CZ290281B6

CZ290281B6 - Koloidně dispergovatelný přípravek účinných látek a způsob výroby vodného přípravku

Info

Publication number: CZ290281B6
Application number: CZ19942625A
Authority: CZ
Inventors: John Goossens; Günther Dr. Penners; Stefan Dr. Ing. Dutzmann; Heinz-Wilhelm Dr. Ing. Dehne; Kai-Uwe Dr. Brüggen
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-10-24
Publication date: 2002-07-17
Also published as: IL111356A; CZ262594A3; CN1102757A; HUT69064A; EP0649649A3; SK127094A3; TW307659B; HU216063B; FI944974A0; EP0649649A2; JPH07233300A; FI944974A; BR9404225A; PL305542A1; DE4422881A1; KR950011537A; CN1065110C; HU9403066D0; PL181029B1; KR100348709B1

Abstract

Koloidn dispergovateln² kapaln² p° pravek · inn²ch l tek obsahuje A) ve vod t ko rozpustnou · innou l tku, B) kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacet tu, p°i em pod l vinylacet tu v kopolymeru je v rozmez 5 a 90 % hmotnostn ch, C) jeden nebo v ce tenzid , D) pop° pad p° sady a/nebo E) z°e ovadla, m siteln s komponentami A a B, pop° pad D, p°i em hmotnostn pom r · inn l tky ke kopolymeru je v rozmez 1 : 0,2 a 1 : 10. D le je pops n zp sob v²roby tohoto vodn ho p° pravku.\

Description

Koloidně dispergovatelný přípravek účinných látek a způsob výroby vodného přípravku

Oblast techniky

Vynález se týká použití kopolymerů na bázi vinylpyrrolidonu při formulaci ve vodě těžko rozpustných a popřípadě v nepolárních rozpouštědlech těžko rozpustných účinných látek.

Dosavadní stav techniky

Biovyužitenost a tím účinek látky je silně určován jeho rozpustností. Zpravidla může účinná látka rozvíjet svoje fyziologické účinky pouze v rozpuštěné formě. Z tohoto důvodu se často u těžko rozpustných účinných látek vyskytují těžkosti při zhotovování účinných prostředků pro aplikaci nebo ohledně výtěžku.

Různými volbami přípravků, které buď zlepšují rozpustnost účinné látky ve vodě nebo rychlost rozpouštění, se zkouší zvýšit biovyužitelnost těžko rozpustných látek a tím snížit potřebnou dávku.

Podle US-4 412 986 s výrobou amorfních koprecipitálů účinných látek s polymery kompatibilními s vodou, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), rozpustnost účinné látky podstatně zvýší, neboť účinná látka se po rozpuštění koprecipitátu vyskytuje po dlouhou dobu v přesycené formě.

Polyvinylpyrrolidon, eventuálně v kombinaci s jinými pomocnými látkami, jako jsou například tenzidy, se často používá při formulaci vodných přípravků účinných látek, stabilních vůči krystalizaci. Tak popisují EP 212 853 A2, JP 04 018 015, JP 04 018 022, JP 04 149 132, JP 03 287 535 a JP 02 264 71 přípravu polyvinylpyrrolidon obsahujících roztoků Phenytoinu, Clemastin-Fumaratu, Piroxicamu, Dnazolu, Pranoprofenu a Tranilastu.

Jako alternativa je popsána výroba koloidních disperzí pomocí srážení z organických roztoků účinných látek. Srážením se dají v principu vyrobit koloidní vodné disperze, zvané také hydrosoly, jejichž velikost částeček je < 0,1 pm. Tak popisuje například M. List ve své inaugurační disertační práci 1987 na univerzitě vBaselu pod názvem „Hydrosoly, intravenózní léková forma pro výrobu injekcí a infuzí ve vodě těžko rozpustných účinných látek“ a DE 3 742 473 výrobu koloidních, intravenózně aplikovatelných disperzí. Výroba se provádí smísením roztoku ve vodě těžko rozpustné účinné látky v organickém rozpouštědle, mísitelné s vodou, s vodnou předlohou, přičemž jako organická, tak také vodná fáze může obsahovat stabilizátory, popřípadě jiná aditiva.

US 4 826 689 popisuje výrobu monodisperzí dávkovaných přídavkem vodného roztoku stabilizátoru k roztoku účinné látky v čisté nebo popřípadě kosolvent obsahující organické fázi, přičemž výrobní podmínky, jako jsou objemy vsázek, teplota a rychlost míchání a dávkování, silně ovlivňují kvalitu disperze.

