Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych eterowych 1,1 - dwu¬ tlenków N-heteroarylo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidów-3, czyli enolo- eterowych pochodnych oksykamów /1,1-dwutlenków N-heteroarylo-4-hydroksy -2- metylo-2H- 1,2 -benzotiazynokarbonamidów-3. Etery te sa cenne jako tak zwane pro-leki tych niestereoido- wych srodków przeciwzapaleniowych, które znane sa pod rodzajowa nazwa oksykamów.Oksykamy /lacznie z enoloestrami/ i ich przydatnosc jako srodków przeciwzapaleniowych ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. nr nr 3 591 584, 3 787 324, 3 822258, 4180662 i 4 309427, w belgijskim opisie patentowym nr 895 712 i w zgloszeniu do patentu europejskiego nr 85 866. Wczesniej opisane enoloestry oksykamów /opis patentowy St. Zjedn. nr 3 892 740/nie wykazuja dzialania przeciwzapaleniowego.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania przeciwzapaleniowych pro-leków w postaci enoloestrów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5, a R1 oznacza grupe o wzorze 6, 7, 8, 9, 10, 11 lub 12, przy czym we wzorach 6 i 7 R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub fenylowa, a R3 oznacza grupe /C1-C1 o/alkilowa, /C3-C7/ cykloalkilowa, fenylowa lub benzylowa, z tym, ze kazda z tych grup moze byc ewentualnie podstawiona grupa o wzorze OR6 lub o wzorze OCOR6, w których to wzorach R6 oznacza grupe /Ci -C3/ akilowa, R4 i R5 we wzorze 8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe, n we wzorach 9 i 10 oznacza liczbe 2, 3 lub 4, a R6 we wzorze 12 ma wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami sa pochodne piroksykamowe o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, a zwlaszcza w którym R1 oznacza grupe l-/propionyloksy/-etylowa to jest grupe o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe CH3C2H5, grupe 1- /cyklopropylokarbonyloksyAetylowa tojest grupe o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe cyklopropylowa, grupe l-/benzoiloksy/-etylowa to jest grupe o wzorze 6, w którym R oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe C6H5, grupe l-/2-metylo-2-metoksykarbo- nylopropionyloksy/metylowa to jest grupe o wzorze 6, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe C/CH3/2COOCH3, grupe l-/etoksykarbonyloksy/-etylowa to jest grupe o wzorze 7, w którym R oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe -C2H5, grupe l-/benzyloksykarbonylo- ksyAetylowa to jest grupe o wzorze 7, w którym R2 oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe2 145 989 CH2C6H5, grupe l-/cykloheksyloksykarbonyloksy/-etylowa tojest grupe o wzorze 7, w którym R2 oznacza grupe CH3, a R3 oznacza grupe cykloheksylowa, grupe 1-decyloksykarbonyloksy/- etylowa to jest grupe o wzorze 7, w którym R oznacza grupe CH3, a R oznacza grupe n-CioH2i, grupe 2-/gamma-butyrolaktonylowa/ to jest grupe o wzorze 10, w którym n = 2, grupe 5-/2-keto- 2,5-dihydrofurylowa/ to jest grupe o wzorze 8, w którym R4 = R5 = atom wodoru, grupe 1-/4- metylo-2-keto-l,3-dwuoksolilo-5-metylowa to jest grupe o wzorze 12, w którym R6 oznacza grupe CH3, albo tez R1 oznacza grupe 3-ftalidylowa to jest grupe o wzorze 11. Inne korzystne zwiazki maja wzór 1, w którym R oznacza grupe 6-metylo-2-pirydylowa, 6-chloro-2-pirydylowa lub 5-metylo-3-izoksalilowa, albo w którym R1 oznacza grupe l-/acetoksy/-etylowa lub l-/propio- nyloksyAetylowa lub tez sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 6-metylo-2-pirydylowa.Okreslenie "pro-lek" odnosi sie do zwiazków bedacych prekursorami leku, które po podaniu ich wyzwalaja lek in vivo, droga pewnego procesu metabolicznego, takiego jak hydroliza.Srodki farmaceutyczne, odpowiednie do podawania ssakom, zawieraja zwiazek o wzorze 1 w ilosci dzialajacej przeciwzapaleniowo. Sposób leczenia stanów zapalnych u ssaków polega na podawaniu ssakowi dzialajacej przeciwzapaleniowo ilosci zwiazku o wzorze 1. Aczkolwiekzwiazki te mozna podawac wszystkimi zwyklymi drogami, w tym równiez miejscowo, to jednak korzystnie jest podawac je doustnie. Po zoladkowo-jelitowej absorpcji omawiane zwiazki ulegaja hydrolizie in vivo, dajac oksykam o dzialaniu przeciwzapaleniowym. Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie sa kwasne, przeto stosujac zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku ogranicza sie znacznie wystawianie przewodu zoladkowo-jelitowego na dzialanie kwasnych oksykamów.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie latwo przez poddawanie amoniowej soli zwiazku o wzorze 13 reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1X, czyli na drodze reakcji przemieszczenia nukleofilowego zilustrowanej na schemacie na rysunku. We wzorach 1, 13 i XR1 podstawniki R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie wypierac nukleofi- lowo, taka jak atom chi rowca /chloru, bromu albo jodu/ albo sulfonianowa grupe estrowa /np. metylosulfonianowa lub tosylanowa/.Potrzebna sól oksykamu mozna przygotowac uprzednio albo, korzystniej, wytwarzac in situ, stosujac co najmniej jeden równowaznik zasady. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika obojetnego w warunkach reakcji, korzystnie zasadniczo bezwodnego. Szczególnie korzystnie jest prowadzic te reakcje stosujac jako zasade nadmiar weglanu potasowego i aceton jako rozpu¬ szczalnik. Korzystnie X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym stosuje sie do trzech lub wieksza liczbe równowazników bezwodnego jodku sodowego, aby ewentualnie zwiekszyc szybkosc reakcji. Nadmiar zwiazku o wzorze R1X nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale na ogól stosuje sie go w celu doprowadzenia reakcji do konca w ciagu krótszego czasu. Szybkosc reakcji zalezy w duzej mierze od rodzaju podstawnika X /np. atomy JBrCl/ i od charakteru grupy R1 /np. bardziej rozgaleziony zwiazek XCH/CH3/OC/= 0/CH3 reaguje wolniej niz XCH20C/= O/CH3/. Temperaturanie ma tez decydujacego znaczenia i na ogól zadawalajaca jest temperatura 50-100°C. Jezeli jako zasade stosuje sie K2CO3 i aceton jako rozpuszczalnik, to szczególnie korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia acetonu pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji korzystniejest sledzic metoda chromatografii cienkowarstwowej, okres¬ lajac w ten sposób czas wystarczajacy do doprowadzenia reakcji do konca i tym samym unikac kosztów zbednego ogrzewania oraz nadmiernego czasu trwania reakcji, który zwieksza ilosc wytwarzanych produktów ubocznych i zmniejsza wydajnosc.Oksykamy niezbedne jako produkty wyjsciowe mozna wytwarzac znanymi metodami /patrz np. podane wyzej publikacje dotyczace oksykamów/. Niezbedne zwiazki o wzorze R X sa dostepne w handlu lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami albo metodami podanymi nizej przy omawianiu wytwarzania produktów wyjsciowych.Pochodne oksykamów o wzorze 1 sa równiez oceniane jako srodki przeciwzapaleniowe zgodnie ze znanymi metodami, takimi jak próba obrzeku stopy szczura, próba zapalenia stawów145 989 3 wywolanego u szczura za pomoca leków albo próba ze skrecaniem sie, wywolanym za pomoca fenylobenzochinonu u myszy, które to metody stosowano przy ocenianiu macierzystych oksyka- mów i opisano w podanych wyzej publikacjach oraz w innej literaturze. W nastepujacej tabeli przedstawiono dane o aktywnosci przeciwzapaleniowej zwiazków o wzorze 1, w której na pierw¬ szym miejscu umieszczono zwiazek porównawczy.Tabela i 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl R1 CH3 wzór 7 H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 C/CH3/CÓ2CH3 C/CH3/3 11-C7H15 n-C3H7 n-C6Hi3 CH3 C2H5 n-C3H7 n-C7H'5 20-C7H'5 -C3H7 C6H5 C6H5 11-C5H11 Obrzek lapy szczura Dawka /mg/kg/ 3 32 R2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R3 CH2H5 CH3 n-CeHi7 n-C6Hi3 11-C4H9 -C6H5 11-C10H21 IIIrz.-C3H7 11-C3H7 CH2C6H5 wzór 6 32 32 100 32 100 32 32 32 10 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 100 32 32 32 3,2 10 32 32 100 32 100 % hamowania Nieaktywny 42,51 13 27 17 40 30 43 27 34 41 31 47 49,52 37,44 37,48 42,46 43,54 32 34 35 23 46 50 43 40 25 39 46 15 36 21 45 2-pirydyl wzór 11 10 18 32 28 39 44 2-pirydyl 2-pirydyl wzór 12, R6 = CH3 wzór 10, n = 2 32 32 100 34 18 25 6-chloro- 2-pirydyl wzór 7, R2 = CH3, R3 = C2H5 32 100 17 29 6-metylo- 2-pirydyl 5-metylo- 3-izoksazolil wzór 7, R2 = CH3, R3 — C2H5 wzór 7, R2 = CH3 R3 = C2H5 32 100 36 244 145 989 Pro-leki oksykamowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku na ogól podaje sie w takich samych ilosciach molowych i z taka sama czestotliwoscia jak znane oksykamy, od których one pochodza. Jednakze niekwasowy charakter zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na ogól pozwala na stosowanie wyzszych dawek doustnych, gdy takie dawki sa niezbedne dla zwalczania zapalenia.Pro-leki oksykamowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przygotowuje sie równiez i podaje tak samo jak znane oksykamy, co opisano wyzej, w powolanych publikacjach. Korzystna droga podawania jest droga doustna, gdyz wykorzystuje sie wówczas szczególna zalete omawia¬ nych zwiazków, to jest ich niekwasny charakter.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nastepujacych nizej przykladach, przy czym przy¬ klady XXXV-LVdotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 1,1-Dwutlenek 4-[5-/2-keto-2,5-dihydrofurylo/-oksy]-2-metylo-N-/2-pirydy- lo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 3,00 g /9,06 mmola/ 1,1 - dwutlenku 2-metylo-N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarbo- namidu-3 /piroksykam/, 2,50 g/l 8,1 mmola/ weglanu potasowego, 1,77 g /10,8 mmola/ 2-keto-5- bromo-2,5-dihydrofuranu /Elming et al., Acta Chem. Scand. 6, str. 556, 1952/ i 45 ml acetonu i otrzymana heterogeniczna mieszanine ogrzewa sie w atmosferze azotu, pod chlodnica zwrotna, do wrzenia. Po uplywie 10 minut mieszanine o ciemnym zabarwieniu brazowym przestaje sie ogrze¬ wac, odparowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc o barwie brazowej traktuje 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, warstwa wodna ekstrahuje dodatkowo 200 ml chlorku metylenu i polaczone roztwory organiczne plucze 200 ml wody i 200 ml solanki, suszy /N^SOa/ i zateza w prózni, otrzymujac olej o barwie brazowej.Stosujac chromatografie kolumnowa na krzemionce /octan etylu: chlorek metylenu 2:8/ otrzymuje sie 2,6 g /6,29 milimola, 69,4%/ ciala stalego o barwie zóltej. TCL/octan etylu: chlorek metylenu 2:8/ daje wartosc Rf = 0,42. Po przekrystalizowaniu z toluenu z heksanem otrzymuje sie produkt oleisty, który krystalizuje po ochlodzeniu, dajac 520 mg krysztalów o barwie bladozóltej i temperaturze topnienia 142-143°C IR/KBr/ 1778,1689 cm"1 ;1HNMR/CDC13/delta 3,10/s,3H/, 6,28-6,37 /m, 1H/, 6,45-6,52 /m, 1H/, 7,10 - 7,19 /m, 1H/, 7,59 - 7,95 /m, 5H/, 8,02 - 8,11 /m, 1H/, 8,26 - 8,41 /m, 2H/, 9,20 /szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C19H16N3O6S m/e /P+ + H/ wynosi 414, 0767, a znaleziona wynosi 414, 0794.Analiza dla C19H15N3O6S: Obliczono ; %C 55,20 %H 3,66 %N 10,16 Znaleziono: %C 55,04 %H 3,73 %N 9,91 Przyklad II. 1,1 - Dwutlenek 4-[2-/gamma-butyrolaktonylo/-oksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 9,00 g /27,2 mmola/ piroksykamu, 7,50 g /54,3 mmola/ weglanu potasowego, 13,45 g /81,5 mmola/ alfa-bromo-gamma-butyrolaktonu i 60 ml acetonu i heterogeniczna mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 20 godzin próba TLC /octan etylu : chlorek metylenu 1:4 /wykazuje calkowity zanik produktu wyjsciowego i wytworzenie produktu.