 8aot, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3' ,4' :4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Frysepunkt: 129 - 130°C.
<I3>C-NMR (100 MHz, CDC13,8): 18,1; 25,3 (-CH3); 39,2; 48,9; 42,0 (-CH2); 26,8; 61,5; 50,3 (-CH-); 75,7 (-0-CH-); 84,8 (-C-Me); 127,5; 128,1; 128,5; 134,8 (=CH-; fenyl); 174,5; 175,0 (-C=0) ppm.
Eksempel 44
7-benzyl-l, 2,3,4,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( ± )- oktahydro-36,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3' ,4' :4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Frysepunkt: 115- 117°C.
<13>C-NMR (100 MHz, CDC13,8): 18,4; 25,0 (-CH3); 41,7; 41,8; 51,2 (-CH2); 26,1; 52,0; 59,7 (-CH-); 76,2 (-0-CH-); 86,6 (-C-Me); 127,3; 128,1; 128,5; 135,2 (=CH-; fenyl); 174,2; 174,6 (-0=0) ppm.
Ved hydreringen fra Eksempel (2) ble det isolert:
Eksempel 45
7-metyl-l, 2,4aa, Saa, 8aa, 8ba-( ±)- heksahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
EI-MS m/z (%): 236 (M<+>; 61).
Eksempel 46
7-metyl-l, 2,4aa, Saa, 8aa, 8ba-( ±)- heksahydro-1,3,4a-trimetyl-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
5,0 g (13,3 mmol) N<1> - metylammomumjodid av 7-metzyl-4aa, 5aa, 8aa, 8ba-( +/- )-tetrahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyn-olo[3\4^4,5]-fuor[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-di^^ suspenderes i 100 ml metanol og blandes ved - 5°C porsjonsvis med 0,64 g (16,9 mmol) NaBH4. Etter 2 timers omrøring ved 0°C omrøres det ca. 18 timer ved romtemperatur. Deretter inndamper man den samlede reaksjonsoppløsningen i vakuum, opptar den gjenværende resten i kloroform og utrister flere ganger med vann. Den organiske fasen
fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man oppnår 2,8 g (87,3% av teoretisk) 7-metyl-l, 2,4aot, 5aa, 8aot, 8boc-( +/-)- heksahydro-1,3,4a-aimetyl-6H-pyrorlo[3\4':4,5]-furo[3,2-b]pyrimn-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 124 - 125°C.
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13,1005): 1,37 (s, 3H, -C-CH3); 1,57 (s, 3H; =C-CHj); 2,85; 2,91 (2s, 6H, 2 x -N-CH3); 2,97; 3,15 (2d, 2H, -C-CH<*>H<b->; J = 9,8 Hz); 3,45 (dd, 1H, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 3,55 (d, 1H, -CH-; J = 9,9 Hz); 4,70 (d; 1H, -0-CH-; J = 7,7 Hz); 5,29 (m, 1H, =CH-) ppm.
EI-MS m/z (%): 250 (M<+>; 15); 122 (100).
Eksempel 47
l-(l-kloretoksykarbonyl)-l,2,4aot, 5aa, 8aa, 8ba-( +/-)- heksahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrrolo[3',4<»>:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
2,4 g (9,6 mmol) 7-metyl-l, 2,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( +/- )-heksahydro-l, 3,4a-trimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-foro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion utrøresi 15 ml 1,2-dikloretan, blandes med 2,7 g (19,2 mmol) 1-kloretoksykarbonylklorid og oppvarmes i 20 minutter under tilbakeløpstemperatur. Etter i hvert tilfelle 20 minutter, tilsettes det to ganger 1,3 g (9,6 mmol) 1-kloretoksykarbonylklorid og deretter omrøres i 5 timer under tilbakeløps-temperatur. Den samlede reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og renses ved hjelp av en kiselgelsøyle (kiselgel 60 Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet eddiksyreetylester. Man oppnår 1,7 g (53,9% av teoretisk) l-(l-kloretoksykarbonyl)-l,2,4aa, 5aa, 8act, 8bct-( +/-)- heksahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-foro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion som straks kan omsettes videre.
Eksempel 48
Hydroklorid av -1, 2,4aa, 5aoc, 8aa, 8ba-( +/-)- heksahydro-3,4a, 7-trimetyl-6H-pyrrolo[3\4' :4,5]-ruro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (45)
1,7 g (5,2 mmol) l-(l-kloretoksykarbonyl)-l,2,4act, 5aa, 8aa, 8bct-( +/-)- heksahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyirolo[3\4,:4,5]-foro utrøres i 4 ml metanol og oppvarmes først til 50 - 60°C, deretter omrøres i ca. 30 minutter under tilbakeløpstemperatur. Det utfelte hydrokloridet vaskes med litt eter. Man oppnår 1,1 g (77,6% av teoretisk) hydroklorid av 1,2,4aa, 5aa, 8aa, 8ba-(+/-)- heksahydro-3,4a, 7-trimetyl-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
'H-NMR (400 MHz, DjO, 5): 1,42 (s, 3H, -C-CH3); 1,78 (s, 3H; =0-0»,); 2,98 (2s, 6H, 2 x -N-CH3); 3,58; 3,67 (2d, 2H, -C-CH<*>H<b->; J = 9,8 Hz); 4,11 (d, 1H, -CH-; J = 9,9 Hz); 4,35 (dd, 1H, -CH-; J = 9,9; 7,7 Hz); 5,03 (d; 1H, -0-CH-; J = 7,7 Hz); 5,73 (m, 1H, =CH) ppm.