Podle DD 293 727 A se dají vyrobit koloidní disperze účinné látky 2-hydroxy-5-methyllaurofenonu za použití PVP jako stabilizátoru.

Uvedené, stavu techniky odpovídající principy formulace jsou však zatížené některými nevýhodami. Koprecipitáty sice dávají po rozpuštění ve vodě přesycené roztoky účinných látek, stupeň přesycení je však ve většině případů relativně nepatrný. Kromě toho přesycené roztoky v průběhu času znovu vykrystalizují, což působí negativně na biovyužitelnost účinné látky. Tak jsou například v rozstřikovacích přístrojích, které se obvykle používají pro nanášení vodných přípravků činidel pro ochranu rostlin, přítomné různé filtry a trysky. Všechny tyto filtry, jakož

-1 CZ 290281 B6 i trysky, se mohou při nanášení vodných postřikových břeček na bázi pevných účinných látek více nebo méně lehce ucpávat vykrystalizovanými účinnými látkami.

Kritická je při výrobě koloidních disperzí z účinných látek se silnou tendencí ke krystalizaci, srážením z organického roztoku, konverze přímo po srážení přítomných amorfních částeček v termodynamicky stabilní krystalickou fázi.

Při postupu podle US 4 826 689 se kontrolou podmínek srážení účinná látka po nějakou dobu stabilizuje v tomto amorfním, metastabilním stavu. V tomto patentovém spise se však poukazuje a nutnost oddělení produktu srážením z disperzního média a následujícího sušení pro vyloučení rekrystalizace amorfních částeček účinné látky. Pro výrobu hydrosolu, stabilního s ohledem na velikost částeček, se musí rozpouštědlo po srážení odstranit.

Z inaugurační disertační práce P. GaPmanna z r. 1990 na univerzitě v Baselu s názvem „Výroba a stabilizace hydrosolů pro intravenózní aplikaci“ vyplývá, že při výrobě hydrosolu z jedné a té samé třídy látek závisí stabilita silně na strukturálních a fyzikálně chemických znacích jednotlivých substancí. Tak se ukázalo při pokusech s dihydropyridiny Darodipinem a Isradipinem, že hydrosoly z Isradipinu jsou až dvacetkrát stabilnější než srovnávací hydrosoly.

Ze stavu techniky vyplývá, že příprava přípravků těžko rozpustných látek, které se vyznačují dobrou účinností a dobrými vlastnostmi při aplikaci, na bázi dostupných formulačních principů a za použití formulačních pomocných látek, je pouze těžko dosažitelná. Přípravkem podmíněné zvýšení účinnosti umožňuje však redukování potřebné dávky účinné látky, což opět dále vede ke snížení vedlejších účinků a poškozování životního prostředí.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je koloidně dispergovatelný kapalný přípravek účinných látek, který obsahuje

A) ve vodě těžko rozpustnou účinnou látku,

B) kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, přičemž podíl vinylacetátu v kopolymeru je v rozmezí 5 až 90 % hmotnostních,

C) jeden nebo více tenzidů,

D) popřípadě přísady a/nebo

E) zřeďovadla, mísitelná s komponentami A a B, popřípadě D, přičemž hmotnostní poměr účinné látky ke kopolymeru je v rozmezí 1 : 0,2 až 1 : 10.

Výhodný je přípravek účinných látek, který obsahuje

B) statistický kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu vzorce

-2CZ 290281 B6

ve kterém namjsou větší než 1.

Přípravek tvoří ve vodných médiích homogenní roztoky nebo koloidní disperze, které se vyznačují ve srovnání se současnými vodnými přípravky účinných látek podstatně zvýšenou stabilitou, lepšími vlastnostmi při aplikaci a zvýšenou účinností.

V podstatě obsahují přípravky podle předloženého vynálezu vedle účinné látky (A), kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu (B), tenzid (C) a popřípadě aditivum (D) a/nebo rozpouštědlo (E).

Kopolymer vinylpyrolidonu a vinylacetátu jsou například na trhu dostupné pod obchodním označením Luviskol VA^R u firmy BASF a pod obchodním označením Agrimer VA^R u firmy ISP.

Tyto kopolymery na bázi vinylpyrrolidonu jsou samy ve vodě pouze špatně rozpustné nebo nerozpustné. Proto je tím překvapivější, že se tyto kopolymery mohou použít při výrobě vodných disperzí a roztoků účinných látek, a přitom se dosáhne podstatně lepší stability než u známých přípravků, které jako stabilizátor obsahují například čistý ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon nebo pouze tenzidy.

