PL181029B1

PL181029B1 - Koloidalna, zdolna do utworzenia zawiesiny ciekła kompozycja i sposób wytwarzania wodnej dyspersyjnej kompozycji

Info

Publication number: PL181029B1
Application number: PL94305542A
Authority: PL
Inventors: John Goossens; Günter Penners; Stefan Dutzmann; Heinz-Wilhelm Dehne; Kai-Uwe Brüggen
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CZ262594A3; CZ290281B6; HU9403066D0; KR100348709B1; HUT69064A; DE4422881A1; IL111356A; PL305542A1; HU216063B; SK127094A3; CN1102757A; EP0649649A3; BR9404225A; EP0649649A2; JPH07233300A; TW307659B; FI944974A; FI944974A0; IL111356A0; CN1065110C

Abstract

1. Koloidalna, zdolna do utworzenia zawiesiny ciekla kompozycja, zwlaszcza do ochrony ro- slin, znamienna tym, ze zawiera A) trudno rozpuszczalna substancje czynna wybrana z grupy dihydropirydyn, azoli i/lub amino- karbaminianów waliny B) stechiometryczny kopolimer (i) winylopirolidonu z (ii) octanem winylu, przy czym udzial wagowy (ii) w kopolimerze wynosi od 5 do 90% wago- wych i C) srodek powierzchniowy czynny przy czym stosunek wagowy substancji czynnej (A) do ko- polimeru (B) do srodka powierzchniowo czynnego (C) zawiera sie miedzy 1:0,2:0,05 do 1:10:0,015 7. Sposób wytwarzania wodnej dyspersyjnej kompozycji trudno rozpuszczalnej substancji czynnej, znamienna tym, ze wprowadza sie wspólnie do wody A) trudno rozpuszczalna substancje czynna wybrana z grupy dihydropirydyn, azoli i/lub amino- karbaminianów waliny B) stechiometryczny kopolimer (i) winylopirolidonu z (ii) octanem winylu, przy czym udzial wagowy (ii) w kopolimerze wynosi od 5 do 90% wagowych, C) jeden srodek powierzchniowo czynny przy czym stosunek wagowy substancji czynnej (A) do kopolimeru (B) do srodka powierzchniowo czynnego (C) zawiera miedzy 1:0,2:0,05 do 1:10:0,015, nastepnie skladniki A, B, C miesza sie wspólnie. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu, substancje czynne źle rozpuszczalne w wodzie i środek powierzchniowo czynny. Kompozycje tworzą w środowiskach wodnych homogeniczne roztwory lub zawiesiny koloidalne, które w porównaniu z dotychczasowymi wodnymi kompozycjami substancji czynnych wyróżniają się znacznie większą stabilnością, lepszymi właściwościami aplikacyjnymi i zwiększoną skutecznością.

Kompozycja według wynalazku może zawierać zwłaszcza zarówno gotowy do użycia wodny środek do ochrony roślin jak i wodny środek leczniczy.

Kompozycje według wynalazku zawierają, obok substancji czynnej (A), kopolimer winylopirolidonu i octan winylu (B), środek powierzchniowo czynny (C), przy czym stosunek wagowy substancji czynnej (A) do kopolimeru (B) do środka powierzchniowo czynnego (C) zawiera się między 1:0, 2:0,05 do 1:10:0,015.

Kompozycja może również zawierać środek dodatkowy (D), który stanowi stabilizator w zakresie niskiej temperatury, środek zwiększający przyczepność i/lub rozpuszczalnik (E).

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania ciekłej kompozycji.

Zgodnie z wynalazkiem, kopolimer B stanowi statystyczny kopolimer winylopirolidonu z octanem winylu. Zwłaszcza korzystne są statystyczne kopolimery winylopirolidonu z estrem winylowym o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza liczę 0, n oraz m oznaczają liczby większe od 1, korzystnie większe od 10, a udział masowy estru winylowego w kopolimerze wynosi 5-90%, korzystnie 10-80%, a zwłaszcza korzystnie 30-80%.

Kopolimery winylopirolidonu z octanem winylu (X=O) są dostępne na rynku, np. pod nazwą handlową Luviskol VA® firmy BASF lub Agrimer VA® firmy ISp.

Takie kopolimery na podstawie winylopirolidonu bądź w ogóle nie rozpuszczaj ą się w wodzie, bądź też sąw niej źle rozpuszczalne. Stwierdzono jednak, że można je zastosować do wytwarzania wodnej zawiesiny lub wodnego roztworu substancji czynnej, a przy tym zapewniają one znacznie większą stabilność w porównaniu ze znanymi typowymi kompozycjami zawierającymijako stabilizator np. rozpuszczalny w wodzie poliwinylopirolidon (homopolimer), bądź też zawierającymi wyłącznie środek powierzchniowo czynny.

Zgodnie z wynalazkiem, jako środki powierzchniowo czynne C bierze się pod uwagę niejonowe, kationowe i anionowe emulgatory, takiejak estry glikoli polioksyetylenowych i kwasów tłuszczowych, etery glikoli polioksyetylenowych i alkoholi tłuszczowych, alkiloarylowe etery poliglikoli, sulfoniany alkilowe, siarczany alkilowe, sulfoniany alkiloarylowe i siarczany arylowe. Przykłady takich środków sąpodane w leksykonie środków pomocniczych [H.P.Fiedler „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, wydawca Cantor Aulendorf (1981)]. Możnaje stosować indywidualnie łub w mieszaninie. Szczególnie korzystne

181 029 środki powierzchniowo czynne stanowią według wynalazku jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak dodecylosiarczan sodowy, dioktylosulfobursztynian sodowy oraz sól kwasu dodecylobenzenosulfonowego i monoetanoloaminy.

Środkami dodatkowymi D w kompozycjach według wynalazku, gdy chodzi o kompozycje zawierające substancje czynne stosowane do ochrony roślin, są stabilizatory w zakresie niskiej temperatury, polepszające właściwości kompozycji podczas magazynowania jej w niskiej temperaturze, oraz środki zwiększające przyczepność, wpływające dodatnio na adhezję do roślin wodnej mieszaniny przeznaczonej do oprysku, sporządzanej z kompozycji. Przykłady stabilizatorów w zakresie niskiej temperatury stanowią: mocznik, gliceryna i glikol propylenowy. Jako środki zwiększające przyczepność korzystnie bierze się pod uwagę karboksymetylocelulozę, naturalne i syntetyczne polimery, takie jak guma arabska, poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), oraz naturalne fosfolipidy, takie jak kefalina i lecytyna, jak również i syntetyczne fosfolipidy.

Jako rozpuszczalniki E można stosować wszystkie typowo używane w podobnym celu polarne i niepolarne rozpuszczalniki organiczne. Bierze się pod uwagę glikol propylenowy, glikole polioksyetylenowe o różnym ciężarze cząsteczkowym, ketony, takie jak keton metylowoizobutylowy i cykloheksanon, amidy, takie jak dimetyloformamid, związki cykliczne, takie jak N-metylopirolidon, N-metylokaprolaktam i butyrolakton, ponadto silnie polarne rozpuszczalniki, takie jak sulfotlenek dimetylowy, dalej węglowodory aromatyczne, takie jak ksylen, oprócz tego estry, takie jak octan monometylowego eteru glikolu propylenowego, dibutylowy ester kwasu adypinowego, octan heksylu, octan heptylu, ester tri-n-butylowy kwasu cytrynowego i ester di-n-butylowy kwasu ftalowego, etery glikoli, takie jak metylowy eter glikolu propylenowego, oraz alkohole, takie jak etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, alkohol n-amylowy i i-amylowy, alkohol benzylowy, alkohol tetrahydrofurylowy oraz 1-metoksy-2-propanol. Zwłaszcza korzystne rozpuszczalniki stanowią: N-metylopirolidon, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, glikol propylenowy, glikol polioksyetylenowy, etanol oraz i-propanol.

Kompozycje według wynalazku mogą być w zasadzie zastosowane w odniesieniu do wszystkich substancji czynnych. Korzystnie jednak kompozycje te nadąjąsię w przypadku substancji czynnych A, których rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej jest mniejsza niż 0,5 g/100 ml, zwłaszcza mniejsza niż 0,1 g/100 ml, a najkorzystniej mniejsza niż 0,01 g/100 ml. Przykłady takich kompozycji stanowią znane dihydropirydyny, takie jak na przykład nimodypina, nifedypina,nitrendypina, nizoldypina, darodypina, izradypina, felodypina lub środki grzybobójcze: 2-anilino-4-metylo-6-cyklopropylo-pirymidyna; 2', 6'-dibromo-2-metylo-4'-trifluorometoksy-4'-trifluorometylo-1,3-tiazolo-5-karboksyanilid; 2,6-dichloro-N-(4-trifluorometylobenzylo)benzamid; (E)-2-metoksyimino-N-metylo-2-(2-fenoksyfenylo)-acetamid; siarczan 8-hydroksychinoliny; (E)-2-{2-[6-(2-cyjanoffnoksy))pirymidyn-4-yloksy']-fenvlo}-3-metoksyakrylan metylu; (EFmetoksyiminofa-lo-toliloksyfo-toliloJ-octan metylu; 2-fenylofenol (OPP), aidimorf, ampropylfos, anilazyna, azakonazol, benalaksyl, benodanil, benomyl, binapakryl, bifenyl, bitertanol, blstycydyna-S, bromukonazol, bupirimat, butiobat, kaptafol, kaptan, karbendazim, karboksyna, chinometionat, chloroneb, chloropikryna, chlorotalonil, chlozolinat, kufraneb, cymoksanil, cyprokonazol, cyprofuram, dichlorofen, diklobutrazol, diklofluanid, diklomezyna, dikloran, dietofenkarb, difenokonazol, dimetyrymol, dimetomorf, dinikonazol, dinokap, difenyloamina, dipirytion, ditalimfos, ditianon, dodyna, drazoksolon, edifenfos, epoksykonazol, etyrymol, etrydiazol, fenarymol, fenbukonazol, fenfuram, fenitropan, fenpiklonil, fenpropidyna, fenpropimorf, octan fentynu, wodorotlenek fentynu, ferbam, ferimzon, fluazynam, fludiksonil, fluoromid, fluchinkonazol, flusilazol, flusulfamid, flutolanil, flutriafol, folpet, glinofosetyl, ftalid, fuberidazol, furalaksyl, furmecykloks, guazatyna, heksachlorobenzen, heksakonazol, hymeksazol, imazalyl, imibenkonazol, iminoktadyna, iprobenfos (IBP), iprodion, izoprotiolan, kasugamycyna, mankoper, mankozeb, maneb, mepanipirym, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metasulfokarb, metfuroksam, metiram, metsulfowaks, myklobutanil, dimetyloditiokarbaminian niklu, izopropylonitrotal, nuarymol, ofurans, oksadiksyl, oksamokarb, oksykarboksym, pefurazoat, penkonazol, pencykuron, fosdifen, pimaricyna, piperalina, polioksyna, probenazol, prochloraz, procymidon, propamokarb, propikonazol, propineb, pirazo6

