JPS6197A - 生物学的に活性なトリデカペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性なペプチドとそれらの製造とそ
れらを含有する薬用組成物とに関する。

本明細書において使用する、記号および略号はにプテド
化学において一般に使用されているものである。〔ニー
ル・ジエイ・バイオケム　Ｒｉｕｒ−Ｊ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、＋　（１９８４年）１３８．９〜６７
参照〕。従って、３文字のアミノ酸の記号は不斉アミノ
酸のＬ配位を意味している。使用されているその他の記
号および略号は、以下の通りである。

Ａｃ０Ｅｔは酢酸エチル、Ａｃ　ＯＨは酢酸、ＤＣＣは
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥＵはジシクロ
ヘキシル尿素、　ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＩＩ
ＩＣＣはエチルクロロホルメート、Ｅｔ２０はジエチル
エーテル、ＦＣはシリカゲル（メルク）、０．０４０〜
０．０６３闘上でのフラッシュクロマトグラフィー、Ｈ
Ｃｔ／ＴＨＦは無水テトラヒドロフラン中の乾燥ＨＣ１
＝　ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｈ
ＯＴｃｐは２．４．５−　）リクロロフェノール、１Ｂ
ｃｃｉｔイソブチルクロロホルメート、ｌＰｒ２０　ｔ
ｄジインプロピルエーテル、１ＰｒＯＨはイソプロピル
アルコール、ＭｅＯＨｉｊメチルアルコール、Ｍｓｃは
メチルスルホニルエトキシカルボニル、　ＮＭＭはＮ−
メチルモルホリン、ＰＫは石油エーテル、ＴＨＦはテト
ラヒドロフラン。

本発明は式 ％式％ 〔式中又は中性または酸性り一α−アミノ酸残基な表わ
し、 Ａは水素原子またはアシル、アラコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル、アルキルまたはアラルキルアミ
ノ保護基を表わし、Ｂは水素原子またはアシル、アルキ
ル、アラルキル、アルコキシカルボニルまたはアラルコ
キシカルボニルフェノール性ヒドロキシ保護基を表わし
、 ＹおよびＷは独立に中性のＬ−α−アミノ酸残基を表わ
し、 Ｃはヒドロキシ基、アミン基または式０Ｒ１ＮＨＥ　、
　ＮＲ２またはＮＨ−ＮＨ−Ｒ’　（式中Ｂは１１個ま
での炭素原子含有の＠釦、分枝鎖または環式（縮合寸た
は架倫壌を含む）アルキル基、フェニル基または７〜１
４個の炭素原子含有のアラルキル基を表わし、そしてＲ
′は水素原子、Ｒが表わしうるいずれかの基、１〜１１
個の炭素原子含有の直鎖、分枝鎖または環式脂肪族アシ
ル基、３〜１１個の炭素原子を有する直伸、分枝鎖また
は環式アルコキシカルボニル基またはアラルコキシカル
ボニル基を表わす）の基を表わす〕のベゾチドおよびそ
の薬物学的に許容しうる塩を提供するものである。

Ｘが表わしうる好ましいＬ−α−アミノ酸残基としては
ＧｌｕおよびＧｌｎがあけられる。

Ａが表わしうる好ましい末端アミン保護基としては（ア
シルタイプのものでは）ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル基、（ア
ラルコキシカルボニルタイプのものでは）ベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジク
ロロベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
および６，５−ジメトキシ−α、α′−ジメチルベンジ
ルオキシカルボニル基、（アルコキシカルボニルタイプ
のものでは）第三ブチルオキシカルボニル、１−メチル
−シクロブチルオキシ力ルポニル、アダマンチルオキシ
カルボニル、インボルニルオキシカルボニルおよびメチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基、（アルキルおよび
アラルキルタイプのものでは）トリチル、ベンジル、メ
チルおよびイソゾロビル基があげられる。

Ｂが表わしうる好ましいフェノール性ヒドロキシ保護基
としては（アシルタイプのものでは）アセチル分よびベ
ンゾイル基、（アルキルタイプのものでは）第三ブチル
基、（アラルキルタイプのものでは）べ゛／リジル２，
６−シクロヘキシルオ、１：　ヒ２−ニトロベンジル基
、（アルコキシカルボニルタイプのものでは）第三ブチ
ルオキシカルボニル基および（アラルコキシカルボニル
タイプのものでは）ベンジルオキシカルボニルおよび２
−ブロモベンジルオキシカルボニル基がおけられる。

Ｙが表わしつる好ましいＬ−α−アミノ酸残基としては
、工１ｅ、Ｌθｕ、　ＡｈｘおよびＰｈｅがあげられる
。

Ｗが表わしうる好ましいＬ−α−アミノ酸残基としては
Ｍθｔ　、　ＭｅｔＯおよびＡｈｘがあげられる。

Ｒ１たはＲ′が表わしうる好ましい意味としてハメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
第ニブチル、イソブチル、第三ブチル、　　２，２．２
−　トリフルオロエチル、シクロヘキシル、アダマンチ
ル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびフルオレニ
ルメチル基があげられる。

ｙが表わしうるアシル基の例はホルミル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、アダマ
ンチルカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよ
びシンナミルである。

Ｒ′が表わしうる好ましいアルコキシカルボニルおよび
アラルコキシカルボニル基はアルコキシカルボニルおよ
びアラルコキシカルボニルタイプの好ましいアミン保護
基Ａとして前記に記載したものである。

薬物学的に許容しうる酸または塩基との本発明のペプチ
ドの塩は本発明の範囲内にある。その様な酸付加塩は種
々の無機および有機酸例えば硫酸、燐酸、塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、スルファミン酸、ク
エン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香
酸、サリシル酸、グルフン酸、アスコルビン酸および関
連する酸から誘導することができる。その様な塩基付加
塩は種々の無機および有機塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンから誘導することができる
。

本発明はまた本発明のはブチド捷たけその薬物学的に許
容しうる塩を製造するための、所望ペプチドのアミノ酸
の順序で適当に保護されたアミノ酸またはズプチドを縮
合させ、必要に応じて保護基を除去し、そして場合ＫＪ
：り得られたペプチドをその薬物学的に許容しうる塩に
変換させることを包含する、方法をも提供する。

この合成は、本質的には、保護されたアミノ酸またはペ
プチドを適切に次々に縮合させることからなっている。

この縮合は得られるペプチドが所望の１６のアミノ酸残
基の配列を有している様に実施される。ポリペプチド化
学においてそれ自体は既知の方法で縮合させることので
きるアミノ酸およびペプチドは、ペプチド縮合形成に関
与しないアミン基およびカルボキシル基が適桶な保護基
にょクブロソクされている。

保護基は酸またはアルカリ処理によりおよび加水素分解
により除去させることができるものである。アミン基の
保護のためには、次の保護基例えばベンジルオキシカル
ボニル、第三ブチルオキシカルボニル、トリチル、ホル
ミル、トリフルオロアセチル、０−ニトロフェニルスル
フェニル、４−メトキシインジルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボ゛ニル６．５−ジメトキ
シ−α、α′−ジメチルベンジルオキシカルホニル捷た
はメチルスルボニルエトキシカルボニルが使用しうる。

カルボキシル基の保護のためには、次の保護基例えばメ
チル、エチル、第三ブチル、ばンジル、ｐ−ニトロベン
ジルまたはフルオレニルメチルが使用しうる。

脱保護基反応はそれ自体はポリペプチド化学に既知の方
法で実施しうる。

−１７）分子ノア　ミノ基と他の−の分子のカルボキシ
ル基のペプチド結合形成のための縮合は、活性ｆヒした
アシル誘導体例えば混合無水物、アジドまたは活性化エ
ステルを使用して、寸たけ遊離アミン基と遊離カルボキ
シル基とを縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド単独のまたはラセミ化阻止剤例えばＮ−ヒドロキンス
クンンイミドまたは１−ビトロキシベンゾトリアゾール
と組合せたものの存在下に直接的縮合させ名ことにょシ
実施することができる。この縮合は溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチル−２
−ビロリドン中で実施されうる。

反応温度は一り０℃〜常温でありうる。反応時間は一般
に１〜１２０時間である。合成のスキーム、保此基およ
び縮合剤はラセミ化の危険をさける様に選ばれる。

ＣがＯＲを表わしている場合のペプチドは、例エバ適当
なアルコールでエステル化されたＣ−末端アミノ酸から
出発して製造される。ＣがＯＨを表わしているペプチド
は例えばＣがＯＲを表わしているペプチドの加水分解に
よって製造することができる。ＷがＮＲ２、ＮＨＲまた
はＮＲ２を表わしているはプチドは相当するエステルの
加アンモニア分解または適当々アミンでアミド化したＣ
末端アミノ酸から出発して製造することができる。

本発明のヒドラジドまたは置換ヒドラジド誘導体は、Ｎ
−保護ペプチドまたはアミノ酸な適当に置換ζせたヒド
ラジン例えばペンジルカルバモート、第三ブチルカルバ
モート、アダマンチルカルバモート、フェニルヒドラジ
ン捷たはアダマンチルヒドラジンと縮合させることによ
り、またはＮ−保護ペプチドまたはアミノ酸ヒドラジド
を適当なアルキル化剤例えばアルキルクロリドと、また
は適当なアシル化剤例えばベンジルクロロホルメート、
第三ブチルクロロホルメート、ジ第三ブチルジカーボネ
ートまたはアダマンチルフルオロホルメートと反応させ
ることにより製造はれる。

本発明のペプチドおよびそれらの薬物学的に許容しうる
塩は人または動物体の治療処置法において有用である。

大脳脳室内投与によって、本発明の化合物は脳下垂体プ
ロラクチンの分泌を刺戟すること、実験動物の刺戟に対
する行動テストにおいて、鎮静および脱条件づけ効果を
示すこと、食物特に炭素食物′の膜通過テストを阻害す
ること、体温を低下きせること、そして下熱効果を有し
ていることが見出はれた。

プロラクチン遊出増加は、ブロク・ツク・エクスプ・パ
イオル・メト（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏａ、　Ｋｘｐ、　Ｂｌ
ｏｌ。

Ｍｅｄ、）１３０，７９３〜７９７（１９６９）　　に
提案されている方法によって評価された。

その行動効果はアニム・ビヘブ−ｒ　（Ａｎｊｍ、　Ｂ
ｅｈａｖ、）２１．２０５〜２３５（１９７３）に記載
の方法により、ラットを使用したテストにより評価され
た。

腸の運動性の阻害は、ジエイ・ファルマフル・エクス・
チル（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ
ｒ、）　９７＋１５７（１９４９）の「トランジット・
チャコール・ミール」テストを使用して、ラットで評価
された。

本発明は更に、本発明の化合物またはその薬物学的に許
容しうる塩を、薬物学的に許容しうる希釈剤または担体
との混合物として含准する薬用組成物を提供するもので
ある。更に、これら製剤は活性成分の直接的または遅延
放出での投与をすることができる。

本発明の好ましいペプチドは以下のように記載きれる。

Ｇｌｐ−Ｇｌｕ−Ｉｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｐｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−Ｍｅ
　ｔ　−０Ｈ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−
−−−−−−−−ＯＭｅ−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−Ｎ［（２−−−−（）Ｉｎ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ＯＨ−−−
−ｔ）ｌｎ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−
ＯＭｅ−−−−Ｇｌｎ−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−
−−−−−ＮＨ２−一−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−Ｌｅｕ−−−
−−−−−−−−−−ＯＨ−−−−−−ｍ−−−−−−
−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−Ｌρ
ｕ−−−−−−−−−−−−−ＯＭｅ−−−−−−−−
−一−−−−−−−−−−一−−−−一−−−−−−−
−−−Ｌｅｕ−−−−−−−−−−−−−ＮＩ（２−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−Ａｈｘ−−−−−−−−−−−−−
ＯＨ−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−
−一一−−−−−−−−−−艙Σ−−−−−−−−−−
−−−ＣＭｅ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−Ｎｙ、−−−−−
−−−−−−−−Ｍ（２−−−−−−一−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−Ｐｈｅ
−−−−−−−−−−−−−ＯＨ−−−−−−−−−−
−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−Ｐｈｅ−−−−−−−−−−−−−ＯＭｅ−−−−−
−−−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−一−Ｂ冗−−−一一一一−〜−−−−Ｎ［（２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−Ｍｅｔ
ｅ−ＯＨ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−ＭｅｔＯ−ＯＭｅ−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−Ｍｅｔｏ−ＮＨ２−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−
−−−−−−−−−−−−Ａｈｘ−ＯＨ−一−−−−−
−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−−−
−−−−−一−−−−−−−−−−へｈｘ−ＯＭｅ−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−Ａｂｘ−
ＮＨ２以下の実施例は本発明を限定することなしにこれ
を説明することを意図するものである。Ｒｆは層厚さ０
．２５ｍｍ、長さ２０αの出来上りシリカゲルプレート
６０Ｆ２５４（メルク社）上で、以下の展開剤糸を使用
して測定される。

Ａ、ベンセン／ベンジン（６０〜８０）／酢酸エチルー
、、　７０／１０／４０　（容量基準）Ｂ、ベンゼン／
酢酸エチル／酢酸／水＝１００／１００／２０／１０　
（容量基準、上相）Ｃ，ベンゼン／酢酸エチル／酢酸／
水＝１００／１００／４０／１５　（容量基準、上相）
Ｄ、　　ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４／１／１（容量
基準） Ｆｉ、　　ｎ−ブタノール／酢酸／水／ピリジン＝４／
１／１／１　（容量基準） ＴＬＣ分析は１８〜２５Ｃの範囲の温度で実施される。

Ｒｆ値は従って±５％変動しうる。融点はトラトリ装置
を使用して、回数キャピラリー中で測定きれたものであ
り補正はでれていない。

はとんどの誘導体は溶融の前に軟化しそして分解する。

結晶化、沈殿または粉砕用の溶媒はカッコ内に報告され
ている。

高電圧低電気泳動はフェログラフ・オリジナル・フラン
クフルトタイゾロ４装置を使用して、シュライヒアー・
アンド・シェル・ペーパー扁２３１７上で、１）８１．
２（蟻酸：酢酸：水二１２６：１００ニア７７）ｃ１６
００ｖ（４０ｖ／ｃｒＲ）で、オヨびｐＨ５、８”　（
ピリジンニ酢酸；水：　４５０：５０：４５００）で１
４０ｏｖ［３２，５ｖ／σ）で実施きれる。生成物はｐ
Ｈ１，２（Ｆｌ：１．２）およびｐＨ５，８（ＩＣｓ、
ａ　）のＧｌｕに相対的なそれらの易動度により特性づ
けされる。

・ 旋光度は、特記されていない限りは、メタノール中Ｃ−
１の濃度で、パーキンエルマー１４１ボラリメーターを
使用して光′１的に測にされる。

実施例 Ｇｌｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１８−Ｔ７ｒ−ＰｒＯ−Ｍｅ
ｔ−ＯＨ（Ｘ）ＧＶ）の製造 ステップ１．　　Ｂｏａ−Ｔｙｒ−ＰｒｏＯＨ（１）イ
・ベゾチド・プロティン・リス（ｒｎｔ、　Ｊ。

Ｐｅｐｔｌｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）　（１９
８１）、　１７＋　２６３〜２７２）を、室温および大
気圧下で、３．５１９の１０％パラジウム−炭素の存在
下に水素化させた。濾過により触媒を除去し、そして溶
液を真空下に濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ
、そして真空下に生成物が沈殿するまで濃縮した。沈殿
形成は、ジエチルエーテルと石油エーテルの混合物で希
釈することによって完了はせた。１１゜３５ｔ（定量的
収量）の化合物１が得られた。ｍ、ｐ、１２４〜１６２
℃（泡状物質）；〔α〕名８−２８，０°ｉ　Ｒｆ　Ｂ
　　０．４５　ｉ　Ｆ！５．８　０．５５゜ステップ２
．　、ＢＯｅ−Ｔ７ｒ−Ｐｒ（１７Ｍθｔ−ＯＭｅ　（
１１）６０−の無水ＴＨＦ中のｉ、、　１．３５　ｆ　
（３０ｍｍｏｔ）のＢｏｃ’−Ｔｙｒ−Ｐｒ、ｂＯＨ（
１）の溶液に３．３７−（３０ｍｍｏｔ）のＮＭＭおよ
び２．９７ｍ／！（３０ｍｍｏｔ）のＥＣＣを一１２℃
の温度で連続的に加えた。

この温度で２分Ｂ攪拌した後、ＤＭＦ　４　［］　ｄ、
中の５．９９　ｔ　（３０ｍｍａｔ）のＨＣＬ、　Ｈ−
Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（ケム・ファームーブＡ／　（Ｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　（１９６８Ｌ１６
．１３４２）および３．３７−のＮＭＭ　（３（ｌ　ｍ
ｍｏＬ）を加えた。反応混合物を４５分間−１２Ｃで、
および９０分間０〜１５℃で攪拌し次いで塊からＦ別し
、そして真空中で、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶
解させ、そして１Ｍクエン酸、１Ｍ重炭酸ナトリウムお
よび水の塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に数回洗った
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥きせそして真空
中で溶媒を蒸発させた。Ａｃ０Ｋｔから化合物■が固体
泡状物質１４．９２１９５％収率）として得られた。〔
６兆８−４４．９°ｉ　ＲｆＡＯ，３７ｉ　ＲｆＢ　Ｑ
、６７゜ステップ３．　　ＨＣｔ、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ
−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（Ｉｌｌ）１４．７０　ｊ’　（２
８，０７ｍｍｏｔ）のＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅ（ＩＩ）を、室温で６．５ＭのＨＣ！ｔ／ＴＨ
Ｆ溶液１５０−に溶解嘔せた。３０分後ＢＯＣ除去は完
了した。そして溶液を大過剰のｇｔ２ｏで希釈すると生
成物の沈殿が得られた。Ｉ　Ｐｒｏ）Ｌ／Ｅｔ　２０か
ら再結晶化後１１．７５ｆの化合物Ｉｌｌ　（９１％収
率）が祠られた。

ｍ、ｐ、７８℃（泡）；〔α）Ｄ−３２，７°ｉ　Ｒｆ
ｐ　０，５２　ｉＫｌ、２０．７Ｂ。

ステップ４．　　Ｂｏｃ−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍ
ｅｔ、−ＯＭｅ　（ＩＶ）５０−の無水ＴＨＦ中の予冷
却（０℃）したＩ　Ｚ４２ｆ（７５，６５ｍｍｏＬ）の
Ｂｏａ−工１ｅ−ＯＨ溶液に７、７７　ｔ　（３７，６
６ｍｍｏＬ　）のＤＣＣを加えた。６０分後形成したＤ
ｃｇＵを濾過により除去し、そして５０−のＤＭＦ中の
ｊ　ｉ、５５ｆ（２５，１１ｍｍｏｔ）のＨＣｌ、Ｈ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（Ｉｌｌ）と２．８
２ｍｌ　（２５，１１ｍｍｏＬ　）のＮＭ′Ｍの溶液を
加え、そして室温で９０分間反応させた。溶媒を真空下
に除去し、そして生成物をステップ２に記載の様にして
洗浄することによシ一部精製させた。化合物■はＡｃ０
Ｋｔ　：　ｎ−ヘキサン９：１で溶出させるＦＣで精＃
はせた後純粋な形で得られた。１０．３９ｆ（６５％収
率）の化合物■がＫｔ　２０／ｉ　Ｐｒ　２０から単離
された。ｍ、ｐ。

５５℃（泡〕；〔α３名６−６２．４°ｉ　ＲｆＡＯ，
３０ｉ　ＲｆＢ　Ｏ，６９゜ステップｓ、　　ａｃｚ、
Ｍ−工：Ｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（Ｖ
）１　ａ２０ｆ　（１６，０１８ｍｍｏｔ）のＢｏｃ−
４１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（Ｆ／）を
室温で、酢酸中の塩化水素飽和溶液１００ｍ１に溶解さ
せた。３０分後にＢＯＣ除去は完了した。そして溶媒を
真空下に除去した。

残渣をメタノールに溶解させそして溶液を濃縮乾固させ
た。７．３４ｆ（８０％収率）の化合物Ｖか１ＰｒＯＨ
／ＩＰｒ　２０から得られた。ｍ、ｐ−１１５〜１２９
℃；〔α）Ｐ　　３４゜７°１ＲｆＤＯ，６８ｉＫ１，
２０．６’８ｎステツプ６、　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ（Ｖ）３．４５ｆ（ろ［１ｍｍｏＬ）のＨ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨを室温で１５ゴの２Ｍ水酸化ナトリウムに溶
解略せた。この溶液な０℃に冷却し、６０ｍ１のＤＭＦ
で希釈し、そして溶媒を真空中で３５Ｃで除去した。残
渣を１２０ＷＴＩ！ノＤＭＦＶｃＭ濁はせ、そして１２
．０９ｆ（２５ｍｍｏＬ）のＢｏａ−Ｔｒｐ−ＯＴｃｐ
　（ジェイ・ケム・ツクＤ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）
（Ｃ）（１９６７）　２６３２〜２６３６）を加えた。

この反応混合物を２時間室温で攪拌し、次いで真空下に
蒸発させた。

残渣を水に溶解させそして酢酸エチルで数回　Ｃ洗った
。水性層を０℃に冷却し、塩化水素の５Ｎ水性溶液でｐ
Ｈ２の酸性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和塩化す）ＩＪウム（水性）溶液で中性となるまで
洗い、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒
を真壁中で除去した。化合物■がｇｔ２ｏ、’＞辻から
得られた。

（９，５３？、９５％収率）：ｍ、ｐ、１００℃；〔α
几−２４，２°；　ＢｆＢ　Ｏ，５５ｉ　Ｅ５４０．３
９　。

ステップ７、　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｒｏ−ＯＥｚｌ　（Ｖｌｌ）９、３５９　（２３，２９
ｍｍｏ４　）のＢｏＣ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＯＨ（■）お
よび７．８９９　（２５，２９ｍｍｏｔ）のＨＣｔ、Ｈ
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＢＺＩ　（ジエイ・アム・ケム・
ツク（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

ｓｏｃ、）（１９７０）９２．６１９１〜６１９Ｂ）か
ら出発して、そしてステップ２に記載の様に操作して、
但し縮合剤として′１ＢＣＣを使用して、１２．１４ｆ
（７６％収率）の化合物■が１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０か
ら得られた。ｍ、ｐ、１３７℃：　〔ａ〕４２−１５４
．９°１ＲｆＢＯ，５０゜ ステップ８．　　Ｂｏａ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｒｏ−ＯＲ（ｉｌｌ）１１．９５ｉｉ’（１７，４２ｍ
ｒｎｏｔ）のＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ
−ＯＢＺＩ　（■）から出発して、そしてステップ１の
記載の様にして操作して、７．７８９　（７５％収率）
の化合物■がｉ　ＰｒＯＨ／Ｉ　Ｐｒ　２０から得られ
た。ｍ、ｐ。

１３９〜１４７℃（ｄ）＋［α’］ｊ”−１４７，９°
ｉ　ＦｌｆｏＯ，４３；凡５，８［］、３２゜ ステップ９．　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−Ｍｅｔ−ＯＭｓ　（Ｉ
Ｘ） ７．５９？（１２，４０ｍｍｏＬ）のＢｏｃ　−Ｔｒｐ
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ−ＯＨ（■）と１．７８ｆ
（１２，４０ｍｍｏＬ）のＨＯＢＴの１００−の無水Ｔ
ＨＦ中の予冷却（０℃）した溶液に、２．５６　ｆ　（
１２，４０ｍｍｏｔ）のＤＣＣを加えた。５分後、この
活性エステルの溶液を１００−のＤＭＦ中のＨＣｔ、Ｈ
−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　（Ｖ）　
（７，１１？。

１２．４０　ｍｍｏｔ）と１．３９ｍ（１２，４０ｍｍ
ｏｔ）のＮＭＭの冷溶液に加えた。この混合物を０℃で
６０分間反応式せ、次いで反応が完了するまで、室温で
反応きせた。ＰｉｌｄによってＤＣＩＩＣＵを除去し、
そして溶媒を真壁中での蒸発により除去した。次いでス
テップ２に記載の様にして洗浄することによって生成物
をイ゛＾°製式せた。最終的に生成物■は１Ｐｒｏｈ／
ｌＰｒ２０から単離された。（９，６７Ｆ、７０％収率
）　：　ｍ、ｐ、　１２５〜１３５℃；〔α’］Ｄ−１
５５．７°：Ｒｆｏ０．５２゜ ステップ１０．　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−Ｉ］、ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｘ
） ９．３Ｏｒ（８，３５ｍｍｏｔ）のＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｃ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅ
ｔ−ＯＭｅ　（■）を室温で１時間８０ｒｌの１Ｎ水酸
化ナトリウムでけん化泗せた。この溶液を水で希釈し、
Ｏ’ＣＫ冷却し、５　Ｍの塩酸水性溶液でｐＨ２の酸性
とし次いでクロロホルムで０回抽出した。集めた有機層
を飽和塩化ナトリウム（水性〕溶液で中性となる寸で洗
い、そして無水ω１を酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥させ、
そして真空下に溶媒を除去した。７．１６９　（７８％
収率）の化合物ＸがｌＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から得られ
た。ｍ、ｐ。

１４７〜１６３℃：〔α：］Ｄ　−１４８９″１Ｒｆｃ
Ｏ，２６；Ｅ５．８０．１７゜ ＜Ｎテップ１１．　　ＨＣＯＯＨ，Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−
ＯＨＣＭ） ６．９５Ｆ（６，３２ｍｍｏｔ）のＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅ
ｔ−ＯＲ（Ｘ）を７０−のＨＣＯＯＨに室温で溶解させ
た。完全なりＯＣ除去後、この溶液を大過剰のｘｔ２ｏ
で希釈することにより生成物を沈殿させた。ＭｅＯＨ／
Ｅｔ２０から再結晶化後５，９５（９０％収率）の化合
物Ｘが得られた。ｍ、ｐ、　１６３〜１７１℃（ａ）；
［α）Ｄ　−１２７，３°ｉ　Ｒｆｐ　Ｏ，４４ｉ　Ｅ
ｌ、２１］、４５Ｇ１ｕ。

ステップ１２．　　ＨＣｔ、Ｈ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−
Ｚ　（Ｍ）１２．８８　ｔ　（３０ｍｍｏｔ）のＴ３ｏ
ｃ　−Ｔｙｒ−ＮＨ−ｋＪＨ−Ｚ（（１９７２）ジエイ
・アム・ケム・ツクＪ−Ａｍ。

Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、９４．６１７０〜６１７８）を室温
で、１６０−の３．５　Ｍ　ＨＣ１／ＴＨＦ浴液に溶解
させた。３０分径、Ｂｏａ除去は完了した。そして溶媒
を真空下に除去した。ｐｇから９．８８　ｒ　（９０％
収率）の化合’ｆｔｊ　Ｘ［ｌ　カｈ　ラレタ。ｍ、ｐ
、　８７〜９２°（泡）；〔α〕２２−２６．６°ｉ　
ＲｆＤＯ，７４ｉ　１１，２０．８２　。

ステップ１３．　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−Ｎ
Ｈ−Ｚ　（Ｘ川）５．６５ｒ（２６，２４ｍｍｏｔ）の
Ｂａｃ−Ｐｒｏ−ＯＨと９６０（２’Ｓ、２４ｍｍｏＬ
）のＨＣｔ、Ｈ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ，−Ｚ　（Ｘｌｌ
）から出発し、そしてステップ２に記載の様に操作して
、１１．０５ｒの粗生成柳川が得られた。化合物■を更
にＡｃ０Ｆｉｔ二ｎ−ヘキサン−８＝２で溶出させるＦ
Ｃにより、精製させると８．４３ｒ（６１％収率）がＭ
ｅ　ＯＨ／Ｊ　Ｐｒ　２０から得られた。ｍ、ｐ、　１
０５〜１１７　’Ｃｉ〔α］、：２−５５．９°ｉ　Ｒ
ｆＡＯ，３４；　ＲｆＢＯ，６８゜ステップ１４．　　
ＨＣｔ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　（ＸＩ
Ｖ）８．３０？（１５，７６ｍｍｏｔ）のＢｏｃ−Ｐｒ
ｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−１ｔＪＨ−Ｚ（Ｘｌｌｌ）から出発
しそしてステップ３に記載の様に操作すると、７．３０
　ｆ　（９０％収率）の化合物Ｘ■が１　ＰｒＯＨ／ｉ
　Ｐｒ　２０から得られた。ｍ、ｐ、　１２８〜１３３
℃（泡）１〔α〕４２−２８．１°＋ＲｆＤＯ，４９ｉ
Ｅｌ、２０．７６Ｇ１ｕ。

ステップ１５．　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）−０Ｔｃ
ｐ　（ＸＶ）７、３０　？　（２０ｍｍｏｔ）のＢｏａ
−Ｌｙ８（Ｍｅｃ）−０８（ヘルプ・シム・アクタ（１
９７５）　（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ）５８
、２１０６〜２１２９）と３．９５　ｔ　（２０ｍｍｏ
ｔ）のＨＯＴｃｐの２００ｄＯＡｃＣＩＫｔ中の冷（０
℃）溶液に、４．１２７ｆ（２０ｍｍｏｔ）のＤＣＣを
加えた。３０分間０℃に置いた後、混合物を一晩室温で
反応づせた。濾過によりＤ（ＪＵを除去し、そして溶媒
を真空中で除去した、７．８５ｆ（６Ｂ％収率）の化合
物ｘｖがＡｃ０Ｅｔ／Ｉ　Ｐｒ　２０から得られた。〔
α〕ｊ”　−２４，７°；ＲｆＢ　Ｏ，６７ｉ　ｍ、ｐ
、　１１２／−１１７℃。

ステップ１６．　　Ｂｏａ−Ｉｙｓ（ＭＩｌｌｃ）−Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＴＴ−Ｚ　（ＸＶＩ）６．１５
９　（１５，２ＢｍｍｏＬ）のＨＣｔ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　（ＸＩＶ）と１．４９ｒｎｔ（
１３，２８ｍｍｏｔ　）のＮＭＭの７０−のＤＭＦ中の
溶液に７．６５９　（１り、’２８ｍｍｏｔ）のＢｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）ＯＴｃｐ（ＸＶ）を加え、そしてこ
の混合物を一晩室温で反応させた。溶媒を真空中で除去
し、そして残漬を、漸増量のＭｅＯＨ（２％から５チ）
を含有するＡｃｏＥｔで溶出させるＦＣにより精製させ
た。７．４８．９（７０％収率）の化合物ＸＶＩが１Ｐ
ｒＯＨ／１Ｐｒ２０から得られた。ｍ、ｐ、７４〜８２
℃（泡）；〔α）／２−ｓｔｏｏ；’ＲｆＣ０，４２゜
ステップ１７．　　Ｈｅ１．Ｈ−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）　−
Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ（ＸＶ） ７．３５ｇ　（９，１３ｍｍｏ））のＢｏｃ−Ｌｙｓ　
（Ｍｓｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−ＺＩ　ＸＶ
）を７５ｍ１＋の３．５　Ｍ　Ｉ（Ｃ４／’ｒＨＦ　ｆ
ｄ液に溶解させた。４０分後、Ｂｏｃ除去は完了した。

そして溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に
溶解させ、そして活性炭で処理した。５．７５ｇ（８５
％収率）のｆヒ合物Ｘ■がＭｅＯＨ／ＡＣＯＥｔ／Ｐｇ
から得られた。ｍ、ｐ、１０５〜１１７℃（泡λ；〔α
〕６２−２６．７°；　Ｒｆｐ　Ｏ，３７：　Ｅｌ、２
０．６２゜ステップ１８．　　ＨＣｔ、Ｈ−Ｇｌｕ（Ｏ
Ｂｚｌ）−ＯＮｂ　（Ｘ％ｆｆ１）７．０９ｆ　（１５
ｍｍｏ２．）のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）ＯＮｂ（ヘ
ルプ・シム・アクタ（１９５９）　（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈ
ｉｍ、　Ａｃｔａ）４２．９７２〜９７７）から出発し
そしてステップ１２に記載の様に操作することによって
、５，８３１（９５％収率）の化合物層がＭ　ｅＯＨ／
Ｉ　Ｐｒｏ）Ｌ／ｉ　Ｐｒ　２０から得られた。ｍ、ｐ
、　１１２〜１１９℃；〔咲２＋６７°；ＲｆＤＯ，７
０；　ｚ、７０．９６゜ ステップ１９．　　Ｚ−Ｇｌｐ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−
ＯＮｂ　（ＸＤ□五６４ｔ（１３，８２ｍｍｏｌ）のＺ
−Ｇｌｐ−ＯＨおよび５６５Ｆ（１３，８２ｍｍｏｔ）
のＨＣｔ、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）ＯＮｂ　Ｃ層）から
出発しそしてステップ２にＥＣ載の様に操作することに
よって７．２５ｔＣ８５％収率）の化合物ＸＫがＭｅＯ
Ｈ／Ａｃ０Ｅｔ／Ｉ　Ｐｒ　２ｏから得られた。ｍ、ｐ
、１４７〜１５１℃；〔α几２−１２．６°（ｃ−１、
ＤＭＦ　）　；　ＢｆＡＯ，４３１ＲｆＨｏ、　６４　
。

ステップ２０．’　　Ｚ−Ｇ’１Ｌｐ−Ｇ：Ｌｕ（ＯＢ
ｚｌ）−０Ｈ（ＸＸ）６００−の９０％酢酸中の０℃に
冷却した′１１０？　（１１，４９ｍｍｏｌ）のＺ−Ｇ
ｌｐ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＮｂ　（ＸＸ）の溶液に
、６．６２の亜鉛ダストを少しづつ添加した。２時間後
過剰の亜鉛ダストを沖過により除去し、そして溶媒を真
空中で除去した。油状残渣を水飽和Ａｃ０Ｅｔにとり、
そして沈殿を戸別した。１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で有
機層を数回抽出した。水性溶液な０℃に冷却し、５Ｍの
水性塩化水素溶液でｐＨ２の酸性とし、次いでＡｃ０Ｆ
ｉｔで数回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム（水性）溶液で中性になるまで洗い、そして無水硫酸
ナトＩＪウム上で乾燥させた。４，７１７（８５％収率
）の化合物ＸＸがＭｅＯＨ／町Ｏから得られた。Ｒｆｃ
Ｏ，３０ｒ　ＲｆＤＯ，６５；　Ｅ５，８０．５４゜ス
テップ２　ｔ　　ｚ−ｏｌｐ−Ｇｌｕ（ｏＢｚ：ｃ）−
Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）−ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　
（ＸＸＩ） ３．６４？（７５５ｍｍｏＬ）のＺ−Ｇｌｐ−Ｇｌｕ（
ＯＢｚｌ）−０Ｈ（ＸＸ）と５．６０　ｔ　（７，５５
ｍｍｏｔ）のＨＣｔ、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）−Ｐｒｏ−
Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　（Ｘ■）から出発し、そして
ステップ２に記載の様に操作することによって、但し、
洗浄の間の溶媒としてメチレンクロリドを使用すること
によって、７．０７９の部分精製生成物が得られた。そ
れ以上の′＃Ｉ製はＣＨ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ＝９５
＝５で溶出させるＦＣにより達成された。５７４ｔ（６
５％収率）の化合物へがｉ　ＰｒＯＨ／Ｉ　Ｐｒ　２０
から得られた。ＲｆｃＯ，１７：ＲｆＤｏ、６７゜ステ
ップ２２．　　（ｕｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）−Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ＋（ＸＸＩＩ） ５．６０　？　（４，７９ｍｍｏｔ）のｚ−Ｇｌｐ−Ｇ
ｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｍｅｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ
−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　（ＸＸＩ）を７０ｍ１のＤＭ、Ｆ甲
で、室温で、２．８９の１０％パラジウム炭の存在下に
水素化でせた。触媒な沖過により除去し、そして溶媒を
真空中で除去した。３．３０　ｆ（８５％収率）の化合
物産がｉ　ＰｒＯＨ／ｉ　Ｐｒ２０から得られた。Ｒｆ
ＤＯ，２４ｉ　Ｊ、２０．５２゜ステップ２３．　　Ｇ
ｌｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ（Ｍｓｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒ
−ｏ−Ｍｅｔ−ＯＨ（ＸＸＩ［ｌ） ０℃に冷却させた４、０４９　（３，８７ｍｍｏｔ）の
ＨＣＯＯＨ，Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工
１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−ＯＨ（ＸＩ）の４０ｍ
１のＤＭＦ中の溶液に、無水ＴＨＦ中の４Ｍの塩化水素
浴ｉ１．１６ｍ１！を加えた。この溶液を真空中で濃縮
し、残渣な４０−のＤＭＰ　［俗解させ、そして真壁中
で再び０縮させた。３．１Ｄ）（３８７ｍｍｏＡ　）の
Ｇｌｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ　（ＭＢｃ　）−Ｐｒｏ−Ｔｙ
ｒ−Ｎｕ−ＮＨ２の（ＸＸＩＩ）　５０　ｍノ無水ＤＭ
Ｆ中の溶液に２．４２ｍＡ（９，６７ｍｍｏｔ）の無水
ＴＨＦ中の４Ｍ塩化水素溶液および０．５０ｍ１（４，
２５ｍｍｏｔ）のｎ−ブチルナイトライドを一３０℃の
温度で連続的に加えた。−１５℃で６０分攪拌後、１．
５２−（１３，５３ｍｍｏＬ）のＮＭＭを加え、次いで
４０ゴのＤＭＦ中の、冷却（−６０℃）させた、４．０
１　？　（３，８７ｍｍｏｔ）のＨＣｔ、Ｈ−Ｔｒｐ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍ
ｅｔ−ＯＨ（このステップの前記に記載の様にして！！
！遺されたもの）と０．８７ｍ１　（７，７３ｍｍｏＬ
）のＮＭＭの溶液を加えた。この反応混合物を一９℃で
６日間反応させ、そして次いで塩を戸別させた。溶媒を
真空中で除去し、そして生成物を、ＤＭＦで溶出させる
セファデク・スＬＨ−２０ゲルクロマトグラフィーによ
り一部精製させた。３．９９ｆ（５Ｂ％収率）の化合物
ＸＸ■がｊＰｒＯＨ７ＡｃＯＥｔ／ｊＰｒ２０から得ら
れた。１（ｆｐ　Ｏ，４３；ＲｆＥＯ，５８；　Ｅ５．
８０．３６゜ステップ２４．　Ｇｌｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｅ
−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
工ｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−０）ｉ、ＨＣｔ（Ｘ
ＸＩＶ）５．７　９　　（２，０８ｍｍｏｔ）のＧｌｐ
−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ　（Ｍｓｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉ’ｒｏ−工１ｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒ
ｏ−Ｍｅｔ−ＯＨ（ＸＸｕｌ）を室温で３７ｆｎ７！の
ＭｅＯＨに溶解させた。７．５／２．２５１０．２５の
ジオキャン／メタノール／８Ｍ水酸化すトリウムよりな
る溶液１８４献を加えた。この混合物を室温で５分間反
応させ、次Ａで０℃に冷却後、４６ｍ１．のＨＣｔ　Ｉ
　Ｎを加えた。真空中で溶媒を除去し、そして粗生成物
をＭｅＯＨ／に↑、２ｏから単離した。化合物ＸＸ■を
向流分配法によって、浴媒糸、ｎ−ブタノール／酢酸／
エナルアルコール／水−５；に１：８を使用して精製し
た。

１．２５ｒ（６０％収率）がＭｅＯＨ／ｉ　ＰｒＯＨ／
ｉ　Ｐｒ２０から得られた。ＲｆＤＯ，２３；　ＲｆＥ
Ｏ，４０；　Ｅ、、２０．３８；　Ｅ５，８０１３゜ 特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルパ・ソシ
エタ・はル・アツイオーニ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは中性または酸性Ｌ−α−アミノ酸残基を表わ
   し、 Ａは水素原子またはアシル、アルコキシカルボニル、ア
   ラルコキシカルボニル、アルキルまたはアラルキルアミ
   ノ保護基を表わし、 Ｂは水素原子またはアシル、アルキル、アラルキル、ア
   ルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルフェ
   ノール性ヒドロキシ保護基を表わし、 ＹおよびＷは独立に中性のＬ−α−アミノ酸残基を表わ
   し、 Ｃはヒドロキシ基、アミノ基または式ＯＲ、ＮＨＲ、Ｎ
   Ｒ＿２またはＮＨ−ＮＨ−Ｒ′（式中Ｒは１１個までの
   炭素原子含有の直鎖、分枝鎖または環式アルキル基、フ
   ェニル基または７〜１４個の炭素原子含有のアラルキル
   基を表わし、 そしてＲ′は水素原子、Ｒが表わしうるいずれかの基、
   １〜１１個の炭素原子含有の直鎖、分枝鎖、または環式
   脂肪族のアシル基、３〜１１個の炭素原子を有する直鎖
   、分枝状または環式アルコキシカルボニル基またはアラ
   ルコキシカルボニル基を表わす）の基を表わす〕のペプ
   チドおよびその薬物学的に許容しうる塩。 ２）ＸはＧｌｕまたはＧｌｎを表わしている、前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ａがホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、
   プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル
   、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
   ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジル
   オキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニ
   ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、３，５−ジ
   メトキシ−α，α′−ジメチルベンジルオキシカルボニ
   ル、第三ブチルオキシカルボニル、１−メチル−シクロ
   ブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
   ル、イソボルニルオキシカルボニル、メチルスルホニル
   エトキシカルボニル、トリチル、ベンジル、メチルまた
   はイソプロピル基を表わしている、前記特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の化合物。 ４）Ｂがアセチル、ベンゾイル、第三ブチル、ベンジル
   、２，６−ジクロロベンジル、２−ニトロベンジル、第
   三ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
   または２−ブロモベンジルオキシカルボニル基を表わし
   ている、前記特許請求の範囲のいずれか一項に記載の化
   合物。 ５）ＹがＩｌｅ、Ｌｅｕ、ＡｈｘまたはＰｈｅを表わし
   ている、前記特許請求の範囲のいずれか一項に記載の化
   合物。 ６）ＷがＭｅｔ、ＭｅｔｏまたはＡｈｘを表わしている
   、前記特許請求の範囲のいずれか一項に記載の化合物。 ７）ＲまたはＲ′がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
   ソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチル、第
   三ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロヘ
   キシル、アダマンチル、フェニル、ベンジル、フェネチ
   ルまたはフルオレニルメチルを表わしている、前記特許
   請求の範囲のいずれか一項に記載の化合物。 ８）Ｒ′がホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル
   、プロピオニル、ブチリル、アダマンチルカルボニル、
   ベンゾイル、フェニルアセチル、シンナミル、ベンジル
   オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−
   ジクロロベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジ
   ルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボ
   ニル、３，５−ジメトキシ−α，α′−ジメチルベンジ
   ルオキシカルボニル、第三ブチルオキシカルボニル、１
   −メチル−シクロブチルオキシカルボニル、アダマンチ
   ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルま
   たはメチルスルホニルエトキシカルボニルを表わしてい
   る、前記特許請求の範囲のいずれか一項に記載の化合物
   。 ９）Ｇｌｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ
   −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−
   Ｍｅｔ−ＯＨである、前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １０）人または動物体の治療処置法に使用するための前
   記特許請求の範囲第１項記載のペプチドまたはその薬物
   学的に許容しうる塩。 １１）脳下垂体プロラクチン分泌刺戟に使用するための
   前記特許請求の範囲第１０項記載のペプチドまたはその
   塩。 １２）鎮静剤または脱条件づけ剤として使用するための
   、前記特許請求の範囲第１０項記載のペプチドまたはそ
   の塩。 １３）食物の腸通過の遅延に使用するための、前記特許
   請求の範囲第１０項記載のペプチドまたはその塩。 １４）体温低下において、または下熱剤として使用する
   ための、前記特許請求の範囲第１０項記載のペプチドま
   たはその塩。 １５）前記特許請求の範囲第１項記載のペプチドまたは
   その薬物学的に許容しうる塩を製造するための、所望ペ
   プチドのアミノ酸の順序で適当に保護されたアミノ酸ま
   たはペプチドを縮合させ、必要に応じて保護基を除去し
   、そして場合により得られたペプチドをその薬物学的に
   許容しうる塩に変換させることを包含する、方法。 １６）出発Ｃ末端アミノ酸Ｗをエステル化させてＣがＯ
   Ｒを表わしているペプチドを生成させる、前記特許請求
   の範囲第１５項記載の方法。 １７）この様にして得られたペプチドを加水分解させて
   、Ｃがヒドロキシ基を表わしているペプチドを生成させ
   る、前記特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８）この様にして得られたペプチドをアンモニア分解
   またはアミノ分解にかけてＣがＮＨ＿２、ＮＨＲまたは
   ＮＲ＿２を表わしているペプチドを生成させる、前記特
   許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９）出発Ｃ末端アミノ酸Ｗをアミド化させて、ＣがＮ
   Ｈ＿２、ＮＨＲまたはＮＲ＿２を表わしているペプチド
   を生成させる、前記特許請求の範囲第１５項記載の方法
   。 ２０）出発Ｃ末端アミノ酸ＷまたはＮ−保護された得ら
   れたペプチドを置換ヒドラジンと縮合させて、ＣがＮＨ
   −ＮＨ−Ｒ′を表わしているペプチドを生成させるかま
   たはこれをヒドラジンと反応させ次いでアルキル化剤と
   反応させて、ＣがＮＨ−ＮＨ−Ｒ′（式中Ｒ′は前記特
   許請求の範囲第１項定義のアルキル基である）を表わし
   ているペプチドを生成させる前記特許請求の範囲第１５
   項記載の方法。 ２１）前記特許請求の範囲第１項記載のペプチドを製造
   するための、実施例に以下に実質的に記載されている方
   法。 ２２）活性成分として、前記特許請求の範囲第１項定義
   のペプチドまたはその薬物学的に許容しうる塩を薬物学
   的に許容しうる希釈剤または担体と共に包含している、
   薬用組成物。