PL150292B1 - Method for manufacturing new tetrahydrobenyotiazole derivatives - Google Patents
Method for manufacturing new tetrahydrobenyotiazole derivativesInfo
- Publication number
- PL150292B1 PL150292B1 PL1987266361A PL26636187A PL150292B1 PL 150292 B1 PL150292 B1 PL 150292B1 PL 1987266361 A PL1987266361 A PL 1987266361A PL 26636187 A PL26636187 A PL 26636187A PL 150292 B1 PL150292 B1 PL 150292B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- general formula
- acid addition
- addition salts
- model
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKZZYXHVGWSANV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,3a,4,5-tetrahydro-2h-1,3-benzothiazol-6-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2SC(N)NC21 OKZZYXHVGWSANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IHGMLNJVVRUZCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 IHGMLNJVVRUZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSKTIIYBVWAMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)C1(SC=2C(N1)CCC(C=2)=O)N HHSKTIIYBVWAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BRJNSJGEHKEWMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-[6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-yl]propanamide Chemical compound S1C=2CC(NCCC)CCC=2N=C1NC(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 BRJNSJGEHKEWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | OPIS PATENTOWY | 150 292 | |
| 3 | Patent dodatkowy do patentu nr--- | ||
| Zgłoszono: 87 06 19 (P. 266361) | j 1 | ||
| Pierwszeństwo: 86 06 21 Republika Federalna Niemiec | Int. Cl.5 C07D 277/82 | ||
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 03 | ||
| RP | Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31 |
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH TETRAHYDROBENZOTIAZOLU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrobenzotiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2 albo 3, Rj oznacza atom wodoru, grupę metylową,metoksylową albo grupę hydroksylową, R2 oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru oznacza atom wodoru, a R^ i Rg oznaczają atom wodoru, grupę C^ -C^-alkilową, podstawioną przez grupę fenylową grupę C^-C^-alkilową.
Związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami są odpowiednie do stosowania jako środki lecznicze.
W ramach powyższych określeń R^-Rg są jednakowe albo różne i zawierają względnie oznaczają rozgałęzione albo nierozgałęzione grupy węglowodorowe.
We wzorze ogólnym 1 oznaczają korzystnie atom wodoru, grupę metoksylową, grupę hydroksylową albo grupę metylową, R2 atom wodoru, atom wodoru, atom wodoru, grupę C1 *C^-alkilową albo grupę fenylową, zaś Rg atom wodoru albo grupę C^-C^-alkllową.
Szczególnie korzystne są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupę metoksylową albo hydroksylową, R^, R^ i oznaczają atom wodoru, i Rg oznaczają atom wodoru albo grupę -alkilową.
Wskaźnik n oznacza korzystnie liczbę 2 albo 3, a przede wszystkim liczbę 2. Jeżeli co najmniej jedna z grup R^ - ma inne znaczenie niż atom wodoru, wówczas korzystnie podstawiona jest pozycja 4. Typowymi grupami o wzorze ogólnym 2 są na przykład grupy 4-metoksyfenylowa, 4-chi oro fenyl owa, 4-hydroksyfenylowa, 3,4-dimetoksyfenylowa, 4-hydroksy3-metoksyfenylowa, 4-metylofenylowa lub 3,5-dichloro-4-aminofenylowa.
150 292
Nowe związki o wzorze ogólnym 1 mogą występować jako racematy albo czyste enacjomery, albo także jako mieszaniny enancjomerów w dowolnych stosunkach. Na ogół jeden z enancjomerćw racematu jest bardziej skuteczny niż drugi. Nowe związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w następujący sposób. Związek o wzorze ogólnym 3, w którym n i ma wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcyjnemu aminowaniu związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R^ i mają wyżej podane znaczenie, i środkiem redukującym.
Jako środek redukujący stosuje się wodór i katalizatory wodorowania, np. nikiel Raney'a, platynę, pallad, albo kompleksowe wodorki, np. borowodorek sodu. Jako środowisko reakcji nadają się obojętne w warunkach reakcji polarne rozpuszczalniki organiczne, np. niskie alkohole alifatyczne, jak metanol lub etanol.
Reakcję prowadzi się korzystnie przy lekkim chłodzeniu, np. gdy jako środek redukujący stosuje się borowodorek sodu, natomiast przy stosowaniu wodoru/katalizatora reakcję prowadzi się przy ogrzewaniu i pod zwiększonym ciśnieniem. Substancje wyjściowe, o ile nie są znane, można wytwarzać zwykłymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym 3 można wytwarzać przez reakcję odpowiednich chlorków kwasowych, z 6-okso-2-aminotetrahydrobenzotiazolem przy ogrzewaniu, przeważnie w obecności trzeciorzędowej aminy alifatycznej, jak trietyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Produkty końcowe o wzorze ogólnym 1, które otrzymuje się najpierw w postaci zasad, można w zwykły sposób przeprowadzić w sole addycyjne z kwasami, natomiast otrzymane najpierw sole addycyjne z kwasami można przekształcić w zasady albo w sole z innymi kwasami. Jako kwasy nadają się tu wszystkie nieorganiczne albo organiczne kwasy, które z wytworzonymi sposobem według wynalazku zasadami tworzą wystarczająco trwałe sole.
Do bezpośredniego zastosowania jako środek leczniczy służą sole z fizjologicznie dobrze tolerowanymi kwasami, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metansulofoniany, bursztyniany, fumerany, maleiniany, cytryniany albo mrówczany. Nowe związki o wzorze ogólnym 1 zawierają centrum chiralności i dlatego otrzymuje się je na ogół jako racenty, które potem można ewentualnie rozdzielić na enancjomery zwykłymi optycznie czynnymi kwasami, np. kwasem winowym, kwasem 0,0-dibenzoilowinowym, kwasem kamforosulf onowym albo kwasem -me toksy fenylooctowym.
Jeżeli przykładowo w sposobie wytwarzania zastosuje się optycznie czynną substancję wyjściową, otrzymuje się także wprost enancjomery. Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie są jaki środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona względnie parkinsonizmu. Poza tym można je stosować do hamowania prolaktyny oraz do leczenia schizofrenii.
Nowe związki wykazują szczególnie korzystny profil działania. Wyróżniają się przy tym:
- długo utrzymujące się działania (do około 20 godzin),
- w zakresie dawek leczniczych nie występują wymioty i
- nie obserwuje się działania adrenergicznego.
Dotychczas nie opisano związków o takim profilu działania. Wykazanie działania można prowadzić na małpie (model MPTP). Oznaczenie działania przeciw parkins oni zmówi względnie przeciw chorobie Parkinsona.
Odkrycie neurotoksyny, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) (Langston i współpracownicy, Science 219» 979 /1983/) postawiło do dyspozycji model zwierzęcia dla choroby Parkinsona. Wywołany u człowieka i małpy przez MPTP nieodwracalny, neurologiczny obraz kliniczny choroby w swym klinicznym, patologicznym, biochemicznym i farmakologicznym wyrazie podobny jest w wysokim stopniu do samoistnej choroby Parkinsona (Markey i współpracownicy, Naturę 311» 464 /1984/). Przyczyną tej zgodności jest to, że MPTP niszczy wybiórczo tę małą grupę dopaminergicznych komórek nerwowych w substancji czarnej mózgu, która przy naturalnie występującej chorobie Parkinsona zostaje zniszczoną prezz procesy zwyrodniające.
150 292
Dyskutuje się także, czy również powodem samoistnej choroby Parkinsona mógłby byó powstający w organizmie MPTP albo podobny związek chemiczny (Snyder S.H. ifeture 311, 514 /1984/). Możliwe, że uwarunkowany specyficznym metabolizmem MPTP kliniczny obraz choroby Parkinsona wywołanej przez MPTP jest wykrywalny dotychczas poza człowiekiem tylko u małpy.
Zrealizowany na rezusach model MPTP jest dlatego w znakomitej mierze odpowiedni do badania skuteczności leków przeciw chorobie Parkinsona. Rezusom aplikowano MPTP w następujący sposób: przez 3 dni dziennie 1 x 15 mg/kg domięśniowo, 3 dni przerwy i potem przez 3 dni dziennie 1 x 0,30-0,40 mg/kg. Zwierzęta wykazywały następujące objawy: były dotknięte niedowładem (akinetyczne) i nie były w stanie przyjmować wody i paszy; wykazywały typową zgiętą postawę, dorywczo występowały u nich stany kataleptyczne. Kończyny zwierząt wykazywały stężenie, które było przerywane przy biernym ruchu przez kloniczne skurcze. Dowolnych ruchów tułowia i kończyn z reguły nie wywoływały najsilniejsze bolesne bodźce.
Po upływie kilku minut od domięśniowego podania wytwarzanego sposobem według wynalazku związku o wzorze ogólnym 1 wystąpiły pierwsze ruchy dowolne, po których następowała stopniowo daleko idąca normalizacja ruchu. Potem zwierzęta były w stanie przyjmować pożywienie. Zwierzęta zachowywały się w swych klatkach normalnie, to znaczy również odnośnie czujności i specyficznego rodzaju zachowania się. Jako resztkowy objaw rejestrowano dorywcze przejściowe lekkie drżenie w spokoju (bierne) i zmniejszenie dużej siły. Działanie związków o wzorze ogólnym 1 ustawało częściowo dopiero po około 20 godzinach i zwierzęta ponownie popadały w opisaną wyżej symptomatologię choroby Parkinsona.
Ponowne podanie związku o wzorze ogólnym 1 prowadziło znowu do poprawy względnie daleko idącego zniesienia klinicznie patologicznego objawu. A zatem korzystne działanie związków o wzorze ogólnym 1 można odtwarzać.
W celu zastosowania terapeutycznego nowych związków o wzorze ogólnym 1 wytwarza się zwykłe preparaty galenowe, np. tabletki, drażetki, czopki, proszki, zawiesiny i roztwory. Dawka dzienna wynosi 0,1-10 mg/kg, przeważnie 0,5-5 mg/kg ciężaru ciała: można je podawać w jednej albo kilku dawkach pojedyńczych.
Niżej podane przykłady wytwarzania objaśniają bliżej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. 2-/4-metoksyfenylopropionylo/-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7tetrahydr obenzot iazol.
a) Wytwarzanie racematu. 15,1 g (0,09 mola) 6-okso-2-aminotetrahydrobenzotiazolu i 20,5 g (0,1 mola) chlorku kwasu 4-metoksyfenylopropionowego w 450 ml tetrahydrofuranu i 0,1 mola trietyloaminy ogrzewa się przez 2 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, potem wylewa na lód i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu zatęża się, przy czym wykrystalizowuje 2-/4-metoksyfenylopropionylo/-amino-6-oksotetrahydrobenzotiazol w ilości 17,5 g, który bez dalszego oczyszczania rozpuszcza się w metanolu, po czym poddaje redukcyjnemu aminowaniu propyloaminę w autoklawie (nikiel Raney'a, 500 kPa, temperatura 60°C). Po odsączeniu katalizatora pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje z eteru izopropylowego. Wydajność: 12,5 g, co odpowiada 63% wydajności teoretycznej zasada: temperatura topnienia 1O5-1O6°C (przekrystalizowana z octanu etylu), dichlorowodorek: temperatura topnienia 259-261°C.
b) Rozdzielanie racematu. Do zawiesiny 9,3 g (0,025 mola) produktu otrzymanego według a) w 200 ml wody dodaje się 3,75 g (0,025 mola) kwasu L-/+/-winowego /Aldrich: /αό/^θ + 12° /c « 20, H^O//. Mieszaninę ogrzewa się przez 15 minut do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i sączy. Wytrącone po jednym dniu bezbarwne kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę sól kwasu L-/+/-winowego przekrystalizowuje się pięciokrotnie z 75 ml wody. Przez dalsze przekrystalizowywanie nie zmienia się wartość skręcalności /oó*/^0 - 45,5° /c « 1, CH^OH) uwolnionej zasady.
150 292
Z czystej soli kwasu L-/+/-winowego uwalnia się zasadę stężonym amoniakiem i ekstrahuje ją octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu siarczanem magnezu usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez potraktowanie eterowym roztworem chlorowodoru krystalizuje dichlorowodorek enancjomeru /-/. Wydajność: 0,9 g: temperatura topnienia: 261-262°C. /<jC- 41,1° /c - 1, CHjOH).
Dalsze przykłady przedstawione są w poniższej tablicy.
Tablica
| BSBBSBSSS Nr | !SBSB BBBB BSBBSBS R1 | KBB3B3B R2 | BSBBSBS R4 | BBBBSESBBBBl R5 | BSBBBBBBBSl R6 | BBBB n | .SBSBBBBSBBBBBSBBBB Temperatura topnienia (°C) | |
| II | 4-OCH, | H | H | H | Ο,Ης | H | 2 | 224-225 |
| z J | (fumaran) | |||||||
| III | 4-OCH, | H | H | H | CH, | H | 2 | 202-204 |
| J | (fumaran) | |||||||
| IV | 4-OH | H | H | H | C?HS | H | 2 | 164-165 |
| z ? | (dibromowodo- rek) | |||||||
| V | 4-OH | H | H | H | CH, | H | 2 | 239-240 |
| j | (zasada) | |||||||
| VI | 4-CH, | H | H | H | n-C3K7 | H | 2 | > 260 |
| j | (fumaran) | |||||||
| VII | 2-OCH, | H | H | H | n-C,H7 | H | 2 | 216-217 |
| (szczawian) | ||||||||
| VIII | H | H | H | H | n-C,H7 | H | 2 | >260 |
| j t | (fumaran) | |||||||
| IX | 4-OH | H | H | H | CH, | CH, | 2 | 259-260 |
| j | (dibromowo- | |||||||
| dorek) | ||||||||
| X | 4-OCH, | H | H | H | CH, | CH, | 2 | >260 |
| j | j | (monochloro- | ||||||
| wodorek) | ||||||||
| XI | 4-OCH, | H | H | H | H | H | 2 | 115-117 |
| 2 | (zasada) | |||||||
| XII | 4-OCH, | H | H | H | n“C3^7 | H | 3 | 93-94 |
| P | (dichlorowo- | |||||||
| dorek) | ||||||||
| XIII | 4-OCHj | H | H | H | n-CjH? | H | 1 | 167-168 l Al ^« ««MA «R 1 |
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrobenzotiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2 albo 3, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową albo grupę hydroksylową, R2 oznacza atom wodoru, R^ oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a R^ i R^ oznaczają atom wodoru, grupę C^-C^-alkilową, podstawioną przez grupę fenylową, grupę C^-C^-alkilową oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 w warunkach redukcyjnego aminowania, przy czym R^, R2, R^, R4, R^,150 292 oraz n mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany racemat rozdziela eię na enancjomery i/albo otrzymane zasady przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami, otrzy manę sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne zasady, albo w sole innych kwasów.N (CH2)n-c°-NARz» /R6N ^R5R3WZÓR 2 R1R2R3WZÓR 3 ^/R6HNWZÓR A
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863620813 DE3620813A1 (de) | 1986-06-21 | 1986-06-21 | Neue tetrahydro-benzothiazole, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL266361A1 PL266361A1 (en) | 1988-10-13 |
| PL150292B1 true PL150292B1 (en) | 1990-05-31 |
Family
ID=6303408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987266361A PL150292B1 (en) | 1986-06-21 | 1987-06-19 | Method for manufacturing new tetrahydrobenyotiazole derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981862A (pl) |
| EP (1) | EP0251077B1 (pl) |
| JP (1) | JPS6317872A (pl) |
| KR (1) | KR950004000B1 (pl) |
| AT (1) | ATE70060T1 (pl) |
| AU (1) | AU593357B2 (pl) |
| CA (1) | CA1322372C (pl) |
| CS (1) | CS276376B6 (pl) |
| DD (1) | DD259623A5 (pl) |
| DE (2) | DE3620813A1 (pl) |
| DK (1) | DK168437B1 (pl) |
| ES (1) | ES2040226T3 (pl) |
| FI (1) | FI88297C (pl) |
| GR (1) | GR3003656T3 (pl) |
| HU (1) | HU204042B (pl) |
| IE (1) | IE60676B1 (pl) |
| IL (1) | IL82925A0 (pl) |
| NO (1) | NO167978C (pl) |
| NZ (1) | NZ220800A (pl) |
| PH (1) | PH24207A (pl) |
| PL (1) | PL150292B1 (pl) |
| PT (1) | PT85100B (pl) |
| SU (1) | SU1494867A3 (pl) |
| UA (1) | UA8032A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA874470B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2731619A1 (fr) * | 1995-03-14 | 1996-09-20 | Logeais Labor Jacques | Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation |
| ES2187249B1 (es) * | 2000-09-18 | 2004-09-16 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. |
| GB0221513D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| KR100715203B1 (ko) * | 2003-12-19 | 2007-05-07 | 주식회사 코오롱 | 공기필터용 폴리에스테르 스펀본드 부직포 및 그 제조방법 |
| ITMI20060044A1 (it) * | 2006-01-13 | 2007-07-14 | Dipharma Spa | Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo |
| GB0721333D0 (en) * | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Motac Neuroscience Ltd | Medicaments |
| CN108084115B (zh) * | 2017-12-28 | 2020-03-17 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 盐酸普拉克索及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923677A1 (de) * | 1969-05-09 | 1970-11-19 | Bayer Ag | Derivate des 2,6-Diaminobenzothiazols |
| DE2136233A1 (de) * | 1971-07-20 | 1973-02-01 | Riedel De Haen Ag | Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2406635A1 (fr) * | 1977-10-24 | 1979-05-18 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2459239A1 (fr) * | 1979-06-20 | 1981-01-09 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3447075A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3572485D1 (en) * | 1984-12-22 | 1989-09-28 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs |
| EP0207696A1 (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-07 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles |
-
1986
- 1986-06-21 DE DE19863620813 patent/DE3620813A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-06-05 PH PH35345A patent/PH24207A/en unknown
- 1987-06-15 UA UA4202707A patent/UA8032A1/uk unknown
- 1987-06-15 SU SU874202707A patent/SU1494867A3/ru active
- 1987-06-17 PT PT85100A patent/PT85100B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-17 JP JP62151049A patent/JPS6317872A/ja active Pending
- 1987-06-18 CS CS874511A patent/CS276376B6/cs unknown
- 1987-06-18 FI FI872719A patent/FI88297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 IE IE163387A patent/IE60676B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 NO NO872574A patent/NO167978C/no unknown
- 1987-06-19 PL PL1987266361A patent/PL150292B1/pl unknown
- 1987-06-19 CA CA000540123A patent/CA1322372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-19 EP EP87108831A patent/EP0251077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 DE DE8787108831T patent/DE3774942D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 HU HU872812A patent/HU204042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 ES ES198787108831T patent/ES2040226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 DK DK313587A patent/DK168437B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 IL IL82925A patent/IL82925A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 AT AT87108831T patent/ATE70060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 DD DD87303999A patent/DD259623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-20 KR KR1019870006264A patent/KR950004000B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-22 NZ NZ220800A patent/NZ220800A/xx unknown
- 1987-06-22 ZA ZA874470A patent/ZA874470B/xx unknown
- 1987-06-22 AU AU74578/87A patent/AU593357B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-20 US US07/287,829 patent/US4981862A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-27 GR GR920400085T patent/GR3003656T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69814431T3 (de) | 3,3-diphenylpropylamine, ihre verwendung und herstellung | |
| US4721711A (en) | Pyridazine derivatives active on the central nervous system, and medicaments in which they are present | |
| CH630359A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen. | |
| CN101717392A (zh) | 一种制备罗替戈汀及其衍生物的方法 | |
| JPS6263549A (ja) | フエニルエタノ−ルアミノテトラリン類、その製造法及びそれを含有する薬理組成物 | |
| CH649986A5 (de) | Aminoaether und verfahren zur herstellung derselben. | |
| PL150292B1 (en) | Method for manufacturing new tetrahydrobenyotiazole derivatives | |
| DE3146623A1 (de) | "neue phenylalkylamine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| DE69216260T2 (de) | Piperidinderivate | |
| DE2325633A1 (de) | Piperazinderivate | |
| JPS6117544A (ja) | 新規化合物，その製造方法及び用途 | |
| EP0146392A1 (en) | B-phenethanolamine antiobesity agents | |
| CH640507A5 (en) | Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| EP0345591B1 (de) | Propanolaminderivate | |
| RS51944B (sr) | Kristalna baza trans-1-((1r,3s)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| DE2223751A1 (de) | Phenylimidazolidinone | |
| EP0067711A2 (en) | New 1-benzyl-3,4-dihydro-isoquinoline derivative | |
| DE2619617A1 (de) | Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| KR900001912B1 (ko) | 테트라하이드로벤조티아졸, 그의 제조방법 및 용도 | |
| CA1255681A (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
| FI58326B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
| AU8455082A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes forpreparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| EP0265388A1 (de) | Pyrrol-Derivate, therapeutische Mittel, die sie enthalten und ihre Verwendung |