Pod pojmem tenzidy (C) přicházejí ve smyslu předloženého vynálezu v úvahu neionogenní, kationické a anionické emulgátory, jako jsou například estery mastných kyselin a polyoxyethylenu, ethery mastných alkoholů a polyoxyethylenu, alkyleiylpolyglykolethery, alkylsulfonáty, alkylsulfáty, alkylarylsulfonáty a aiylsulfáty. Příklady takovýchto tenzidů jsou uvedeny v lexikonu pomocných látek (Fiedler, Η. P. „Lexikon der Hilfstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“, Editě Cantor Aulendorf /1981/). Mohou se používat jednotlivě nebo také ve směsi. Obzvláště vhodné tenzidy jsou ve smyslu předloženého vynálezu ionické tenzidy, jako je například natrium-dodecylsulfát, natrium-dioktylsulfosukcinát a monoethanolaminová sůl dodecylbenzensulfonové kyseliny.

Aditiva (D) v přípravcích podle předloženého vynálezu jsou, pokud se zde jedná o přípravky účinných látek pro ochranu rostlin, stabilizátory vůči chladu, které zlepšují vlastnosti přípravků při skladování při nízkých teplotách a činidla pro zlepšení přilnavosti, která působí pozitivně na adhezi vodné postřikové břečky, vyrobené z těchto přípravků, na rostlinách. Jako příklady stabilizátorů vůči chladu je možno uvést močovinu, glycerol a propylenglykol.

Jako činidla pro zlepšení přilnavosti přichází výhodně v úvahu karboxymethylcelulóza, přírodní a syntetické polymery, jako je arabská guma, polyvinylalkohol a polyvinylacetát, jakož i přírodní fosfolipidy, například kefaliny a lecitiny a také syntetické fosfolipidy.

-3CZ 290281 B6

Jako rozpouštědla (E) se mohou použít všechna pro tyto účely obvykle použitelná polární a nepolární organická rozpouštědla. V úvahu přichází propylenglykol, polyethylenglykol s různou molekulovou hmotností, ketony, jako je methylizobutylketon a cyklohexanon, dále amidy, jako je dimethylformamid, cyklické sloučeniny, jako je N-methylpyrrolidon, N-methylkarbolaktam a butyrolakton, kromě toho silně polární rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, aromatické uhlovodíky, jako je xylen, estery, jako je propylenglykol-monoethylether-acetát, dibutylester kyseliny adipové, hexylester kyseliny octové, heptylester kyseliny octové, tri-nbutylester kyseliny citrónové a di-n-butylester kyseliny fialové, glykolethery, jako je propylenglykolmethylether a dále alkoholy, jako je ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol, izobutylalkohol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, benzylalkohol, tetrahydrofurylalkohol a l-methoxy-2-propylalkohol. Jako obzvláště výhodné je možno uvést N-methylpyrrolidon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, propylenglykol, polyethylenglykol, ethylalkohol a izopropylalkohol.

Principiálně se mohou přípravky podle předloženého vynálezu použít pro všechny účinné látky. Výhodně jsou však přípravky vhodné pro účinné látky (A), které mají při teplotě místnosti rozpustnost ve vodě < 0,5 g/100 ml, speciálně < 0,1 g/100 ml a obzvláště < 0,01 g/100 ml.

Příklady takovýchto účinných látek jsou známí dihydropyridiny, jako je například nimodipin, nifedipin, nisoldipin, darodipin, isradipin, felodipin nebo fungicidy:

2-anilino-4-methyl-6-cyklopropyl-pyrimidin;

2',6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluor-methoxy-4'-trifluormethyl-l,3-thizol-5-carboxanilid; 2,6dichlor-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzimid; (E)-2-methoxyimino-N-methyl-2-(2-fenoxyfenyl)acetamid; 8-hydroxychinolinsulfát; Methyl-(E)-2-{2-[6-(2-kyanofenoxy)-pyrimidin-4yloxy]-fenyl}-3-methoxyakrylát; Methyl-(E)-methoximino-[a-(o-tolyloxy)-o-tolyl]-acetát; 2-fenylfenol (OPP),

Aldimorph, ampropylfos, Anilazin, Azaconazol,

Vanalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate,

Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Chinomethionat (Quinomethionat), Chloroneb, Chloropicrin, Chlorothalonil, Clozolinat, Cufraneb, Cymoxanil Cyproconazole, Cyprofuram, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodine, Drazoxolon,

Edifenphos, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazol,

Fenarimol, Fenbuconazole, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzone, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromide, Fluquinconazole, Flusilazole, Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Aluminium, Fthalide, Fuberidazol, Furalaxyl, Fulmecyclox,

Guazatine,

Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,

Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprobenfos (IBP), Iprodion, Isoprothiolan,

-4CZ 290281 B6

Kasugamycin,

Mancopper, Macozeb, Maneb, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methysulfocarb, Methfuroxam, Metriam, Metsulfovax, Myclobutanil,

Nickel-dimethyldithiocarbomat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol,

Ofurance, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin,

Pefurazoat, Penconazol, Pencycurol, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propiconazole, Propineb, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon,

Quintozen (PCNB),

Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetraconazol, Thiabendazol, Thicycofen, Thiophanatmethyl, Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Trichlamid, Tricycloazol, Tridemorph, Triflumizol, Triforin, Triticonazol,

Validamycin A, Vinclozolin,

Zineb, Ziram, insekticidy, akaricidy, nematicidy:

Abamectin, Acephat, Acrinathrin, Alanylarb, Aldicarb, Alphamethri, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azedirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, 4-brom-2-(4-chlorfenyl)-l(ethoxymethyl)-5-{trofluoromethyl)-lH-pyrrol-3-karbonitril,

Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Betacyluthrin, Bifentrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butyl-pyridaben,

Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chlorethocarb, Chlorethoxyfos, Chlorethoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormethos, N-[(6-chlor3-pyridinyl)-methyl]-N'-methyl-ethanimidamid, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Cis-Resmethirin, Clocyrthrin, Clofentezin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin,

Deltamethrin, Demeton M, Demeton S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos, Dicliphos, Dicrotohphos, Diethion, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion, Disulfoton,

Edifenphos, Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethofenprox, Ethoprophos, Etrimphos,

Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenitrothion, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenthion, Fenvalerate, Fipmil, Fluazinam, Fluazuron, Flucycloxuron, Flucythrinat, Flufenoxuron, Flufenprox, Fluvalinate, Fonophos, Formothion, Fosthizat, Fubfenprox, Furathiocarb,

HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox,

Imidacloprin, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathion, Ivemectin,

Lamda-cyhalothrin, Lufenuron,

-5CZ 290281 B6

Malathion, Mecarbam, Mervinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifo, Methamidophos,

Methidiathion, Methiocarb, Methomyl, Methocarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin,

Naled, NC 184, Nitenpyram,

Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M, Oxydeprofos,

Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phentoat, Phorat, Phosalon, Phosmet, Phosphamdon, Phoxim, Primicarb, Pirimiphos M, Pirimiphos A, Profenofos, Profenophos, Promecarb, Propaphos, Propoxur, Prothiofos, Prothoat, Pymetrozin, Pyrachlophos, Pyraclofos, Pyraclophos, Pyradaphenthion, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen,

Quinalphos,

Salithion, Sebufos, Silafluofen, Sulfotep, Sulprofos,

Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Terbam, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiafenox, Thiodicarb, Thiofanoc, Thiomethon, Thionazin, Thuringiensn, Tralomethrin, Triarathen, Triazophos, Triazuron, Trichlorfon, Triflumoron, Trimethacarb,

Vamidothion, XMC, Xalylcarb,

Zetamethrin, herbicidy:

anilidy, jako je například Diflufenican a Propanil; akrylkarboxylové kyseliny, jako je například dichlorpikolinová kyselina, Dicamba a Picoloram; aryloxyalkanové kyseliny jako je například Fluroxypyr a Triclopyr, estery kyseliny aryloxy-phenoxy-alkanové, jako je například Diclofopmethyl, Fenoxaprop-ethyl, Fluazifop-butyl, Haloxyfop-methyl a Quizalofopethyl; azinony, jako je například Chloridaon a Norflurazon; karbamáty, jako je například Chlorpropham, Desmedipham, Phenmedipham a Propham; chloracetanilidy, jako je například Alachlor, Acetochlor, Butachlor, Metazachlor, Metolachlor, Pretilachlor a Propachlor; dinitroaniliny, jako je například Oryzalin, Pendimethalin a Trifluralin; difenyletheiy, jako je například Acifluorfen, Bifenoxy, Fluoroglycofen, Formesafen, Halosafen, Lactofen a Oxyfluorfen; močoviny, jako je například Clortoluron, Diuron, Fluometuron, Isoproturon, Linuron a Methabenztriazuron; hydroxylaminy, jako je například Alloxydim, Clethodim, Cycloxydim, Sthoxydin a Tralkoxydim; imidazolinony, jako je například Imazephypyr, Imazamethabenz, Imazapyr a Imazaquin; nitrily, jako je například Bromoxynil, Dichlobenil a Ioxynil; oxyacetamidy, jako je například mefenacet; sulfonylmočoviny, jako je například Amidosulforon, Bensulforon-methyl, Chlorimuron-ethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron, Methsulfuron-methyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Pyrazosulfuronethyl, Thifensulfuron-methyl, Triasulfuron a Tribenuron-methyl; thiolkarbamáty, jako je například Butylate, Cycloate, Diallate, EPTC, Esprocarb, Molinate, Prosulfocarb, Thiobencarb aTriallate; triaziny, jako je například Atrizin, Cyanazin, Simazin, Simetryne, Terbutryne a terbutylazin; triazinony, jako je například Hxazinon, Metamitron a Metribuziny a ostatní, jako je například Aminotriazol, Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomezone Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosyte, Isoxaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate a Tridiphane.