Eksempel 49
l-allyloksykarbonyl-7-etyl-l,2,4act, 5aot, 8aot, 8ba-( +/-)- heksahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
For dannelse av den frie basen utrøres 2,6 g (9,1 mmol) hydroklorid av 7-etyl-l,2,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( +/-)-heksahydro-3,4a,7-trimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion med 1,4 g (10,9 mmol) N,N-diisoporpyletylamin («Hunig's Base») i en blanding av 50 ml vann og 150 ml metylenklorid. Etter 10 minutter fraskilles den organiske fasen og tørkes over magnesiumsulfat. Deretter tilsettes det til metylenkloridfasen ved 0°C 1,8 g (13,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin («Hunig's Base») og 1,3 g (10,9 mmol) klormaursyreallylester, det omrøres ca. 10 minutter ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur. Deretter ekstraheres den organiske fasen to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan: eddiksyreetylester (1:1). Man oppnår 1,0 g (32,9% av teoretisk) l-allyl-oksykarbonyl-7-etyl-1,2,4aot, 5aa, 8aa, 8ba-( +/-)- heksahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-ruro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 87 - 90°C.
EI-MS m/z (%): 334 (M<+>; 2); 249 (M<+> - [H2C = CH-H2C-0-CO], 100].
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5a
Eksempel 50
l-metyl-7-etyl-l,2, 3,4,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( ± )- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 2,0 g (8,4 mmol) 7-etyl-l, 2,3,4,4act, 5aot, 8aa, 8boc-( ± )-oktahydro-3ot, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3*,4' :4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og natriurnhydrogenkarbonat i 100 ml dimetylformamid tilsettes det under nitrogenatmosfære 1,1 g (9,6 mmol) metyljodid og det omrøres i ca. 5 timer ved 80°C. Reaksjonsoppløsningen helles på vann, ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester, den organiske fasen fraskilles og etter tørking over natriumsulfat inndampes i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle.
LC-MS (sur) m/z (%): 283 (MET, 100); 265 (12); 141 (37); 101 (66).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5b
Eksempel 51
l-(2-cyanoetyl)-7-etyl-l,2,3,4,4aot, 5aot, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyI-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]-furo[3f2-b]pyridm-6,8(7H)-dion
2,0 g (87,9 mmol) 7-etyl-l,2,3,4,4aa, 5aoc, 8aoc 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4':4,5]-mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 0,5 g (10,0 mmol) akrylnitril omrøres i 10 ml etanol i 28 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og etter tørking over natriumsulfat inndampes den i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm).
LC-MS (sur) m/z (%): 306 (MIT, 100); 253 (M<+> - [NC-CH2-CH2-], 29).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5c
Eksempel 52
l-(( ± )-2-hydroksy-3-isopropoksyprop-l-yl)-7-etyl-i,2, 3,4,4aoc, Saot, 8aoc, 8ba-( )-oktahydro-3ot,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-^^
Til en oppløsning av 5,0 g (19,2 mmol) 7-etyl-l,2,3,4,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4,:4,5]-f^ og 0,9 g (8,0 mmol) (± )-2,3-epoksypropylisopropyleter i 40 ml tetrahydrofuran omrøres i 24 timer under tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes den samlede reaksjonsoppløsningen i vakuum og det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes.
LC-MS (sur) m/z (%): 369 (MH<+>, 100); 253 (16).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5d
Eksempel 53
l-allyloksykarbonyl-7-metyl-l,2, 3,4,4aoc, Saa, 8aa, 8bct-( ±)- oktahydro-36,4a-dimetyl-6H-pvrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 2,0 g (8,4 mmol) 7-metyl-l,2,3,4,4aa, Saa, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-36,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]-fuør[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,1 g (9,6 mmol) klormaursyreallylester i 100 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 2,8 g (21,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin («Htinig's Base») og det omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes etter tørking over natriumsulfat i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet eddiksyreetylester. Man oppnår 1,9 g (73,9% av teoretisk) l-allyloksykarbonyl-7-metyl-1,2,3,4,4aoc, Saa, 8aa, 8ba-( ±) - oktahydro-36,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion som oljeformig produkt.
EI-MS m/z (%): 322 (M<*>, 5); 237 (100); 108 (72).
Eksempel 54
l-allyloksykarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-mmetyl-6H-pyrrolo[3\4' :4,5]-furo[3t2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
N-acyleringen foregår analogt reaksjonsfremgangsmåten i Eksempel (53) i løpet av 4 timer under anvendelse av:
Man oppnår 1,6 g (64,6% av teoretisk) l-alIyloksykarbonyl-7-metyl-l,2,3,4,4aa, 5aa, 8aot, 8boc-( ± )-oktahydro-3oc, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3,,4<*>:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 94 - 96°C.
EI-MS m/z (%): 322 (M<4>,6); 237 (100); 108 (50).
Eksempel 55
l-klormetylkarbonyl-7-etyl-l,2,3,4,4aot, 5aa, 8aot, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4*:4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
N-acyleringen foregår analogt reaksjonsfremgangsmåten i Eksempel (53) i løpet av 1 time under anvendelse av:
El-MS m/z (%): 328 (M<+>, 8); 251 (M<+> - [C1-CH2-C0], 100); 108 (44).
Eksempel 56
l-(N-morfolino-metylkarbonyl)-7-etyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aoc, 8bo>( ±)- oktahydro-3 ot, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3' ,4' :4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 0,5 g (1,5 mmol) l-klormetylkarbonyl-7-etyI-l, 2,3,4,4aot, 5act, 8ao, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyirolo[3\4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion (55) og 0,15 g (1,8 mmol) morfolin i 5 ml acetonitril tilsettes det 0,2 g (1,8 mmol) trietylamin og det oppvarmes i 1 time ved tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum, resten opptas i kloroform og ristes flere ganger med vann. Deretter fraskilles den organiske fasen og inndampes etter tørking over magnesiumsulfat i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over eo kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet eddiksyreetylester. Man oppnår 0,25 g (43,3% av teoretisk) 1-(N-morfolino-metylkarbonyl)-7-etyl-l, 2,3,4,4aa, 5aot, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8): 2,60 (m, br., 4H, -(CH2)2-N-); 3,77 (m, br, 4H, -(CH2)2-O) ppm.
EI-MS m/z (%): 379 (M<+>, 1); 251 (M<+> - [-CO-CH2-NMorfolin], 1); 100 ([-CH2-NMorfolin], 100).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5e
Eksempel 57
l-(kaiboksymetyloksymetylkarbonyl)-7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aot, 8aot, 8ba-( ± )-oktahybW3o;4a-dimetyl-6H-pyrroloP^^
Til en oppløsning av 1,4 g (12,0 mmol) diglykolsyreanhydrid i 20 ml tørr tetrahydrofuran tildryppes det ved 50°C dråpevis 2,0 g (8,4 mmol) 7-metyl-l, 2, 3,4,4a a, 5aa, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3^4<*>:4,5^furot3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og det videre omrøres deretter i 12 timer ved denne temperaturen. Deretter inndampes den samlede reaksjonsoppløsningen i vakuum, det tilbakeblivende stoffet fraskilles og vaskes flere ganger med eter.
LC-MS (sur) m/z (%): 355 (MH<+>, 100); 309 (12).
Eksempel 58
l-(kaiboksymetylolcsymetylkarbonyl)-7-metyl-l, 2,4aa, Saa, 8aa, 8ba-( ± )-heksahydro-3,4a-dimetyl-6H-pyffolo[3\4' :4,5]-fuort3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
N-acyleringen foregår analogt reaksjonsfremgangsmåten av eksempel (57) i løpet av 12 timer under anvendelse av:
LC-MS (sur) m/z (%): 353 (M-H+, 100); 237 (18).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5f
Eksempel 59
l-(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-glycyl)-7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3*,4' :4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 2,0 g (8,4 mmol) 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, Sao, 8aa, 8ba-( ± > oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3<*>,4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,7 g (7,6 mmol) N-benzyloksykarbonyl-sarkosin (Z-Sar-OH) i 100 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 3,2 g (25,2 mmol) N,N-dusopropyletylamin («Hunig's Base») samt 2,1 g (8,4 mmol) bis(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1) og det omrøres i 30 minutter ved 0°C, deretter 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en «LiChroprep RP-18» søyle («LiChroprep RP-18» - Merck, kornstørrelse: 0,4 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet acetonitril - vann (4:6).
'H-NMR (300 MHz, CDCU, 8): 2,98; 3,08 (2s, 6H, 2 x N-CH3) ppm.
EI-MS m/z (%): 444 (MlT; 4); 443 (M<+>; 15); 237 (M+" - [CO-CH2-NMe-CO-0-Ben-yl]; 38); 209 (20); 91 (benzyl; 100).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5g
Eksempel 60
l-lrikloi^cetylaminokarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4,4aot, Saa, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro- 3 a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4' :4,5]-furo[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 2,0 g (8,4 mmol) 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, Saa, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion i 30 ml acetonitril tilsettes det ved 0°C 1,6 g (8,4 mmol) trikloracetylisocyanat og det omrøres i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfonat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet eddiksyreetylester. Man oppnår 1,2 g (34,6 % av teoretisk) l-trikloracetylaminokarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4, 4aa, 5aoc, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-mmetyl-6H-pvrrolo[3',4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
EI-MS m/z (%): 391 (M+ , -Cl, l); 355 (M<*>' - 2C1,8); 306 (M* - [C13CH]; 19); 237
(100).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5h
Eksempel 61
l-propargyloksykarbonyl-7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8a<x, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pvrrolo[3,,4' :4,5]-mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
2,0 g (8,4 mmol) 7-metyl-l, 2,3,4,4aa, 5act, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3ot, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4,:4,5]-furo[3,2-b}pyridin-6,8(7H)-dion og 30 ml dimetylsulfoksyd gassbehandles i 1 time med karbondioksyd og blandes deretter med 1,1 g (8,4 mmol) propargylbromid. Reaksjonsblandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur, fraskilles deretter fra faststoff, de flyktige komponentene trekkes av under redusert trykk, ekstraheres med eddiksyreetylester og den organiske fasen fraskilles. Deretter tørkes den organiske fasen over natriumsulfat, inndampes 1 vakuum og det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en «LiChroprep RP-18» søyle («LiChroprep RP-18» - Merck, kornstørrelse: 0,4 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet acetonitril - vann (4:6).
