PL180652B1 - Nowa peptydowa substancja czynna, sposób jej wytwarzania oraz substraty do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowa peptydowa substancja czynna, sposób jej wytwarzania oraz substraty do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180652B1
PL180652B1 PL95321159A PL32115995A PL180652B1 PL 180652 B1 PL180652 B1 PL 180652B1 PL 95321159 A PL95321159 A PL 95321159A PL 32115995 A PL32115995 A PL 32115995A PL 180652 B1 PL180652 B1 PL 180652B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
val
formula
pro
meval
compound
Prior art date
Application number
PL95321159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321159A1 (en
Inventor
Wilhelm Amberg
Harald Bernard
Ernst Buschmann
Andreas Haupt
Lothar Janitschke
Bernd Janssen
Ulrich Karl
Andreas Kling
Stefan Mueller
Potzolli Bernd De
Kurt Ritter
Marco Thyes
Thomas Zierke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of PL321159A1 publication Critical patent/PL321159A1/xx
Publication of PL180652B1 publication Critical patent/PL180652B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 . Nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HCl o wzorze 1. 2 Nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HCl w postaci krystalicznej. S posób wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze 1 M e 2 V a l-V a l-M e V a l- P ro -P ro -N H B z l · H C l znam ienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2 z-Val-Val-M e V al-Pro-Pto-O R1 w zór 2 , w którym R1 oznacza grupe C 1 -5 -alkilowa, a Z oznacza zabezpieczajaca grupe benzyloksykarbonylowa, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupe C 1 -4 -alkilowa,C 1 - C 4 - a lk o k s y lo w a , C1-C 4-acyloksylowa albo przez grape nitrowa, a zwlaszcza przez 2-C1,3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 4-CH3 O-, 4-CH3 COO- 2-NO2 i 4-NO2, A a) odszczepia sie zabezpieczajaca grupe Z przy koncowym N i w tak otrzymanym zwiazku 1) metyluje sie dwukrotnie wolna grupe aminowa przy koncowym N, 2) hydrolizuje sie grupe alkoksylowa OH1 koncowym C i b) tak otrzymany zwiazek o wzorze 5 Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH wzór 5 sprzega sie z prolinobenzyioamidem albo B a) usuwa grupe alkoksylowa OR1 przy koncowym C i b) tak otrzymany zwiazek o wzorze 9 Z-Val-VaI-MeVal-Pro-OH wzór 9 sprzega sie z prolinobenzyioamidem i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 1 Z-Val-Val-MeVaI-Pro-Pro-NHBzl wzór 1 1 1) uwalnia sie od grupy zabezpieczajacej Z przy koncowym N i 2) metyluje sie dwukrotnie wolna grupe aminowa przy koncowym N i tak otrzymany zwiazek przeprowadza sie w chlorowodorek. 5. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze 1. Me2Val-Val-MeVal-Prop-Pro-NHBzl · HCl (wzór 1), stanowiacy zwiazek o wzorze Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR1 (wzór 2), w którym Z oznacza zabezpieczajaca grupe benzyloksykarbonylowa, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupe C1-4-alkilowa C1-C4 -alkoksylowa, C 1 -C4-acyloksylowa albo przez grupe nitrowa, a zwlaszcza przez 2-Cl,3-Cl,4-C l, 4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2NO2 i 4-NO2, a R1 oznacza grupe C 1 -5 -alkilowa. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa peptydowa substancja czynna, sposóbjej wytwarzania i substraty do jej wytwarzania.
W zgłoszeniu PCT WO 93/23424 opisano substancje czynne na bazie peptydów, wykazujące ciekawe aktywności przeciwnowotworowe. Szczególnie dobre działanie wykazuje pentapeptyd z przykładu 234 wymienionego zgłoszenia, który posiada następujący wzór
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl, przy czym Me2Val oznacza N,N-dimetylo-L-walinę, MeVal oznacza N-metylo-L-walinę, a Bzl oznacza grupę benzylową.
180 652
Według wymienionego zgłoszenia PCT peptyd można wytwarzać w fazie stałej wychodząc z proliny. Jednakże w tym przypadku substancja czynna powstaje ze złą wydajnością i w zanieczyszczonej postaci, na skutek czego wymagane jest nakładochłonne oczyszczanie chromatograficzne. Poza tym sposób w fazie stałej nadaje się tylko do wytwarzania małych ilości substancji. Dotychczas nie udało się wytworzyć w postaci krystalicznej substancj i przykładu 234 zgłoszenia WO 93/23424. Substancja czynna występuje jako żywica, przez co jest trudne całkowite oddzielenie resztek rozpuszczalnika. Konieczne są drogie etapy oczyszczania jak suszenie rozpyłowe czy odparowanie ze stanu zamrożenia. Utrudniony jest galenowy dalszy przerób substancji. W celu zbadania i wprowadzenia substancji potrzebne sąwiększejej ilości. Z powyższych względów zaistniała konieczność opracowania dającego się zrealizować technicznie sposobu, który dostarcza substancję czynnąjaknajbardziej w krystalicznej postaci.
Obecnie opracowano sposób, którym otrzymuje się substancję czynną wolną od racemizacji o wysokiej czystości tak, że bez trudności można jąprzeprowadzić w krystaliczną sól, mianowicie w chlorowodorek.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1.
Przedmiotem wynalazku jest również nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1 w postaci krystalicznej.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze 1, który polega na tym, że ze związku o wzorze 2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR' wzór 2, w którym
R1 oznacza grupę C ^-alkilową, a
Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonylową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę CM-alkilową, CrC4-alkoksylową, C,-C4-acyloksylową albo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-C1, 3-C1, 4-C1, 4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2,
A a) odszczepia się zabezpieczającą grupę Z przy końcowym N i w tak otrzymanym związku
1) metyluje się dwukrotnie wolną grupę aminową przy końcowym N,
2) hydrolizuje się grupę alkoksylową -OR1 przy końcowym C i
b) tak otrzymany związek o wzorze 5
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH wzór 5 sprzęga się z prolinobenzyloamidem o wzorze 12 albo
B a) usuwa grupę alkoksylową -OR1 przy końcowym C i
b) tak otrzymany związek o wzorze 9
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH wzór 9 sprzęga się z prolinobenzyloamidem o wzorze 12 i tak otrzymany związek o wzorze 11
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl wzór 11
1) uwalnia się od grupy zabezpieczającej Z przy końcowym N
2) metyluje się dwukrotnie wolną grupę aminową przy końcowym N i tak otrzymany związek przeprowadza się w chlorowodorek.
180 652
Sposób A przeprowadza się według następującego schematu reakcji:
Z - Val - Val - MeVal - Pro - OR1
Val - Vał - MeVal - Pro - OR1
Me2Vał - Val - MeVał - Pro - OR1
Me2Val - Val - MeVal - Pro - OH Me2Val - Val - Me Val - Pro - CP M®
Me2Val - Val - MeYal - Pro - OCOR2 wzór 2 wzór 3 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 12
Me2Val - Yal - MeYal - Pro - Pro - NHBzl HC1 wzór 1
Podstawniki w powyższym schemacie reakcji oraz w całym opisie maj nastyępujce znaczenia, a mianowicie:
R1 oznacza grupę C^-alkilową, jak metylową, etylową, n-propylową izopropylową n-butylową tert-butylową izobutylową pentylową a korzystnie metylową i etylową, R2 oznacza grupę tert-butylową, 2-etyloheksylową grupę CM-alkoksylową jak metoksylową etoksylową izobutoksylową
Z oznacza grupę benzyloksykarbonylową której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowcą przez grupę C^-alkilową C^-alkoksylową CM-acyloksylowąalbo przez grupę nitrową a zwłaszcza przez 2-C1,3-C1,4-C1,4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2,
M® oznacza K®, Na®, Li® albo jon amoniowy jak ®NH(C2Hs)3
Bzl oznacza grupę benzylową
Me oznacza grupę metylową
Tetrapeptydoester o wzorze 2 rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu, jak metanolu, etanolu, izopropanolu, butanolu, w eterze, jak THF, dioksanie, eterze metylowo-tert-butylowym, w estrze, jak octanie etylu,, albo w lodowatym kwasie octowym. Po dodaniu odpowiedniego katalizatora, jak na przykład Pd/C albo Pt/C w temperaturze 0-50°C, korzystnie 10-30°C, wprowadza się wodór pod ciśnieniem normalnym albo podwyższonym do 10 barów (1 MPa). Reakcj ę można przyspieszyć przez odprowadzenie pewnego strumienia gazu odlotowego. Po zakończeniu pochłaniania wodoru dodaje się 2-5 równoważników formaldehydu w postaci wodnego roztworu albo też gazu albo w postaci paraformaldehydu. Następnie nadal wprowadza się wodór w wyżej opisanych warunkach. Potem odsącza się katalizator. Ester o wzorze 4 można oczyścić jako chlorowodorek przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników, przy czym skuteczna okazała się mieszanina izopropanol/eter metylowo-tert-butylowy. Ślady Z-tetrapeptydoestru o wzorze 2 w związku o wzorze 4 można usunąć również sposobami rozdzielania ekstrakcyjnego.
Zmydlanie estru o wzorze 4 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, j ak na przykład w alkoholu, jak metanolu, etanolu, izopropanolu, w eterze, jak eterze metylowo-tert-butylowym, THF, dioksanie, w węglowodorze, jak toluenie, ksylenie albo w chlorowanym węglowodorze, jak 1,2-dichloroetanie, chlorku metylenu, chloroformie, z dodatkiem i bez dodatku wody oraz odpowiednią zasadą jak NaOH, KOH, LiOH. Rozszczepienie estru można prowadzić również przy użyciu kwasów. W przypadku, gdy R1 oznacza grupę tert-butylową odpowiednie sązwłaszcza CF3CO2H oraz roztwór HC1 w dioksanie.
180 652 przy użyciu kwasów. W przypadku, gdy R1 oznacza grupę tert-butylową odpowiednie sązwłaszcza CF3CO2H oraz roztwór HC1 w dioksanie.
Otrzymany tetrapeptydokwas o wzorze 5 należy następnie sprzęgnąć z prolinobenzyloamidem o wzorze 12 w celu otrzymania pentapeptydu o wzorze 1. W przypadku takich reakcji sprzęgania łatwo dochodzi do racemizacji. Dlatego G. Pettit i współpracownicy (J. Am. Chem. Soc. 113, 6692-3 (1991)) do analogicznego sprzęgania z tetrapeptydokwasem o wzorze 5 jako odczynnik sprzęgający stosując DEPC/(OEt)2POCN/. DEPC nie jest dostępny w handlu w większych ilościach. Z tego względu metoda wymaga dodatkowych etapów z trującymi odczynnikami fosforowymi i cyjankowymi. Odpady, zawierające cyjanki stwarzająproblemy ich usuwania i dlatego sposób jest nieodpowiedni do przeprowadzania go na skalę techniczną. Szczególnie prostą do zrealizowania w skali technicznej metodą sprzęgania peptydów jest metoda mieszanego bezwodnika (patrz np. J. Meienhofer in The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, tom 1, Academic Press, Orlando, 1979, strony 264-314). Przy tym kwas o wzorze 5 deprotonuje się do związku o wzorze 6 odpowiednią zasadą, na przykład trzeciorzędową aminą jak trietyloaminą N-metylomorfoliną dicykloheksyloetyloaminą diizopropyloetyloaminą. Estry o wzorze 4 można również podać reakcji z zasadami, jak NaOH, KOH, LiOH wprost do soli o wzorze 6. Związki o wzorze 6 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym C1COR2 otrzymując mieszany bezwodnik o wzorze 7. Obok chlorku piwaloihi można stosować również inne chlorki kwasowe, jak na przykład chlorek kwasu 2-etyloheksanowego, ester etylowy kwasu chloromrówkowego, ester metylowy kwasu chloromrówkowego i ester izobutylowy kwasu chloromrówkowego. Jednakże mieszane bezwodniki mająbardzo silną skłonność do racemizacji (patrz np. J. Meienhofer in The Peptides, tom 1, Academic Press, Orlando, 1979, strona 276 i następne).
Nieoczekiwanie okazało się, że tetrapeptydokwas o wzorze 5 można poddać reakcji w sposób całkowicie wolny od racemizacji metodą mieszanego bezwodnika. Szczególnie dobre wyniki osiągnięto z mieszanym bezwodnikiem wytworzonym ze związku o wzorze 5 i chlorku piwałoilu. W przeciwieństwie do nowszych publikowanych wyników (N.L. Benoiton i współpracownicy, Can. J. Chem. 65,619-625 (1987)) reakcja z chlorkiem piwaloilu daje lepsze wyniki odnośnie selektywności i wydajności niż reakcja z estrami kwasu chloromrówkowego. Wytwarzanie mieszanego bezwodnika o wzorze 7 i następne sprzęganie z prolinobenzyloamidem prowadzi się w temperaturze -20 - +5°C w odpowiednim rozpuszczalniku, jak dioksanie, NMP, THF, toluenie, chlorku metylenu, dimetyloformamidzie. Zamiast prolinobenzyloamidu o wzorze 12 można stosować również odpowiednią sól tego związku, jak na przykład wodorosiarczan, metylosulfonian, chlorowodorek albo bromowodorek, przy czym należy potem dodać dalszy równoważnik zasady, na przykład trietyloaminy. Po nastąpieniu sprzęgnięcia peptydów i zwykłym przerobie ekstrakcyjnym surowy produkt rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w węglowodorze, jak toluenie, ksylenie, lub albo w eterze, jak eterze dietylowym, THF, dioksanie, eterze metylowo-tert-butylowym, w ketonie, jak acetonie, metyloetyloketonie, dietyloketonie, cykloheksanonie, albo w chlorowanych rozpuszczalnikach, jak chlorku metylenu, chloroformie, 1,2-dichloroetanie. W wyniku wprowadzania gazowego HC1 albo dozowania roztworu HC1 w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. THF, metanolu, izopropanolu, n-pentanolu, eterze diizopropylowym wytrąca się chlorowodorek o wzorze 1. Przy tym szczególnie odpowiedni okazał się sposób, w którym wolną zasadę peptapeptydu najpierw rozpuszcza się w metyloetyloketonie, a następnie dodaje roztwór HC1 w izopropanolu.
Sposób B prowadzi się według poniższego schematu:
Z - Val - Val - MeVal-Pro-OR' wzór 2
Z -Val - Val - Me Val - Pro - OH wzór 9
Z - Val - Val - MeVal - Pro - 0 - CO - R2 wzór 10
i + wzór 12 Z - Val - Val - MeVaI - Pro - Pro - NHBzl wzór 11
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1 wzór 1
180 652
Zmydlenie estru o wzorze 2, wytworzenie mieszanych bezwodników o wzorze 10 i sprzęgnięcie peptydów do związku o wzorze 11 prowadzi się analogicznie do sekwencji syntezy wzór 4 —> wzór 5 —> wzór 6 —» wzór 7 —> wzór 1. Odszczepienie grupy zabezpieczającej Z i dimetylowanie do związku o wzorze 1 prowadzi się analogicznie do reakcji wzór 2 -a wzór 3 -> wzór 4.
Również w wariancie B sposobu metoda mieszanego bezwodnika przebiega nieoczekiwanie w sposób wolny od racemizacji. Wbrew wynikom opublikowanym przez Benoitan'a najlepsze wyniki uzyskuje się z mieszanym bezwodnikiem wytworzonym z kwasu o wzorze 9 i chlorku piwaloilu.
Substancję wyjściową o wzorze 2 potrzebną do wytwarzania peptydu o wzorze 1 można wytwarzać z Val-O-CO-R2 (wzór 13) i Val-MeVal-Pro-OR' (wzór 14).
Nowym sposobem otrzymuje się substancję czynnąo wzorze 1 w postaci krystalicznej. Peptyd można dalej oczyścić w prosty sposób przez przekrystalizowanie. Zbędne sąnakładochłonne etapy chromatograficznego oczyszczania.
Wynalazek dotyczy również następnych produktów wstępnych do wytwarzania związku o wzorze 1:
Z - Val - Val - MeVal - Pro - OR1 wzór 2
Val - Val - MeVal - Pro - OR1 wzór 3
Me2Val - Val - MeVal - Pro - O - CO - R2 wzór7
Z - Val - Val - MeVal - Pro - OH wzór9
Z - Val - Val - MeVal - Pro - O - CO - R2 wzór10
Z - Val - Val - MeVal - Pro - Pro - NHBzl wzór11 w których
R1 oznacza grupę CrC5-alkilową a Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonylową której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę CM-alkilową C(-C4-alkoksylową C]-C4-acyloksylową albo przez grupę nitrową a zwłaszcza przez 2-C1, 3-C1, 4-C1, 4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2, a R2 oznacza grupę tert-butylową 2-etyloheksylową CM-alkoksylową metoksylową etoksy Iową oraz izobutoksylową Bzl oznacza grupę benzylową.
Związek o wzorze 1 jest skuteczny przeciwko zwartym guzom (guzy płuc, piersi, jelita, pęcherza, odbytnicy, macicy, gruczołu krokowego), przeciwko białaczce, chłoniakom oraz innym schorzeniom nowotworowym.
Poniższe przykłady objaśniają wynalazek.
We wszystkich przykładach Z oznacza nie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową.
Przykład I. (sposób A)
A. Wytwarzanie substancji wyjściowych
a. Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 2, R1 = Me)
W kotle do uwodorniania o pojemności 400 1 umieszczono 39,6 kg (83,3 moli) Z-Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 8) w 3201 metanolu razem z 4 kg 5% palladu na węglu. Następnie podczas chłodzenia w temperaturze 20-30°C wprowadzano wodór tak długo, aż w roztworze reakcyjnym już nie można było wykazać obecności substancji wyjściowej. Przy spuszczaniu zawartości kotła odfiltrowano katalizator. W celu przerobu zatężono do 501 w emaliowanym kotle o pojemności 4001 pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu pompy wodnej. Następnie dodano 501 toluenu i ekstrahowano stosując 4012N kwasu solnego. Fazę toluenową ekstrahowano jeszcze raz 401 IN kwasu solnego i potem spuszczono. Zebraną kwaśną fazę wodną zawrócono do kotłą zalano 401 chlorku metylenu i następnie doprowadzono do pH 9 przez dopływ 50% ługu sodowego podczas silnego mieszania i chłodzenia. Po rozdzieleniu faz spuszczono fazę chlorku metylenu, a fazę wodnąekstrahowano jeszcze dwukrotnie stosując po 401 chlorku metylenu.
180 652
Zebrane roztwory produktu w chlorku metylenu przemyto wodą do zobojętnienia. Następnie fazę chlorku metylenu zatężono do 901. Otrzymano Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 14, R' = CH3).
Wydajność: 24,2 kg - 85,2%.
W kotle o pojemności 400 I 17,84 kg (70,88 moli) Z-waliny i 4,59 kg (74,42 moli) trietyloaminy rozpuszczono w 1701 chlorku metylenu. Do tego roztworu dozowano w temperaturze -5 - -10°C 8,58 kg (70,88 moli) chlorku kwasu piwalinowego. Po reakcji trwającej 2 godziny w temperaturze -5°C doprowadzono w temperaturze -5°C roztwór 24,2 kg Val-MeVal-Pro-OMe w 861 chlorku metylenu. Po dalszych 2 godzinach w temperaturze -5°C ogrzano do temperatury 20°C i w tej temperaturze mieszano przez 12 godzin. W celu przerobu dodano 501 wody. Po oddzieleniu fazy wodnej fazę organiczną ekstrahowano jeszcze raz stosując 4012N kwasu solnego i dwukrotnie stosując po 4012N ługu sodowego. Po przemyciu fazy organicznej wodą do zobojętnienia oddestylowano chlorek metylenu i zastąpiono go 3001 eteru diizopropylowego. Emulsję produktu oleistego w celu krystalizacji produktu ogrzano do temperatury 60°C, zadano kryształami zaszczepiającymi i przez 7 godzin utrzymywano w temperaturze 60°C. Dla uzupełnienia krystalizacji mieszano dalej kolejno przez 5 godzin w temperaturze 50°C i przez 5 godzin w temperaturze 40°C, a następnie ochłodzono do temperatury 20°C. Zawiesinę kryształów odfiltrowano przez 120 1 filtr ciśnieniowy i wysuszono w strumieniu azotu.
Wydajność: 32,2 kg - 79%.
Temperatura topnienia: 134-135°C.
b. Chlorowodorek prolinobenzyloamidu (wzór 12 -HC1)
Do roztworu 99,7 g Z-proliny i 58 ml trietyloaminy w 11CH2C12 wkroplono w temperaturze -10 - -15°C 48,2 h chlorku kwasu piwalinowego. Mieszano dalej przez 45 minut w temperaturze -10°C i następnie dodano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze -10°C 42,8 g benzyloaminy w 500 ml CH2C12. Mieszano dalej przez godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór w CH2Cł2 przemyto następnie dwukrotnie 500 ml wody, dwukrotnie 500 ml 10% wodnego roztworu NaHCO3, dwukrotnie 500 ml wody, dwukrotnie 500 ml 5% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i dwukrotnie 500 ml wody, wysuszono zapomocąNa2SO4 i zatężono. Otrzymano 120 g pozostałości, którą rozprowadzono w 200 ml octanu etylu. Do roztworu w octanie etylu dodano 1,21 n-heptanu, mieszano przez godzinę, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 110 g = 81,3%
Temperatura topnienia: 93-94°C.
110 g tak otrzymanego Z-prolinobenzyloamidu rozpuszczono w 1,5 1 metanolu. Po dodaniu 0,5 g Pd/C (10%) wprowadzano wodór. W temperaturze pokojowej roztwór pochłonął w ciągu 1,5 godziny 0,51H2. Po odsączeniu katalizatora i zatężeniu pozostało 4,6 g żółtego oleju.
413 g tak otrzymanego prolinobenzyloamidu rozpuszczono w 400 ml izopropanolu. Dodano 630 ml nasyconego roztworu HC1 w izopropanolu, powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto dwukrotnie 250 ml izopropanolu. Pozostałość wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 401 g chlorowodorku prolinobenzyloamidu; oą,20: -45°.
B. Wytwarzanie produktu końcowego
a.l
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe. HC1 (wzór 4 · HC1, R1 - Me).
W kotle do uwodorniania o pojemności 400 1 umieszczono 20 kg (34,8 moli) Z-ValVal-MeVaI-Pro-OMe (wzór 2, R1 = Me) razem z 2 kg 5% palladu na węglu w 200 ml metanolu. Następnie podczas chłodzenia w temperaturze 20°C wprowadzano wodór tak długo, aż w roztworze reakcyjnym już nie można było wykazać obecności substancji wyjściowej. Następnie dodano 8,46 kg 37% (104 mole) wodnego roztworu formaldehydu i uwodorniano aż do zakończenia pochłaniania wodoru w temperaturze 20°C. Katalizator odfiltrowano przy spuszczaniu zawartości kotła. W celu przerobu zatężono do 501 w kotle emaliowanym o pojemności 4001 pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu pompy wodnej. Potem dodano 200 1 izopropanolu i znowu zatężono do 501. Następnie rozpuszczono w 1351 eteru metylowo-tert-butylowego i podczas chłodzenia w temperaturze 20°C dodano równoważnik izopropanolowego roztworu HC1. Powstałą zawiesinę
180 652 mieszano dalej jeszcze przez 3-4 godzin w temperaturze 20°C i przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C, a potem przefiltrowano przez filtr ciśnieniowy 1201. Placek filtracyjny przemyto raz 501 świeżego eteru metylowo-tert-butylowego.
Wydajność: 16,2 kg = 92,3% temperatura topnienia: 224°C (rozkład).
a.2
Stadium pośrednie Val-Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 3, R1 = CH3) można było również wyodrębnić, gdy po pierwszym etapie uwodorniania przeprowadzono przerób w następujący sposób:
Roztwór reakcyjny oddzielono od katalizatora i zatężono. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahowano dwukrotnie stosując 2N kwas solny. Kwaśną fazę wodną nastawiono ługiem sodowym napH 9 i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Następnie fazę chlorku metylenu przemyto do zobojętnienia i zatężono.
HPLC 96 8% ’H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMSinL): δ (ppm): 0,84-1,08 (m, 18H); 1,45-1,6 (s, szeroki, NH); 1,85-2,15 (m, 4H); 2,18-2,38 (m, 3H); 3,15 (s, N-CH3); 3,25 (d, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H); 3,73 (s, O-CH3); 3,9-4,05 (m, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H); 4,73-4,83 (m, 1H); 5,12 (d, 1H); 7,9 (d, NH) a.3
Wytwarzanie Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe -HC1 (wzór 4 -HC1, R1 = Me) można przeprowadzać także według następującego przepisu, w którym rezygnuje się z wyodrębniania i oczyszczania etapu pośredniego Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 2, R1 = Me):
W kolbie o pojemności 41 rozpuszczono 128 g (0,51 mola) Z-waliny i 55,1 g (0,54 mola) trietyloaminy w 1,21 chlorku metylenu. Do roztworu tego dozowano w temperaturze -5 - -10°Ć 62,1 g (0,51 mola) chlorku kwasu piwalinowego. Po czasie reakcji trwającym 2 godziny doprowadzono w temperaturze -5°C roztwór 174,6 g (0,51 mola) Val-MeVal-Pro-OMe 0,8 1 chlorku metylenu, mieszano przez dalsze 2 godziny w temperaturze -5°C i potem po ogrzaniu do temperatury 20°C przez dalsze 12 godzin. Potem całość zadano 370 ml wody. Po rozdzieleniu faz fazę chlorku metylenu przemyto raz 290 ml 2N kwasu solnego, dwukrotnie 2N ługiem sodowym stosując go po 290 ml i trzykrotnie 370 ml wody. Następnie odparowano rozpuszczalnik - chlorek metylenu i zastąpiono go 3 1 metanolu. Do tego roztworu dodano zawiesinę 30 g 5% palladu na węglu w 110 ml wody i uwodorniano w temperaturze 25°C za pomocą mieszadła nagazowującego i biurety wodorowej aż do pochłonięcia równoważnika wodoru. Potem dodano 123 g (1,53 moli) 37% wodnego roztworu formaldehydu i uwodorniano dalej aż do pochłonięcia dalszych 2 równoważników wodoru. Potem oddzielono katalizator i zatężono w obrotowej wyparce. Pozostały olej rozpuszczono w 670 ml izopropanolu i 2,61 eteru metylowo-tert-butylowego. Do tego roztworu dodano równoważnik izopropanolowego roztworu HC1. Powstałą zawiesinę mieszano dalej przez 12 godzin w temperaturze 20°C i potem przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Placek filtracyjny przemyto małą ilością eteru metylowo-tert-butylowego i następnie wysuszono w suszarce szafkowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Wydajność: 182,8 g = 71%
Temperatura topnienia: 224°C (rozkład)
b. Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl -HC1 (wzór 1)
W kotle o pojemności 400 ml umieszczono 15,9 kg (31,5 moli) Me2Val-Vał-MeVal-Pro-OMe · HC1 (wzór 4 · HC1, R1 = Me) razem ze 1401 toluenu i 151 metanolu. Do tego dodano 3,15 kg (76,38 moli) wodorotlenku sodu w postaci pastylek. Po całkowitym zmydleniu, to znaczy po 3 godzinach w temperaturze 20°C, zobojętniono przez dodanie izopropanolowego roztworu HC1. Następnie w azeotropie z toluenem destylowano przy 100 mbarach (10 kPa) aż do uwolnienia alkoholu i wody. Oddestylowany rozpuszczalnik zastąpiono sukcesywnie toluenem. Potem dodano 801 chlorku metylenu i 6,44 kg (63,0 moli) trietyloaminy (zawartość: 99%), ochłodzono do temperatury -5°C i w tej temperaturze dozowano 3,84 kg (31,5 moli) chlorku kwasu piwalinowego. Po dwugodzinnym czasie reakcji dodano w sposób porcjowany w temperaturze -5 - 0°C 7,6 kg (31,5 moli) Pro-NMBzl -HC1. Po 2 godzinach stania w temperaturze -5°C ogrzano do temperatury 20°C i pozostawiono do przereagowania jeszcze przez 6 godzin. Następnie oddestylowano przy 500 mbarach (50 kPa) dodany chlorek metylenu i dodano 801 toluenu. Potem dodano 501 wody i nastawiono wartość pH fazy wodnej na 9. Po energicznym mie
180 652 szaniu oddzielono fazę wodną a fazę organiczną przemyto raz 25 1 wody. Następnie fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie stosując po 5012N kwasu solnego. Produkt ekstrahowano ponownie z kwaśnej fazy wodnej po nastawieniu pH 9 przez trzykrotną ekstrakcję porcjami po 50 1 chlorku metylenu. Fazę chlorku metylenu przemyto wodą do zobojętnienia, po czym oddestylowano chlorek metylenu i zastąpiono go 1801 metyloetyloketonu. Roztwór ogrzano do temperatury 40°C i zadano równoważnikiem (31,5 moli) izopropanolowego roztworu HC1. Powstałą zawiesinę ogrzano do temperatury 60°C i potem mieszano dalej przez 12 godzin bez dalszego doprowadzania ciepła. Następnie ochłodzono do temperatury 20°C i mieszano przez dalsze 5 godzin. Potem ochłodzono do temperatury 5°C i przefiltrowano przez filtr ciśnieniowy 120 1. Placek filtracyjny przemyto 601 świeżego, oziębionego do temperatury 5°C metyloetyloketonu. Po wstępnym wysuszeniu na filtrze produkt wysuszono w suszarce szafkowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C do stałego ciężaru.
Wydajność: 14,36 kg = 67%
Temperatura topnienia: 214°C (rozkład)
Przykład II. (sposób B)
a. Z-VaI-Val-MeVal-Pro-OH (wzór 9)
W kolbie o pojemności 2 1 rozpuszczono 117g (0,2 mola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe (wzór 2, R1 = Me, przykład lAa) w 900 ml metanolu i 47,5 ml wody. Następnie dodano 18 g (0,45 mola) wodorotlenku sodu w postaci pastylek i mieszano przez 12 godzin w temperaturze 20°C. W celu przerobu dodano 250 ml wody i oddestylowano metanol. Potem dodano tyle octanu etylu, żeby nastąpiło klarowne rozdzielenie faz (około 500 ml). Fazę octanu etylu oddzielono, a fazę wodną zakwaszono kwasem solnym do pH 1 i ekstrahowano dwukrotnie 500 ml chlorku metylenu. Następnie fazę organiczną zatężono do sucha.
Wydajność: 105 g = 96,4%
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3/TMSint) δ (ppm): 0,6-1,2 (m, 18H); 1,7-2,45 (m, 7H); 3,2 (s, N-CH3); 3,55-3,95 (m, 2H); 4,05-4,2 (m, 1H); 4,35-4,5 (m, 1H); 4,68-4,85 (m, 1H); 4,98-5,2 (m, 3H); 5,93 (d, Val-1NH); 7,2-7,4 (m, 5H), 7,53-7,68 (Val-2NH); 9,6-10,2 (s, szeroki, COOH).
b. Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl (wzór 11) g (8,75 mmoli) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH (wzór 9) rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu, wkroplono 1,79 g (17,5 mmoli) trietyloaminy, ochłodzono do temperatury 10°C i w tej temperaturze wkroplono 1,08 g (8,75 mmoli) chlorku kwasu piwalinowego. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze 10°C i w tej temperaturze wkroplono roztwór 2,11 g (8,75 mmoli) Pro-NHBzl HC1 w 10 ml metanolu i dalej mieszano przez 2 godziny w temperaturze 10°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie stosując po 50 ml wody, raz stosując 50 ml wody przy pH 9 i jeszcze dwukrotnie stosując po 50 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu zatężono w wyparce obrotowej. Jako pozostałość otrzymano 5,3 g (81,4%) białego produktu krystalicznego (czystość: 88,7%).
Temperatura topnienia: 118-122°C.
c. Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1 (wzór 1) g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl (wzór 11) rozpuszczono w 200 ml metanolu. Do tego dodano 2 g 5% palladu na węglu (zawieszonego w 20 ml wody) i uwodorniano w temperaturze 20°C aż do zakończenia pochłaniania wodoru. Następnie dodano 6,5 g37% wodnego roztworu formaldehydu i uwodorniano dalej aż do zakończenia pochłaniania wodoru. Potem oddzielono katalizator i roztwór reakcyjny zatężono. Pozostałość rozprowadzono w toluenie, znowu zatężono, jeszcze raz dodano 200 ml toluenu i przesączono. Toluenowy roztwór ekstrahowano następnie dwukrotnie stosując 50 ml 2N kwasu solnego. Kwaśną fazę wodną doprowadzono ługiem sodowym do pH 9 i ekstrahowano trzykrotnie stosując 50 ml chlorku metylenu. Fazę chlorku metylenu przemyto wodą do zobojętnienia i zatężono. Surową zasadę rozprowadzono w mieszaninie złożonej ze 150 ml metyloetyloketonu i 7,5 ml izopropanolu. Z tego roztworu, przez dodanie 4 g 25% izopropanolowego roztworu HC1 w temperaturze 40°C wytrącono produkt w postaci soli. Zawiesinę mieszano dalej przez 3 godziny w temperaturze 20°C i przez godzinę w temperaturze 0-5°C, a następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 7,1 g
Zawartość: 99,1% (HPLC-procenty powierzchni)
Temperatura topnienia: 214°C (rozkład).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (10)

Zastrzeżenia patentowe
1) uwalnia się od grupy zabezpieczającej Z przy końcowym N i
1) metyluje się dwukrotnie wolną grupę aminową przy końcowym N,
1. Nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl - HC1 wzór 1.
2) metyluje się dwukrotnie wolną grupę aminową przy końcowym N i tak otrzymany związek przeprowadza się w chlorowodorek.
2) hydrolizuje się grupę alkoksylową OR1 końcowym C i
b) tak otrzymany związek o wzorze 5
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH wzór 5 sprzęga się z prolinobenzyloamidem albo
B a) usuwa grupę alkoksylową OR1 przy końcowym C i
b) tak otrzymany związek o wzorze 9
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH wzór 9 sprzęga się z prolinobenzyloamidem i tak otrzymany związek o wzorze 11
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl wzór 11
2. Nowa peptydowa substancja czynna o wzorze 1 Me^al-Yal-MeYal-Pro-Pro-NHBzl -HC1 w postaci krystalicznej.
3. Sposób wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze 1 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl HC1, znamienny tym, że ze związku o wzorze 2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR' wzór 2>
w którym
R1 oznacza grupę C ^-alkilową, a
Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonylową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę C, ^-alkilową, C] -C4-alkoksyIową, C]-C4-acyloksylową albo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-C1, 3-Cl, 4-C1, 4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2,
A a) odszczepia się zabezpieczającągrupę Z przy końcowym N i w tak otrzymanym związku
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kwasy tetrapeptydokarboksylowe o wzorach 5 względnie 9 w celu sprzęgnięcia z prolinobenzyloamidem najpierw przeprowadza się w mieszane bezwodniki z kwasem piwalinowym.
5. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze 1,
Me2 Val- Val-Me Val-Prop-Pro-NHBzl · HĆ1 (wzór 1), stanowiący związek o wzorze
Z-Yal-Yal-MeYal-Pro-OR* (wzór 2),
180 652 w którym Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonyiową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę CM-alkilową CrC4-alkoksylową, CrC4-acyloksylowąaIbo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-C1.3-C1, 4-C1,4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2NO2 i 4-NO2, a R1 oznacza grupę C|.5-alkilową.
6. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze Me2Val-VaI-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1 (wzór 1), stanowiący związek o wzorze 3 Val-Val-MeVal-Pro-OR1, w którym R1 oznacza grupę C|.5-alkilową.
7. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze Me2Val-Val-MeVaI-Pro-Pro-NHBzl · HC1, stanowiący związek o wzorze 7 Me2Val-Val-MeVal-Pro-OCO-R2, w którym R2 oznacza grupę tert-butylową, 2-etyloheksylową, CM-alkoksylową, metoksylową, etoksylową albo izobutoksylową.
8. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1 (wzór 1), stanowiący związek o wzorze 9 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH, w którym Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonyiową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę CM-alkilową, CrC4-alkoksylową, C ^C^acyloksylowąalbo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-C1,3-Cl, 4-C1, 4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2.
9. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze Me2Val-Val-MeVaI-Pro-Pro-NHBzl -HC1 (wzór 1), stanowiący związek o wzorze 10 Z-Val-Val-MeVal-Pro-O-CO-OR2, w którym R2 oznacza grupę tert-butylową, 2-etyloheksylową, C|.5-alkoksylową, taką jak metoksylową, etoksylową albo izobutoksylową, a Z oznacza zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonyiową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę Cr4-alkiłową, C|-C4-alkoksylową, C,-C4-acyloksyIową albo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-C1, 3-CI, 4-C1,4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2.
10. Substrat do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej o wzorze Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl · HC1 (wzór 1), stanowiący związek o wzorze 11 Z-Val-Val-MeVal-ProPro-NHBzl, w którym Bzl oznacza grupę benzylową, a Z oznacza grupę benzyloksykarbonylową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, przez grupę CM-alkilową, C]-C4-alkoksylową, C^C^acyloksylową albo przez grupę nitrową, a zwłaszcza przez 2-Cl, 3-C1, 4-C1,4-Br, 4-CH3O-, 4-CH3COO-, 2-NO2 i 4-NO2.
PL95321159A 1994-05-06 1995-04-26 Nowa peptydowa substancja czynna, sposób jej wytwarzania oraz substraty do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej PL PL PL PL PL PL PL180652B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4415997A DE4415997A1 (de) 1994-05-06 1994-05-06 Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung
PCT/EP1995/001577 WO1995030691A1 (de) 1994-05-06 1995-04-26 Neuer peptidischer wirkstoff und dessen herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321159A1 PL321159A1 (en) 1997-11-24
PL180652B1 true PL180652B1 (pl) 2001-03-30

Family

ID=6517453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95321159A PL180652B1 (pl) 1994-05-06 1995-04-26 Nowa peptydowa substancja czynna, sposób jej wytwarzania oraz substraty do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej PL PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5864012A (pl)
EP (1) EP0758342B1 (pl)
JP (1) JPH09512803A (pl)
KR (1) KR100336139B1 (pl)
CN (1) CN1113067C (pl)
AT (1) ATE188485T1 (pl)
AU (1) AU688037B2 (pl)
BG (1) BG61610B2 (pl)
BR (1) BR9507623A (pl)
CZ (1) CZ288448B6 (pl)
DE (2) DE4415997A1 (pl)
DK (1) DK0758342T3 (pl)
ES (1) ES2141351T3 (pl)
FI (1) FI119642B (pl)
GR (1) GR3032630T3 (pl)
HR (1) HRP950271B1 (pl)
HU (1) HU220875B1 (pl)
IL (1) IL113544A (pl)
MX (1) MX9605402A (pl)
NO (1) NO317728B1 (pl)
NZ (1) NZ285092A (pl)
PL (1) PL180652B1 (pl)
PT (1) PT758342E (pl)
RU (1) RU2153504C2 (pl)
SI (1) SI9520061B (pl)
TW (1) TW408132B (pl)
WO (1) WO1995030691A1 (pl)
ZA (1) ZA953584B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4415998A1 (de) * 1994-05-06 1995-11-09 Basf Ag Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung
US20010009901A1 (en) 1996-12-11 2001-07-26 Basf Aktiengesellschaft Germany Antineoplastic peptides
TW474946B (en) * 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US7304750B2 (en) * 1999-12-17 2007-12-04 Nektar Therapeutics Systems and methods for non-destructive mass sensing
KR20020066476A (ko) * 2001-02-12 2002-08-19 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 펩타이드 유도체의 제조방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL105651A (en) * 1992-05-20 1998-07-15 Basf Ag Dolastatin derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950271A2 (en) 1997-08-31
AU2408395A (en) 1995-11-29
NO964688D0 (no) 1996-11-05
KR970702880A (ko) 1997-06-10
JPH09512803A (ja) 1997-12-22
NZ285092A (en) 1998-01-26
CZ326096A3 (en) 1997-04-16
HU220875B1 (en) 2002-06-29
HUT75861A (en) 1997-05-28
DK0758342T3 (da) 2000-05-01
US5864012A (en) 1999-01-26
RU2153504C2 (ru) 2000-07-27
HRP950271B1 (en) 2000-08-31
NO317728B1 (no) 2004-12-13
CN1162318A (zh) 1997-10-15
FI119642B (fi) 2009-01-30
PL321159A1 (en) 1997-11-24
IL113544A0 (en) 1995-07-31
NO964688L (no) 1997-01-02
CN1113067C (zh) 2003-07-02
WO1995030691A1 (de) 1995-11-16
MX9605402A (es) 1997-12-31
GR3032630T3 (en) 2000-05-31
AU688037B2 (en) 1998-03-05
EP0758342B1 (de) 2000-01-05
BG61610B2 (bg) 1998-01-30
DE4415997A1 (de) 1995-11-09
TW408132B (en) 2000-10-11
BR9507623A (pt) 1997-10-07
ATE188485T1 (de) 2000-01-15
HU9603067D0 (en) 1997-01-28
SI9520061B (sl) 2002-02-28
KR100336139B1 (ko) 2002-09-25
SI9520061A (en) 1997-06-30
DE59507578D1 (de) 2000-02-10
PT758342E (pt) 2000-04-28
FI964448L (fi) 1996-11-05
EP0758342A1 (de) 1997-02-19
CZ288448B6 (en) 2001-06-13
ZA953584B (en) 1996-11-04
IL113544A (en) 2001-01-11
FI964448A0 (fi) 1996-11-05
ES2141351T3 (es) 2000-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0144693B2 (pl)
HU201961B (en) Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same
RS66704A (sr) Postupak za pripremanje visoko čistog perindoprila i intermedijera korisnih u sintezama
Pozdnev Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Synthesis of arylamides of N‐protected amino acids and small peptides using dialkyl pyrocarbonates as condensing reagents
HU182866B (en) Process for preparing new tetrapeptide derivatives
PL180652B1 (pl) Nowa peptydowa substancja czynna, sposób jej wytwarzania oraz substraty do wytwarzania nowej peptydowej substancji czynnej PL PL PL PL PL PL
JPS61100564A (ja) ペプチドで置換された複素環免疫促進剤
US4387049A (en) Adamantyl containing peptides
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
JP4452329B2 (ja) 新規テトラペプチド、その製造及び使用
US5795891A (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
FI75175B (fi) Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider.
US4204991A (en) Sarcosine1 dehydroalanine8 angiotensin II derivatives
US4043994A (en) New pentapeptides and methods for their production
US4035348A (en) Tetrapeptides and methods for their production
EP0125106B1 (en) 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them
CA2189690C (en) Novel active peptide and its preparation
US4058513A (en) Pentapeptides and methods for their production
EP0015036A1 (en) Psycho-pharmacological peptides, process for their preparation and therapeutical compositions containing them
PL122871B2 (en) Process for preparing methyl ester of n-alpha-carbobenzoxy-l-leucil-ng upwards-nitro-l-arginyl-l-proline
JPS6197A (ja) 生物学的に活性なトリデカペプチド
JPH0142936B2 (pl)
PL122751B2 (en) Process for preparing methyl ester of n-alpha-carbobenzoxy-n-g upwards nitro -l-arginyl-l-proline
EP0001335A1 (en) A peptide, processes for its preparation and compositions containing the same
PL104946B1 (pl) Sposob otrzymywania estru metylowego l-piroglutamylo-l-histydyny