Účinné látky mohou být v přípravcích obsažené jednotlivě nebo v kombinaci s jinými rozpustnými nebo nerozpustnými účinnými látkami.

Přípravky podle předloženého vynálezu se vyrobí jednoduchým smísením za případného zahřátí.

-6CZ 290281 B6

Přípravky podle předloženého vynálezu se mohou používat jako takové ve formě koncentrátů nebo ve formě prostředků pro ochranu rostlin nebo léčiv pro orální, parenterální a transdermální aplikaci. Při ochraně rostlin je možno použít jako aplikaci na list, půdu a kmeny, tak se může ošetřovat osivo.

Dispergací přípravků podle předloženého vynálezu do vodné fáze se tvoří, vždy podle druhu použitých polymerů (B) a použitého tenzidu (C), homogenní roztoky nebo koloidní disperze, které se vyznačují vysokou stabilitou. Tyto vodné systémy představují aplikační formu přípravků. Koncentrace účinné látky ve vodné aplikační formě je v rozmezí 0,001 až 3 % hmotnostní, výhodně v rozmezí 0,001 až 2 % hmotnostní. Pro výrobu takovýchto vodných roztoků, popřípadě disperzí, se přípravek podle předloženého vynálezu za případného míchání a/nebo čerpání smísí s požadovaným množstvím vodné fáze. Použití speciálních dispergačních zařízení, jako jsou střihové homogenizátory, zde není potřebné.

Poměr účinné látky (A) a polymeru (B) se může pohybovat v širokém rozmezí a je lehce zjistitelný pomocí předběžných pokusů. Všeobecně je hmotnostní poměr účinné látky k polymeru vždy podle účinné látky v rozmezí 1 : 0,2 až 1 : 10, výhodně v rozmezí 1 : 0,2 až 1 : 3. Množství dalších přídavných látek se může v přípravku podle předloženého vynálezu pohybovat v širokém rozmezí. Je ho třeba však nastavit tak, aby přípravek po jednoduchém smísení s vodou tvořil homogenní roztok nebo koloidní disperzi s částečkami o velikosti o rozmezí 0,01 až 0,4 pm, výhodně v rozmezí 0,03 až 0,2 pm.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.

Příklad 1 hmotnostní díl Nimodipinu, 5 hmotnostních dílů kopolymeru ze 30 % hmotnostních vinylpyrrolidonu a 70 % hmotnostních vinylacetátu a 0,225 hmotnostních dílů natriumdodecylsulfátu se rozpustí v 19 hmotnostních dílech ethylalkoholu (96%). Tento koncentrát se disperguje ve 225 hmotnostních dílech vody. Při dispergování se předloží vodná fáze a koncentrát se za míchání přidá najednou. Ačkoli je jak účinná látka, tak také použitý polymer v čisté formě ve vodě nerozpustný, vznikne čirý roztok, který se ani po delší době nezakalí.

Jako míra pro krystalizační tendence účinné látky ve vodné disperzi se stanovuje obsah rozpouštěné účinné látky po definované době stání 24 hodin při teplotě místnosti. Přitom se postupuje následujícím způsobem: 24 hodin po vyrobení disperze se ze vsázky odebere vzorek a pro odstranění eventuálních podílů vykrystalizované účinné látky se přefiltruje přes 0,45 pm-filtr. Definované množství filtrátu se rozpustí v ethylalkoholu a obsah účinné látky se stanoví spektrofotometricky. Srovnáním experimentálně stanoveného obsahu účinné látky s obsahem teoretickým se může zjistit podíl rozpuštěné a/nebo koloidně se vyskytující účinné látky.

