CS276376B6 - Process for preparing novel tetrahydrobenzothiazoles - Google Patents
Process for preparing novel tetrahydrobenzothiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS276376B6 CS276376B6 CS874511A CS451187A CS276376B6 CS 276376 B6 CS276376 B6 CS 276376B6 CS 874511 A CS874511 A CS 874511A CS 451187 A CS451187 A CS 451187A CS 276376 B6 CS276376 B6 CS 276376B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid addition
- tetrahydrobenzothiazoles
- Prior art date
Links
- ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1C=CC=C2SCNC21 ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RAQQBOPWWWMWHS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)C=1SC2=C(N=1)C(CC(C2)NCCC)N RAQQBOPWWWMWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGMLNJVVRUZCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 IHGMLNJVVRUZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSKTIIYBVWAMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-3,3a,4,5-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)C1(SC=2C(N1)CCC(C=2)=O)N HHSKTIIYBVWAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJNSJGEHKEWMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-[6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-yl]propanamide Chemical compound S1C=2CC(NCCC)CCC=2N=C1NC(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 BRJNSJGEHKEWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů tetrahydrobenzothiazolu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
(CH^CO-MH·
(I) kde n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu ,
Rj znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo allylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku nebo methyl, a jejich adiční soli s kyselinami je možno používat jako léčiva.
V rámci shora uvedené definice mohou být symboly R^ až Rg stejné nebo rozdílné a mohou představovat, popřípadě obsahovat rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce.
Index ri představuje s výhodou číslo 2 nebo 3, především 2.
Pokud alespoň jeden ze symbolů až R^ má jiný význam než vodík, je výhodné, aby byla substituována poloha 4, zatímco případně přítomný další substituent se s výhodou nachází v poloze 3.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako racemátý nebo čisté enantiomery, ale i jako směsi enantiomerů v libovolných poměrech. Obecně je jeden z enantiomerů příslušného racemátu účinnější než enantiomer druhý.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit tak, že sloučenina obecného vzorce III
s *1
i kde n a R^ mají shora nechá za podmínek uvedený význam, reduktivni aminace reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), kde R^ a R^ mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená methoxyskupinu, podrobí etherovému štěpení například působením bromidu boritého a popřípadě se získaný racemát rozštěpí na jednotlivé enantiomery a/nebo se získaná báze převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou bází nebo na sůl s jinou kyselinou.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze například připravit reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce VI (CH^-COCl (VI); ve kterém n a Rj mají shora uvedený význam, s 6-oxo-2-.aminotetrahydrobenzothiazolem, která se provádí za tepla, s výhodou v přítomnosti terciárního alifatického aminu, jako triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle.
Výsledné produkty obecného vzorce I, které rezultují ve formě bází, lze obvyklým způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a ty produkty obecného vzorce I, které rezultují ve formě adičních solí s kyselinami, lze převádětna .volné báze nebo na soli s jinými kyselinami.
Jako kyseliny se k danému účelu hodí všechny anorganické re bo organické kyseliny, které s bázemi podle vynálezu poskytují dostatečně stabilní soli.
Pro použití jako léčiva se hodí soli s fyziologicky dobře snášitelnými kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, sukcináty, fumaráty, maleináty, citráty a formiáty.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu obsahují chirální centrum a řezultují proto obecně jako racemáty, které je pak popřípadě možno pomocí obvyklých opticky aktivních kyselin, jako například kyseliny vinné, kyseliny 0,O-dibenzoylvinné, kyseliny kafršulfonové nebo kyseliny .A-methoxyfenyloctové) štěpit na individuální enantiomery.
Pokud se například pří práci podle postupu 2 nebo 3 použije opticky aktivní výchozí materiál, je'možno příslušný enantiomer získat také přímo.
CS 276376 BÓ
Nově sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako léčiva, například k léčbě Parkinsonovy choroby, popřípadě parkinsonismu,. Tyto látky lze dále používat k inhibicí prolaktinu a k léčbě schizofrenie.
Sloučeniny podle vynálezu mají zvlášE příznivý profil účinku. Výhodné je, že
- účinek je dlouhotrvající (až do cca 20 hodin),
- v rozmezí terapeutických dávek nedochází k emesi,
- nebyl pozorován žádný adrenergní účinek.
Sloučeniny s takovýmto profilem účinku nebyly dosud popsány.
Důkaz účinku je možno provést n.a opicích (MPTP-model).
Stanovení účinku proti parkinsonismu, popřípadě Parkinsonově chorobě.
Objevení neuroťoxinu l-methyl-4-feny1-1,2,3,6-tetrahydropýridinu (MPTP) /Langston a spol., Science 219, 979 (1983)/ dalo k dispozici zvířecí model pro Parkinsonovu chorobu.
Irreversi&ilní neurologický obraz choroby, vyvolaný MPTP u lidi a opic, se ve svých klinických, pathologických, biochemických a fařmakologických projevech dalekosáhle podobá idippatické Parkinsonově chorobě /Markey a spol., Nátuře 311, 464 (1984)/. Příčinou této shody je, že MPTP selektivně poškozuje každou malou skupinu dopaminergních nervových buněk v substantia nigra mozku, které jsou i při přirozeně se vyskytnuvší Parkinsonově chorobě poškozovány degenerativními procesy. Je rovněž předmětem diskuse, zda MPTP nebo podobná chemická sloučenina vznikající v organismu není také příčinou idiopatické Parkinsonovy choroby /S.H.Snyder, Nátuře 311, 514 (1984)/. Specifickým metabolismem MPTP je možná podmíněn klinický projev MPTP-parkinsonismu, až dosud prokazatelný kromě člověka pouze u opic.
MPTP-model realizovaný na opicích (Rhesus) se tedy výtečně hodí k zkoušení účinnosti antiparkinsonik. Opicím (Rhesus) byl podle následujícího schématu podáván MPTP:
dny jednou denně intramuskulárně 0,15 tng/kg, 3 dny přestávka a pak tři dny jednou denně 0,30 až 0,40 mg/kg. Po této aplikaci vykazovala zvířata následující příznaky:
zvířata byla bez pohybu a nebyla schopna přijímat vodu a potraVu. Zvířata měla typické zhroucené držení těla? příležitostně docházelo ke ketaleptickému stavu. Končetiny byly ztuhlé, při pasivním pohybu byla ztuhlost přerušována klonickými křečemi. Volní pohyby trupu a končetin nebylo možno vyvolat zpravidla ani nejsilnějšími bolestivými podněty.
Po intramuskulární aplikaci sloučeniny podle vynálezu se během několika minut dostavily první yolni pohyby, které byly pozvolna následovány normalizací motorikyí Zvířata jsou schopna přijímat potravu a ve svých klecích se chovají normálně, což platí i pokud jde o bdělost a chování specifické pro daný druh. Jako zbytkové příznaky se příležitostně vyskytují přechodný lehký klidový třes a snížení svalové síly.
Účinnost testované sloučeniny částečně odeznívá teprve asi po 20 hodinách a zvířata znovu upadají do shora popsaného parkinsonického stavu. Nová pplikace účinné látky opět vede ke zlepšení nebo úplnému potlačení klinických patologických projevů. Vý4 hodný účinek testovaných sloučenin je tedy reprodukovatelný.
K terapeutickému použití se nové sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na obvyklé galenické přípravky, například na tablety, dražé, čípky, prášky, suspenze a roztoky. Celková denní dávka činí 0,1 až 10 mg/kg, s výhodou 0,5 až 5 mg/kg, kterážto dávka se aplikuje bu3 jednorázové nebo v několika dílčích dávkách.
Opicím Rhesus byly účinné látky podány nitrosvalově. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| sloučenina | dávka | antiparkinsonický účinek | trvání pokusu h |
| A | 1 mg/kg | 100 ?á | 5X |
| A | 10 mg/kg | 100 % | 26 |
| B | 1 mg/kg | 100 % | 25 |
| C | 0,05 mg/kg | 100 % | 5XX |
| A: příklad 1 - | raoemát | ||
| B: příklad 1 - | (-)- enantiomer |
C:· jako srovnávací látka byla užita sloučenina vzorce
od této látky jsou vlastně sloučeniny podle vynálezu odvozeny náhradou skupiny NH^ určitými substituovanými karboxylovými zbytky. Sloučenina C je sice velmi účinná, plného účinku je možno dosáhnout již v dávce 0,05 mg/kg, avšak účinek trvá pouze 5 hodin. Mimoto vyvolává sloučenina C často zvracení jako vedlejší účinek, kdežto v případě sloučenin podle vynálezu k tomuto vedlejšímu účinku nedochází.
pokus byl ukončen po 5 hodinách, ještě však nedocházelo k poklepu tohoto účinku xx: po 5 hodinách již došlo l< úplnému vymizeni účinku.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem obsahujících účinhé látky podle vynálezu. Uváděnými díly se míní díly hmotnostní.
Dražé
Složení:
75^0 dílu účinné látky podle vynálezu 33,5 dílu mléčného cukru
10,0 dílu kukuřičného škrobu 1,0 dílu želatiny 0,5 dílu stearátu hořečnatého
Příprava:
Prášková účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se granulují za použití vodného roztoku želatiny, granulát se vysuší, promísí se se stearátem hořečnatým a ze směsi se lisují jádra dražé o hmotnosti 50 mg, které se známým způsobem povlékají.
c
Čípky
Složení:
dílů účinné látky podle vynálezu 1690 dílů Šípkové hmoty (například Witepsol W 45)
Příprava:
Jemně rozpráškovaná účinná látka se za pomoci homogenizátoru rovnoměrně vmísí do roztavené čípkové hmoty o teplotě 40 °C. Ze směsi se pak vyrábějí čípky o hmotnosti
1,7 g.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
2-(4-Methoxyfenylpropionyl)amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
a) Příprava racemátu
15,l.g (0,09 mol) 6-oxo<*24amino~tetEahydrobenzothiazolu a 20,5 g (0,1 mol) chloridu 4-methoxyfenylpropionové kyseliny se ve 450 ml tetrahydrofuranu a 0,1 mol triethylaminu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije na led a extrahuje se ethylaoetátem]. Po vysušení se extrakt odpaří, čímž se získá 17,5 g krystalického 2-(4-methoxyfenylpropionýl)amino 6-oxo-tetrahydrobenzothiazolu, který se bez dalšího čištění rozpustí v methanolu a v autoklávu se při teplotě 60 °C za tlaku 0,5 MPa v přítomnosti Raney-niklu reduktivně aminuje propylaminem. Po odsátí katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se krystaluje z isopropyletheru.
Ziská se 12,5 g (63 ?í teorie) žádaného produktu·. Báze taje po překrystalování z ethylacetátu při 105 až 106 °C, dihydrochlorid má teplotu tání 259 až 261 °C .
b) Štěpení racemátu
K suspenzi 9,3 g (0,025 mol) produktu získaného v odstavci a) ve 200 ml vody se přidá 3,75 g (0,025 mol) L-( + )-vinné kyseliny /Aldrich:{eíj + 12°(c = 20, voda)/.
Směs se 15 minut zahřivá k varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje. Po jednom dnu se vyloučené bezbarvé krystaly odsají a tato sůl s L1(+) -vinnou kyselinou se pětkrát překrystalizuje ze 75 ml vody. Dalším překrystalovánim se optická otáčivost uvolněné báze [AJ 20 .45,5 0 (c - i; methanol) již dále nemění.
Z čisté soli s L(+)-vinnou kyselinou se koncentrovaným amoniakem uvolní báze, která se extrahuje ethylaoetátem. Po promytí extraktu a vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Působením etherického chlorovodíku vykrystaluje dihydrochlorid (-)-enantiomeru.
Výtěžek produktu tajícího při 261 až 262 ŮC činí 0,9 g, optická rotace fxj θθ _ -41,1 0 (c = 1, methanol).
i
Příklad 2
2-(4-Hydroxyfenylprppionyl)amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
9,6 g (0,026 mol) sloučeniny připravené v příkladu 1 se rozpustí ve 300 ml methylenóhloridu a roztok se spolu s 90 ml bortribromidu 3 hodiny míchá při teplotě 15 °C .
K reakčni směsi se přidá voda a směs se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem. Po extrakci methylenchloridem se organická fáze vysuší a odpaří se. Ze zbytku se ethanolickým bromov°díkem připraví dihydrobromid sloučeniny uvedené v názvu.
Výtěžek produktu tajícího při 22B až 229 °C činí 4,95 g (49 % teorie).
Další příklady jsou shrnuty do následujícího přehledu:
| přiklad č. | R1 | R5 | R6 | n | teplota tání (°C) |
| 3 | 4-OCHj | ^2R5 | H | 2 | 224 až 225 (fumarát) |
| 4 | 4-OCHj | ch3 | H | 2 | 202 až 204 (fumarát) |
| 5 | 4-0H | ^2R5 | H | 2 | 164 až 165 (dihydrobromid) |
| 6 | 4-0H | ch3 | H | 2 | 239 až 240 (báze) |
| 7 | 4-CHj | n-C3H? | H | 2 | nad 260 (f umarát) |
| 8 | 260CHj | n-C3H? | H | 2 | 216 až 217 (oxalát) |
| 9 | H | n-C3H7 | H | 2 | nad 260 (fumarát) |
| 10 | 4-OH | CHj | ch3 | 2 | 259 až 260 (dihydrobromid) |
| 11 | 440CH3 | ch3 | ch3 | 2 | nad 260 (monohydrochlorid) |
| 12 | 4-OCHj | H | H | 2 | 115 až 117 (báze) |
| 13 | 4-0CH3 | n-C3H7 | H | 3 | 93 až 94 (dihydrochlorid) |
| 14 | 4-OCH^ | n-C3H? | H | 1 | 167 až 168 (difumarát) |
i
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové tetrahydrobenzothiazoly obecného vzorce I (I)·.kde n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,Rj znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo allylovou skupinuRg znamená atom vodíku nebo methyl.;v •X
- 2. Způsob· výroby nových tetrahydrothiazolů obecného vzorce I podle nároku 1, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce III ái kde n a R^ mají svrchu uvedený význam, nechá za podmínek reduktivni aminaee reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVHN (IV) ,íŘ;.Íí /5 si kde a Rg mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená methoxyskupinu, podrobí etherovému štěpení, například působením bromidu boritého a popřípadě se získaný racemát rozštěpí na jednotlivé enantiomery a/nebo se získaná báze převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi nebo na sůl s jinou kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863620813 DE3620813A1 (de) | 1986-06-21 | 1986-06-21 | Neue tetrahydro-benzothiazole, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS276376B6 true CS276376B6 (en) | 1992-05-13 |
| CS451187A3 CS451187A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=6303408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874511A CS451187A3 (en) | 1986-06-21 | 1987-06-18 | Process for preparing novel tetrahydrobenzothiazoles |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981862A (cs) |
| EP (1) | EP0251077B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6317872A (cs) |
| KR (1) | KR950004000B1 (cs) |
| AT (1) | ATE70060T1 (cs) |
| AU (1) | AU593357B2 (cs) |
| CA (1) | CA1322372C (cs) |
| CS (1) | CS451187A3 (cs) |
| DD (1) | DD259623A5 (cs) |
| DE (2) | DE3620813A1 (cs) |
| DK (1) | DK168437B1 (cs) |
| ES (1) | ES2040226T3 (cs) |
| FI (1) | FI88297C (cs) |
| GR (1) | GR3003656T3 (cs) |
| HU (1) | HU204042B (cs) |
| IE (1) | IE60676B1 (cs) |
| IL (1) | IL82925A0 (cs) |
| NO (1) | NO167978C (cs) |
| NZ (1) | NZ220800A (cs) |
| PH (1) | PH24207A (cs) |
| PL (1) | PL150292B1 (cs) |
| PT (1) | PT85100B (cs) |
| SU (1) | SU1494867A3 (cs) |
| UA (1) | UA8032A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA874470B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2731619A1 (fr) * | 1995-03-14 | 1996-09-20 | Logeais Labor Jacques | Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation |
| ES2187249B1 (es) * | 2000-09-18 | 2004-09-16 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. |
| GB0221513D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| KR100715203B1 (ko) * | 2003-12-19 | 2007-05-07 | 주식회사 코오롱 | 공기필터용 폴리에스테르 스펀본드 부직포 및 그 제조방법 |
| ITMI20060044A1 (it) * | 2006-01-13 | 2007-07-14 | Dipharma Spa | Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo |
| GB0721333D0 (en) * | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Motac Neuroscience Ltd | Medicaments |
| CN108084115B (zh) * | 2017-12-28 | 2020-03-17 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 盐酸普拉克索及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923677A1 (de) * | 1969-05-09 | 1970-11-19 | Bayer Ag | Derivate des 2,6-Diaminobenzothiazols |
| DE2136233A1 (de) * | 1971-07-20 | 1973-02-01 | Riedel De Haen Ag | Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2406635A1 (fr) | 1977-10-24 | 1979-05-18 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2459239A1 (fr) | 1979-06-20 | 1981-01-09 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3447075A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| ATE45735T1 (de) * | 1984-12-22 | 1989-09-15 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel. |
| EP0207696A1 (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-07 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles |
-
1986
- 1986-06-21 DE DE19863620813 patent/DE3620813A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-06-05 PH PH35345A patent/PH24207A/en unknown
- 1987-06-15 SU SU874202707A patent/SU1494867A3/ru active
- 1987-06-15 UA UA4202707A patent/UA8032A1/uk unknown
- 1987-06-17 PT PT85100A patent/PT85100B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-17 JP JP62151049A patent/JPS6317872A/ja active Pending
- 1987-06-18 FI FI872719A patent/FI88297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-18 CS CS874511A patent/CS451187A3/cs unknown
- 1987-06-19 IE IE163387A patent/IE60676B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 DD DD87303999A patent/DD259623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 DK DK313587A patent/DK168437B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 DE DE8787108831T patent/DE3774942D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 NO NO872574A patent/NO167978C/no unknown
- 1987-06-19 CA CA000540123A patent/CA1322372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-19 AT AT87108831T patent/ATE70060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 HU HU872812A patent/HU204042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 IL IL82925A patent/IL82925A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 PL PL1987266361A patent/PL150292B1/pl unknown
- 1987-06-19 ES ES198787108831T patent/ES2040226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 EP EP87108831A patent/EP0251077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-20 KR KR1019870006264A patent/KR950004000B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-22 NZ NZ220800A patent/NZ220800A/xx unknown
- 1987-06-22 ZA ZA874470A patent/ZA874470B/xx unknown
- 1987-06-22 AU AU74578/87A patent/AU593357B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-20 US US07/287,829 patent/US4981862A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-27 GR GR920400085T patent/GR3003656T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| NO165070B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenztiazoler. | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| CS277418B6 (en) | Novel psychostimulating substances of the phenylalkylamine derivatives type, process of their preparation and pharmaceuticalpreparation in which said erivatives are comprised | |
| CZ281676B6 (cs) | 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| FR2510998A1 (fr) | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent | |
| CS276376B6 (en) | Process for preparing novel tetrahydrobenzothiazoles | |
| US4684650A (en) | Antihypertensive fluorophenylindanyl imidazolidinoneethylpiperazines | |
| DE1954584A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen | |
| EP0673933B1 (fr) | Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2625678A1 (fr) | Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides | |
| US3043842A (en) | Substituted acridans | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| US2733256A (en) | Salts of basic n-methyl benzilamtoes | |
| EP1054869A1 (de) | 3,4-dihydrochinolin-derivative als stickstoffmonoxid-synthase (nos) inhibitoren | |
| DE2223751A1 (de) | Phenylimidazolidinone | |
| CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| DE2820718A1 (de) | Neue 5-phenyl-1h-3-benzazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| CS262681B2 (en) | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| CA1319688C (en) | 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo [4,5-c] azepine derivatives | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| US2882296A (en) | 2-diethylaminoethyl 3-amino-2-alkyoxybenzoates and their preparation |