EI-MS m/z (%): 320 (M<*>; 0,5); 237 (M+ - [HC ■ C-CH2-0-CO-], 20).
Som biprodukt ble det isolert:
Eksempel 62
l-propargyl-7-metyl-l, 2, 3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a,4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-furo[3,2-b]pyridm-6,8(7H)-dion
EI-MS m/z (%): 276 (M<*>', 5); 237 (M<*> - [HC ■ C-CH2-], 100), 39 ([HC ■ C-CH2-],
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 5i
Eksempel 63
l-(4-mtrofenoksykarbonyl)-7-etyI-l, 2,3,4,4aa, 5ao, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3oe, 4a-dimetyl-6H-pyffolo[3\4':4,5^
Til en oppløsning av 4,0 g (15,8 mmol) 7-etyl-l, 2, 3,4,4aot, 5aot, 8aa, 8ba-( ± )-oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4^4,5]-^ og 3,2 g (15,8 mmol) klonnaursyre-(4-nitrofenyl)-ester i 100 ml metylenklorid ble det ved 0°C tilsatt 4,4 g (34,8 mmol) N,N-diisopropyletylamin («Hunig's Base») og det ble omrørt i 2 timer ved 0°C og deretter 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum og etter tørking over magnesiumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan:eddiksyreetylester (1:1). Man oppnår 4,0 g (62,4% av teoretisk) l-(4-nitrofenoksykarbonyl)-7-etyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8ao, 8bot-( ± )-oktahydro-3ot, 4a-mmetyl-6H-pyrrolo[3' ,4' :4,51-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion.
Frysepunkt: 160 - 167C.
<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3, S): 7,42; 8,29 (2d, 4H, 4-N02-fenoksy; Jh,h = 9,1 Hz) ppm.
EI-MS m/z (%): 417 (M<*>, 0,29); 279 (33); 223 (100).
Eksempel 64
l-(N-morfolinokarbonyl)-7-etyl-l, 2,3,4,4aa, 5aa, 8aa, 8ba-( ±)- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3\4':4,5]-mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion
Til en oppløsning av 2,0 g (4,8 mmol) l-(4-nitrofenoksykarbonyl)-7-etyl-l, 2, 3,4,4aa, 5aot, 8ao, 8ba-( ± )- oktahydro-3a, 4a-dimetyl-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]-furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion i 40 ml dioksan ble det ved romtemperatur tilsatt 0,65 g (5,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin («Hunig<*>s Base») samt 0,45 g (5,2 mmol) morfolin og det ble omrørt ca. 48 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble ristet to ganger med vann, den organiske fasen ble fraskilt og inndampet i vakuum etter tørking over magnesiumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet ble kromatografert over en kiselgelsøyle.
LC-MS (sur) m/z (%): 366 (MH<+>, 100); 253 (3); 141 (20); 101 (33).
Analogt fremgangsmåtene kan de i de etterfølgende Tabellene 54 og 55 oppførte forbindelsene med generelle formler (Ib), (Ic) og (Id; R<5>: -H) fremstilles.
Forkortelser:
Me: -metyl; Ph: fenyl; Bu: butyl; allyl: -CH2-CH=CH2 i-, s- og t: i so-, sekundær og tertiær. Utgangsstoffer av formel (II) Eksempel (IM) 3,5-dimetyl-pyridin-N-oksyd
Til en oppløsning av 73,5 g (0,68 mol) 3,5-dimetylpyridin i 410 ml iseddik tildryppes det 68,6 ml hydrogenperoksyd (30%) og det omrøres i 3 timer ved 70 - 80<*>0. Deretter tilsetter man nok en gang 48 ml hydrogenperoksyd (30%) og omrører videre i 9 timer ved 70 - 80°C. For opparbeidelse innstilles den samlede reaksjonsblandingen basisk med konsentrert natronlut, utristes med kloroform, den fraskilte organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet krystalliserer ved utrøring med en kloroform/heksanblanding.
Man oppnår 53,6 g (63,4% av teoretisk) 3,5-dimetyl-pyirdin-N-oksyd.
'H-NMR (400 MHz, CDC13,5): 2,27 (s, 6H, C-CH3); 6,94; 7,92 (2 x t, 3H; hetaryl) ppm.
EI-MS m/z (%): 123 (M<+->, 100); 107 (M<+->0.5).
Eksempel (II-2)
Fremstillingen av 3,5-dietyl-pyridin-N-oksyd foregår analogt fra:
30,9 g (0,22 mol) 3,5-dietyl-pyridin
39 ml hydrogenperoksyd (30%)
137 ml iseddik.
Man oppnår 33,8 g (97,8% av teoretisk) 3,5-dietyl-pyirdin-N-oksyd.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,25 (t, 6H, 2 x -CH3; J = 7,6 Hz); 2,60 (q, 4H, 2 x -CKfe-;
J = 7,6 Hz); 6,98; 7,96 (2 x t, 3H, hetaryl) ppm.
Eksempel (11-3)
Fremstillingen av 2-fenyl-3-metyl-pyridin-N-oksyd foregår analogt fra:
30,9 g (0,18 mol) 2-fenyl-3-metyi-pyridin
32 ml hydrogenperoksyd (30%)
112 ml iseddik
. Man oppnår 38,5 g (85,9% av teoretisk) 2-fenyl-3-metyl-pyridin-N-oksyd.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, 8): 2,11 (s, 3H, hetaryl-CHj); 7,13 - 7,54 (3m, 7H, fenyl-H/hetaryl-H); 8,24 (m, 1H, hetaryl-H) ppm.
Utgangsstoffer med formel (III)
Eksempel (HM)
N-morfolinyl-maleinimid
24,3 g (0,15 mol) (E/Z)-N-morfolino-mateinamidsyre utrøres med 100 g eddiksyreanhydrid og 1,0 g vannfritt natriumacetat i 1 time ved 100°C. Deretter helles den samlede reaksjonsblandingen i isvann, omrøres ca. 18 timer ved romtemperatur og ekstraheres med metylenklorid. Etter fraskillelse av den organiske fasen og tørking over natriumsulfat, inndampes det i vakuum og det tilbakeblivende råproduktet
kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan:eddiksyreetylester (1:1). Man oppnår 7,7 g (35,2% av teoretisk) av N-morfolino-maleinimid.
Frysepunkt: 104 - 105°C.
<!>H-NMR (400 MHz, CDCb, 5): 3,30 (t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,83 (t, 4H,
-CH2-O-CH2-; J = 4,4 Hz); 6,64 (s, 2H, 2 x = CH-) ppm
EI-MS m/z (%): 182 (M* . 100).
Eksempel (III-2)
N-cyklopropyl-maleinimid
21,6 g (0,22 mol) maleinsyreanhydrid suspenderes i 300 ml metylenklorid og blandes ved 0°C i løpet av 5 minutter dråpevis med 16,0 g (0,22 mol) cyklopropylamin. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og blandes med noen dråper dimetylformamid. Deretter tilsettes det i løpet av 30 minutter 20 ml (0,24 mol) oksalylklorid.
Det omrøres i ytterligere 8 timer ved romtemperatur, det overskytende oksalylkloridet trekkes av i vakuum, det tilbakeblivende råproduktet løses på nytt opp i 180 ml metylenklorid og blandes med 30,6 ml (0,22 mol) trietylamin. Reaksjonsblandingen utrøres i 1,3 timer ved romtemperatur, filtreres og det tilbakeblivende filtratet vaskes med IN HC1. Etter fraskillelse av den organiske fasen og tørking over natriumsulfat, inndampes det i vakuum og det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle (kiselgel 60 - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan:eddik$yreetylester (1:1). Man oppnår 11,3 g (37,7% av teoretisk) N-cyklopropylmaleimmid.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,84 -0,98 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,49 - 2,56 (m, 1H,
-CH-), 6,64 (s, 2H, 2 x =CH-) ppm.
EI-MS m/z (%): 137 (M+ , 19).
Analogt kan de i den etterfølgende Tabell 56 oppførte forbindelsene fremstilles:
Eksempel på fremstilling av de som forstadium anvendte N-substituerte maleinaminsyrene.
(F7Z)-N-morfou'no-maIeinamidsyre
Til en oppløsning av 14,8 g (0,15 mol) maleinsyreanhydrid i 290 ml metylenklorid tildryppes det en 0°C N-aminomorfolin, oppløst i 10 ml metylenklorid, og deretter omrøres det ca. 18 timer ved romtemperatur. Den samlede reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum. Man oppnår 25,3 g (83,1% av teoretisk) (E/Z)-N-morfolino-maleinamidsyre, som kan omsettes videre uten rensing.
Frysepunkt: > 177°C (dekomponering).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d*, 5): 2,72; 2,77 (2t, 4H, -CH2-N-CH2-; J = 4,4 Hz); 3,64; 3,66 (t, 4H, -CHrO-CIfc-; J = 4,4 Hz); 6,06; 6,20; 6,30; 6,80 (4d, 4H, 4 x =CH-); 9,12; 9,78 (2s, 2H, -NH-); 13,68 (br. s, 1H-CO-OH) ppm.
FAB-MS m/z (%): 201 (M<+>+H, 100), 154 (90); 136 (66).
Analogt kan de i den etterfølgende Tabell 57 oppførte forbindelsene fremstilles:

Claims (1)

1. Anvendelse av 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyirolo[3\4,:4,5]mro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med generell formel (I) og deres salter, hvori R<1> står for hydrogen, R<2> står for Ci-Ce-alkyl, R<3> står for Q-Ce- alkyl, R<4> står for Ci.8-alkyl, C2-6-alkenyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, fenyl-Ci-4-alkyl hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, C1-4 .alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-6-alkyl eller fenoksy substituert med Ci-6-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller og R<5> betyr, om den er til stede, hydrogen, Ci.8-alkyl eventuelt substituert med C|-e- alkoksy, hydroksy eller cyano, C2-6-alkinyl, di-(Cr4-alkyl)amino-sulfonyl, eller Rfi-karbonyl hvor Re betyr halogeno-C|-6-alkyl, Cj-g-alkoksy, C2-6-alkenoksy, benzyloksy, benzyl substituert med -NR7R8, hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl eller en av R7 og Rg er di-(Cr4-alkyl)-ammokarbonyl eller trifluormetylkarbonyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, karboksy-Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkyl, eller (Ci-4-alkyl) (benzyloksykarbonyl)amino(Ci-4-alkyl);og den prikkede linjen betegner en enkeltbinding eller betyr en eller to dobbeltbindinger mellom karbonatomet som bærer substituenten R<2> og det nabostilte karbonatomet, og/eller mellom karbonatomet og det nabostilte nitrogenatomet som bærer substituentene R<1> og RS, i tilfelle hvor en dobbeltbinding er til stede mellom karbonatomet som bærer substituenten R1 og det nabostilte nitrogenatomet med en substituent R<3> er forbindelsene av formel (I) i form av deres salter, for fremstilling av preparater for kontroll av endoparasitter innenfor medisin og veterinærmedisin.
2. 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyirolo[3\4^4,5]fu^ karakterisert ved den generelle formel (Ia) og deres salter, hvori R<1> står for hydrogen eller fenyl; R<2> står for Ci-6-alkyl; R<3> står for Ci-6-alkyl; R<4> står for Ci^-alkyl, C2-6-alkenyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, fenyl-Ci-4-alkyl, hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-e-alkyl eller fenoksy substituert med Q-e-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-C|-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller under den forutsetning for det tilfellet at R<1> står for hydrogen, R<2> og R<3> står for metyl, står R<4> for andre rester enn metyl, n-butyl, fenyl, 2-, 3- eller 4-metylfenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl, 2-klor, 4-fluorfenyl, 2-fluor, 4-klorfenyl, 3-klor, 4-fluorfenyl.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 4a, Sa, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3\4^4,5]mro[3,2-b]pyirdin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ia) ifølge krav 2 og deres salter, hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> har betydningen angitt i krav 2, karakterisert ved atman a) omsetter pyridin-N-oksyder med generell formel (U) hvori R<1>, R<2> og R3 har betydningen angitt i krav 2 med maleinsyreimider med generell formel (UT) ved en temperatur på -10°C til 250<*>0 hvori R<4> har betydningen angitt i krav 2, eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel.
4. 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyirolo[3\4':4,5]raK>[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, karakterisert ved de generelle formlene (Ib) og (Ic) samt deres salter, hvori R<1> står for hydrogen eller fenyl; R<2> står for Ci-6-alkyl; R<3> står for Cre-alkyl; R<4> står for Ci-g-alkyl, C2-6-alkenyl, C3.8-cykloalkyI, C3.8-cykloalkyl-Ci-4- alkyl, fenyl-Ci-4-alkyl, hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, Cre-alkyl, Ci-6-alkoksy eller trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, trifluormetyltio, fenyl substituert med Ci-6-alkyl eller fenoksy substituert med Ci-6-alkyl eller trifluormetyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, halogeno-pyridinyl, eller og R<5> står for, dersom den er til stede, hydrogen, Q^-alkyl eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy, hydroksy eller cyano, C2-6-alkinyl, di-(C|-4-alkyl)aminosuIfonyl, eller Rg-karbonyl hvor R« betegner halogeno-Ci-6-alkyl, Ci-8-alkoksy, C2-6-alkenoksy, benzyloksy, benzyl substituert med -N <*>*»o ' -NR7R3, hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller Ci-4-alkyl eller en av R7 og Rg er di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl eller trifluormetylkarbonyl, morfolinyl, morfolinyl-Ci-4-alkyl, karboksy-Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkyl, eller (Ci-4-alkyl) (benzyloksykarbonyl)amino(Ci-4-alkyl).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3,,4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4' :4,5]furo[3,2-b]pyirdin-6,8(7H)-dionderivater med generelle formler (Ib) og (Ic) ifølge krav 4 samt deres salter, hvori R<1>, R<2>, R3, R<4> og R<5> har betydningen angitt i krav 4, karakterisert ved atman hydrerer de for eksempel ifølge krav 3 oppnåelige 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3^4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generell formel (Ia) hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> har betydningen angitt i krav 3, i et første reaksjonstrinn i nærvær av egnede katalysatorer til 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-old^ydro-6H-pyiTolo[3\4,:4,5]furo[3,2-b)pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H-pyiTolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyirdin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Id) og (le) hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen, eller ved at man for selektiv fremstilling av de nye derivatene med generell formel (le) og deres salter omsetter derivatene med generell formel (Ia) først med metylhalogenider med generell formel (IV) hvori Hal står for halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, deretter hydrerer de dannede N^etylammoniumhalogenidene med generell formel (V) i nærvær av et egnet fortynningsmiddel, deretter demetyleres det resulterende N<1->metylderivatet med generell formel (VI) hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har betydningen angitt ovenfor, på N<*->atomet under dannelse av (le) og deretter i et andre reaksjonstrinn omsettes de på denne måten oppnådde 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahyaro-6HpyiTolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyirolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pvridin-6,8(7H)-diond^ med generelle formler (Id) og (le) hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen, a) med forbindelser med generell formel (VE) hvori R<5> har betydningen angitt ovenfor og E står for en elektrontrekkende avspaltbar gruppe, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler og eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, eller b) med forbindelser med generell formel (VET) hvori A står for en egnet akseptorgruppe, som eksempelvis nitril eller R<13->0-CO-, R<8> står for hydrogen, Cre-alkyl eller Ci-6-alkoksy og R<13> står for Cj -6-alkyl, CVe-alkenyl eller benzyl, eller ved at man c) omsetter med et epoksyd med generell formel (DC) hvori R<5> har betydningen angitt i krav 4, eventuelt i nærvær av en katalysator eller i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller d) omsetter med forbindelser med generell formel (X) hvori G = X betyr C=0 og Q kan ha betydningen angitt for R<6>, og W står for en egnet avspaltbar gruppe, som eksempelvis halogen, alkoksy, alkyltio eller aryloksy, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pyirolo[3\4^4,5]furot3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6Hpyn-oio[3\4*:4,5]foro[3,2-b]pyirdin-6,8(7H)-dionderivaten^ generelle formler (Tb) og (Ic) og deres salter hvori gruppen står for karbonyl, e) omsetter med et karboksylsyreanhydrid med formel (XI) hvori Q har den i krav 3 angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller f) omsetter med (Ci-4-alkyl) (benzyloksykarbonyl)armno(Ci-4-alkyl)karboksylsyre henholdsvis dens karboksyaktiverte derivater, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller g) omsetter med forbindelser med generelle formler (XUI) eller (XIV) hvori resten R<7> har den i krav 1 angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man for fremstilling av de nye 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pyrrolo[3\4^4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyrrolo[3' ,4' :4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivatene med generelle formler (Ib) og (Ic) og deres salter hvori gruppen står for karboksy og Y står for oksygen, h) i et tredje reaksjonstrinn omsetter med karbondioksyd og et alkalimetallkarbonat med generell formel (XV) hvori M står for et enverdig alkalimetallkation, fortrinnsvis litium, natrium, kalium eller cesium, spesielt kalium eller cesium, deretter i et fjerde reaksjonstrinn omsettes de resulterende alkalimetallsaltene av forbindelser med generelle formler (XVI) og (XVII) hvori restene R<1>, R<2>, R<3> og R4 har betydningen angitt i krav 4, M står for en saltformig bundet metallkationekvivalent med et alkyleringsmiddel med formel (Vila) hvori R<6> betyr Ci-g-alkoksy, C2-6*alkenoksy eller benzyloksy, hvor benzyloksy eventuelt er substituert med nitro, Hal står for halogen som fluor, klor, brom eller jod, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, eller ved at man i) omsetter 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-oktahydro-6H pyrrolo[3',4':4,5]furof3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion- og/eller 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-heksahydro-6H pyrrolo[3\4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med generelle formler (Jf) og (lg) hvori restene R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har betydningen angitt i krav 4, G = X betyr karbonyl og W har betydningen angitt ovenfor, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av fortynningsmidler, med forbindelser med generell formel (XVIH) hvori c) Y betyr N og R11 har betydningen av R7 angitt ovenfor, d) Y betyr O og R11 har betydningen av R6 angitt ovenfor.
7. Endoparasiticidmidler, karakterisert ved et innhold av minst ett 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H pyrrolot3,,4':4,5]furot3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivat med formel (I) ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av endoparasiitcidmidler, karakterisert ved atmanblander4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H pym)lo[3\4<*>:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med formel (1) ifølge krav 1 med drøyemidler og/eller overflateaktive midler.
9. Anvendelse av 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H pyirolo[3%4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater med formel (1) ifølge krav 1 for fremstilling av endoparasiticide midler.
NO19981502A 1995-10-19 1998-04-02 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4':4,5]furo(3,2-b)pyridin-6,8[7H]-dionderivater, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling derav, 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, endoparasiticidmidler samt fremgangsmate for fremstilling av disse. NO323609B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538960A DE19538960A1 (de) 1995-10-19 1995-10-19 4a,5a,8a,8b-Tetrahydro-6H-pyrrolo [3',4':4,5] furo [3,2-b] pyridin-6,8(7H)-dion Derivate zur Bekämpfung von Endoparasiten, Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/004346 WO1997014695A1 (de) 1995-10-19 1996-10-07 4a,5a,8a,8b-TETRAHYDRO-6H-PYRROLO[3',4':4,5]FURO [3,2-b]PYRIDIN-6,8(7H)-DION DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981502L NO981502L (no) 1998-04-02
NO981502D0 NO981502D0 (no) 1998-04-02
NO323609B1 true NO323609B1 (no) 2007-06-18

Family

ID=7775277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981502A NO323609B1 (no) 1995-10-19 1998-04-02 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3,4':4,5]furo(3,2-b)pyridin-6,8[7H]-dionderivater, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling derav, 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dion og 1,2,4a,5a,8a,8b-heksahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, endoparasiticidmidler samt fremgangsmate for fremstilling av disse.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6110928A (no)
EP (1) EP0871630B1 (no)
JP (1) JP4157163B2 (no)
KR (1) KR100444144B1 (no)
CN (1) CN1111535C (no)
AR (1) AR004023A1 (no)
AT (1) ATE211475T1 (no)
AU (1) AU706836B2 (no)
BR (1) BR9611002B1 (no)
CZ (1) CZ295075B6 (no)
DE (2) DE19538960A1 (no)
DK (1) DK0871630T3 (no)
ES (1) ES2170271T3 (no)
HK (1) HK1017359A1 (no)
HU (1) HUP9802854A3 (no)
NO (1) NO323609B1 (no)
NZ (1) NZ320174A (no)
PL (1) PL185960B1 (no)
PT (1) PT871630E (no)
SK (1) SK284914B6 (no)
TR (1) TR199800686T2 (no)
TW (1) TW466241B (no)
WO (1) WO1997014695A1 (no)
ZA (1) ZA968788B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719839A1 (de) * 1997-05-12 1998-11-19 Bayer Ag 6-Substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-Hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-Oktahydro-6H-pyrrolo/3',4':4,5/furo/3,2-b/pyrid-8(7H)-on Derivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE10201544A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazoline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4032090A1 (de) * 1990-02-13 1991-08-14 Bayer Ag Polycyclische 3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4121365A1 (de) * 1991-06-28 1993-01-14 Bayer Ag Substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN1111535C (zh) 2003-06-18
PL326323A1 (en) 1998-09-14
CZ295075B6 (cs) 2005-05-18
US6291472B1 (en) 2001-09-18
SK284914B6 (sk) 2006-02-02
EP0871630B1 (de) 2002-01-02
ATE211475T1 (de) 2002-01-15
KR100444144B1 (ko) 2005-01-13
AU706836B2 (en) 1999-06-24
NO981502L (no) 1998-04-02
TW466241B (en) 2001-12-01
ES2170271T3 (es) 2002-08-01
EP0871630A1 (de) 1998-10-21
KR19990063812A (ko) 1999-07-26
WO1997014695A1 (de) 1997-04-24
JP4157163B2 (ja) 2008-09-24
CZ118898A3 (cs) 1998-08-12
ZA968788B (en) 1996-12-03
US6110928A (en) 2000-08-29
PT871630E (pt) 2002-06-28
BR9611002A (pt) 1999-07-13
DK0871630T3 (da) 2002-04-29
AR004023A1 (es) 1998-09-30
BR9611002B1 (pt) 2010-11-30
SK49298A3 (en) 1998-09-09
DE19538960A1 (de) 1997-04-24
DE59608617D1 (de) 2002-02-28
PL185960B1 (pl) 2003-09-30
NO981502D0 (no) 1998-04-02
HUP9802854A3 (en) 2001-12-28
HUP9802854A2 (hu) 1999-05-28
TR199800686T2 (xx) 1998-07-21
HK1017359A1 (en) 1999-11-19
CN1204335A (zh) 1999-01-06
JPH11513675A (ja) 1999-11-24
AU7286596A (en) 1997-05-07
NZ320174A (en) 2000-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6265537B1 (en) Thiodepsipeptides for combating endoparasites and a method for producing the same
US7772190B2 (en) Didepsipeptide-based endoparasiticides, new didepsipeptides and process for preparing the same
US6291472B1 (en) 4a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3′,4′:4, 5]furo[3,2-b] pyri-dine-6,8(7H)-dione derivatives for control of endoparasites processes for their preparation
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
ES2205507T3 (es) Derivados 6-substituidos de 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahidro-y de 1,2,3,4a,5a,8a,8b-octahidro-6h-pirrolo(3&#39;,4&#39;:4,5)furo 3.2-b)pirid-8(7h)-ona y su empleo para la lucha contra los endoparasitos.
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA99010377A (en) 6-SUBSTITUTED 1,2,4a,5a,8a,8b HEXAHYDRO- AND 1,2,3,4,4a,5a,8a, 8b-OCTAHYDRO-6H-PYRROLO [3&#39;,4&#39;:4,5]FURO[3,2-b]PYRID-8(7H)-ON DERIVATIVES AND THEIR USE IN COMBATTING ENDOPARASITES

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees