FI59593C - Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59593C FI59593C FI752086A FI752086A FI59593C FI 59593 C FI59593 C FI 59593C FI 752086 A FI752086 A FI 752086A FI 752086 A FI752086 A FI 752086A FI 59593 C FI59593 C FI 59593C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- och
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 9
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 8
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 8
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 6
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 5
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R5SF1 [B] (11)KUU,LUTUSJULKA,SU
lJ 1 υ UTLÄGGNINGSSKIIIFT 0 ~ ~ ^ C (45) Fa tentti ayi'nnelty 10 1731
Patent reddelat ’ (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 c 07 D 457/02 SUOMI—FINLAND (11) FttwitUMtwnw—PM«mamekn(n« T52086 (22) Hakwnltptlvl — AntMuikigadac 18.07.75 (23) AHuipttvt—Glltigh«tad*g 18.07.75 (41) Tullut (uUdMk·) — Blhrlt off«ntli| 20.01.76 ruMtU·)* rakliMrllullMu» ratant- och rcgistarttyralMn ' 7 Amttkan utkfd oeh <itl.*krWt*n puMlcurad 29.05.81 (32)(33)(31) Pjrr»«*y utuotkuut-t^ird priorttut 19.07.71* TSekkoslovakia-Tj eckoslovakien (CS) PV 5178-7** (71) Spofa spojene pödniky pro zdravotnickou vyrobu, Husinecka 11a.,
Praha 3·, TSekkoslovakia-Tjeckoslovakien(CS) (72) Miroslav SemonskJ·, Praha, Antonin Cemy, Praha, Marie Krajcrova,
Praha, Karel Refcabek, Praha, Marie AuSkova, Praha, Miroslav Seda, Praha, Bohumil Sevdik, Pohofi-Chotoun, Josef Krai, Pohofi-Chotoun, T£ ekkoslovakia-Tj eckoslovakien(CS) (71*) Berggren Oy Ab (5*+) Menetelmä uusien, prolaktiinin eritystä estävien ja gonadotropiinin eritystä kiihdyttävien, N^-substituoitujen δ-β-aniinoetyyliergoliini-I-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya prolaktinutsöndring förhindrande och gonadotro-pinutsöndring stimulerande N^-substituerade 8-(3-aminoetylergolin-I-derivat och dessas salter
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien prolaktiinin eritystä estävien ja gonadotropiinin eritystä kiihdyttävien N -
P
substituoitujen 8-3-aminoetyyliergoliini-I-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R1 ^ CH„CH0N^ 2 ^R2 '>1 N-CH, H-N -i jossa R^ on suora tai haarautunut alkyylijäännös, jossa on 1-4 hii-2 liatomia, ja R on vety tai metyyli, sekä näiden farmaseuttisesti vaarattomien additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
59593
Keksinnön mukaisesti voidaan N -substituoituja 8-8-aminoetyyli-
P
ergoliini-I-johdannaisia valmistaa siten, että
a) 3-aminoetyyliergoliini-I, jolla on yleinen kaava II
'' . ch2ch2nh2 - n n-CH3 I ^ (II) vy H-N-
saatetaan reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava III
R ^ C=0 (III) R' jossa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-3 C alkyyliä ja ryhmissä R ja R' on yhteensä enintään 3 C-atomia, jonka jälkeen seosta hydrataan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai
b) substituoituja 6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappoami-deja, joilla on yleinen kaava IV
^r1 ^ CH-CON 0 ><r 2 (IV)
I I
H-N-- 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistävillä aineilla, edullisesti metallihydridi-komplekseilla, tai että 3 59593
c) δ-β-asyyliaminoetyyliergoliini-I-johdannaiset, joilla on yleinen kaava V
v CH_CHoNHC0R
../V
(V) H-N-ί jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan pelkistyksen avulla, käyttäen karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistäviä aineita, edullisesti metallihydridi-komplekseja, yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jonka jälkeen menetelmällä a), b) tai c) saadut emäkset muutetaan sopivassa tapauksessa farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös muilla menetelmillä, esimerkiksi 8-g-aminoetyyliergoliinien-I, joilla on yleinen kaava II, reaktion avulla alkyylihalogenidi-en kanssa tai saattamalla 8-&-kloorietyyliergoliini-I reagoimaan primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa, mutta mainitut menetelmät ovat vähemmän edullisia koska ne johtavat aineseoksiin.
Menetelmän a) mukainen pelkistävä alkyloiminen toteutetaan hydraamalla yleisen kaavan II mukaisen aminoyhdisteen seosta 1-3 mooliekvivalentin kanssa yleisen kaavan III mukaista al-dehydiä tai ketonia sopivassa liuottimessa ja katalyytin läsnäollessa vedyn avulla 0,1-7 MPa:n paineessa, lämpötiloissa 10-140°C. Useimmissa tapauksissa toteutetaan hydraus kohtalaisessa vetypaineessa (noin 700-800 Pa) lämpötiloissa 20-50°C. Katalyytteinä voidaan käyttää tavanomaisia hydra-uskatalyyttejä, esimerkiksi palladiumia, platinaa tai Raney-nikkeliä, sopivissa tapauksissa sopivilla kantajilla. Liuottimena voidaan käyttää alkoholeja, kuten esimerkiksi metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia, yms, eettereitä, kuten 59593 esimerkiksi tetrahydrofuraania tai dioksaania, ja mainittuja liuottimien seoksia veden kanssa. Aldehydejä ja ketoneja lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimäärin, edullisesti määrässä 1,1-1,5 mooliekvivalenttia laskettuna 1 mooliekvivalenttia kohden yleisen kaavan II mukaista aminoyhdistettä.
Reaktioseoksesta, joka on saatu pelkistävän alkyloimisen jälkeen, erotetaan yleisen kaavan I mukainen aminoyhdiste suodattamalla katalyytti pois ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteyttämällä ja/tai patsaskromatografiän avulla, esimerkiksi siten, että yleisen kaavan I mukainen raaka emäs muutetaan ensin sopivaksi additiosuolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla ja puhdistetaan sitten tämän suolan muodossa.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada menetelmillä b) ja c) oleellisesti esitetyllä tavalla. Yleisten kaavojen IV ja V mukaisten karbonyyliyhdisteiden pelkistämiseksi voidaan käyttää edullisesti metallihydridi-kompleksia, esimerkiksi natriumkloorihydridiä, bis-(2-metoksietoksi)natriumalu-miniumhydridiä, litiumaluminiumhydridiä tai diboraania. Pelkistys toteutetaan inertisissä liuottimissa, edullisesti eetteri-luonteisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä, lämpötilassa 0-80°C, tarkoituksenmukaisesti käyttäen ylimäärin 1-5 moolia pelkistysainetta. Yleisen kaavan I mukainen tuote erotetaan reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi hajottamalla reaktiokompleksi vedellä tai uuttamalla tuote inerttiin, veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, esimerkiksi etyylieetterikloroformiin tai metyleenikloridiin, tai mainittujen liuottimien ja alkoholin seoksiin esimerkiksi metanolin tai etanolin kanssa.
5 59593 Lähtöaineina menetelmässä b) käytettyjä yleisen kaavan IV mukaisia amiineja on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 264 770.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja valmistetaan antamalla 1-3 mooliekvi-valentin orgaanista tai epäorgaanista happoa vaikuttaa 1 mooli-ekvivalenttiin yleisen kaavan I mukaista emästä sopivassa liu-ottimessa, edullisesti metanolissa, etanolissa, vedessä tai näiden seoksessa. Sopivana happona voidaan käyttää esimerkiksi rikki-, kloorivety-, bromivety-, metaanisulfoni-, viini- ja ma-leiinihappoa yms. Erittäin edullisia ovat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden bisvetymaleinaatit, jotka kiteytyvät hyvin alkoholeista ja liukenevat myös hyvin veteen niin, että ne soveltuvat hyvin sekä oraaliseen että parenteraaliseen annosteluun.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti moitteettomilla suoloilla, jotka ovat suhteellisen vähän myrkyllisiä, on huomattavia farmakologisia vaikutuksia, joita voidaan käyttää ihmisten ja eläinten terapiassa ja vaikutuksen aikaansaamiseksi erilaisiin patologisiin ja fysiologisiin tiloihin. Ennen kaikkea ne estävät tehokkaasti prolaktiinin erittymisen aivolisäkkeen etulohkossa ja stimuloivat vastaavasti gonadotropiinin erittymistä mainitussa rauhasessa. Prolaktiinin estovaikutus ilmenee esimerkiksi anti-inidaatio- vast, an-tilaktaatiovaikutuksena, ja gonadotropiinin erittymistä stimuloiva vaikutus mahdollisuutena aikaansaada kiima. Prolaktiinin erittymisen estymiseen liittyvät tarkoitetut vaikutukset voidaan poistaa jälleen antamalla eksogeenista prolaktiinia. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet pienentävät myös myrkyttöminä annoksina koe-eläinten (esimerkiksi rottien) eturauhasen painoa .
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siis, poiketen tunnetuista yhdisteistä, esimerkiksi sveitsiläisessä patenttijulkaisussa 441 354 esitetyistä alemmista homologeista, yllättävä maidoneritystä pienentävä vaikutus, mikä johtuu prolaktiinin eritystä estävästä ja gonadotropiinin eritystä stimuloivasta vaikutuksesta .
6 59593
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös osoittautuneet yllättävästi vaikutukseltaan paremmiksi kuin suomalaisen patenttijulkaisun 50 528 mukaiset lähisukulaiset.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettuihin, samoin vaikuttaviin yhdisteisiin. Vertailun tulokset on annettu seu-raavassa taulukossa 1. Mittausperusteena on käytetty antilak-taatiovaikutusta.
Taulukko 1
Muutamien D-6-metyyli-8-beta-alkyyliaminoetyyliergoliini-I-yhdisteiden antilaktaatiovaikutus verrattuna muutamiin tunnettuihin yhdisteisiin.
Antilaktaatiovaikutus ^
Yhdiste ED50 /ra9/kg
Painonlisäys "Maitotäplä" 7 59593 1) Vaikutus maidoneritykseen määritettiin imettävillä rotilla, Wistar-kanta, E. Fluckigerin ja H.R. Wagnerin julkaisussa Experientia 24, 1130, 1968, esittämän menetelmän mukaisesti käyttämällä vertailuperustana sekä imevien poikasten pai-nonlisäystä verrattuna kontrolliryhmään että myös nk. "maito-täplän" visuaalista arviointia, jonka maitotäplän suuruus vastaa poikasten mahan täyttymistä maidolla.
2) Keksinnön mukaisia yhdisteitä 3) FI-patenttijulkaisun 50 528 aktiivisin yhdiste 4) Tanskalaisesta patenttijulkaisusta 124 080 tunnettu samoin vaikuttava yhdiste; Semonsk# M., Kucharczyk N., Collection Czech. Commun 33, 577, 1968.
5) Bromökryptiini, kaupan oleva maidoneritystä estävä valmiste; vrt. E. Fluckiger ja H.R. Wagner, Experientia 24, 1130, 1968.
Kuten taulukosta 1 voidaan havaita, on parhaimman keksinnön mukaisen yhdisteen, yhdisteen 1, vaikutus n. kuusi kertaa suurempi kuin vertailuyhdisteen 6. Suomalaisen patenttijulkaisun 50 528 aktiivisimman yhdisteen, taulukossa yhdisteen 5, vaikutus on puolestaan vain noin puolet yhdisteen 1 vaikutuksesta.
Esimerkki 1 D-6-metyyli-8-g-isopropyyliaminoetyyliergoliini-I Liuokseen, jossa on 1,35 g (5 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-amino-etyyliergoliini-I 75 ml:ssa etanolia, lisätään 0,32 g (5,5 mmoolia) asetonia ja 75 mg Adams-katalysaattoria ja seosta hydrataan samalla ravistaen ja kuumentaen lämpötilaan noin 40°C vedyn kanssa n. 800 Pa:n paineessa. Noin 5 tunnin pituisen hydrauksen jälkeen on teoreettinen vetymäärä (135 ml) kulunut. Hydraus keskeytetään, katalysaattori erotetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännös kuivataan (saanto 1,6 g, käytännöllisesti katsoen 100 %) kiteyttämällä uudelleen asetoni-heksaani-seoksesta (1:5). Saadaan D-6-metyyli-8-6-isopropyyliaminoetyyliergoliini-I:tä; sp. 105- 107°C; /«7^® = ”95° (c = 0,5 Dyridiinissä).