Obsah filtrovatelné účinné látky činí po 24 hodinách 82 % výchozí koncentrace 4 mg/ml.

Srovnávací příklad 1

Podle příkladu 1 se vyrobí koncentrát, obsahující účinnou látku, avšak kopolymer se nahradí stejným hmotnostním podílem čistého ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu (Luviskol K 30 firmy BASF). Ihned po výrobě se vodná fáze zakalí, což je způsobeno silnou krystalizací účinné látky. Již po jedné hodině tvoří krystalizující účinná látka silnou usazeninu na dně a kapalina nad

-7CZ 290281 B6 usazeninou je čirá a prakticky bezbarvá, z čehož se dá usoudit, že proběhla kvantitativní krystalizace účinné látky. Obsah filtrovatelné účinné látky 24 hodin po výrobě činí 0 %.

Příklad 2 hmotnostní díl Nimodipinu, 4 hmotnostní díly kopolymerů ze 20 % hmotnostních vinylpyrrolidonu a 80 % hmotnostních vinylacetátu a 0,225 hmotnostních dílů natriumdodecylsulfátu se rozpustí v 15 hmotnostních dílech ethylalkoholu (96%). Tento koncentrát se disperguje ve 225 hmotnostních dílech vody. Při dispergování se předloží vodná fáze a koncentrát se za míchání přidá najednou. Vytvoří se koloidní opalescentní disperze, která se po čtyřiadvacetihodinovém stání vizuálně nemění. Obsah filtrovatelné účinné látky činí po 24 hodinách 87 % výchozí koncentrace 4 mg/ml.

Příklad 3 až 8 hmotnostní díl Nimodipinu, 5 hmotnostních dílů kopolymerů, vyrobeného z vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v množstvích, uvedených v následující tabulce 1, jakož i 0,0113 hmotnostních dílů natriumdodecylsulfátu, se rozpustí v 19 hmotnostních dílech ethylalkoholu (96%). Tento koncentrát se podle příkladu 1 disperguje ve 225 hmotnostních dílech vody. Vždy podle poměru monomerů v použitém polymeru se tvoří homogenní roztoky nebo koloidní opalescentní disperze, které svůj vzhled po 24 hodinách nemění, nebo také prakticky kvantitativně vykrystalizují. Obsahy filtrovatelné účinné látky se stanovují po čtyřiadvacetihodinovém stání podle příkladu 1. Ukázalo se, že s přibývajícím podílem vinylacetátu vzrůstá krystalizace inhibující účinek kopolymeru. Čistý vinylacetát je však pro výrobu přípravků podle předloženého vynálezu nevhodný. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Př.	poměr monomerů v polymeru (% hmotn.)	vzhled vodné směsi	obsah účinné látky po 24 h (mg/ml)
po výrobě	po 24 h
3	vinylpyrrolidon 100 vinylacetát 0	čirý	krystaly s čirou kap.	3
4	vinylpyrrolidon 60 vinylacetát 40	čilý	krystaly s čirou kap.	9
5	vinylpyrrolidon 50 vinylacetát 50	čirý	krystaly s opal. kap.	29
6	vinylpyrrolidon 30 vinylacetát 70	opalesc.	opalesc.	82
7	vinylpyrrolidon 20 vinylacetát 80	opalesc.	opalesc.	88
8	vinylpyrrolidon 0 vinylacetát 100	hrubě partikul.	hrubě partikul.	0

-8CZ 290281 B6

Srovnávací příklad 2

Disperze tohoto srovnávacího příkladu se vyrobí v podstatě podle příkladu 1 DE 37 42 473, Darodipin se však nahradí Nimodipinem ze třídy dihydropyridinů.

Ve 40 ml ethylalkoholu (96%) se rozpustí 1 g ethylcelulózy N7 (DOW Chemical) a 0,4 g Nimodipinu. Tento roztok se za silného míchání rychle vlije do 200 ml destilované vody při teplotě 20 °C. V rotační odparce se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku po dobu 5 minut odpaří ethylalkohol. Podle příkladu 1 se stanoví po 24 hodinách obsah účinné látky po filtraci přes filtr 0,45 pm. Obsah účinné látky činí 21 % teoretického maximálního obsahu.

Pro výrobu zkušebního roztoku se zředí zkoušený přípravek vodou na požadovanou koncentraci. Postřikové břečky následujících přípravků, vhodných k použití, jsou všechny transsudentní. Když se v přípravcích podle předloženého vynálezu vypustí polymer nebo se tento smísí s čistým polyvinylpyrrolidonem, potom vznikají hrubé disperze, kalné a nestabilní postřikové břečky.

Příklad 9

Účinná látka 1-methylethylester kyseliny [2-methyl-l-[[[l-(4-methylfenyl)ethyl]amino]karbonyljpropylj-karbaminové se zpracuje jako organický koncentrát podle předloženého vynálezu za použití součástí, jejichž množství je uvedeno v následující tabulce 2. Po naředění koncentrátu vodou se získá koloidní disperze, prostupná pro světlo, která je odolná vůči krystalizaci a sedimentaci. Když se vynechá polymer Luviskol VA^R, nebo když se nahradí čistým polyvinylpyrrolidonem, jako je Luvisol K 30^R, získá se po naředění koncentrátu vodou kalná disperze s hrubými částicemi, která se během několika minut usadí. Pro srovnání biologické účinnosti se připraví standardní přípravek koncentrátu účinné látky ve formě suspenze, jak je uvedeno v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Přípravek podle vynálezu	standardní přípravek 25% smáčivý prášek
15 % účinné látky	25 % účinné látky
5 % emulgátoru 1	16 % emulgátoru 2
3 % emulgátoru 2	5 % emulgátoru 3
5 % Luviskolu V A 64	5 % Ultrasilu VN 3
1 % bezvodé kys. citrónové
zbytek: n-methylpyrrolidon	zbytek: Sillitin Z

Emulgátor 1:	monoethanolaminová sůl kyseliny dodecylbenzensulfonové,
Emulgátor 2:	nonylfenol-10-glykolether,
Emulgátor 3:	alkylarylpolyglykolether,
Ultrasil VN 3:	vysoce disperzní amorfní oxid křemičitý,
Sillitin Z:	rozemletá kyselina křemičitá,
Luviskol VA 64:	kopolyme vinylpyrrolidonu a vinylacetátu (60/40).

Vyhodnocení biologického účinku

Pro zkoušení účinnosti účinné látky v přípravcích podle předloženého vynálezu se postřikují mladé rostliny rajčat vodnými přípravky prostředků s různými koncentracemi až do kapičkové mokrosti. Pro srovnání se další rostliny rajčat separátně zpracují vodnými přípravky standardního prostředku ve srovnatelné koncentraci účinné látky. Po oschnutí postřiku se všechny rostliny

-9CZ 290281 B6 inokulují vodnou suspenzí houby Rhytophera infestans. Rostliny se umístí v inkubační kabině při teplotě 20 °C a 100% relativní vlhkosti. Vyhodnocení napadení rostlin v závislosti na koncentraci účinné látky se provádí za 3 dny po inokulaci.

Při tomto testu se dosáhne účinku přípravku podle předloženého vynálezu při koncentraci účinné látky, která je o faktor 2 nižší, než je u standardního přípravku.

Příklad 10

Účinná látka 4-chlor-N-3'-bis(4-chlorfenyl)-4',5'-dihydro-(l,4'-bi-lH-pyrrol)-r-karboxamid se zpracuje jako organický koncentrát podle předloženého vynálezu za použití součástí, jejichž množství je uvedeno v následující tabulce 3. Po naředění koncentrátu vodou se získá koloidní disperze, prostupná pro světlo, která je odolná vůči krystalizaci a sedimentaci. Když se vynechá polymer Luviskol VA^R, nebo když se nahradí čistým polyvinylpyrrolidonem, jako je Luvisol K 30^r, získá se po naředění koncentrátu vodou kalná disperze s hrubými částicemi, která se během několika minut usadí. Pro srovnání biologické účinnosti se připraví standardní přípravek koncentrátu účinné látky ve formě suspenze, jak je uvedeno v následující tabulce.

Tabulka 3

Přípravek podle vynálezu	standardní přípravek 1 SC 200
rozpouštědlo: 54,0 % N-methylpyrrolidon	Rozpouštědlo: 20,0 % BP Enerthen 2367 10 % propandiol
emulgátor: 13,0 % emulgátor 1	emulgátor: 5 % emulgátor PS 29 0,5 % Renex 36
polymer: 13,0 % Luviskol VA 64 podíl účinné látky: 20,0 %	zřeďovadlo: 0,1 % Kalzan S
mikrobicid: 0,1 % Preventol D2 podíl účinné látky: 19 %
zbytek: odsolená voda

Enerthen 2376:	naftenické procesní oleje,
Emulgátor PS 29:	arylethylfenylpolyglykolether
Renex 36:	alpha-tridecyl-omega-hydroxy-poly(oxy-l,2-ethandiyl)
Luviskol VA 64:	kopolymer vinylpyrrolidon a vinylacetátu,
Kalzan S:	polysacharid,
Preventol D2:-	benzylhemiformal/benzylalkoholmono(poly)hemiformal.

Vyhodnocení biologické účinnosti

a) Phaedon cochleriae

Pro zkoušku účinnosti účinné látku v přípravku podle předloženého vynálezu proti Phaedon cochleariae se listy zelí namáčejí ve vodném přípravku prostředku s různými koncentracemi. Pro srovnání se další zelné listy separátně zpracují vodným přípravkem standardního prostředku se srovnatelnými koncentracemi účinné látky. Po tomto zpracování se na listy položí larvy Phaedon cochleariae. Po 7 dnech se vyhodnotí hodnota úmrtnosti larev. Jako míra relativní biologické účinnosti přípravku podle předloženého vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem se stanovuje poměr koncentrací při hodnotě úmrtnosti 50 % podle následující rovnice:

relativní účinnost = LD 50 (přípravek podle vynálezu)/LD 50 (standardní přípravek).

-10CZ 290281 B6

Při tomto testu vykázal přípravek podle vynálezu více než osmkrát vyšší účinnost.

b) Plutella xylostella

Pro zkoušku účinnosti účinné látky v přípravku podle předloženého vynálezu proti Plutella xylostella se listy zelí namáčejí ve vodném přípravku prostředku s různými koncentracemi. Pro srovnání se další zelné listy separátně zpracují vodným přípravkem standardního prostředku se srovnatelnými koncentracemi účinné látky. Po tomto zpracování se na listy položí housenky Plutella xylostella. Po 7 dnech se vyhodnotí hodnota úmrtnosti housenek způsobem, popsaným v příkladě 10a). Při tomto testu vykázal přípravek podle vynálezu relativní účinnost 30.

c) Sporoptera frugiperda

Pro zkoušku účinnosti účinné látky v přípravku podle předloženého vynálezu proti Sporoptera frugiperda se listy zelí namáčejí ve vodném přípravku prostředku s různými koncentracemi. Pro srovnání se další zelné listy separátně zpracují vodným přípravkem standardního prostředku se srovnatelnými koncentracemi účinné látky. Po tomto zpracování se na listy položí housenky Sporoptera frugiperda. Po 7 dnech se vyhodnotí hodnota úmrtnosti housenek způsobem, popsaným v příklad 10a). Při tomto testu vykázal přípravek podle vynálezu relativní účinnost 20.

d) Heliotis viriscens

Pro zkoušku účinnosti účinné látky v přípravku podle předloženého vynálezu proti Heliotis viriscens se listy zelí namáčejí ve vodném přípravku prostředku s různými koncentracemi. Pro srovnání se další zelné listy separátně zpracují vodným přípravkem standardního prostředku se srovnatelnými koncentracemi účinné látky. Po tomto zpracování se na listy položí housenky Heliotis viriscens. Po 7 dnech se vyhodnotí hodnota úmrtnosti housenek způsobem, popsaným v příkladě 10a). Při tomto testu vykázal přípravek podle vynálezu relativní účinnost 7,5.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Koloidně dispergovatelný kapalný přípravek účinných látek, vyznačujícísetím, že obsahuje

A) ve vodě těžko rozpustnou účinnou látku,;

B) kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, přičemž podíl vinylacetátu v kopolymeru jej v rozmezí 5 až 90 % hmotnostních,!

|

C) jeden nebo více tenzidů,I

I

D) popřípadě přísady a/neboI

E) zřeďovadla, mísitelná s komponentami A a B, popřípadě D,j přičemž hmotnostní poměr účinné látky ke kopolymeru je v rozmezí 1 : 0,2 až 1 : 10.
2. Přípravek účinných látek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje!

B) statistický kopolymer z vinylpyrrolidonu a vinylacetátu vzorce

-11 CZ 290281 B6 ve kterém n a m jsou větší než 1.
3. Způsob výroby vodného přípravku, ve kterém jsou obsažené účinné látky koloídně dispergované, vyznačující se tím, že se přípravek podle nároku 1 smísí s vodou.
4. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje nimodipin.
5. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 1methylethylester kyseliny [2-methyl-l-[[[l-(4-methyl-fenyl)-ethyl]-amino]-karbonyl]propyl]karbaminové.
6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 4chlor-N,3'-bis-(4-chIorfenyl)-4',5'-dihydro-( 1,4'-bi-l H-pyrazol)-l-karboxamid.