FI59593C - Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter - Google Patents

Description

R5SF1 [B] (11)KUU,LUTUSJULKA,SU

lJ 1 υ UTLÄGGNINGSSKIIIFT 0 ~ ~ ^ C (45) Fa tentti ayi'nnelty 10 1731

Patent reddelat ’ (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 c 07 D 457/02 SUOMI—FINLAND (11) FttwitUMtwnw—PM«mamekn(n« T52086 (22) Hakwnltptlvl — AntMuikigadac 18.07.75 (23) AHuipttvt—Glltigh«tad*g 18.07.75 (41) Tullut (uUdMk·) — Blhrlt off«ntli| 20.01.76 ruMtU·)* rakliMrllullMu» ratant- och rcgistarttyralMn ' 7 Amttkan utkfd oeh <itl.*krWt*n puMlcurad 29.05.81 (32)(33)(31) Pjrr»«*y utuotkuut-t^ird priorttut 19.07.71* TSekkoslovakia-Tj eckoslovakien (CS) PV 5178-7** (71) Spofa spojene pödniky pro zdravotnickou vyrobu, Husinecka 11a.,

Praha 3·, TSekkoslovakia-Tjeckoslovakien(CS) (72) Miroslav SemonskJ·, Praha, Antonin Cemy, Praha, Marie Krajcrova,

Praha, Karel Refcabek, Praha, Marie AuSkova, Praha, Miroslav Seda, Praha, Bohumil Sevdik, Pohofi-Chotoun, Josef Krai, Pohofi-Chotoun, T£ ekkoslovakia-Tj eckoslovakien(CS) (71*) Berggren Oy Ab (5*+) Menetelmä uusien, prolaktiinin eritystä estävien ja gonadotropiinin eritystä kiihdyttävien, N^-substituoitujen δ-β-aniinoetyyliergoliini-I-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya prolaktinutsöndring förhindrande och gonadotro-pinutsöndring stimulerande N^-substituerade 8-(3-aminoetylergolin-I-derivat och dessas salter

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien prolaktiinin eritystä estävien ja gonadotropiinin eritystä kiihdyttävien N -

P

substituoitujen 8-3-aminoetyyliergoliini-I-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R1 ^ CH„CH0N^ 2 ^R2 '>1 N-CH, H-N -i jossa R^ on suora tai haarautunut alkyylijäännös, jossa on 1-4 hii-2 liatomia, ja R on vety tai metyyli, sekä näiden farmaseuttisesti vaarattomien additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

59593

Keksinnön mukaisesti voidaan N -substituoituja 8-8-aminoetyyli-

P

ergoliini-I-johdannaisia valmistaa siten, että

a) 3-aminoetyyliergoliini-I, jolla on yleinen kaava II

'' . ch2ch2nh2 - n n-CH3 I ^ (II) vy H-N-

saatetaan reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava III

R ^ C=0 (III) R' jossa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-3 C alkyyliä ja ryhmissä R ja R' on yhteensä enintään 3 C-atomia, jonka jälkeen seosta hydrataan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai

b) substituoituja 6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappoami-deja, joilla on yleinen kaava IV

^r1 ^ CH-CON 0 ><r 2 (IV)

I I

H-N-- 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistävillä aineilla, edullisesti metallihydridi-komplekseilla, tai että 3 59593

c) δ-β-asyyliaminoetyyliergoliini-I-johdannaiset, joilla on yleinen kaava V

v CH_CHoNHC0R

../V

(V) H-N-ί jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan pelkistyksen avulla, käyttäen karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistäviä aineita, edullisesti metallihydridi-komplekseja, yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jonka jälkeen menetelmällä a), b) tai c) saadut emäkset muutetaan sopivassa tapauksessa farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös muilla menetelmillä, esimerkiksi 8-g-aminoetyyliergoliinien-I, joilla on yleinen kaava II, reaktion avulla alkyylihalogenidi-en kanssa tai saattamalla 8-&-kloorietyyliergoliini-I reagoimaan primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa, mutta mainitut menetelmät ovat vähemmän edullisia koska ne johtavat aineseoksiin.

Menetelmän a) mukainen pelkistävä alkyloiminen toteutetaan hydraamalla yleisen kaavan II mukaisen aminoyhdisteen seosta 1-3 mooliekvivalentin kanssa yleisen kaavan III mukaista al-dehydiä tai ketonia sopivassa liuottimessa ja katalyytin läsnäollessa vedyn avulla 0,1-7 MPa:n paineessa, lämpötiloissa 10-140°C. Useimmissa tapauksissa toteutetaan hydraus kohtalaisessa vetypaineessa (noin 700-800 Pa) lämpötiloissa 20-50°C. Katalyytteinä voidaan käyttää tavanomaisia hydra-uskatalyyttejä, esimerkiksi palladiumia, platinaa tai Raney-nikkeliä, sopivissa tapauksissa sopivilla kantajilla. Liuottimena voidaan käyttää alkoholeja, kuten esimerkiksi metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia, yms, eettereitä, kuten 59593 esimerkiksi tetrahydrofuraania tai dioksaania, ja mainittuja liuottimien seoksia veden kanssa. Aldehydejä ja ketoneja lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimäärin, edullisesti määrässä 1,1-1,5 mooliekvivalenttia laskettuna 1 mooliekvivalenttia kohden yleisen kaavan II mukaista aminoyhdistettä.

Reaktioseoksesta, joka on saatu pelkistävän alkyloimisen jälkeen, erotetaan yleisen kaavan I mukainen aminoyhdiste suodattamalla katalyytti pois ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteyttämällä ja/tai patsaskromatografiän avulla, esimerkiksi siten, että yleisen kaavan I mukainen raaka emäs muutetaan ensin sopivaksi additiosuolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla ja puhdistetaan sitten tämän suolan muodossa.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada menetelmillä b) ja c) oleellisesti esitetyllä tavalla. Yleisten kaavojen IV ja V mukaisten karbonyyliyhdisteiden pelkistämiseksi voidaan käyttää edullisesti metallihydridi-kompleksia, esimerkiksi natriumkloorihydridiä, bis-(2-metoksietoksi)natriumalu-miniumhydridiä, litiumaluminiumhydridiä tai diboraania. Pelkistys toteutetaan inertisissä liuottimissa, edullisesti eetteri-luonteisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä, lämpötilassa 0-80°C, tarkoituksenmukaisesti käyttäen ylimäärin 1-5 moolia pelkistysainetta. Yleisen kaavan I mukainen tuote erotetaan reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi hajottamalla reaktiokompleksi vedellä tai uuttamalla tuote inerttiin, veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, esimerkiksi etyylieetterikloroformiin tai metyleenikloridiin, tai mainittujen liuottimien ja alkoholin seoksiin esimerkiksi metanolin tai etanolin kanssa.

5 59593 Lähtöaineina menetelmässä b) käytettyjä yleisen kaavan IV mukaisia amiineja on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 264 770.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja valmistetaan antamalla 1-3 mooliekvi-valentin orgaanista tai epäorgaanista happoa vaikuttaa 1 mooli-ekvivalenttiin yleisen kaavan I mukaista emästä sopivassa liu-ottimessa, edullisesti metanolissa, etanolissa, vedessä tai näiden seoksessa. Sopivana happona voidaan käyttää esimerkiksi rikki-, kloorivety-, bromivety-, metaanisulfoni-, viini- ja ma-leiinihappoa yms. Erittäin edullisia ovat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden bisvetymaleinaatit, jotka kiteytyvät hyvin alkoholeista ja liukenevat myös hyvin veteen niin, että ne soveltuvat hyvin sekä oraaliseen että parenteraaliseen annosteluun.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti moitteettomilla suoloilla, jotka ovat suhteellisen vähän myrkyllisiä, on huomattavia farmakologisia vaikutuksia, joita voidaan käyttää ihmisten ja eläinten terapiassa ja vaikutuksen aikaansaamiseksi erilaisiin patologisiin ja fysiologisiin tiloihin. Ennen kaikkea ne estävät tehokkaasti prolaktiinin erittymisen aivolisäkkeen etulohkossa ja stimuloivat vastaavasti gonadotropiinin erittymistä mainitussa rauhasessa. Prolaktiinin estovaikutus ilmenee esimerkiksi anti-inidaatio- vast, an-tilaktaatiovaikutuksena, ja gonadotropiinin erittymistä stimuloiva vaikutus mahdollisuutena aikaansaada kiima. Prolaktiinin erittymisen estymiseen liittyvät tarkoitetut vaikutukset voidaan poistaa jälleen antamalla eksogeenista prolaktiinia. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet pienentävät myös myrkyttöminä annoksina koe-eläinten (esimerkiksi rottien) eturauhasen painoa .

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siis, poiketen tunnetuista yhdisteistä, esimerkiksi sveitsiläisessä patenttijulkaisussa 441 354 esitetyistä alemmista homologeista, yllättävä maidoneritystä pienentävä vaikutus, mikä johtuu prolaktiinin eritystä estävästä ja gonadotropiinin eritystä stimuloivasta vaikutuksesta .

6 59593

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös osoittautuneet yllättävästi vaikutukseltaan paremmiksi kuin suomalaisen patenttijulkaisun 50 528 mukaiset lähisukulaiset.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettuihin, samoin vaikuttaviin yhdisteisiin. Vertailun tulokset on annettu seu-raavassa taulukossa 1. Mittausperusteena on käytetty antilak-taatiovaikutusta.

Taulukko 1

Muutamien D-6-metyyli-8-beta-alkyyliaminoetyyliergoliini-I-yhdisteiden antilaktaatiovaikutus verrattuna muutamiin tunnettuihin yhdisteisiin.

Antilaktaatiovaikutus ^

Yhdiste ED50 /ra9/kg

Painonlisäys "Maitotäplä" 7 59593 1) Vaikutus maidoneritykseen määritettiin imettävillä rotilla, Wistar-kanta, E. Fluckigerin ja H.R. Wagnerin julkaisussa Experientia 24, 1130, 1968, esittämän menetelmän mukaisesti käyttämällä vertailuperustana sekä imevien poikasten pai-nonlisäystä verrattuna kontrolliryhmään että myös nk. "maito-täplän" visuaalista arviointia, jonka maitotäplän suuruus vastaa poikasten mahan täyttymistä maidolla.

2) Keksinnön mukaisia yhdisteitä 3) FI-patenttijulkaisun 50 528 aktiivisin yhdiste 4) Tanskalaisesta patenttijulkaisusta 124 080 tunnettu samoin vaikuttava yhdiste; Semonsk# M., Kucharczyk N., Collection Czech. Commun 33, 577, 1968.

5) Bromökryptiini, kaupan oleva maidoneritystä estävä valmiste; vrt. E. Fluckiger ja H.R. Wagner, Experientia 24, 1130, 1968.

Kuten taulukosta 1 voidaan havaita, on parhaimman keksinnön mukaisen yhdisteen, yhdisteen 1, vaikutus n. kuusi kertaa suurempi kuin vertailuyhdisteen 6. Suomalaisen patenttijulkaisun 50 528 aktiivisimman yhdisteen, taulukossa yhdisteen 5, vaikutus on puolestaan vain noin puolet yhdisteen 1 vaikutuksesta.

Esimerkki 1 D-6-metyyli-8-g-isopropyyliaminoetyyliergoliini-I Liuokseen, jossa on 1,35 g (5 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-amino-etyyliergoliini-I 75 ml:ssa etanolia, lisätään 0,32 g (5,5 mmoolia) asetonia ja 75 mg Adams-katalysaattoria ja seosta hydrataan samalla ravistaen ja kuumentaen lämpötilaan noin 40°C vedyn kanssa n. 800 Pa:n paineessa. Noin 5 tunnin pituisen hydrauksen jälkeen on teoreettinen vetymäärä (135 ml) kulunut. Hydraus keskeytetään, katalysaattori erotetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännös kuivataan (saanto 1,6 g, käytännöllisesti katsoen 100 %) kiteyttämällä uudelleen asetoni-heksaani-seoksesta (1:5). Saadaan D-6-metyyli-8-6-isopropyyliaminoetyyliergoliini-I:tä; sp. 105- 107°C; /«7^® = ”95° (c = 0,5 Dyridiinissä).

— D

Saadun emäksen bisvetymaleinaatti voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että liuokseen, jossa on 0,31 g D-6-metyyli-8-3-iso- 8 59593 propyyliaminoetyyliergoliini-I:tä 2 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 0,232 g maleiinihappoa 1 ml:ssa metanolia, saostunut suola erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen _ Λ Λ etanolista. Saanto 0,45 g; sp. 166-167°C (hajoaa); a_7D = -38,5° (c = 0,5 vedessä).

Esimerkki 2 D-6-metyyli-8-g-propyyliaminoetyyllergoliini-I- bisvetymaleinaatti Liuokseen, jossa on 0,27 g (1 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-amino-etyyliergoliini-I:tä 15 ml:ssa metanolia, lisätään 0,064 g (1,1 mmoolia) propionialdehydiä ja 15 mg Adams-katalyyttiä ja seosta hydrataan samalla ravistaen ja kuumentaen lämpötilassa noin 30-40° vedyn kanssa n. 27 KPa:n ylipaineessa siksi, kunnes teoreettinen vetymäärä on kulunut. Hydrauksen päättymisen jälkeen erotetaan katalyytti suodattamalla ja liuotin haihdutetaan alipaineella. Jäännös (0,29 g) liuotetaan 2 ml:aan metanolia ja lisätään liuos, jossa on 0,22 g maleiinihappoa 1 ml:ssa metanolia. Erottunut D-6-metyyli-8-g-propyyliaminoetyy-liergoliini-I-bisvetymaleinaatti muodostaa uudelleenkiteyttä-misen jälkeen etanolista värittömiä neulasia; sp. 104-106°C; l ol7q° = -36,4° (c = 0,5 vedessä).

Samalla tavoin kuin edellä on kuvattu, käyttämällä vastaavasti metyylietyyliketonia propionialdehydin sijasta, voidaan valmistaa myös seuraava yleisen kaavan I mukainen yhdiste (bis-vetvmaleinaatin muodossa): D-6-metyyli-8-g-(1-metyylipropyyli)aminoetyyliergoliini-I-bis-vetymaleinaatti; sp. 147-148°C (etanoli); l\7^= -35,0° (c=0,5 vedessä).

Esimerkki 3

D-6-metyyli-8-g-etyyliaminoetyylierqolilni-I

Suspensioon, jossa on 0,2 g (noin 5 mmoolia) litiumaluminium-hydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa ja typpikehässä liuos, jossa on 0,31 g (1 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-asetyyliaminoetyy-liergoliinia-I 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta, johon erottuu valkea sakka, kuumennetaan sitten 2 tunnin kuluessa keittäen samalla palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen jään avulla hajoitetaan reaktioseos lisäämällä tipottain 10 ml 95 %:sta etanolivesiliuosta, tämän jälkeen liuke-

Claims (2)

1. 59593 nemattomat epäorgaaniset osat erotetaan suodattamalla, pestään kloroformietanoli-seoksella (8:2) ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin. Saatu raakaemäs (0,3 g) muutetaan vastaavaksi bisvetymaleinaatiksi, joka kiteytetään uudelleen etanolista; sp. 180-182°C; a_/^ = “38,5° (c = 0,5 vedessä). Esimerkki 4 D-6-metyyli-8-8-dimetyyliaminoetyyliergoliini-I Saunalla tavoin ja käyttäen samoja reaktiokomponenttien mooli-suhteita kuin esimerkissä 3, mutta käyttäen D-6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappodimetyyliamidia D-6-metyyli-8-g-asetyyliaminoetyyliergoliini-I:den sijasta, saadaan raakaa D-6-metyyli-8-g-dimetyyliaminoetyyliergoliinia-I (0,3 g), joka puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen asetonista. Sp. 200-202°C (hajoaa); ~ “97,5° (c = 0,5 pyridiinissä) . Patenttivaatimus Menetelmä uusien, prolaktiinieristystä estävien ja gonadotro-piinieritystä stimuloivien N.-substituoitujen 8-0-aminoetyy- P liergoliini-I-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I / R1 ✓ CH-CH0N ^ r2 vV H-N- jossa R^ on suora tai haarautunut alkyyli jäännös, jossa on 1-4 hii-2 liatomia ja R on vety tai metyyli; sekä näiden farmaseuttisesti vaarattomien additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että % 10 59593 a) β-aminoetyyliergoliini-I, jolla on yleinen kaava II CH2CH2NH2 . o (H) H-N -- saatetaan reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa,joilla on yleinen kaava III R ^C=0 (III) R' jossa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-3 C alkyyliä ja ryhmissä R ja R' on yhteensä enintään 3 C-atomia, jonka jälkeen seosta hydrataan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai b) substituoituja 6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappoami-deja, joilla on yleinen kaava IV / R1 ^ CH^CON . rS ^ V^^<^N~CH3 (IV) H-N-- 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistävillä aineilla, edullisesti metallihydridi-komplekseilla, tai että c) 8-8-asyyliaminoetyyliergoliini-I-johdannaiset, joilla on yleinen kaava V 11 59593 CH-CH.NHCOR . rY N-CH., (V) iTYV H-N -ί jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään käyttäen karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistäviä aineita, edullisesti metallihydridi-komplekseja, yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Förfarande för framställning av nya, prolaktininhiberande ooh gonadotropinstimulerande N -substituerade 8-6-aminoetyl- P ergolin-I-derivat med den allmänna formeln I ^ CH0CH0N ... Ύ /^\x.N-ch3 (I) w- H-N- där R1 är en rak eller förgrenad alkylrest med 1-4 kolatomer, och 2 R är väte eller metyl, samt farmakologiskt ofarliga additions-salter av desamma med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) β-aminoetylergolin-I med den allmänna formeln II 12 59593 . CH2CH2NH2 . /^><"-CH3 (II) v/ N-H __ omsättes med föreningar med formeln III R ^ C=0 (III) R' där R och R' betecknar oavhängigt väte eller en 1-3 C alkyl och grupperna R och R' innehiller tillsaminans högst 3 C-atomer varefter blandningen hydras med väte i närvaro av en katalyt, eller b) substituerade 6-metyl-8-ergolinyl-I-ättiksyraamider med den allmänna formenl IV / R1 , CHACON 0 2 ^2 V "-I^N-CH3 (IV)
2. 1 I H-N _[ 2 där R och R betecknar detsamma som i formeln I, reduceras med ämnen, som reducerar karbonylgruppen selektivt, fördelak-tigt med metallhydridkomplex, eller att c) 8-β-acylaminoetylergolin-I-derivat med den allmänna formeln V