— D
Saadun emäksen bisvetymaleinaatti voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että liuokseen, jossa on 0,31 g D-6-metyyli-8-3-iso- 8 59593 propyyliaminoetyyliergoliini-I:tä 2 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 0,232 g maleiinihappoa 1 ml:ssa metanolia, saostunut suola erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen _ Λ Λ etanolista. Saanto 0,45 g; sp. 166-167°C (hajoaa); a_7D = -38,5° (c = 0,5 vedessä).
Esimerkki 2 D-6-metyyli-8-g-propyyliaminoetyyllergoliini-I- bisvetymaleinaatti Liuokseen, jossa on 0,27 g (1 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-amino-etyyliergoliini-I:tä 15 ml:ssa metanolia, lisätään 0,064 g (1,1 mmoolia) propionialdehydiä ja 15 mg Adams-katalyyttiä ja seosta hydrataan samalla ravistaen ja kuumentaen lämpötilassa noin 30-40° vedyn kanssa n. 27 KPa:n ylipaineessa siksi, kunnes teoreettinen vetymäärä on kulunut. Hydrauksen päättymisen jälkeen erotetaan katalyytti suodattamalla ja liuotin haihdutetaan alipaineella. Jäännös (0,29 g) liuotetaan 2 ml:aan metanolia ja lisätään liuos, jossa on 0,22 g maleiinihappoa 1 ml:ssa metanolia. Erottunut D-6-metyyli-8-g-propyyliaminoetyy-liergoliini-I-bisvetymaleinaatti muodostaa uudelleenkiteyttä-misen jälkeen etanolista värittömiä neulasia; sp. 104-106°C; l ol7q° = -36,4° (c = 0,5 vedessä).
Samalla tavoin kuin edellä on kuvattu, käyttämällä vastaavasti metyylietyyliketonia propionialdehydin sijasta, voidaan valmistaa myös seuraava yleisen kaavan I mukainen yhdiste (bis-vetvmaleinaatin muodossa): D-6-metyyli-8-g-(1-metyylipropyyli)aminoetyyliergoliini-I-bis-vetymaleinaatti; sp. 147-148°C (etanoli); l\7^= -35,0° (c=0,5 vedessä).
Esimerkki 3
D-6-metyyli-8-g-etyyliaminoetyylierqolilni-I
Suspensioon, jossa on 0,2 g (noin 5 mmoolia) litiumaluminium-hydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa ja typpikehässä liuos, jossa on 0,31 g (1 mmoolia) D-6-metyyli-8-g-asetyyliaminoetyy-liergoliinia-I 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta, johon erottuu valkea sakka, kuumennetaan sitten 2 tunnin kuluessa keittäen samalla palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen jään avulla hajoitetaan reaktioseos lisäämällä tipottain 10 ml 95 %:sta etanolivesiliuosta, tämän jälkeen liuke-
Claims (2)
- 59593 nemattomat epäorgaaniset osat erotetaan suodattamalla, pestään kloroformietanoli-seoksella (8:2) ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin. Saatu raakaemäs (0,3 g) muutetaan vastaavaksi bisvetymaleinaatiksi, joka kiteytetään uudelleen etanolista; sp. 180-182°C; a_/^ = “38,5° (c = 0,5 vedessä). Esimerkki 4 D-6-metyyli-8-8-dimetyyliaminoetyyliergoliini-I Saunalla tavoin ja käyttäen samoja reaktiokomponenttien mooli-suhteita kuin esimerkissä 3, mutta käyttäen D-6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappodimetyyliamidia D-6-metyyli-8-g-asetyyliaminoetyyliergoliini-I:den sijasta, saadaan raakaa D-6-metyyli-8-g-dimetyyliaminoetyyliergoliinia-I (0,3 g), joka puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen asetonista. Sp. 200-202°C (hajoaa); ~ “97,5° (c = 0,5 pyridiinissä) . Patenttivaatimus Menetelmä uusien, prolaktiinieristystä estävien ja gonadotro-piinieritystä stimuloivien N.-substituoitujen 8-0-aminoetyy- P liergoliini-I-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I / R1 ✓ CH-CH0N ^ r2 vV H-N- jossa R^ on suora tai haarautunut alkyyli jäännös, jossa on 1-4 hii-2 liatomia ja R on vety tai metyyli; sekä näiden farmaseuttisesti vaarattomien additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että % 10 59593 a) β-aminoetyyliergoliini-I, jolla on yleinen kaava II CH2CH2NH2 . o (H) H-N -- saatetaan reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa,joilla on yleinen kaava III R ^C=0 (III) R' jossa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-3 C alkyyliä ja ryhmissä R ja R' on yhteensä enintään 3 C-atomia, jonka jälkeen seosta hydrataan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai b) substituoituja 6-metyyli-8-ergolinyyli-I-etikkahappoami-deja, joilla on yleinen kaava IV / R1 ^ CH^CON . rS ^ V^^<^N~CH3 (IV) H-N-- 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistävillä aineilla, edullisesti metallihydridi-komplekseilla, tai että c) 8-8-asyyliaminoetyyliergoliini-I-johdannaiset, joilla on yleinen kaava V 11 59593 CH-CH.NHCOR . rY N-CH., (V) iTYV H-N -ί jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään käyttäen karbonyyliryhmän selektiivisesti pelkistäviä aineita, edullisesti metallihydridi-komplekseja, yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Förfarande för framställning av nya, prolaktininhiberande ooh gonadotropinstimulerande N -substituerade 8-6-aminoetyl- P ergolin-I-derivat med den allmänna formeln I ^ CH0CH0N ... Ύ /^\x.N-ch3 (I) w- H-N- där R1 är en rak eller förgrenad alkylrest med 1-4 kolatomer, och 2 R är väte eller metyl, samt farmakologiskt ofarliga additions-salter av desamma med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) β-aminoetylergolin-I med den allmänna formeln II 12 59593 . CH2CH2NH2 . /^><"-CH3 (II) v/ N-H __ omsättes med föreningar med formeln III R ^ C=0 (III) R' där R och R' betecknar oavhängigt väte eller en 1-3 C alkyl och grupperna R och R' innehiller tillsaminans högst 3 C-atomer varefter blandningen hydras med väte i närvaro av en katalyt, eller b) substituerade 6-metyl-8-ergolinyl-I-ättiksyraamider med den allmänna formenl IV / R1 , CHACON 0 2 ^2 V "-I^N-CH3 (IV)
- 1 I H-N _[ 2 där R och R betecknar detsamma som i formeln I, reduceras med ämnen, som reducerar karbonylgruppen selektivt, fördelak-tigt med metallhydridkomplex, eller att c) 8-β-acylaminoetylergolin-I-derivat med den allmänna formeln V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS745178A CS177530B1 (en) | 1974-07-19 | 1974-07-19 | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| CS517874 | 1974-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752086A7 FI752086A7 (fi) | 1976-01-20 |
| FI59593B FI59593B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59593C true FI59593C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=5396167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752086A FI59593C (fi) | 1974-07-19 | 1975-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064130A (fi) |
| JP (1) | JPS5134198A (fi) |
| AT (1) | AT346502B (fi) |
| BE (1) | BE831471A (fi) |
| CA (1) | CA1050532A (fi) |
| CS (1) | CS177530B1 (fi) |
| DD (1) | DD121514A1 (fi) |
| DE (1) | DE2532268A1 (fi) |
| DK (1) | DK143276C (fi) |
| FI (1) | FI59593C (fi) |
| FR (1) | FR2278339A1 (fi) |
| GB (1) | GB1500980A (fi) |
| HU (1) | HU170509B (fi) |
| NL (1) | NL7508692A (fi) |
| SE (1) | SE7507911L (fi) |
| SU (1) | SU632698A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS195905B1 (en) * | 1976-12-06 | 1980-02-29 | Milos Beran | 6-substituted derivatives of d-8-ergolin-i-ylacetic acid amide and process for preparing thereof |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| JPS6130822U (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-24 | 敬介 本多 | 水中センサ− |
| IT1243782B (it) * | 1990-08-06 | 1994-06-28 | Maria Francesca Devoto | Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA523781A (en) * | 1956-04-10 | Stoll Arthur | Compounds containing the lysergic acid skeleton, and the production thereof | |
| US3228942A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds | ||
| IL28388A (en) * | 1966-07-29 | 1971-11-29 | Farma Italia Soc | History 1, 6 - Dimethyl - A 01 - Argolin |
| GB1191099A (en) * | 1968-03-07 | 1970-05-06 | Farmaceutici Italia | Ergoline Derivatives |
| CH517762A (de) * | 1968-08-27 | 1972-01-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung eines neuen D-6-Methylergolenderivates |
| NL7400790A (fi) * | 1973-02-02 | 1974-08-06 | ||
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| CS171480B1 (fi) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 |
-
1974
- 1974-07-19 CS CS745178A patent/CS177530B1/cs unknown
-
1975
- 1975-07-10 AT AT533575A patent/AT346502B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-10 SE SE7507911A patent/SE7507911L/xx unknown
- 1975-07-15 HU HUSO1157A patent/HU170509B/hu unknown
- 1975-07-17 BE BE158389A patent/BE831471A/xx unknown
- 1975-07-17 GB GB29966/75A patent/GB1500980A/en not_active Expired
- 1975-07-17 DK DK326475A patent/DK143276C/da not_active Application Discontinuation
- 1975-07-18 CA CA231,770A patent/CA1050532A/en not_active Expired
- 1975-07-18 SU SU752155222A patent/SU632698A1/ru active
- 1975-07-18 FI FI752086A patent/FI59593C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-18 US US05/597,389 patent/US4064130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-18 DD DD187362A patent/DD121514A1/xx unknown
- 1975-07-18 JP JP50087402A patent/JPS5134198A/ja active Pending
- 1975-07-18 DE DE19752532268 patent/DE2532268A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-21 NL NL7508692A patent/NL7508692A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-21 FR FR7522725A patent/FR2278339A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK143276B (da) | 1981-08-03 |
| DD121514A1 (fi) | 1976-08-05 |
| CA1050532A (en) | 1979-03-13 |
| SU632698A1 (ru) | 1978-11-15 |
| AU8314475A (en) | 1977-01-20 |
| CS177530B1 (en) | 1977-07-29 |
| US4064130A (en) | 1977-12-20 |
| SE7507911L (sv) | 1976-01-20 |
| DE2532268A1 (de) | 1976-02-05 |
| AT346502B (de) | 1978-11-10 |
| DK326475A (da) | 1976-01-20 |
| FI752086A7 (fi) | 1976-01-20 |
| ATA533575A (de) | 1978-03-15 |
| FR2278339B1 (fi) | 1979-08-10 |
| GB1500980A (en) | 1978-02-15 |
| BE831471A (fr) | 1975-11-17 |
| JPS5134198A (en) | 1976-03-23 |
| DK143276C (da) | 1981-11-30 |
| HU170509B (fi) | 1977-06-28 |
| NL7508692A (nl) | 1976-01-21 |
| FR2278339A1 (fr) | 1976-02-13 |
| FI59593B (fi) | 1981-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2609645A1 (de) | Aminoalkylheterocyclen | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| FI59593C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter | |
| CA1146563A (en) | Benzimidazole derivatives, their preparation and use, and compositions containing these derivatives | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| DD149069A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate | |
| AU619344B2 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| US4228168A (en) | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0336555A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| US3505321A (en) | Basically substituted oximes of 5h-dibenzo-(a,d)10,11-dihydro-cycloheptenylidene and their preparation | |
| AU598034B2 (en) | 1,3-disubstituted imidazolium salts | |
| US6815449B2 (en) | LK6-A derivatives | |
| Edwards et al. | 1-Alkylamino-3-(2-thiazolyloxy)-2-propanols. Novel class of mixed myocardial. beta.-stimulants/. beta.-blockers | |
| US3093652A (en) | Alkyl 1-(2-aryl-2-oxoalkyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylates and their preparation | |
| CS266586B2 (en) | Method of new racemic or optically active berbane derivatives production | |
| SU1731047A3 (ru) | Способ получени производных карбазола или их физиологически приемлемых солей | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| US3377359A (en) | Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation | |
| US4152434A (en) | Morpholine containing imidzo[4,5-b]pyridines and use thereof | |
| US4122175A (en) | Morpholine containing benzimidazoles | |
| US3557100A (en) | Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SPOFA SPOJENé PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU |