PT85100B - Processo para a preparacao de novos tetra-hidro-benzotiazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos tetra-hidro-benzotiazois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85100B
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Description

A presente invenção refere-se a novos derivados de tetra-hidro-benzotiazol, à sua preperação e à aua utilização como medicamento em formulações de composições farmacêuticas usuais.
A Requerente verificou que os compostos da fór' mula
S
na qual
n significa os inteiros 1, 2 ou 3,
RI significa H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, □CH3, 0C2H5,
R2 significa H, ci, ch3, dch3, oc2h5, OH,
R3 significa H, nh2,
R4 significa H, ch3, c2h5,
R5 e R6 significam H, alquilo em C^-C^, alquilo em C^-C^, alilo ou propargilo fenilo substituído por
e os seus sais de adição de ácido se podem utilizar como medicamentos.
No quadro das definições acima referidas, RI até
R4 podem ser iguais ou diferentes e significar ou conter radicais hidrocarbonados ramificados ou não ramificados.
De preferencia, RI
CHg ou C^H^, R2 significa H, OCHg R5 significa H, alquilo em fica H, alquilo em C^-C^ ou alilo.
significa H, OCH , OH, Cl, Br, ou Cl, R4 significa H ou CH^, alilo ou fenetilo, e R6 signi5ao de salientar especialmente os compostos em que RI significa OCHg ou OH, R2, R3 e R4 significam H, R5 e R6 significam H ou alquilo em C^-C^.
índice n significa de preferencia um dos núme- ' i ros 2 ou 3, sobretudo o número inteiro 2.
í
Se, pelo menos, um dos radicais RI até R4 tiver uma significação diferente de hidrogénio, então de preferencia está substituído na posição 4, enquanto um outro substituinte existente se encontra de preferencia na posição 3.
Sao
significações típicas para o agrupamento da fórmula
por exemplo, 4-metoxi-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo,
3.4- dimetoxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metóxi-fenilo, 4-metil-fenilo,
3.5- dicloro-4-aminofenilo.
Os novos compostos podem existir sob a forma de racematos ou de enantiómeros puros mas também sob a forma de misturas dos enantiómeros em quaisquer proporções. Em geral, um dos enantiómeros do racemato é mais fortemente activo do que o outro.
A preparaçao dos novos compostos pode realizar-se de acordo com métodos em si conhecidos:
1. Aminaçao redutora dum composto da férmula
(III) na qual n e RI ate R4 tem as significações acima referidas, com !
um composto da fórmula
na qual R5 e R6 tem as significações acima mencionadas e com um agente redutor.
Como agente redutores podem usar-se hidrogénio e catalisadores de hidrogenação, por exemplo, níquel de Raney, platina, paládio, ou hidretos complexos, por exemplo, hidrogeno borato de sódio. Como meios reaccionais são apropriados dissolventes orgânicos polares inertes nas condições de realização da reacção, por exemplo, álcoois alifáticos inferiores como me— tanol ou etanol. A reacção realiza-se de preferencia com um ligeiro arrefecimento (por exemplo, quando se utiliza NaBH^ I como agente redutor), no caso de se utilizar hidrogénio/catalisador eventualmente com aquecimento e sob pressão.
2. Para a preparação de compostos da fórmula I, que contem um grupo OH fenólico, pode-se também submeter um correspondente éter, por exemplo, o éter dimetílico, a uma eli minação de éter corrente, por exemplo, com brometo de boro. Como dissolventes sao apropriados por exemplo hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno ou cloreto de etileno. A reacçao realiza-se convenientemente à temperatura ambiente.
3. Para a preparação da compostos da fórmula I, em que os dois radicais R5 e R6 não significam hidrogénio, pode fazer-se reagir um correspondente compostos em que R6 é hidrogénio, com um compostos da fórmula x - R’6 (V) na qual R’6 tem as mesmas significações que R6 excepto hidro4
génio e x significa um grupo eliminavel quando se introduz R’6 no grupo amino, por exemplo, um átomo de halogénio.
Sempre que os compostos de partida nao sejam conhecidos, podem-se preparar de acordo com métodos usuais.
Os compostos da fórmula III podem por exemplo preparar-se por reacção de cloretos de ácido da fórmula
(CH '· -COC1 n
(VI) na qual n, Rl, R2 e R3 tem as significações acima mencionadas, com 6-OXO-2—amino-tetra-benzotiazol a quente, de preferencia em presença de uma amina alifática terciária como trietilamina, Λ no seio de um dissolvente orgânico inerte. ·
I
I
Os produtos finais da fórmula I que se obtem | como bases, podem ser transformados em sais de adição de ácidoí procedendo de acordo com a maneira de proceder corrente ou os compostos que se obtem sob a forma de sais de adição de ácido | podem transformar-se em bases ou sais de outros ácidos.
Como ácidos sao apropriados todos os ácidos i inorgânicos ou orgânicos que originam sais suficientemente estáveis com as bases de acordo com a presente invenção.
I i
Para utilização imediata como medicamento, servem os sais derivados de ácidos fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfatos, succinatos, fumaratos, maleatos, citratos, formiatos.
Os compostos de acordo com a presente invenção contem um centro quiral e portanto obtem-se em geral sob a forma de racematos que podem, caso se pretenda, ser em seguida separados nos enantiómeros com ácidos opticamente activos cor- I rentes, por exemplo, com ácido tartárico, ácido 0,0-dibenzoil- 1 -tartárico, ácido cânforo-sulfónico, ácido oé-metoxi-fenil- ί -acético. | i
ί
Se, por exemplo, nos processos 2 ou 3 se empregar um produto de partida opticamente activo, podem-se também j obter directamente os enantiómeros. I
Os novos compostos são apropriados como medicamentos, em especial, para o tratamento da doença de Parkinson . ou do parkinsonismo. Podem ainda ser utilizadas para a inibição da prolactina e para □ tratamento da esquizofrenia.
~ !
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem um perfil de actividade especialmente favorável. De preferência é de salientar que
- a acção se mantém durante um longo intervalo de tempo (até ! cerca de 20 horas);
- na gama de doses terapêuticas não originam emese e
- não se observa actividade adrenérgica. J
Compostos com um tal perfil de actividade não são conhecidos até agora.
i
A prova da actividade pode realizar-se em maca-; cos (modelo MPTP). 1
Determinação da actividade de anti-parkinsonismo ou tenra a doença de Parkinson
A descoberta da neurotoxina l-metil-4-fenil-l,2,
3,6-tetra-hidro-piridina (MPTP) (langston et al., Science 219, 979 (1983)) permitiu estabelecer um modelo de ensaio com animais para a doença de Parkinson.
quadro da doença neurológica irreversível provocada nos seres humanos e em macacos por MPTP assemelha-se muito nos seus aspectos clínicos, patológicos, bioquímicos e farmacológicos à doença de Parkinson idiopática (Markey et al.J Nature 311, 464 (1984)). A razao disto acontecer é o facto de a MPTP perturbar selectivamente os pequenos grupos de células ner^ vogas dopaminérgicas existentes na Substancia nigra do cérebro . que também é destruída por processos degenerativos no caso da doença de Parkinson que aparece naturalmente. Discute-se também se a origem da doença de Parkinson idiopática é também devido | à MPTP existente no organismo ou se está ligada com um tal composto químico (Snyder, S.H., Nature 311, 514 (1984)). Possivel-Í mente é requerido pelo metabolismo específico da MPTP que a manifestação clínica do quadro da doença de Parkinson-MPTP além ι de nos seres humanos também seja manifestável em macacos. ' modelo de MPTP realizável nos macacos Rhesus dias com 1 x 0,30 0,15 mg/kg
0,40 mg/kg os animais dias de in. . I alimentos.
Eles apre
As extremidades apresentavam um por convulsões clónicas. As movimené portanto apropriado para ensaiar em medida conveniente a acçao dos medicamentos anti-doença de Parkinson. A macacos Rhesus aplicou-se MPTP (3 dias com 1 x tervalo , 3 sentavam os seguintes sintomas:
e nao tinham possibilidade de tomar água e sentavam uma postura típica inclinada; ocasionalmente apresentavam estados catalépicos.
rigor que era interrompido
taçoes ao arbítrio do tronco e das extremidades não eram desempenhadas em geral por estímulos mais fortes ligados a dor.
Depois da administraçao intra-muscular do composto de acordo com a presente invenção verificam-se em primeiro lugar deslocações ao arbítrio em intervalos de tempo de alguns minutos que são consequência duma quase normalizaçao do sistema motor. Os animais ficam então em posição de tomar alimentos. No interior das respectivas gaiolas eles assumem uma posição normal que acontece também relativamente à vigilância e ao comportamento específico. Como sintomas residuais regista-se frequentemente um ligeiro tremor e diminuição da força bruta.
A acçao dos compostos pode desaparecer em parte apenas ao fim de cerca de 20 horas e os animais voltarem a apresentar os sintomas de doença de Parkinson acima referidas. Uma nova aplicaçao do composto de novo origina uma melhoria ou □ desaparecimento dos sintomas clinicamente patológicos. A acçao vantajosa dos compostos é reprodutível.
Para a utilização terapêutica dos novos compostos preparam-se composições galénicas correntes, por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios, pós, suspensões, soluções.
A dose por dia está compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg, de preferencia, entre 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal; ela é administrada numa ou mais doses individuais.
i Exemplos para as composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invengão (indicagoes em partes em peso);
Drageias
5,0 partes de substancia activa de acordo com a
presente invenção;
33,5 partes de lactose;
10,0 partes de amido de milho;
1,0 parte de gelatina;
0,5 parte de estearato de magnésio.
Granulam-se os componentes pulverizados constituidos pela substancia activa, lactose e amido de milho com a solução aquosa de gelatina. Mistura—se □ produto granulado com estearato de magnésio e comprime-se com formação de núcleos de drageias com o peso de 50 mg e revestem-se estes de acordo com métodos conhecidos.
Suppsitorios partes de substancia activa de acordo com a presente invenção;
1690 partes de massa para supositórios (por exem pio, Witepsol W 45).
□istribui-se uniformemente a substancia finamente pulverizada na massa para supositórios fundida e arrefecida a 40 aC por meio de um homogeneizador. Com a mistura vazam-se supositórios com □ peso de 1,7 gramas.
Os seguintes exemplos servem para esclarecer a presente invenção.
Exemplo 1
2-(4-Metoxifenil-propionil)-amino-6-n-propilamino-4.5.6.7-te tra-hidro—benzotiazol
Aquecem-se a ebulição com refluxo durante 2 horas 15,1 g (0,09 mole) de 6-oxo-2-amino-tetra-hidro-benzotiazol e 20,5 g (0,1 mole) de cloreto do ácido 4-metoxifenil-propióni- 1 co no seio de 450 ml de tetra-hidrofurano e 0,1 mole de trietilamina, em seguida despeja-se em gelo e extrai-se com acetato de etilo. Depois de se secar, após concentração separa-se por cristalização 2-(4-metoxifenil-propionil)-amino-6-oxo-tetra-hidro-benzotiazol (17,5 g) que se dissolve em metanol, amina-se redutoramente em autoclave com propilamina (níquel de Raney, 5 i bar, 60sC). Depois de separar o catalisador por filtração sob | sucção destila-se o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em éter i-propílico.
Rendimento: 12,5 g (63% da teoria).
Base; ponto de fusão 105 - 106®C (recristalizada em acetato de etilo).
- ! Dicloridrato: ponto de fusão 259 - 261eC. i
b) uma suspensão do produto obtido de acordo com mole) em 200 ml de água adicionam-se 3,75 g £ Aldrich: + 122
a) (9,3 g, 0,025 (0,025 mole) de ácido L-(+)-tartárico (c = 20 H20)_7. Aquece-se a e filtra—se. Os cristais de sao separados por filtraçao mistura a incolores sob sucção i ebulição durante 15 minutos formados depois de um dia . Recristaliza-se este sal i
da ácido L—(+)—tartárico 5 vezes em 75 ml de água. Por posterior recristaliz açao,
- 45.52C (c = 1, □ valor do poder rotatório específico CH^OH) da base livre não se altera.
partir do sal de ácido L-(+)—tartárico puro liberta-se a to de etilo elimina-se o to com ácido enantiómero
base com amónia concentrada e extrai-se com acetaDepois de se lavar e secar (sulfato de magnésio) dissolvente por evaporação em vácuo. Por tratamenclorídrico etéreo cristaliza o dicloridrato do (-)
Exemplo 2
2-(4-Hidroxifenil-propionil)-amino—6-n-propilamino—4,5,6,7
-tetra-hidro-benzotiazol
Dissolvem-se 9,6 g (0,026 mole) do composto obtido de acordo com o Exemplo 1 em 300 ml de cloreto de metileno e agita-se com 90 ml de tribrometo de boro
152 durante água e com amónia concentrada. Extrai-se a fase orgânica de metileno, seca-se e concentra-se até á secura.
horas. Trata-se a mistura reaccional com com cloreto
A partir do resíduo , obtém-se o dibromidrato do composto indicado em título por reacção com ácido bromídrico etanólico
Rendimento: 4,95 g (49% da teoria)
Ponto de fusão 228 - 229SC
Na seguinte Tabela encontram-se outros Exemplos.·
Ν2. Rl R2 R3 R4 R5 R6 n Ponto de fusão f 8c_7
3 i 4-0CH3 H H H C2H5 H 2 224-225 (fumarato)
4 ί 4-0ΓΗ3 H H H CH3 H 2 20 2-204 (Fumarato)
5 4-0 H H H H C2H5 H 2 164-165 (Dibromidrato)
6 4-0 H H H H ch3 H 2 239-240 (Base)
1 4-ch3 H H H n-C3 H ? H 2 >260 (F umarato)
B 2-0CH3 H H H n-C3 H 7 H 2 216-217 (Oxalato)
9 3-0CH3 H H H h-C3 h 7 H 2
10 4-0CH3 H H ch3 n-C3 H? H 2
11 4-0 CH3 H H H n-C3H7 5Λ C2H5 2 1 i
12 4-0CH3 H H H n-C3 H? h-C3H7 2 i ί
13 4-C1 H H H n-C3H7 H 2 1 1 1
14 3-Cl 4-C1 H H h-C3 h 7 H 2
15 H H H H n-C3H7 H 2 >260 (F umarato).
16 4-0H H H H ch3 cn3 2 259-260 (Dibro- 1 midrato)j t
17 4-CF3 H H H n-C3H7 H 2 I í
NS . RI R2 R3 R4 R5 R6 n Ponto de fusão
16 4-0CH3 H H H CH3 LH3 2 >260 (Monoclo ridrato’
19 4-0CH3 H H H H H 2 115-117 ( Base)
20 4-0CH3 3-0CH3 H H n-C3 H 7 H 2
21 4-C2 hs H H C2H5 CH =CH 2 1 CH=CH 2 1 CH2 2
22 3-C1 5-C1 4-NH2 H n-C3H7 H 2
23 4-CF3 H H H cn3 c2h5 2
24 2-F 4-0CH3 H H *“£3^7 H 2
25 4-OH 2-Ch 3 H H n-C4H9 H 1
26 4'0CH3 H H H n-C3H7 H 3 93-94 (D icloridrato)
27 4-0r H H CH3 t-C4H9 H 2
26 3-0 H H H H i-c3 H 7 H 3
29 4-OCH^ H H H n-C3H7 n'C3H7 3 1
30 4-°C2H5 H H H n-CΛH_ 4 9 H 2 1 1
31 4-C2H5 H H H n-c4H9 H 2
32 4-C2H5 H H H 4 9 H 3
Ν®. RI R2 R3 R4 R5 R6 n Ponto de fusão r
33 3-0C2H5 4-0C2H5 H H n-C4H9 H 3
34 3-OH 5-0 H H H C2H5 ch3 2
35 4-0CH3 H H H n-C4H9 -C4H 9 2
36 n-0CH3 H H H n-C3H7 H 1 167-160 (Difumarato)
37 3-0CH3 4-DCH3 H H C H 2 5 C2H5 3
I

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    I i
    - 1? Processo para a preparação de novos tetra-hidro-benzotiazóis da fórmula (I) »
    ...
    n signif ica os números inteiros 1, 2 ou 3 RI significa H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, □ ch3 R2 significa H. ci, ch3 , dch3, oc2h5, OH,
    , 0C2H5, oh, cf3
    R3 significa H, NH2»
    R4 significa H, CH^, C2H^t
    R5 e R6 significam H, alquilo tituído por fenilo, alilo, propargilo.
    e dos seus sais de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um composto da fórmula com um composto da fórmula nas condiçoes de aminaçao redutora ou
    b) para a preparaçao dum composto da fórmula I com grupos OH fenólicos, se submeter o correspondente composto com um grupo éter a uma reacção de eliminação do éter, ou i
    c) para a preparaçao de compostos da fórmula I ί em que dois radicais R5 e R6 nao significam hidrogénio, se fazer reagir um composto da fórmula I com R6 igual a hidrogénio com o composto apropriado para a introdução do radical R*6 (R’6· tem as mesmas significações que R6, com excepção de hidrogénio) I da fórmula x - R’6 (V) em que R’6 tem as significações acima mencionadas e x signifi- ;
    ca um grupo eliminável por introdução do grupo R'6 no grupo i amino, e, caso se pretenda, os racematos assim obtidos serem !
    separados nos respectivos enantiómeros e/ou as bases obtidas serem transformadas nos respectivos sais de adição de ácido e os sais de adição de ácido serem transformados nas bases livres ou em sais de outros ácidos.
    i
    - 25 - i
    I
    I i ~ !
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de
    RI significar H, OCH3, OH, Cl, Br, CH3 ou C H5 R2 significar H, 0CH3 ou Cl, R3 significar H, ou NH2» R4 significar H ou CH3, R5 significar H, alquilo em C^-C3» alilo ou fenetilo, R6 significar H, alquilo em C^-C3 ou alilo e n ter as significações acima mencionadas.
    - 35 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de
    RI significar OCH ou OH,
    R
  2. 2, R
  3. 3 e R
  4. 4 significarem H,
    R5 e R6 significarem H, ou alquilo em e n ter as significações acima referidas.
    β ι Processo de acordo com qualquer das reivindicai ções 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de n significar 2.
    - 65 Processo terizado pelo facto de, de acordo com a reivindicação 1, caraccomo produto final, se obter 2-(4—metoxifenil-propionil)-amino-6-n-propilamino-4
  5. 5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol sob a forma de racemato ou sob a forma do enantiómero activo, cada um dos quais sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adiçao de ácido.
    - 75 Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, nas substâncias auxiliares e/ou veiculares farmacológicamente aceitáveis.
PT85100A 1986-06-21 1987-06-17 Processo para a preparacao de novos tetra-hidro-benzotiazois e de composicoes farmaceuticas que os contem PT85100B (pt)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731619A1 (fr) * 1995-03-14 1996-09-20 Logeais Labor Jacques Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation
ES2187249B1 (es) * 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
GB0221513D0 (en) 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
KR100715203B1 (ko) * 2003-12-19 2007-05-07 주식회사 코오롱 공기필터용 폴리에스테르 스펀본드 부직포 및 그 제조방법
ITMI20060044A1 (it) * 2006-01-13 2007-07-14 Dipharma Spa Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
CN108084115B (zh) * 2017-12-28 2020-03-17 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸普拉克索及其中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923677A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Bayer Ag Derivate des 2,6-Diaminobenzothiazols
DE2136233A1 (de) * 1971-07-20 1973-02-01 Riedel De Haen Ag Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2406635A1 (fr) * 1977-10-24 1979-05-18 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2459239A1 (fr) * 1979-06-20 1981-01-09 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
DE3572485D1 (en) * 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
EP0207696A1 (en) * 1985-06-24 1987-01-07 Eli Lilly And Company Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL266361A1 (en) 1988-10-13
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EP0251077B1 (de) 1991-12-04

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