DK143276B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-betasubstituerede 8-beta-aminoethylergolin-i-derivater og salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-betasubstituerede 8-beta-aminoethylergolin-i-derivater og salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143276B DK143276B DK326475AA DK326475A DK143276B DK 143276 B DK143276 B DK 143276B DK 326475A A DK326475A A DK 326475AA DK 326475 A DK326475 A DK 326475A DK 143276 B DK143276 B DK 143276B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aminoethylergoline
- beta
- general formula
- methyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(φ) (19) DANMARK \Ra/
|j| (12) FREMUEGGELSESSKRIFT od 143276 B
Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3264/75 (61) IntCI* C 07 D 457/02 (22) Indleveringsdag 17- jul. 1975 (24) Løbedag 17. jul. 1975 (41) Aim. tilgængelig 20. jan. 1976 (44) Fremlagt 3« aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 19· Jul. 1974, 5178/74, CS
(71) Ansøger SPOFA SPOJENE PODNIKY PRO ZDRåVOTNICKOU VYROBU, Praha 5, CS.
(72) Opfinder Miroslav _Semonsky, CS: Antonin _Cerny, CS: Marie Krajcro® va, CS: Karel Rezabek, CS: Marie Auskova, CS: ra. fl.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Rude.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil® ling af N-beta-substituerede 8-be= t a-amino ethyler go lin-I-d erivat er og salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 'Ν-β-substituerede 8-S-aminoethylergolin-I-derivater med den almene formel I 1 CQ CHpCHpN^ S ^
CM
CO
J· (I) *
Q
r5_h-- 2 143276 hvori R1 betegner isopropylgruppen eller 1-methylpropylgruppen, og R betegner et hydrogenatom eller methylgruppen, eller forbindelsernes farmaceutisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-3-substituere-de 8-3-aminoethylergolin-I-derivater er karakteriseret ved, at man
omsætter β-aminoethylergoliner-I med den almene formel II
ch2ch2nh2 lj-CH3 ^ (II) R5-N---
hvori Ir har den ovenfor anførte betydning, med en keton med den almene formel III
s'*" C0. (III) \Ch3 hvori R4 betegner methyl- eller ethylgruppen, hvorefter man hydrogenerer det dannede mellemprodukt med hydrogen i nærværelse af en katalysator og derefter eventuelt omdanner den rå base med den almene formel I til et syreadditionssalt med en organisk eller u-organisk syre.
143276 3
Den reduktive alkylering gennemfører man ved hydrogenering af en blanding af aminoforbindelsen med den almene formel II og 1-3 molækvivalenter af en keton med den almene formel III i et passende opløsningsmiddel og i nærværelse af en katalysator med hydrogen ved et tryk på 1 til 70 atm og ved temperaturer fra 10 til 140°C. I de fleste tilfælde gennemfører man hydrogeneringen under et moderat vandtryk på 70-00 mm vandsøjle ved temperaturer på 20-5Q°C. Som katalysator kan anvendes sædvanlige hydrogeneringskatalysatorer, eksempelvis palladium, platin eller Raney-nikkel, eventuelt på passende bærere. Som opløsningsmiddel kan anvendes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, og blandinger af passende opløsningsmidler med vand. Ketonerne tilsættes hensigtsmæssigt i et moderat overskud, fortrinsvis i en mængde på 1,1 til 1,5 molækvivalenter, regnet i forhold til 1 molækvivalent af aminoforbindelsen med den almene formel II.
Pra reaktionsblandingen efter den reduktive alkylering isolerer man efter frafiltrering af katalysatoren og efter afdampning af opløsningsmidlet aminoforbindelserne med den almene formel I ved krystallisation og/eller søjlekromatografi, eller således, at man til at begynde med omdanner den rå base med den almene formel I til et passende additionssalt med en organisk eller uorganisk syre og derpå renser forbindelsen i form af dettes salt.
De som udgangsmateriale tjenende 8-(3-aminoethylergoliner kendes fra tjekkoslovakisk forfattercertifikat nr. 171.480.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved indvirkning af 1-3 molækvivalenter af en organisk eller uorganisk syre på 1 molækvivalønt af basen med den almene formel I i et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis i methanol, ethanol, vand eller blandinger deraf. Som egnet syre kan eksempelvis anvendes svovlsyre, saltsyre, hydrogenbro= midsyre, methansulfonsyre, vinsyre, maleinsyre etc. Særlig fordelagtige er bishydrogenmaleinaterne af forbindelserne med den almene formel I, som krystalliserer godt fra alkoholer og desuden er letop-løselige i vand, således at de er velegnede til oral og parenteral anvendelse.
4
14327G
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte, der er forholdsvis lidt toksiske, har betydningsfulde farmakologiske virkninger, som kan udnyttes i human- og veterinærterapien og til påvirkning af forskellige patologiske og fysiologiske tilstande. I første række er forbindelserne virksomme inhibitorer af prolaktinsekretionen i adenohypofysen samt stimulatorer af gonado-trophinsekretionen i den nævnte kirtel. I måleffekten giver den pro-laktininhiberende virkning sig eksempelvis udslag som antinidations-eller antilaktationsvirkning, den stimulerende virkning på gonado-trophinsekretionen som evne til at fremkalde oestrus. Den med inhi-beringen af prolaktinsekretionen forbundne måleffekt kan atter ophæves ved tilførsel af eksogent prolaktin. Forbindelserne med den almene formel I nedsætter ligeledes i ikke-toksiske mængder prosta-tavægten hos forsøgsdyr, f.eks. rotter.
Sammenligning af antilaktationsvirkningen af nogle D-6-methyl-8-(3-alkylaminoethylergoliner-I
Forbindelse Antilaktationsvirkning (1) ED50 (mg/kg) Vægtforøgelse Mælkepletter D-6-methyl-8-p-isopropyl= aminoethylergolin-I (2) 0,12 p.o. 0,06 p.o.
D-6-methyl-8-p-(1-methylpropyl)- aminoethylergolin-I (2) " 0,20 p.o. 0,10 p.o.
D-6-methyl-8-ergolin-I- yleddikesyreamid (3) 0,22 p.o. 0,15 p.o.
D-6-methyl-8-cyanmethyl= ergolin-I (4) 0,79 p.o. 0,74 p.o.
'2-brom-a-ergocryptin (5) 3,5 s.c.
(1) Virkningen af de afprøvede stoffer blev undersøgt på diende Wistar-rotter ved hjælp af standardmetoden ifølge E. Fluckiger og H.R. Wagner, Experientia 24, 1130 (1968), dels i henseende til vægtforøgelsen hos de diende dyr i sammenligning med kontroldyr, dels ved bedømmelse af de såkaldte "mælkepletter", hvis størrelse svarer til fyldningsgraden af dyrenes maver med mælk.
(2) En ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse med den almene formel I.
(3) Den mest virksomme forbindelse, som kendes fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 381.875.
14327 G
5 (4) En til sammenligning anført kendt forbindelse (Semonsk^ M., Kucharczyk N., Collection Czechoslov.Chem.Commun. 33, 577 (1968)), dansk patentskrift nr. 124.080.
(5) E. Fluckiger, H.R. Wagner, Experientia 24, 1130 (1968) - den kendte prolaktininhiberende sammenligningsforbindelse.
Eksempel 1 D-6-methyl-8-P-isopropylaminoethylergolin-I.
Til en opløsning af 1,35 g (5 mmol) D-6-methyl-8-p-aminoethylergo= lin-I i 75 ml ethanol sættes 0,32 g (5,5 mmol) acetone og 75 mg katalysator ifølge Adams, og blandingen hydrogeneres under rystning og opvarmning til ca. 40°C med hydrogen under et tryk på ca. 80 cm vandsøjle. Efter ca. 5 timers hydrogenering er den teoretiske hy= drogenmængde (135 ml) forbrugt. Hydrogeneringen afbrydes, katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes vinder formindsket tryk indtil tørhed, hvorefter resten renses (udbytte 1,6 g, praktisk talt 100$) ved omkrystallisation fra en acetone-hexan-blanding (1:5). Man opnår D-6-methyl-8^-isopropylaminoethylergolin-I med smeltepunkt 105-107°C, [<x]p° = -95° (c = 0,5, pyridin).
Bishydrogenmaleinatet af den opnåede base kan f.eks. fremstilles ved, at man til en opløsning af 0,31 g D-6-methyl-8^-isopropylaminoethyl= ergolin-I i 2 il methanol sætter en opløsning af 0,232 g maleinsyre i 1 ml methanol, frafiltrerer det udskilte salt og omkrystalliserer fra ethanol. Udbytte 0,45 g med smeltepunkt 166-167°C (under dekom-ponering), [a]^0 = -38,5° (c = 0,5, vand).
Eksempel 2 D-6-methyl-8-8-(1-methylpropyl)aminoethylergolin-I-bishydrogenmaleinat.
Til et opløsning af 0,27 g (1 mmol) D-6-methyl-8-f3-aminoethylergolin~ I i 15 ml methanol sættes 0,079 g (1,1 mmol) methylethylketon og 15 mg Adams-katalysator, og blandingen hydrogeneres under rystning og opvarmning til en temperatur på ca. 30-40°C med hydrogen under et overtryk på ca. 200 mm Hg, indtil den teoretiske hydrogenmængde er forbrugt. Efter afsluttet hydrogenering frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Resten (0,30 g
Claims (3)
143276 6 rå base) opløses derefter i 2 ml methanol og tilsættes en opløsning af 0,22 g maleinsyre i 1 ml methanol. Det udskilte D-6-methyl- 8-β-(1-methylpropyl)aminoethylergolin-I-bishydrogenmaleinat foreligger efter omkrystallisation fra ethanol som farveløse nåle med 2 ø smp. 147 - 148°C. Dets optiske drejning [a]f) andrager -35,0° (c = 0. 5, vand).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af Ν-β-substituerede 8-0-åminoethylergolin-I-derivater med den almene formel ^R1 CK0CH„N _
1 H (I) hvori R^ betegner isopropylgruppen eller 1-methylpropylgruppen, og 3 R betegner hydrogen eller methylgruppen, eller forbindelsernes farmakologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man omsætter β-aminoethylergo-liner-(I) med den almene formel .. ''', JH-CEL· fYy: 3 (ii) 3 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en keton med den almene formel /R4 CO^ (III) CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS517874 | 1974-07-19 | ||
| CS745178A CS177530B1 (en) | 1974-07-19 | 1974-07-19 | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK326475A DK326475A (da) | 1976-01-20 |
| DK143276B true DK143276B (da) | 1981-08-03 |
| DK143276C DK143276C (da) | 1981-11-30 |
Family
ID=5396167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK326475A DK143276C (da) | 1974-07-19 | 1975-07-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-beta-substituerede8-beta-aminoethylergolin-i-derivater og salte deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064130A (da) |
| JP (1) | JPS5134198A (da) |
| AT (1) | AT346502B (da) |
| BE (1) | BE831471A (da) |
| CA (1) | CA1050532A (da) |
| CS (1) | CS177530B1 (da) |
| DD (1) | DD121514A1 (da) |
| DE (1) | DE2532268A1 (da) |
| DK (1) | DK143276C (da) |
| FI (1) | FI59593C (da) |
| FR (1) | FR2278339A1 (da) |
| GB (1) | GB1500980A (da) |
| HU (1) | HU170509B (da) |
| NL (1) | NL7508692A (da) |
| SE (1) | SE7507911L (da) |
| SU (1) | SU632698A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS195905B1 (en) * | 1976-12-06 | 1980-02-29 | Milos Beran | 6-substituted derivatives of d-8-ergolin-i-ylacetic acid amide and process for preparing thereof |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| JPS6130822U (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-24 | 敬介 本多 | 水中センサ− |
| IT1243782B (it) * | 1990-08-06 | 1994-06-28 | Maria Francesca Devoto | Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228942A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds | ||
| CA523781A (en) * | 1956-04-10 | Stoll Arthur | Compounds containing the lysergic acid skeleton, and the production thereof | |
| DE1695752C3 (de) * | 1966-07-29 | 1974-06-06 | Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE1910930A1 (de) * | 1968-03-07 | 1969-10-16 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,6-Dimethyl-10alpha-ergolinderivaten |
| CH517762A (de) * | 1968-08-27 | 1972-01-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung eines neuen D-6-Methylergolenderivates |
| NL7400790A (da) * | 1973-02-02 | 1974-08-06 | ||
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| CS171480B1 (da) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 |
-
1974
- 1974-07-19 CS CS745178A patent/CS177530B1/cs unknown
-
1975
- 1975-07-10 AT AT533575A patent/AT346502B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-10 SE SE7507911A patent/SE7507911L/xx unknown
- 1975-07-15 HU HUSO1157A patent/HU170509B/hu unknown
- 1975-07-17 GB GB29966/75A patent/GB1500980A/en not_active Expired
- 1975-07-17 DK DK326475A patent/DK143276C/da not_active Application Discontinuation
- 1975-07-17 BE BE158389A patent/BE831471A/xx unknown
- 1975-07-18 JP JP50087402A patent/JPS5134198A/ja active Pending
- 1975-07-18 DE DE19752532268 patent/DE2532268A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-18 CA CA231,770A patent/CA1050532A/en not_active Expired
- 1975-07-18 FI FI752086A patent/FI59593C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-18 US US05/597,389 patent/US4064130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-18 DD DD187362A patent/DD121514A1/xx unknown
- 1975-07-18 SU SU752155222A patent/SU632698A1/ru active
- 1975-07-21 NL NL7508692A patent/NL7508692A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-21 FR FR7522725A patent/FR2278339A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1050532A (en) | 1979-03-13 |
| CS177530B1 (en) | 1977-07-29 |
| DK326475A (da) | 1976-01-20 |
| DK143276C (da) | 1981-11-30 |
| ATA533575A (de) | 1978-03-15 |
| NL7508692A (nl) | 1976-01-21 |
| DD121514A1 (da) | 1976-08-05 |
| FI752086A (da) | 1976-01-20 |
| BE831471A (fr) | 1975-11-17 |
| FR2278339A1 (fr) | 1976-02-13 |
| AU8314475A (en) | 1977-01-20 |
| FI59593C (fi) | 1981-09-10 |
| AT346502B (de) | 1978-11-10 |
| FI59593B (fi) | 1981-05-29 |
| FR2278339B1 (da) | 1979-08-10 |
| JPS5134198A (en) | 1976-03-23 |
| GB1500980A (en) | 1978-02-15 |
| US4064130A (en) | 1977-12-20 |
| DE2532268A1 (de) | 1976-02-05 |
| SE7507911L (sv) | 1976-01-20 |
| SU632698A1 (ru) | 1978-11-15 |
| HU170509B (da) | 1977-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU618483B2 (en) | Dioxothiazolidine derivatives | |
| DE3688827T2 (de) | Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel. | |
| Weinstock et al. | Synthesis of the. beta.-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| CA1225646A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| DE69708968T2 (de) | Arylacrylamidderivate als 5HT1 Agoniste oder Antagoniste | |
| Cannon et al. | Conformationally restricted congeners of dopamine derived from 2-aminoindan | |
| AU592765B2 (en) | New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products | |
| EP0012866B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| FI73979C (fi) | Framstaellning av och mellanprodukter till 2,6-dialkoxibensamider. | |
| DK143276B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-betasubstituerede 8-beta-aminoethylergolin-i-derivater og salte deraf | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4370341A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz[E]indol-8-amine derivatives | |
| US5196454A (en) | Method of treating disorders of the dopaminergic systems using 2,5-diaminotetralines | |
| Moffett | 2H-1, 4-Benzoxazin-2-ones | |
| US4510157A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives | |
| DE69806750T2 (de) | Amidinderivate als inhibitoren von no-synthase | |
| DE2800062A1 (de) | Benzokondensierte heterocyclische fuenfring, ihre herstellung und verwendung | |
| DE3689321T2 (de) | Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivate, ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammensetzungen die sie enthalten. | |
| US3377359A (en) | Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation | |
| DE3127845A1 (de) | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung | |
| CA1136632A (en) | 2-amino-3(4 or 5)-pyridinyl)-phenols, preparation and cardiotonic use | |
| US4219556A (en) | Substituted-8-phenylamino ergolines | |
| DE1493522C (de) | Verfahren zur Herstellung von Diphenyl propylaminderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |