PL148486B2 - Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride - Google Patents
Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- PL148486B2 PL148486B2 PL26853787A PL26853787A PL148486B2 PL 148486 B2 PL148486 B2 PL 148486B2 PL 26853787 A PL26853787 A PL 26853787A PL 26853787 A PL26853787 A PL 26853787A PL 148486 B2 PL148486 B2 PL 148486B2
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- cyclohexyl
- amino
- formula
- dibromobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 2-amino-3,5-dibromobenzyl Chemical group 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- UHOLOIZRVKNBAC-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-[4-bromo-2-(bromomethyl)phenyl]acetamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C(CBr)C1)N(C(C)=O)C(C)=O UHOLOIZRVKNBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Br)C=CC=C1CBr WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1[N+]([O-])=O XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLRAEIGVPJEGG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC=CC(Br)=C1N NRLRAEIGVPJEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLLCEPOBNRLJP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CC1=C(C=CC(=C1)Br)N)C1CCCCC1 BNLLCEPOBNRLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N bromhexine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania chlorowodorku N-cykloheksylo N- metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-aminy o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje dzialanie mukolityczne i wykrztusne. Rozrzedza gesta wydzieline oskrzelowa jednoczesnie zmniejszajac jej lepkosc. Oczyszcza z wydzieliny i udraznia drogi oddechowe, zwieksza ilosc wyksztuszonej plwociny.Z polskiego opisu patentowego nr 103 750 znany jest sposób wytwarzania chlorowodorku N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-aminy, w którym substancje wyjs¬ ciowa 3-bromo-2-nitro-toluen przeprowadza sie w bromek 3-bromo-2-nitro-benzylu przy uzyciu bromosukcymidu i nadtlenku benzoilu. Produkt reakcji po wykrystalizowaniu z eteru poddaje sie kondensacji z N-metylocykloheksyloamina. Uzyskana N-cykloheksylo-N-metylo-2-nitro-3-brorno- benzyloamine rozpuszcza sie w metanolu i redukuje przy uzyciu Ni-Raneya, po czym otrzymana N-cykloheksylo-N-metylo-2-amino-3-bromobenzyloamine po przeprowadzeniu w sól addycyjna z kwasem, bromuje sie i przeprowadza w chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino- 3,5-dwubromobenzylo/arniny za pomoca kwasu chlorowodorowego i eteru. Wydajnosc produktu koncowego w przeliczeniu na 3-bromo-2-nitrotoluen wynosi 45%-45,8%.W opisanej wyzej metodzie reakcje bromku-3-bromo-2-nitrobenzylowego z N-metylocyklo¬ heksyloamina prowadzi sie w srodowisku benzenu, w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, po czym po oziebieniu, odsacza sie wytracona sól, a przesacz ekstrahuje sie woda i suszy nad wyprazonym siarczanem magnezu, benzen oddestylowuje i otrzymuje surowy produkt, który przekrystalizowuje sie z etanolu, Prowadzenie tej fazy zgodnie z polskim opisem patentowym nr 103 750 jest w skali przemyslowej bardzo uciazliwe.Celem wynalazku jest uproszczenie sposobu wytwarzania chlorowodorku N-cykloheksylo-N- metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-aminy oraz uzyskanie wydajnosci koncowej w przeliczeniu na produkt wyjsciowy 2-dwuacetylo-amirio-5-bromotoluen rzedu ponad 70%.Sposobem wedlug wynalazku 2-dwuacetyloamino-5-bromotoluen poddaje sie reakcji z N,N- l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoina i nadtlenkiem benzoilu, a uzyskany olej bromku 2-dwuacetylo-amino-5-bromobenzylowego o wzorze 2, po odsaczeniu osadu 5,5-dwumetylohydan2 148 486 toiny kondensuje sie z N-metylocykloheksyloamina stosujac jako rozpuszczalnik etanol z dodatkiem bezwodnego weglanu potasu. Otrzymuje sie N-cykloheksylo-N-metylo-N/2-dwuace- tyloamino-5-bromobenzyloaminc o wzorze 3, która po hydrolizie kwasem solnym w srodowisku etanolu przechodzi w chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-5-bromobenzylo/- aminy o wzorze 4. Zwiazek ten alkalizje sie i ekstrahuje chloroformem po czym bromuje sie, a wydzielony produkt bromowania w calej masie reakcyjnej alkalizuje sie i po ekstrakcji chloroformem rozpuszcza w etanolu, po czym traktuje sie kwasem solnym i uzyskuje chloro¬ wodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-aminy o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku kolejne operacje syntezy prowadzi sie bez ich wydzielania, stosujac glównie jako rozpuszczalnik etanol co znacznie upraszcza prowadzenie procesu w skali produkcyjnej. Ponadto produkt koncowy uzyskuje sie z wydajnoscia ponad 70% w stosunku do 2-dwuacetyloamino-5-bromotoluenu. Sposób wedlug wynalazku blizej ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. 27g 2-dwuacetyloamino-5-bromotoluenu rozpuszcza sie w 160cm3 cztero¬ chlorku wegla, nastepnie dodaje sie 14,25g N,N-l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny oraz 1 g nadtlenku benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia 79°C i utrzymuje w tej temperaturze do zakonczenia reakcji bromowania. Zakonczenie reakcji charakteryzuje sie wytraceniem osadu 5,5-dwumetylohydantoiny.Po odsaczeniu osadu, odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostaly olej w ilosci 31,4 g (90%) bedacy bromkiem 2-dwuacetyloamino-5-bromobenzylowym rozpuszcza sie 40 ml etanolu absolutnego i kondensuje z 10,1 g N-metylocykloheksyloaminy w temperaturze 80°C przez 4 godziny, z dodatkiem bezwodnego weglanu potasu i otrzymuje w postaci oleju N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-dwuacetyloamino-5-bromobenzylo/amine w ilosci 29,47 g (86%) N-cykloheksylo-N—metylo-N-/2-dwuacetyloamino-5-bromobenzylo/amine pod¬ daje sie hydrolizie ogrzewajac przez 4 godziny z 18% kwasem solnym, w tym samym co wyzej srodowisku etanolu. Po schlodzeniu, wypada chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2- amino-5-bromobenzylo/aminy w ilosci 25,28 g (98%) o temperaturze topnienia 215-216°C. 22,4 g chlorowodorku N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-5-bromobenzylo/aminy alka¬ lizuje sie 10% lugiem sodowym do wartosci pH 10 i ekstrahuje chloroformem. Ekstrat po osuszeniu siarczanem sodowym zageszcza sie i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 400 cm3 kwasu octowego lodowatego i prowadzi bromowanie wkraplajac 12,72 g bromu cieklego rozcienczonego w 80 cm3 kwasu octowego lodowego* Po wkropleniu calosc bromu mieszanine ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 60°C, Po schlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna zadaje sie woda, a nastepnie wyodrebnia sie amine przez alkalizacje lugiem sodowym i ekstrakcje chloroformem.Po odpedzeniu chloroformu olej rozpuszcza sie w etanolu i kwasem solnym wytraca sie surowy chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzy!o/amioy, który krystalizuje sie z metanolu.Uzyskuje sie 23,76 g czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 242-243°C. Wydajnosc produktu koncowego w stosunku do 2-dwuacetyloamino-5-bromotoluenu wynosi 73%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania chlorowodorku N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubro- mobenzylo/-aminy o wzorze 1,znamienny tym, ze 2-dwuacetyloamino-5-broma- toluen poddaje sie reakcji z N,N-l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoina i nadlenkiem benzoilu, a uzyskany bromek 2-dwuacetyloamino-5-bromobenzylowy o wzorze 2 kondensu¬ je sie z N-metylocykloheksyloamina stosujac jako rozpuszczalnik etanol z dodatkiem bezwodnego weglanu potasu i otrzymuje N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-dwuacetyloamino- -5-bromobenzylo/-amine o wzorze 3, która po hydrolizie kwasem solnym w srodowisku etanolu przechodzi w chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-5-bromobenzy- lo/-aminy o wzorze 4, który alkalizuje sie, ekstrahuje chloroformem i bromuje, a wy¬ dzielony produkt bromowania po alkalizacji i ekstrakcji chloroformem rozpuszcza si* w etanolu i traktuje kwasem solnym uzyskujac chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo- -N-/2-amino-3,5~dwubromobenzylo/-aminy o wzorze 1.148 486 Br-tA-CH* ¦NH, V Uxót i ff a BpyS-CH»Br Uzór Z CH; LjLN(C0CH4 Uzór 3 fr-A-CH*—N- I II I.9 NH* H V Wzrfr 4 a o PL
Claims (1)
1.148 486 Br-tA-CH* ¦NH, V Uxót i ff a BpyS-CH»Br Uzór Z CH; LjLN(C0CH4 Uzór 3 fr-A-CH*—N- I II I.9 NH* H V Wzrfr 4 a o PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26853787A PL148486B2 (en) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26853787A PL148486B2 (en) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268537A2 PL268537A2 (en) | 1988-09-15 |
| PL148486B2 true PL148486B2 (en) | 1989-10-31 |
Family
ID=20038749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26853787A PL148486B2 (en) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL148486B2 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102531922A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 陈学峰 | 一种盐酸溴己新的新制备方法 |
-
1987
- 1987-10-29 PL PL26853787A patent/PL148486B2/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102531922A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 陈学峰 | 一种盐酸溴己新的新制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL268537A2 (en) | 1988-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116987063A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN102030722A (zh) | 制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法 | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN100584834C (zh) | 左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法 | |
| PL148486B2 (en) | Method of obtaining n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibromobenzyl/-amine hydrochloride | |
| CN100537541C (zh) | 制备瑞巴派特的改进的方法 | |
| CN112194585B (zh) | 一种盐酸溴己新的合成方法 | |
| MXPA03004775A (es) | Proceso para preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexano acetico . | |
| WO2011001976A1 (ja) | スレオ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｌ－セリンの製造法 | |
| JP6228210B2 (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
| TW202120470A (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN100395230C (zh) | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 | |
| CN118339161B (zh) | 一种异噻唑并[5,4-d]嘧啶类IRAK4抑制剂的制备方法 | |
| JPS62298562A (ja) | ブロモアニリン類の製造法 | |
| JP2005097149A (ja) | ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物 | |
| JP3069810B2 (ja) | （３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| CN118791446A (zh) | 一种盐酸异丙嗪的制备方法 | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN120943782A (zh) | 一种吡唑醚类化合物的制备方法 | |
| CN112341406A (zh) | 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法 | |
| JPH066579B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| WO2010029756A1 (ja) | ５－[２－（メチルチオ）エトキシ]ピリミジン－２－アミンの製造方法 | |
| PL101614B1 (pl) | A method of producing and purifying n-/2,3-xylylo/-anthranilic acid | |
| JPS6143169A (ja) | ２−クロロベンズイミダゾ−ル誘導体の製造法 |