181 029 fos, piryfenoks, pirymetanil, pirochilon, kwintocen (PCNB), tebukonazol, tekloftalam, technacen, tetrakonazol, tiabendazol, ticykofen, metylotiofanat, tiram, metylotoiklofos, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoksyd, trichlamid, tricykloazol, tridemorf, triflumizol, triforyna, tritikonazol, walidamycyna A, winklozolin, zineb, ziram,

Środki owadobójcze, roztoczobójcze i nicieniobójcze: abamektyna, acefat, akrinatryna, alanykarb, aldikarb, alfametryna, amitraz, awermektyna, AZ 60 541, azadirachtyna, azynofos A, azynofos M, azocyklotyna, 4-bromo-2-(4-chlorofenylo)-1-(etksymetylo)-5-(trifluorometylo)-1H-pirolo-3-karbonitryl, bendiokarb, benfurakarb, bensultap, betacylutryna, bifentryna, bPmC, brofenproks, bromofos A, bufenkarb, buprofezyna, butokarboksyna, butylopirydaben, kadusafos, karbaryl, karbofuran, karbofenotion, karbosulfan, kartap, chloroetokarb, chloroetoksyfos, chlorfenwinfos, chlorofluazuron, chloromefos, N-[(6-chloro-3-pirydynylo)-metylo]-N'-cyjano-N-metylo-etanoimidoamid, chloropiryfos, chloropiryfos M, cis-resmetryna, klocytryna, klofentezyna,cyjanofos, cykloprotryna, cyflutryna, cyhalotryna, cyheksatyna, cypermetryna, cyromazyna, deltametryna, demeton M, demeton S, metylodemeton S, diafentiuron, diazynon, dichlofention, dichlorfos, diklifos, dikrotofos, dietion, diflubenzuron, dimetoat, dimetylowinfos, dioksation, disulfoton, edifenfos, emamektyna, esfenwalerat, etiofenkarb, etion, etofenproks, etoprofos, etrymfos, fenamifos,fenazakwina, tlenek fenbutatynu, fenitrotion, fenobukarb, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatryna, fenpirad, fenpiroksymat, fention, fenwalerat, fipronil, fluazynam, fluazuron, flucykloksuron, flucytrynat, flufenoksuron, flufenproks, fluwalinat, fenofos, formotion, fostiazat, fubfenproks, furatiokarb, HCH, heptenofos, heksaflumuron, heksytiazoks, imidaklopryd, iprobenfos, izazofos, izofenfos, izoprokarb, izoksation, iwemektyna, lambda-cyhalotryna, lufenuron, malation, mekarbam, merwinfos, mesulfenfos, metaldehyd, metakryfos, metamidofos, metydation, metiokarb, metomyl, metolkarb, milbemektyna, monokrotofos, moksydektyna, naled, NC 184, nitenpiram, ometoat, oksamyl, oksydemeton M, oksydeprofos, paration A, paration M, permetryna, fentoat, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, foksym, pirymikarb, pirymifos M, pirymifos A, profenofos, promekarb, propafos,propoksur, protiofos, protoat, pimetrozyna, pirachlofos, piraklofos, piradafention, piresmetryna, piretrum, pirydaben, pirymidifen, piryproksifen, chinalfos, salition, sebufos, silafluofen, sulfotep, sulprofos, tebufenozyd, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzuron, teflutryna, temefos, terbam, terbufos, tetrachlorwinfos, tiafenoks, tiodikarb, tiofanoks, tiometon, tionazyna, turingiensyna, tralometryna, triaraten, triazofos, triazuron, trichlorfon, triflumuron, trimetakarb, wamidotion, XMC, ksylilkarb, zetametryna,

Środki chwastobójcze:

anilidy, takiejak np. diflufenikan i propanil; kwasy akrylokarboksylowe, takie jak np. kwas dichloropikolinowy, dikamba i pikloram; kwasy aryloksyalkanokarboksylowe, takie jak np. fluoroksypir i triklopir; estry kwasów aryloksyfenoksyalkanokarboksylowych, takie jak np. metylodiklofop, propyloetylofenoks,butylofluazifop, metylohaloksyfop i etylokwizalofop; azynony, takie jak np. chlorydazon i norflurazon; karbaminiany, takie jak np. chloroprofam, desmedifam, fenmedifam i profam; chloroacetanilidy, takie jak np. alachlor, acetochlor, butachlor, metazachlor, metolachlor, pretilachlor i propachlor; dinitroaniliny, takie jak np. oryzalina, pendimetalina i trifluralina; etery difenylowe, takie jak np. acifluorfen, bifenoks, fluoroglikofen, formesafen, halosafen, laktofen i oksyfluorfen; pochodne mocznika, takie jak np.chlorotoluron, diuron, fluometuron, izoproturon, linuron i metabenztiazuron; hydroksyloaminy, takie jak np. aloksydym, kletodym, cykloksydym, setoksydym i tralkoksydym; imidazolinony, takie jak np. imazetapir, imazametabenz, imazapir i imazakwin; nitryle, takie jak np. bromoksynil, dichlobenil i joksynil; oksyacetamidy, takie jak np. mefenacet; sulfonylomoczniki, takie jak np.amidosulfuron, metylobensulfuron, etylochlorimuron, chlorsulfuron, cinosulfuron, metylometsulfuron, nikosulfbron, prymisulfuron,etylopirazosulfuron, metylotifensulfuron, triasulfuron i metylotribenuron; tiolokarbaminiany, takie jak np. butylat, cykloat, dialat, EPTC, esprokarb,molinat, prosulfokarb, tiobenkarb i trialat; triazyny, takie jaknp. atrazyna, cyjanazyna, symazyna, symetryna, terbutryna i terbutyloazyna; triazynony, takie jak np. heksazynon, metamitron i metrybuzyna; inne, takie jak np. aminotriazol, benfurezat, bentazon, cinmetylina, klomazon, klopiralid, difenzokwat, di181 029 tiopir, etofumezat, fluorochlorydon, glufozynat, glifozat, izoksaben, pirydat, kwinchlorak, kwinmerak, sulfozat i tridifan.

Substancje czynne mogą być obecne w kompozycji indywidualnie lub w połączeniu z innymi rozpuszczalnymi albo nierozpuszczalnymi substancjami czynnymi.

Kompozycja według wynalazku wytwarza się na drodze prostego wymieszania składników, ewentualnie połączonego z ogrzewaniem.

Kompozycje według wynalazku mogą występować jako takie, to jest w postaci koncentratów, bądź też mieć postać środków do ochrony roślin lub leków przeznaczonych do podawania doustnego, pozajelitowego albo poprzezskórnego. Jako środki do ochrony roślin można je stosować na liście, glebę, sadzonki lub materiał siewny.

W wyniku zdyspergowania kompozycj i według wynalazku w fazie wodnej powstaj ą, w zależności od rodzaju wprowadzonego polimeru B i użytego środka powierzchniowo czynnego C, jednorodne roztwory lub zawiesiny koloidalne, wyróżniające się dużą stabilnością. Te wodne układy stanowią postacie użytkowe kompozycji. Stężenie substancji czynnej w wodnej postaci użytkowej wynosi 0,0001-3% wagowych, korzystnie 0,001-2% wagowych. W celu wytworzenia takiego wodnego roztworu lub wodnej zawiesiny kompozycję według wynalazku miesza się z pożądaną ilością fazy wodnej, ewentualnie przy użyciu mieszadła mechanicznego i/lub pompy. Nie wymagane jest przy tym stosowanie specjalnych urządzeń dyspergujących, takichjak homogenizatory wytwarzające naprężenia ścinające.

Stosunek ilości substancji czynnej A do ilości polimeru B może się zmieniać w szerokim zakresie i jest łatwy do określenia w wyniku prób wstępnych. Na ogół, stosunek wagowy substancji czynnej do polimeru wynosi, w zależności od rodzaju substancji czynnej, od 1:0,2 do 1:10, korzystnie od 1:0,2 do 1:3. Ilości pozostałych dodatków w kompozycji według wynalazku mogą się wahać w szerokich granicach. Ilości te dobiera się jednak w taki sposób, aby po prostym zmieszaniu z wodą kompozycja tworzyła jednorodny roztwór albo zawiesinę koloidalną o cząstkach, których wymiary zawierają się w zakresie 0,01-0,4 pm, korzystnie 0,03-0,2 pm.

Poniższe przykłady I-X bliżej wyjaśniają wynalazek.

Przykład I

W19 częściach wagowych 96% etanolu rozpuszcza się 1 część wagową^nimodypiny, 5 części wagowych kopolimeru złożonego z 30% wagowych winylopirolidonu i 70% wagowych octanu winylu oraz 0,225 części wagowych dodecylosiarczanu sodowego. Koncentrat ten dysperguje się w 225 częściach wagowych wody. W tym celu uprzednio przygotowuje się fazę wodną i, mieszając, wprowadza się do niej koncentrat w sposób ciągły. Aczkolwiek zarówno substancja czynna, jak i wprowadzany kopolimer są w czystej postaci nierozpuszczalne w wodzie, to powstaje klarowny roztwór, nie mętniejący nawet po długim czasie przechowywania.

Za miarę podatności substancji czynnej do krystalizowania z zawiesiny wodnej przyjmuje się zawartość rozpuszczonej substancji czynnej po upływie określonego, wynoszącego 24 godziny, czasu przechowywania w temperaturze pokojowej. Postępuje się przy tym w poniższy sposób: po 24 godzinach od chwili sporządzenia zawiesiny pobiera się jej próbkę i w celu oddzielenia ewentualnie wykrystalizowanej ilości substancji czynnej sączy się próbkę przez filtr 0,45 pm (marki Millipore). Określoną ilość przesączu rozpuszcza się w etanolu i metodą spektrofotometrycznąokreśla się w niej zawartość substancji czynnej. Poprzez porównanie oznaczonej doświadczalnie zawartości substancji czynnej z zawartością teoretyczną można określić udział rozpuszczonej i/lub koloidalnie zdyspergowanej substancji czynnej. Zawartość przesączonej substancji czynnej po upływie 24 godzin wynosi 82% stężenia początkowego równego 4 mg/ml.

Porównawczy przykład I

W sposób opisany w przykładzie I wytwarza się koncentrat zawierający substancj ę czynną, z tym, że kopolimer zastępuje się taką samą ilością czystego, rozpuszczalnego w wodzie poliwinylopirolidonu (Luviskol K 30 firmy BASF). Natychmiast po wytworzeniu, faza wodna ulega silnemu zmętnieniu spowodowanemu przez wykrystalizowanie substancji czynnej. Po upływie jednej godziny wykrystalizowana substancja czynna tworzy na dnie grubą warstwę, podczas gdy pozostałość nad niąjest klarowna i, praktycznie biorąc, bezbarwna, co świadczy o ilościowym

181 029 wykrystalizowaniu substancji czynnej. Po upływie 24 godzin od chwilki wytworzenia kompozycji zawartość przesączonej substancji czynnej wynosi 0%.

Przykład II

W 15 częściach wagowych 96%> etanolu rozpuszcza się 1 część wagową nimodypiny, 4 części wagowe kopolimeru złożonego z 20% wagowych winylopirolidonu i 80% wagowych octanu winylu oraz 0,225 części wagowych dodecylosiarczanu sodowego. Koncentrat ten dysperguje się w 225 częściach wagowych wody. W tym celu uprzednio przygotowuje się fazę wodną i, mieszając, wprowadza się do niej koncentrat w sposób ciągły. Powstaje opalizująca zawiesina koloidalna, której wygląd nie zmienia się po 24 godzinach przechowywania. Zawartość przesączonej substancji czynnej po upływie 24 godzin wynosi 87% stężenia początkowego równego 4mg/ml.

Przykłady III-VIII

W 19 częściach wagowych 96% etanolu rozpuszcza się 1 część wagową nimodypiny, 5 części wagowych kopolimeru otrzymanego z podanych w tabieli 1 ilości winylopirolidonu i octanu winylu oraz 0,0113 części wagowych dodecylosiarczanu sodowego, Koncentrat ten dysperguje się w 225 częściach wagowych w sposób opisany w przykładzie I. W zależności od ilościowego stosunku monomerów we wprowadzonym kopolimerze powstaje jednorodny roztwór lub opalizująca zawiesina koloidalna. Po upływie 24 godzin bądź wygląd tych układów nie ulega zmianie, bądź też następuje, praktycznie biorąc, ilościowa krystalizacja. Podaną w tabeli 1 zawartość przesączonej substancji czynnej określa się po 24 godzinach przechowywania, postępując w sposób opisany w przykładzie I. Jak widać, wraz ze wzrostem zawartości octanu winylu wzmacnia się przeciwdziałający krystalizacji wpływ kopolimeru. Jednak polimer otrzymany z samego octanu winylu nie nadaje się do wytwarzania kompozycji według wynalazku.

Tabela 1

Nr przykładu	Stosunek monomerów w kopolimerze, % wagowy	Wygląd mieszaniny wodnej	Zawartość substancji czynnej po 24 godzinach
po wytworzeniu	po 24 godzinach
III	winylopirolidon 100 octan winylu 0	klarowna	Kryształy w klarownej pozostałości	3
IV	winylopirolidon 60 octan winylu 40	klarowna	Kryształy w klarownej pozostałości	9
V	winylopirolidon 50 octan winylu 50	klarowna	Kryształy w opalizującej pozostałości	29
VI	winylopirolidon 30 octan winylu 70	opalizująca	opalizująca	82
VII	winylopirolidon 20 octan winylu 80	opalizująca	opalizująca	88
VIII	winylopirolidon 0 octan winylu 100	duże cząstki	duże cząstki	0

Porównawczy przykład II

Zawiesinę w porównawczym przykładzie II wytwarza się w zasadzie w sposób opisany w przykładzie I z opisu patentowego RFN nr DE 3 742 473 z tym, że zamiast darodypiny stosuje się nimodypinę jako substancje czynną z grupy dihydropirydyn.

W 40 ml 96% etanolu rozpuszcza się 1 g etylocelulozy N7 (firmy Dow Chemical) i 0,4 g nimodypiny. Roztwór ten w warunkach energicznego mieszania szybko wprowadza się do 200 ml wody destylowanej w temperaturze 20°C, W wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się w ciągu 5 minut etanol. Po upływie 24 godzin oznacza

181 029 się zawartość substancji czynnej na drodze sączenia przez filtr 0,45 pm w sposób opisany w przykładzie I. Zawartość substancji czynnej wynosi 21% maksymalnej zawartości teoretycznej.

W celu uzyskania roztworu do badań, badanąkompozycję rozcieńcza się wodą do pożądanego stężenia. Wszystkie roztwory do oprysku uzyskiwane z poniższych przeznaczonych do użytkowania kompozycji są przesiąkliwe. Jeżeli z kompozycji według wynalazku wyeliminuje się kopolimer lub zastąpi go przez czysty poliwiynylopirolidon, wówczas otrzymuje się roztwory do oprysku,, które są mętne, niestabilne i zawierają duże cząstki.

Przykład IX

Jako organiczny koncentrat według wynalazku przygotowuje się substancję czynną stanowiącą ester 1-metyloetylowy kwasu 2-metylo-1-[[[1-(4-metylofenylo)etylo]amino]karbonylo]propylo]-karbaminowego z zastosowaniem wymienionych w tabeli 2 ilości innych składników. Po rozcieńczeniu koncentratu wodąuzyskuje się przepuszczającą,światło wodnązawiesinę koloidalną, odporną na krystalizację i sedymentację. Jeżeli wyeliminuje się kopolimer Luviskol VA® lub zastąpi go przez czysty poliwinylopirolidon, taki jak Luvisol K 30®, wówczas po rozcieńczeniu koncentratu wodą otrzymuje się mętne zawiesiny zawierające duże cząstki, które osadzają się po kilku minutach. Dla porównania skuteczności biologicznej sporządza się w postaci zawiesiny typową kompozycję koncentratu substancji czynnej o składzie przedstawionym również w tabeli 2.

Tabela 2

Kompozycja według wynalazku	Typowa kompozycja: 25% proszek zdolny do sieciowania
15% substancji czynnej	25% substancji czynnej
5% emulgatora 1	16% emulgatora 2
3% emulgatora 2	5% emulgatora 3
5% Luviskolu VA 64	5% Ultrasilu VN 3
	1% bezwodnego kwasu cytrynowego
Pozostałość: N-metylopiroliZon	Pozostałość: Sillitin Z

Emulgator 1: sól kwasu dodecylobenzenosulfonowego i monoetanoloaminy emulgator 2: eter poliglikolu (10) i nonylofenolu emulgator 3: alkiloarylowy eter poliglikolu

Ultrasil VN 3 Δ bezoGataciowy dwuelenek kremmu o wysoidm, stopniu rozdrobieienia

Sillitin Z Δ zmielona krzemionka

Luviskol VA 64 Δ 0ooolπeleo wίwylopisolidon/octen wuiyyl u (60/4^0)

Ocena skuteczności biologicznej

W celu oceny skuteczności substancji czynnej w kompozycji według wynalazku, młode sadzonki pomidorów spryskuje się do stanu orosienia wodnymi preparatami kompozycji o różnym stężeniu. Dla porównania, inne sadzonki pomidorów oddzielnie poddaje się działaniu wodnych preparatów typowej kompozycji o porównywalnych stężeniach substancji czynnej. Po przyschnięciu oprysku wszystkie rośliny zakaża się dΌdpązawibsipązaroZków grzyba Phytophtera infestans (zaraza pomidorów). Rośliny umieszcza się w komorze inkubacyjnej w temperaturze 20°C w warunkach 100% wilgotności względnej. Po upływie 3 dób od zakażenia ocenia się stan roślin w zależności od stężenia substancji czynnej. W tym teście kompozycja według wynalazku wykazuje skuteczność w warunkach stężenia substancji czynnej dwukrotnie mniejszego niż stężenie tej substancji w typowej kompozycji.

Przykład X

Jako organiczny koncentrat według wynalazku przygotowuje się substancję czynną stanowiącą 4/chloso-N ,3'-bis(4-chklsoSfbploS-4'.5'-dihydzo--(- 1r^ ii^ćj^eOt^)^l '-karbokswamid

181 029 z zastosowaniem wymienionych w tabeli 3 ilości innych składników. Po rozcieńczeniu koncentratu wodąuzyskuje się przepuszczającą światło wodną zawiesinę koloidalną, odpornąna krystalizację i sedymentację. Jeżeli wyeliminuje się kopolimer Luviskol VA® lub zastąpi go przez czysty poliwinylopirolidon, taki jak Luvisol K 30® , wówczas po rozcieńczeniu koncentratu wodą otrzymuje się mętną zawiesinę zawierającą duże cząstki, które osadzająsię po kilku minutach. Dla porównania skuteczności biologicznej sporządza się typową kompozycję koncentratu substancji czynnej o składzie przedstawionym również w tabeli 3.

Tabela 3

Kompozycja według wynalazku	Typowa kompozycja 1 :SC 200
Rozpuszczalnik: 54,0% N-metylopirolidonu	Rozpuszczalnik: 20,0% BF Enerthenu 2367 10,0% propanodiolu
Emulgator 13,0 emulgatora 1	Emulgator: 5,0% emulgatora PS 29 0,5% Renexu 36
Kopolimer: 13,0% Luviskolu VA 64 Udział substancji czynnej: 20,0%	Środek zagęszczający: 0,1% Kalzanu S Środek bakteriobójczy: 0,1% Preventolu D2 Udział substancji czynnej: 19%
	Pozostałość: zdemineralizowana woda

Ocena skuteczności biologicznej

a) Phaedon cochleariae

W celu oceny skuteczności substancji czynnej w kompozycji według wynalazku w zwalczaniu Phaedon cochleariae zanurza się liście kapusty w wodnych preparatach kompozycji o różnych stężeniach. Dla porównania, inne liście kapusty oddzielnie poddaje się działaniu wodnych preparatów typowej kompozycji o porównywalnych stężeniach substancji czynnej.

Po takim potraktowaniu liści umieszcza się na nich larwy Phaedon cochleariae. Po upływie 7 dób określa się śmiertelność larw. Za miarę względnej skuteczności biologicznej kompozycji według wynalazku w porównaniu z typową kompozycją przyjmuje się stosunek stężeń powodujących 50% poziom śmiertelności, obliczany zgodnie z równaniem: względna skuteczność = LD50 kompozycji według wynalzku/LD50 typowej kompozycji (LD50 oznacza dawkę powodującąuśmiercenie 50% badanej populacji). W tym teście kompozycja według wynalazku wykazuje ponad 8-krotnie większą skuteczność.

b) Plutella xylostella

W celu oceny skuteczności kompozycji według wynalazku w zwalczaniu Plutella xylostella zanurza się liście kapusty ogrodowej (Brassica oleracea) w wodnych preparatach kompozycji o różnych stężeniach. Dla porównania inne liście oddzielnie poddaje się działaniu wodnych preparatów typowej kompozycji o porównywalnych stężeniach substancji czynnej. Po takim potraktowaniu liści umieszcza się na nich gąsienice Plutella xylostella. Po upływie 7 dób określa się śmiertelność gąsienic. Obliczona zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie Xa względna skuteczność kompozycji według wynalazku wynosi w tym teście 30.

c) Sporoptera frugiperda

W celu oceny skuteczności kompozycji według wynalazku w zwalczaniu Sporoptera frugiperda zanurza się liście kapusty ogrodowej (Brassica oleracea) w wodnych preparatach kompozycji o różnych stężeniach. Dl porównania inne liście oddzielnie poddaje się działaniu

181 029 wodnych preparatów typowej kompozycji o porównywalnych stężeniach substancji czynnej. Po takim potraktowaniu liści umieszcza się na nich gąsienice Sporoptera frugiperda. Po upływie 7 dób określa się śmiertelność gąsienic. Obliczona zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie Xa względna skuteczność kompozycji według wynalazku wynosi w tym teście 20.

d) Heliotis viriscens

W celu oceny skuteczności kompozycji według wynalazku w zwalczaniu Heliotis viriscens zanurza się liście kapusty ogrodowej (Brassica oleracea) w wodnych preparatach kompozycji o różnych stężeniach. Dla porównania inne liście oddzielnie poddaje się działaniu wodnych preparatów typowej kompozycji o porównywalnych stężeniach substancji czynnej. Po takim potraktowaniu liści umieszcza się na nich gąsienice Heliotis viriscens (amerykańskiego szkodnika upraw bawełny i tytoniu). Po upływie 7 dób określa się śmiertelność gąsienic. Obliczona zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie Xa względna skuteczność kompozycji według wynalazku wynosi w tym teście 7,5.

181 029

^ch3 ⁽ę^H2k

C=0 i

-ch-ch₂ ch-ch₂

Wzór

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Koloidalna, zdolna do utworzenia zawiesiny ciekła kompozycja, zwłaszcza do ochrony roślin, znamienna tym, że zawiera

A) trudno rozpuszczalną substancję czynną wybraną z grupy dihydropirydyn, azoli i/lub aminokarbaminianów waliny

B) stechiometryczny kopolimer (i) winylopirolidonu z (ii) octanem winylu, przy czym udział wagowy (ii) w kopolimerze wynosi od 5 do 90% wagowych i

C) środek powierzchniowy czynny przy czym stosunek wagowy substancji czynnej (A) do kopolimeru (B) do środka powierzchniowo czynnego (C) zawiera się między 1:10,2:0,05 do 1:10:0,015
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik B zawiera kopolimer na bazie (i) winylopirolidenu i (ii) octanu winylu o wzorze 1,wktórymXoznac:ziliczbę0,animoznaczająliczbywięks;»iod 1.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nimodypinę.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera ester 1-metyloetylowy kwasu 2-metylo-1[[[1-(4-metylofenylo)etylo]-amino]karbonylo]propylo]-karbaminowego.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 4-chloro-N,3'-bis-(4-chlorofenylo)-4',5'-dihydro-( 1,4'-bi-1 H-pirazolo)-1 -karboksyamid.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera

D) co najmniej jeden dodatkowy środek stanowiący stabilizator w zakresie niskich temperatur i/lub środek zwiększający przyczepność

E) rozcieńczalnik mieszający się ze składnikiem A i B i ewentualnie D.
7. Sposób wytwarzania wodnej dyspersyjnej kompozycji trudno rozpuszczalnej substancji czynnej, znamienny tym, że wprowadza się wspólnie do wody

A) trudno rozpuszczalną substancję czynną wybraną z grupy dihydropirydyn, azoli i/lub aminokarbaminianów waliny

B) stechiometryczny kopolimer (i) winylopirolidonu z (ii) octanem winylu, przy czym udział wagowy (ii) w kopolimerze wynosi od 5 do 90% wagowych,

C) jeden środek powierzchniowo czynny przy czym stosunek wagowy substancji czynnej (A) do kopolimeru (B) do środka powierzchniowo czynnego (C) zawiera między 1:0,2:0,05 do 1:10:0,015, następnie składniki A, B, C miesza się wspólnie.

Niniejszy wynalazek dotyczy koloidalnej, zdolnej do utworzenia zawiesiny ciekłej kompozycji, zwłaszcza do ochrony roślin, zawierającej substancję czynną źle rozpuszczalną w wodzie i sposób wytwarzania wodnej, dyspersyjnej kompozycji trudno rozpuszczalnej substancji czynnej.

Możliwość wykorzystania biologicznego i związania z tym skuteczność oddziaływania substancji czynnej jest w znacznym stopniu określona przez jej rozpuszczalność. Z reguły, substancja czynna może oddziaływać fizjologicznie jedynie w postaci rozpuszczonej. Z tego wzglę181 029 du w przypadku źle rozpuszczalnych substancji czynnych często występujątrudności związane z przygotowaniem skutecznego środka nadającego się do zaaplikowania.

Na drodze różnych wariantów sporządzania kompozycji, polegających bądź na polepszeniu rozpuszczalności substancji czynnej w wodzie, bądź też na przyśpieszeniu rozpuszczania dąży się do zwiększenia możliwości wykorzystania biologicznego źle rozpuszczalnej substancji czynnej i dzięki temu - do ograniczenia niezbędnej dawki.

Tak więc zgodnie z opisem patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr US - 4 412 986 dzięki wytworzeniu wspólnego bezpostaciowego osadu substancji czynnej i polimeru mieszalnego z woda, takiego jak poliwinylopirolidon (PVP) znacznie polepsza się rozpuszczalność substancji czynnej, gdyż ta ostatnia, po rozpuszczeniu wspólnego osadu, w ciągu dłuższego czasu znajduje się w stanie przesycenia. PVP, ewentualnie w połączeniu z innymi środkami pomocniczymi, takimi jak np. środki powierzchniowo czynne, wielokrotnie wprowadza się do stabilnych pod względem krystalizacji wodnych kompozycji substancji czynnej. Tak np. w europejskim opisie patentowym nr EP 212 853 a2 oraz w japońskich opisach patentowych nr nr JP 04 018 015, JP 04 018 022, JP 04149 132, JP 03 287 535 i JP 02 264 716 przedstawiono sposoby przygotowania zawierających PVP roztworów fumaranu fenytoiny, fumaranu klemastyny, piroksykamu, danazolu, pranoprofenu albo tranilastu.

Innąmożliwość stanowi wytwarzanie zawiesin koloidalnych na drodze strącania z roztworów substancji czynnej w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku strącania można w zasadzie otrzymać wodną zawiesinę koloidalną (nazywaną też hydrozolem), której cząstki mają średnicę mniejszą niż 0,1 p. Tak np. M. List w swojej rozprawie inauguracyjnej na uniwersytecie w Bazylei w 1987 roku zatytułowanej „Hydrozole-dożylne postacie leków do podawania na drodze zastrzyków i infuzji substancji czynnej źle rozpuszczalnej w wodzie” oraz opisie patentowym RFN nr DE 3 742 473 przedstawił sposób wytwarzania zawiesin koloidalnych nadających się do podawania dożylnego. Sposób polega na zmieszaniu przedmieszki wodnej z roztworem źle rozpuszczalnej w wodzie substancji czynnej w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, przy czym fazy zarówno organiczna, jak i wodna mogą zawierać stabilizatory lub inne dodatki.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr US 4 826 689 przedstawiono sposób wytwarzania monodyspersyjnych zawiesin koloidalnych na drodze dozowania dodatku wodnego roztworu stabilizatora do roztworu substancji czynnej w czystym lub ewentualnie zawierającym współrozpuszczalnik rozpuszczalniku organicznym, przy czym od warunków wytwarzania, takich jak wprowadzane objętości, temperatura, szybkość mieszania i szybkość dozowania zależy jakość zawiesiny.

Zgodnie z opisem patentowym NRD nr DD 293 727 A można otrzymać zawiesinę koloidalną substancji czynnej - 2-hydroksy-5-metylo-laurofenonu - w wyniku zastosowania PVP jako stabilizatora.

Znane, odpowiadające stanowi techniki zasady wytwarzania kompozycji substancji czynnych sąjednak obciążone pewnymi wadami. Wspólne osady, po rozpuszczeniu w wodzie dostarczają wprawdzie przesyconego roztworu substancji czynnej, lecz stopień przesycenia jest w wielu przypadkach stosunkowo niewielki. Ponadto, wraz z upływem czasu przesycone roztwory ulegająkrystalizacji, co wpływa ujemnie na możliwość biologicznego wykorzystania substancji czynnej. Utrudnia to też zaaplikowanie substancji czynnej. Tak np. w aparatach natryskowych, używanych zwykle do nanoszenia kompozycji wodnych stosowanych jako środki ochrony roślin, znajduje się kilka filtrów i dysz. Wszystkie te filtry i dysze mogąw mniejszym lub większym stopniu ulec zapchaniu przez krystalizującą substancję czynną w razie stosowania przeznaczonych do oprysku wodnych zawiesin na podstawie stałej substancji czynnej.

Decydującą rolę w wytwarzaniu zawiesin koloidalnych substancji czynnych o silnej tendencji do krystalizacji na drodze wytrącania tych zawiesin z roztworu w rozpuszczalniku organicznym odgrywa przemiana bezpośrednio wytrąconych bezpostaciowych cząstek w termodynamicznie trwałą fazę krystaliczną. Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4 826 689, w wyniku kontrolowania warunków wytrącenia substancja czynna po pewnym czasie ulega stabilizacji w pierwotnym, bezpostaciowym

181 029 metastabilnym stanie. W opisie tym zwraca się uwagę na konieczność oddzielenia wytrąconego produktu od środowiska dysperguj ącego i dodatkowego wysuszenia go w celu uniknięcia rekrystalizacji bezpostaciowych cząstek substancji czynnej. Dla wytworzenia hydrozolu o cząstkach stabilnych pod względem wymiarów należy po wytrąceniu usunąć rozpuszczalnik. P.Gassmann w rozprawie inauguracyjnej na uniwersytecie w Bazylei w 1990 roku zatytułowanej „Wytwarzanie i stabilizacja hydrozoli przeznaczonych do podawania dożylnego” stwierdził, że stabilność hydrozoli substancji czynnych należących do takiej samej klasy związków silnie zależy od strukturalnych i fizykochemicznych właściwości tych poszczególnych substancji. Tak więc doświadczenia z dihydropirydynami - darodypiną i izradypiną wykazały, że hydrozole na podstawie izradypiny są do 20 razy bardziej stabilne od porównywalnych hydrozoli.

Ze stanu techniki wynika więc, że z wykorzystaniem znanych zasad sporządzania kompozycji i przy użyciu stosowanych do tego celu środków pomocniczych trudne do osiągnięcia jest sporządzenie kompozycji źle rozpuszczalnej substancji czynnej, która to kompozycja będzie się charakteryzowała dobrą skutecznością i dobrymi właściwościami aplikacyjnymi. Uwarunkowane przez kompozycję zwiększenie skuteczności umożliwia zaś ograniczenie niezbędnej dawki substancji czynnej co z kolei prowadzi do zmniej szenia oddziaływań ubocznych i obciążenia środowiska naturalnego.