PL167397B1 - Sposób otrzymywania 2-/4-/1,3-benzodlok8o!-5-liometylo*/-1-plperazynylo/plrymidyny - Google Patents

Abstract

1· Sposób otrzymywania 2-(4-(1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-1 -piperazynylo)pirym idyny o wzorze 1 w reakcji 1-(2-pirymidynylo)piperazyny o wzorze 2 z piperonalemo wzorze 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności kwasu mrówkowego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-(4-( 1,3-benzodioksol-5-ilometylo)1-piperazynylo)pirymidyny o wzorze 1, znanej pod nazwą pirybedil, która wykazuje działanie farmakologiczne bezpośrednio pobudzające receptor dopaminergiczny i jest stosowana jako lek poprawiający krążenie mózgowe i obwodowe w okulistyce, w przypadkach miażdżycy, w zaburzeniach krążenia obwodowego, niewydolności naczyniowej oraz chorobie Raynaud’a.

Znane z opisów patentowych, na przykład patentu USA 3299087 i patentu Wielkiej Brytanii 1101425, sposoby otrzymywania pirybedilu polegają na reakcji przyłączenia do cząsteczki piperazyny 2-podstawionej pirymidyny i pochodnej piperonylowej. Metody te różnią się kolejnością przyłączania poszczególnych fragmentów cząsteczki.

W patencie Jpn. Kokai Tokkyo Koho r 01 65635 opisany jest sposób otrzymywania pirybedilu przez alkilowanie 1-(2-pirymidynylo)piperazyny chlorkiem piperonylu. Sposób ten wymaga najpierw przeprowadzenia handlowego alkoholu piperonylowego w chlorek, co jest bardzo kłopotliwe ze względu na trudności w wyodrębnieniu czystego produktu. Istotną rolę odgrywa również wysoka cena alkoholu piperonylowego.

Według patentu NRD nr H^-4531 pirybedil otrzymuje się poprzez redukcyjne alkilowanie piperonalu 1-(2-pirymidynylo)piperazyną. Opisana reakcja polega na katalitycznej redukcji wodorem mieszaniny piperonalu z 1 -(2-pirymidynylo)-piperazyną w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub octan etylu, w temperaturze 80°C pod zwiększonym ciśnieniem. Jako katalizator stosowany jest pallad na węglu.

Sposobem według wynalazku reakcję alkilowania 1-(2-pirymidynylo)piperazyny o wzorze 2 piperonalem o wzorze 3 przeprowadza się w obecności kwasu mrówkowego. Kwas mrówkowy spełnia jednocześnie rolę medium reakcji oraz środka redukującego.

Korzystnie sposobem według wynalazku reakcję przeprowadza się w obecności kwasu mrówkowego o stężeniu co najmniej 98% wagowych przy stosunku molowym 1-(2-pirymidynylo)piperazyna/piperonal/kwas mrówkowy wynoszącym od 1:1:1 do 1:1, 5:1, w zakresie temperatur 1OO-140°C.

Korzystnie reakcję prowadzi się przy stosunku molowym 1-(2-pirymidynylo)piperazyna/piperonal/kwas mrówkowy wynoszącym 1:1,25:1.

Również korzystnie reakcję prowadzi się w zakresie temperatur 115-125°C.

Sposób według wynalazku charakteryzuje się prostotą. Pozwala on na wyeliminowanie stosowania kosztownego alkoholu piperonylowego lub kosztownych katalizatorów oraz uciążli167 397 wego procesu ciśnieniowej redukcji katalitycznej, pozwala uniknąć pracy z wodorem. Również wyodrębnianie produktu jest prostsze, gdyż nie jest konieczne wydzielanie katalizatora redukcji po reakcji oraz jego utylizacja.

Wynalazek zilustrowano poniżej za pomocą przykładu, przedstawiającego korzystną postać i nie ograniczającego zakresu wynalazku.

Przykład. W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadło, termometr i chłodnicę zwrotną umieszcza się 100g (0,61 mola) 1-(2-pirymidynylo)piperazyny, 102,5g (0,68 mola) piperonalu i 28,06g (0,61 mola) kwasu mrówkowego o stężeniu 99% wagowych i ogrzewa mieszając przez 4 godziny w temperaturze 120°C. Do ochłodzonej do temperatury pokojowej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 500cm³ rozcieńczonego kwasu solnego (1:4) i ekstrahuje chloroformem (3 x 150 cm³).Fazę wodną alkalizuje się 20% roztworem NaOH do pH około 10. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 103g surowego osadu 2-(4-( 1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-1-piperazynylo)pirymidyny. Surowy osad rozpuszcza się w 700 cm3 octanu etylu, dodaje 5g węgla aktywnego, zagotowuje i przesącza· Przesącz przepuszcza się przez kolumnę wypełnioną 60g tlenku glinu o aktywności III według Brockmanna, po czym odparowuje octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z 96% etanolu. Otrzymuje się 97g 2-(4-( 1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-1 -pipem/ynylo)pirymidyny (53,3% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 94-98°C, o czystości powyżej 98%, nadającej się bez dodatkowego oczyszczania do sporządzania form farmaceutycznych.

'H NMN ((00MHz, HDCI3): 5 = 2,47 (t, 4H, J = 5,2Hz); 3,44 (s, 2H); 3,82 (t, 4H, J =

5,2 Hz); 5,93 (s, 2H); 6,44 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 6,74-6,88 (szeroki sygnał, 3H); 8,25-8,3 (d, 2H). iR (pastylka KBr); 2827 cm'¹ Vcnaif, 1582cm'‘ -1446 cm'*v a-om., 1039-1254cm’¹ Vc-o-c·

16397

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania 2-(4-( 1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-I -piperazynylo)pirymidyny o wzorze 1 w reakcji 1-(2-pirymidynylo)piperazyny o wzorze 2 z piperonalem o wzorze 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności kwasu mrówkowego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności kwasu mrówkowego o stężeniu co najmniej 98% przy stosunku molowym 1-(2-pirymidynylo)piperazyna/piperonal/kwas mrówkowy wynoszącym od 1:1:1 do 1:1, 5:1, w zakresie temperatur 100-140°C.
3. 3. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przy stosunku molowym 1-(2-pirymidynylo)piperazyna/piperonal/kwas mrówkowy wynoszącym 1:1,25:1.
4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatur 115-125°C.