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni w pokojowej temperaturze i pozostalosc traktuje 500 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu /500 ml/. Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 300 ml solanki, suszy nad siarczanem sodowym i zateza w prózni, otrzymujac olej o barwie brazowej.Stosujac chromatografie kolumnowa na krzemionce /octan etylu: chlorek metylenu 1:3 /otrzymuje sie 5,85 g /51,8%/ stalego produktu o barwie jasnobrazowej, który przekrystalizowuje sie z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 3,36 g /29,8%/ produktu w postaci krysztalów o barwie bialawej, topniejacych w temperaturze 181-183°C.145989 5 IR/KBr/ 1785, 1690 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 2,54 /m, 2H/, 3,12 A, 3H/, 4,20 /dd, J = 7,9 Hz, J=2,0 Hz, 1H/, 4,47 /m, 1H/, 4,81/t, J = 6,0 Hz, 1H/, 7,13/m, 1H/, 7,78/m, 3H/, 7,94/m, 1H/, 8,17/m, 1H/, 8,34/m, 1H/, 9,34/szeroki s, 1H/, widmo masowe: m/e = 330 /P+-C4H502/.Analiza dla C19H17N3O6: Obliczono: %C 54,93 %H 4,12 %N 10,12 Znaleziono: %C 54,64 %H 4,08 %N 10,21 Przyklad III. 1,1-Dwutlenek4-[/4-metylo-2-keto-l,3-dioksolilo-5/-metoksy]-2-metylo-N- /2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 5,00 g /15,1 mmola/ piroksykamu, 4,20 g /30,2 mmola/ weglanu potasowego, 4,37 g /22,6 mmola/ 5-bromoetylo-4-metylo-2-ketodioksolu-l,3 /wytworzonego zgodnie ze zgloszeniem patentu euro¬ pejskiego nr 39 477/ i 60 ml acetonu. Heterogeniczna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 20 minut i po uplywie tego czasu analiza metoda TLC /octan etylu: chlorek metylenu 1:4, uwidaczniane za pomoca swiatla nadfioletowego/ nie wykazuje juz piroksykamu. Aceton odparowuje sie w prózni, otrzymu¬ jac pozostalosc o barwie brazowej. Produkt ten traktuje sie 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu, oddziela warstwe organiczna, a faze wodna ekstrahuje dodatkowo 200 ml chlorku metylenu.Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 200 ml wody i 200 ml solanki, suszy /Na2S04/ i odparo¬ wuje w prózni, otrzymujac olej o barwie brazowej.Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkoego, eluujac octanem etylu z chlorkiem metylenu 1:4 i zbiera sie wszystkie frakcje wykazujace wartosc Rt = 0,30. Otrzymany staly produkt o barwie zóltej przekrystalizowuje sie z goracego toluenu, otrzymujac 3,08 g /6,95 mmola, 46,0%/ krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 157-158°C.IR /KBr/ 1836, 1824, 1671 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,95 /s, 3H/, 3,13/s, 3H/, 4,79/s, 2H/, 7,10-7,21/m, 1H/, 7,70-7,99/m, 5H/, 8,27-8,42/m, 2H/, 9,45/szeroki s, 1H/. Widmo masowe obliczone dla C15H12N3O4S m/e = 330,0553, a znalezione 330,0567, zas dla C5H5O3 m/e obliczone wynosi 113,0243, a znalezione 113,0244.Analiza dla C20H17N3O7S: Obliczono: %C 54,17 %H 3,86 %N 9,48 Znaleziono: %C 54,52 %H 3,93 %N 9,41 P r z y k l a d IV. 1,1-Dwutlenek 4-/3-ftalidyloksy/-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-1,2-benzo- tiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu, 2,50 g /l8,2 mola/ weglanu potasowego, 2,51 g /l 1,8 mmola/ 3- bromoftalidu/ wytworzonego sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 1 364 672/ i 45 ml acetonu, po czym te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu. Po uplywie 0,5 godziny usuwa sie w prózni rozpuszczalnik i pozostalosc o barwie brazowej traktuje sie 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo 200 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 200 ml wody i 200 ml solanki, suszy /Na2S04/ i odparowuje w prózni.Oleista pozostalosc o barwie brazowej chromatografuje sie na kolumnie z krzemionki /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac produkt o konsystencji piany i barwie bialej. Produkt ten rozpuszczony w goracym toluenie wytraca sie po uplywie kilku sekund, dajac 3,42 g /7,38 mmola, 81,5%/ krystalicznego produktu o czystej barwie bialej i temperaturze topnienia 151-152°C.IR/KBr/ 1785,1688 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 3,13 /s, 3H/, 6,97/s, 1H/, 7,07-7,35/m, 1H/, 7,58-8,18/m, 9H/, 830-8,44/m, 2H/, 9,18/szeroki s, 1H/; dokladnie obliczona masa dla C23H17N3O6S m/e 463,0855, a znaleziona 463,0871.Analiza dla C23H17N3O6S: Obliczono; %C 59,61 %H 3,70 %N 9,07 Znaleziono: %C 59,75 %H 3,76 %N 8,736 145 989 PrzykladV. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/propionyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo-2H-l ,2- benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 2,00 g /6,0 mmoli/ piroksykamu, 1,67 g /12,1 mmola/ weglanu potasowego, 2,50 g /18,1 mmola/ propionianu alfa-chloroetylowego i 30 ml acetonu i utrzymuje te heterogeniczna mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 24 godzin dodaje sie 4,52 g /30,2 mmola/ bezwodnego jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie jeszcze w ciagu 0,5 godziny.Nastepnie odparowuje sie aceton pod próznia i pozostalosc o barwie brazowej traktuje 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu.Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 200 ml wody i 200 ml solanki, suszy sie /Na2SC4/ i zateza w prózni, otrzymujac oleisty produkt o barwie brazowej. Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie krzemionki /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac 1,17 g /2,7 mmola 44,9%/ stalego produktu o barwie zóltej, a po jego przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 998 mg krysztalów o barwie czystobialej, topniejacych w temperaturze 156-158°C.IR/KBr/ 1748, 1677 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 0,98 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,73/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,10-2,39/m, 2H/, 3,13/s, 3H/, 6,41/q,J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,17/m, 1H/, 7,63-7,95/m, 5H/, 8,31-8,41/m, 2H/, 9,57/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C20H21N3O6S m/e 431,1157, a znale¬ ziona 431, 1092.Analiza dla C20H21N3O6S: Obliczono: %C 55,68 %H 4,91 %N 9,47 Znaleziono: %C 55,91 %H 5,04 %N 9,77 Przyklad VI. 1,1-Dwutlenek 4-[/l-benzyloksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 3,00 g /9,1 mmola/piroksykamu, 2,50g/18,l mmola/weglanu potasowego, 5,56g/27,2 mmola/weg- lanu alfa-chloroetylowo-benzylowego i 45 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine reakcyjna utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 20 godzin dodaje sie jeszcze 4,52 g /30,2 mmola/jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 8 godzin.Produkt podany w tytule przykladu wyosobnia sie chromatograficznie, jak opisano w poprzednim przykladzie i otrzymuje sie 3,24 g /6,4 mmola, 70,2%/ piany o barwie bialej, która po przekrystalizowaniu z toluenu z heksanem daje produkt o temperaturze topnienia 120-122°C; IR/KBr/ 1761, 1680 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,75 /d, J = 6 Hz, 3H/, 3,12/s, 3H/, 5,02/d, J=l Hz, 2H/, 6,41/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,03-7,14/m, 1H/, 7,14-7,30/m, 5H/, 7,62- 7,97/m,5H/, 8,25-8,38/m, 2H/, 9,38/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C25H23N3O7S m/e 509,1257, a znaleziona 509,1163.Analiza dla C25H23N3O7S: Obliczono: %C 58,93 %H 4,55 %N 8,25 Znaleziono: %C 59,01 %H 4,53 %N 8,32 Przyklad VII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/propoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/ 2-pi- rydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu i 4,52 g /27,2 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-propylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie 3,47 g /7,5 mmola, 83,0%/piany o barwie bladozóltej, z której po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 3,00 g krystalicznego produktu o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 150-151°C; IR/KBr/ 1760,1678 cm"1;1H NMR /CDC13/ delta 0,84 /t,J = 7 Hz, 3H/, 1,46-1,65/m, 2H/, l,75/d,J = 6Hz,3H/,3,ll/s,3H/,3,97/t,J = 7Hz,2H/,6,35/q,J = 6HzlH/,7,04-7,16/m, 1H/, 7,62-7,97/m, 5H/, 8,30-8,41/m, 2H/, 9,40/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C21H23N3O7S m/e 461,1264, a znaleziona 461,1260.145 989 Analiza dla C21H23N3O7S: Obliczono; %C 54,66 %H 5,02 %N 9,11 Znaleziono: %C 55,00 %H 5,13 %N 9,19 Przyklad VIII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/cykloheksyloksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N- /2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu i 5,37 g /26,1 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-cykloheksylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie 3,85 g /7,7 mmola, 84,7%/piany o barwie bladozóltej, z której po krystalizacji z toluenu z heksanem otrzymuje sie 2,45 g krystalicznego produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 142-144°C; IR/KBr/ 1749, 1682 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 0,99-1,93/szeroki m, 10H/, 1,76/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 4,40-4,58/szeroki m, 1H/, 6,36/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,06-7,18/m, 1H/, 7,62-7,97/m, 5H/, 8,32-8,43/m, 2H/, 9,40/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C24H27N3O7S m/e 501,1576, a znaleziona 501,1613.Analiza dla C24H27N3O7S: Obliczono: %C 57,47 %H 5,43 %N 8,38 Znaleziono: %C 57,37 %H 5,38 %N 8,27 Przyklad IX. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/decyloksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu i 4,79 g /18,1 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-decylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chroma¬ tografowaniu otrzymuje sie 4,46 g /8,0 mmola, 88,0%/ pienistego produktu barwy bialej, z którego po krystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie krysztaly o barwie bialej i temperaturze topnienia 84-86°C; IR/KBr/ 1764,1679 cm"1; 1HNMR/CDC13/ delta 0,89/t,J = 7 Hz, 3H/, 1,09-1,41/m, 14H/, l,41-l,60/szerokiem,2H/, 1,75/d, J = 6Hz, 3H/,3,ll/s,3H/,4,00/t, J = 7Hz,2H/,6,36/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,17/m, 1H/, 7,63-7,96/m, 5H/, 8,30-8,40/m, 2H/, 9,40/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C28H37N3O7S m/e 559, 2352, a znaleziona 559, 2346.Analiza dla C28H37N3O7S: Obliczono: %C 60,09 %H 6,66 %N 7,51 Znaleziono: %C 60,10 %H 6,67 %N 7,49 PrzykladX.l, 1-Dwutlenek 4-[l-/izopropoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu, 2,50 g /18,1 mmola/ weglanu potasowego, 3,02 g /l8,1 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-izopropylowego i 45 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 24 godzin dodaje sie 4,52 g /30,2 mmola/ bezwodnego jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie sposobem podanym w przykladzie Vi 1,76 g /3,8 mmola, 42,1%/ pienistego produktu o barwie bialej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,27 g krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 180-181°C; IR/KBr/ 1761, 1675 cm"1;1H NMR /CDCI3/ delta 1,13/2, J = 7 Hz, 3H/, 1,16/d, J = 7 Hz, 3H/, 1,77/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,10/s, 3H/, 4,57-4,88/m, 1H/, 6,37/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,06-7,17/m, 1H/, 7,62-8,04/m, 5H/, 8,31-8,50/m, 2H/, 9,50/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C21H23N3O7S m/e 461,1257, a znaleziona 461,1295.Analiza dla C21H23N3O7S: Obliczono: %C 54,66 %H 5,02 %N 9,11 Znaleziono: %C 54,56 %H 5,02 %N 9,038 145 989 Przyklad XI. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/metoksykarbonyloksy/ -etoksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI, ale utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny przed dodaniem jodku sodowego, 2,00 g /6,0 mmoli/piroksykamu i 2,50 g /18,1 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-metylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie staly produkt o barwie zóltej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 660 mg /l,5 mmola, 25,0%/ pro¬ duktu o temperaturze topnienia 150-151°C; IR/KBr/ 1757, 1677 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 1,75 /d, J = 6 Hz, 3H/, 3,12/s, 3H/, 3,65/s, 3H/, 6,35/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,18/m, 1H/, 7,65-7,95/m, 5H/, 8,30-8,42/m, 2H/, 9,42/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C19H19N3O7S m/e 433,0944, a znaleziona 433,1004.Analiza dla C19H19N3O7S: Obliczono: %C 52,29 %H 5,08 %N 9,63 Znaleziono: %C 52,18 %H 4,41 %N 9,61 Przyklad XII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/etoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/6-metylo- 2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI 1,0 g /2,89 mmola/ 1,1-dwutlenku N-/-metylo-2- pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 i 1,18 ml /l,32 g, 8,67 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-etylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule, majacy w stanie surowym konsystencje oleju o barwie jasnozóltej, który zestala sie podczas stania w temperaturze pokojowej. Chromatografujac ten produkt na kolumnie z zelu krzemionkowego /chlorek metylenu; octan etylu 8:2/ otrzymuje sie 1,15 g /86,2%/ stalego produktu o barwie zóltawej , z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,1 g krysztalów o barwie bia^j i temperaturze topnienia 156-157°C; IR/KBr/ 1765, 1680 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,18 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,75/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,5(/s, 3H/, 3,12 /s, 3H/, 4,08/q,J = 7 Hz, 2H/, 6,34/q, J = 6 Hz, 1H/, 6,96/d,J = 5 Hz, 1H/, 7,60-7,80/m, 3H/, 7,85-7,95/m, /2H/, 8,15/d, J = 8 Hz, 1H/, 9,28 /szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C21H23N3O7S m/e 461,1257, a znaleziona 461,1348.Analiza dla C21H23N3O7S: Obliczono: %C 54,60 %H 5,02 %N 9,11 Znaleziono: %C 54,35 %H 5,00 %N 9,04 Przyklad XIII. 1,1-Dwutlenek 4-[-/etoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/6-chloro-2- pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie VI, 0,20 g /0,548 mmola/ 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-2- pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 i 0,225 ml /0,25 g, 1,65 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-etylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie 0,22 g /83,6%/ krystalicznego produktu o barwie bialej, po którego przekrystalizowaniu z alkoholem izopropylowym otrzymuje sie 0,20 g krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 161-162,5°C; IR/KBr/ 1770, 1690 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,19 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,76/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,08/s, 3H/, 4,09/q, J = 7 Hz, 2H/, 6,34/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,16/d, J = 7,5Hz, 1H/, 7,66- 7,91/m, 3HA 7,81-7,96/m, 2H/, 8,30/d, J = 7,5Hz, 1H/, 9,39/ szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C20H20N3O7S m/e 483,0681, a znaleziona 483,0538.Analiza dla C20H20N3O7SCI: Obliczono: %C 49,85 %H 4,18 %N 8,72 Znaleziono: %C 49,72 %H 4,07 %N 8,73 Przyklad XIV. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/heksylokarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydy- lo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.145989 9 Sposobem opisanym w przykladzie XI 3,00 g /9,1 mmola/piroksykamu i 2,85 g /l3,6 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-heksylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule, chroma- tografuje i wyosobnia w postaci stalego produktu o barwie zóltej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego z heksanem otrzymuje sie 200 mg/0,5 mmola, 6,1%/produktu o temperaturze topnienia 86-87°C; IR/KBr/ 1764,1678 cm"1;1H NMR /CDC13/ delta 0,87 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,05-1,39/m, 6H/; 1,41-1,60/m, 2H/, 1,75/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,10/s, 3H/, 4,00/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,36/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,06-7,17/m, 1H/, 7,63-7,86/m, 5H/, 8,31-8,42/m, 2H/, 9,39/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C24H29N3O7S m/e 503-1737, a znaleziona 503,1761.Analiza dla C24H29N3O7S: Obliczono: %C 57,24 %H 5,80 %N 8,34 Znaleziono: %C 57,32 %H 5,77 %N 8,39 Przyklad XV. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/etoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydy- lo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 10,0 g /30,2 mmola/piroksykamu, 8,35 g /60,4 mmola/ weglanu potasowego, 12,35 ml /13,81 g, 90,6 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-etylowego i 350 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine ogrzewa utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 19 godzin dodaje sie 22,6 g /150,7 mmola/ bezwodnego jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje sie aceton w prózni. Pozostalosc o barwie brazowej traktuje sie 250 ml wody i 250 ml chlorku metylenu, oddziela warstwe organiczna i warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo 250 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 250 ml wody i 250 ml solanki, suszy /Na2S04/ i odparowuje w prózni, otrzymujac olej o barwie brazowej. Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac 10,67 g /79,0%/ produktu o konsystencji piany i barwie bladozóltej, z którego po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje sie 9,50 g krysztalów o czystej barwie bialej i temperaturze topnienia 159-161°C; IR/KBr/ 1757, l676cm"1;1HNMR/CDCl3/ delta 1,16/t,J = 7,5Hz,3H/, 1,76/d, J = 5Hz, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 4,07/q, J = 7,5 Hz, 2H/, 6,35/q,J = 5 Hz, 1H/, 7,1 l/m, 1H/, 7,67-7,80/m, 3H/, 7,86-7,93/m, 2H/, 8,36/m, 2H/, 9,40/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C20H21N3O7S m/e 447,1108, a znaleziona 447,1164.Analiza dla C20H21N3O7S: Obliczono: %C 53,68 %H 4,73 %N 9,39 Znaleziono: %C 53,87 %H 4,77 %N 9,41 Przyklad XVI. 1,1-Dwutlenek4-[l-etoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/5-metylo-3- izoksazolilo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie XV 0,5 g/l ,49 mmola/ izoksykamu tojest 1,1-dwutlenku N-/5-metylo-3-izoksazolilo/-4-hydroksy-2-metylo-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 i 0,61 ml /0,67 g, 4,46 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-etylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie 0,61 g /91%/ stalego, pienistego produktu o barwie bialej, który, jak wykazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej, jest produk¬ tem jednorodnym. Po jego przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 0,52 g krystalicznego produktu o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 158-159°C; IR/KBr/ 1750, 1690 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 1,20 A, J = 7,0 Hz, 3H/, 1,75/d, J = 6,0 Hz, 3H/, 2,47/s, 3H/, 3,08/s, 3H/, 4,10/q, J = 7,0 Hz, 2H/, 6,34/q, J = 6,0 Hz, 1H/, 6,83/s, 1H/, 7,77-7,97/m, 4H/, 9,45/ szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C19H21N3O8S m/e 451,1059, a znaleziona 451,1101.Analiza dla C19H21N3O8S: Obliczono: %C 50,55 %H 4,69 %N 9,31 Znaleziono: %C 50,21 %H 4,61 %N9,1510 145 989 Przyklad XVII. 1,1-Dwutlenek4-[l-butoksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydy- lo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem podanym w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu i 5,30 g /29,3 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-butylowego przeprowadza sie w zwiazek wymieniony w tytule, otrzy¬ mujac 600 mg/l ,3 mmola//l 3,9%/ stalego produktu o barwie zóltej, z którego po przekrystalizo- waniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 325 mg krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 132-133°C; IR/KBr/ 1758,1681 cm"1;1HNMR/CDCl3/delta0,87/t,J = 7Hz,3H/, l,18-l,35/m,2H/, 1,42-1,58/m, 2H/, 1,76/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 4,0l/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,35/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,05-7,15/m, 1H/, 7,65-7,82/m, 3H/, 7,82-7,95/m, 2H/, 8,30-8,40/m, 2H/, 9,39/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C22H25N3O7S m/e 475,1413, a znaleziona 475,1425.Analiza dla C22H25N3O7S: Obliczono: %C 55,57 %H 5,30 %N 8,84 Znaleziono: %C 55,41 %H 5,24 %N 8,64 Przyklad XVIII. 1,1-Dwutlenek4-[l-oktyloksykarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-piry- dylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie XI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamui 3,25 g /l3,6 mmola/ weglanu alfa-chloroetylowo-oktylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chroma- tografowaniu otrzymuje sie staly produkt o barwie bialej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 3,5 g /6,6 mmola, 72,7%/ krystalicznego produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 93-94°C; IR/KBr/ 1763,1678 cm"1; 1HNMR/CDC13/ delta 0,88/t,J = 7Hz,3H/, 1,10-1,39/m, 10H/, 1,53/szeroki t, 2H/, 1,75 /d, J = 6 Hz, 3H/, 3,10/s, 3H/, 3,99/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,36/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,04-7,15/m, 1H/, 7,61-7,96/m, 5H/, 8,27-8,41/m, 2H/, 9,40 /szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C26H33N3O7S m/e 531,2044, a znaleziona 531,2100.Analiza dla C26H33N3O7S: Obliczono: %C 58,74 %H 6,26 %N 7,90 Znaleziono: %C 58,65 %H 6,24 %N 7,78 o Przyklad XIX.l,l-Dwutlenek4-[ 1 -/butyryloksy/etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-1,2- benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie VI 2,00 g /6,0 mmoli/ piroksykamu i 2,75 g /l8,1 milimola/maslanu alfa-chloroetylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chroma- tografowaniu otrzymany staly produkt o barwie bialej przekrystalizowuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 1,07 g /2,41 mmola, 40,0%/ krysztalów o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 151-152°C.IR/KBr/l755,l678cm"1;1HNMR/CDCl3/delta0,8l/t,J = 7Hz,3H/5l,37-l,58/m,2H/, 1,72/d, J = 6 Hz, 3J/, 2,05-2,31/m, 2H/, 3,12/s, 3H/, 6,39/q, 3 = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,18/m, 1H/, 7,63-7,95/m, 5H/, 8,30-8,41/m, 2H/, 9,55/szeroki s, 1H/ masa obliczona dla C17H16N3O4S /P-C4H7O2/ m/e 358,0865, a znaleziona 358,0839.Analiza dla C21H23N3O6S: Obliczono: %C 56,62 %H 5,20 %N 9,43 Znaleziono: %C 56,62 %H 5,16 %N 9,43 Przyklad XX. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/acetyloksy/etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-l,2- benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie V 2,00 g /6,0 mmoli/ piroksykamu i 2,22 g /l8,1 mmola/ octanu alfa-chloroetylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowa-145 989 11 niu otrzymuje sie 1,17 g /2,8 mmola, 46,4%/ stalego produktu o barwie zóltej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego uzyskuje sie 1,08 g krysztalów o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 161-162°C; IR/KBr/ 1755, 1677 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 1,72 /d, J = 6 Hz, 3H/, 1,95/s, 3H/, 3,13/s, 3H/, 6,39/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,18/m, 1H/, 7,65-7,96/m, 5H/, 8,30-8,42/m, 2H/, 9,52/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C17H15N3O5S m/e /P+-C2-H4O/337,0738, a znaleziona 373,0678.Analiza dla C19H19N3O6S: Obliczono: %C 54,67 %H 4,59 %N 10,07 Znaleziono: %C 54,60 %H 4,54 %N 10,10 Przyklad XXI. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/heksanoiloksy/etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie XI, 2,00 g /6,0 mmola/piroksykamu i 3,51 g /19,6 mmola/ kapronianu alfa-chloroetylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatogra- fowaniu otrzymuje sie olej o barwie zóltej, z którego po krystalizacji z toluenu z heksanem uzyskuje sie 1,21 g /2,5 mmola, 42,1%/ produktu o temperaturze topnienia 62-65°C; IR/KBr/ 1755,1676 cm"1;1H NMR /CDCI3/ delta 0,81 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,00-1,30/m, 4H/, 1,35-1,53/m, 2H/, 1,73/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,08-2,32/m, 2H/, 3,12/s, 3H/, 6,39/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,05-7,32/m, 1H/, 7,57-7,95/m, 5H/, 8,30-8,43/m, 2H/, 9,58/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C23H28N3O6S m/e /P++H/ 474,1703, a znaleziona 474,1645.Analiza dla C23H27N3O6S: Obliczono: %C 58,34 %H 5,75 %N 8,87 Znaleziono: %C 58,48 %H, 5,79 %N 8,93 Przyklad XXII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/cyklopropylokarbonyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2- pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamui 4,03 g /27,2 mmola/ estru alfa-chloroetylowego kwasu cyklopropanokarboksylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule, otrzymujac 3,51 g /7,0 mmoli, 87,3%/ produktu w postaci piany o barwie bialej, z którego po przekrystalizowaniu z toluenu uzyskuje sie 1,90 g krystalicznego produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 176-177°C; IR/KBr/ 1735, 1680 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 0,70-0,97/m, 4H/, 1,37-1,50/m, 1H/, 1,72/, d, J = 6 Hz, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 6,40/q,J = 6 HZ, 1H/, 7,07-7,17/m, 1H/, 7,63-7,97/m, 5H/, 8,28-8,42/m, 2H/, 9,54/ szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C21H22N306S m/e /P++H/ 444,1235, a znaleziona 444,1013.Analiza dla C21H21N3O6S: Obliczono: %C 56,88 %H 4,77 %N 9,48 Znaleziono: %C 56,55 %H 4,70 %N 9,41 Przyklad XXIII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/benzoiloksy/etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamui 5,00 g /27,0 mmoli/ benzoesanu alfa-chloroetylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatogra- fowaniu otrzymuje sie oleisty produkt o barwie zóltej, z którego po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 3,41 g /7,1 mmola, 78,5%/ krystalicznego produktu o barwie czystobialej, topniejacego w temperaturze 151-152°C; IR/KBr/ 1748, 1681 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,83 /d, J = 6 Hz, 3H/, 3,09/s, 3H/, 6,68/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,17/m, 1H/, 7,23-7,34/m, 2H/, 7,43-7,55/m, 1H/, 7,63-8,00/m, 7H/, 8,27-8,40/m, 2H/, 9,54/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C24H21N3O6S m/e 479,1157, a znale¬ ziona 479,1062.Analiza dla C24H21N3O6S: Obliczono: %C 60,12 %H 4,41 %N 8,76 Znaleziono: %C 60,10 %H 4,49 %N 8,8312 145 989 Przyklad XXIV. 1 J-Dwutlenek4-[l-/oktanoiloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu, 2,50 g /l8,1 mmola/ weglanu potasowego, 5,6 g /27,0 mmoli/ kaprylanu alfa-chloroetylowego i 45 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 4,52 g /30,2 mmola/ jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 72 godzin. Produkt podany w tytule wyosobnia sie w sposób podany w przykladzie V i po chromatografowaniu uzyskuje piane o barwie bialej. Piana ta poddawana krystalizacji z toluenu z heksanem daje produkt oleisty, który krystalizuje po ochlodzeniu.Po 2 zabiegach otrzymuje sie 2,19 g /4,4 mmola, 48,2%/ produktu krystalicznego o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 90-91°C; IR/KBr/ 1766,1635 cm"1;1H NMR /CDC13/ delta 0,85 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,02-1,34 /m, 8H/, 1,45/d, szeroki kwintet, 2H/, 1,73/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,08-2,33/m, 2H/, 3,12/s, 3H/, 6,40/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,06-7,17/m, 1H/, 7,63-7,95/m, 5H/, 8,30-8,42/m, 2H/, 9,56/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C23H27N3O5S m/e /P+-C2H40/ 457,1429, a znaleziona 457,1700.Analiza dla C25H31N3O6S: Obliczono: %C 59,86 %H 6,23 %N 8,38 Znaleziono: %C 59,99 %H 6,11 %N 8,35 Przyklad XXV. 1,1-Dwutlenek 4-[/2-metoksykarbonylo-2-metylo-propionyloksy/-meto- ksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W suchej kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 1,50 g /4,53 mmola/piroksykamu, 1,24g /8,98 mmola/ weglanu potasowego, 1,48 g/5,17 mmola/ 2,2-dwumetylomalonianu jodometylowo-metylowego i 15 ml bezwodnego acetonu i te heterogeni¬ czna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin. W sposób opisany w przykladzie V wyosobnia sie zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje sie 0,95 g /43,2%/ stalego produktu o barwie zóltawej. Po przek- rystalizowaniu z toluenu z heksanem otrzymuje sie krysztaly o barwie zóltawej, topniejace w temperaturze 112-114°C; IR/KBr/ 1690, 1680 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,28 /s, 6H/, 3,11/s, 3H/, 3,62/s, 3H/, 5,76/s, 2H/, 7,08-7,18/m, 1H/, 7,70-7,88 /m, 4H/7,89-7,99/dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H/, 7,30- 7,44/m, 2H/, 9,42/s, 1H/; masa obliczona dla C22H23N3O6S m/e 489,1205, a znaleziona 489,1230.Analiza dla C22H23N3O6S: Obliczono: %C 53,99 %H 4,74 %N 8,58 Znaleziono: %C 54,30 %H 4,86 %N 8,57 Przyklad XXVI. 1,1-Dwutlenek 4-/oktanoiloksy/-metoksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 1,00 g /3,0 mmola/ piroksykamu, 840 mg /6,0 mmoli/ kaprylanu chlorometylowego i 15 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 6 godzin dodaje sie jeszcze 250 mg /0,75 mmola/ kaprylanu chlorometylowego i 210 mg /l,5 mmola/ weglanu potasowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 1 godziny. Zwiazek podany w tytule wyosobnia sie i chromatografuje sposobem podanym w przykladzie V, otrzymujac produkt o konsystencji piany zólto zabarwionej, z której po krystalizacji z toluenu z heksanem uzyskuje sie produkt oleisty, krystalizujacy po ochlodzeniu. Otrzymuje sie 690 mg /l,4 mmola, 47%/ produkt w postaci krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 98-99°C; IR/KBr/ 1766,1683 cm"1;1H NMR /CDCI3/ delta 0,87 /t, J = 8 Hz, 3H/, 1,02-1,48/m, 10H/, 2,19/t, J = 6 Hz, 2H/, 3,12/s, 3H/, 5,70/s, 2H/, 7,08-7,17/s, 1H/, 7,67-7,98/m, 5H/, 8,30-8,45/m, 2H/, 9,32/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C24H30N3O6S m/e /P++H/ 488,1859, a znaleziona 488,1794.145 989 13 Analiza dla C24H29N3O6S: Obliczono: %C 59,12 %H 6,00 %N 8,26 Znaleziono: %C 59,51 %H 6,01 %N 8,72 Przyklad XXVI 1.1,1-Dwutlenek 4-/heptanoiloksy/-metoksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu 3.W sposób opisany w przykladzie II 2,00 g /6,0 mmoli/ piroksykamu i 1,20 g /66,4 mmola/ enantanu chlorometylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowa- niu otrzymuje sie oleisty produkt o barwie zóltej. Produkt ten po przekrystalizowaniu z toluenu z heksanem ma równiez konsystencje oleju, ale po ochlodzeniu otrzymuje sie 1,01 g /2,13 mmola, 35,3%/ krysztalów o barwie czystobialej i temperaturze topnienia 98-99°C; IR/KBr/ 1778, 1688 cm"1; 1H NMR /CDCb/ delta 0,85/t, J = 6 Hz, 3H/, 1,05-1,47/m, 8H/, 2,20/t,J = 6 Hz, 2H/, 3,13/s, 3H/, 5,69/s, 2H/, 7,06-7,17/m, 1H/, 7,68-8,00/m, 5H/, 8,30-8,42/m, 2H/, 9,33/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C23H27N3O6S m/e 473,1620, a znaleziona 437,1644.Analiza dla C23H27N3O6S: Obliczono: %C 58,34 %H 5,75 %N 8,87 Znaleziono: %C 58,39 %H 5,74 %N 8.99 Przyklad XXVIII. 1,1-Dwutlenek 4-/piwaloiloksy/-metoksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem opisanym w przykladzie V 2,00 g /6,00 mmoli/ piroksykamu i 2,61 g /2,73 g, 18,1 mmola/ trójmetylooctanu chlorometylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografowaniu otrzymuje 1,78 g /66,2%/ produktu o konsystencji piany barwy bialej. Po przekrystalizowaniu z toluenu z heksanem otrzymuje sie 1,56 g czystych krysztalów o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 132-133°C; IR/KBr/ 1757, 1672 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,03 /s, 9H/, 3,12/s, 3H/, 5,74/s, 2H/, 7,08-7,17/m,lH/, 7,67-7,87/m,4H/, 7,92-7,99/m,lH/,8,30-8,43/m,2H/, 9,48/szeroki s, lH/;masa obliczona dla C21H23N3O6S m/e 445,1313, a znaleziona 445,1352.Analiza dla C21H23N3O6S: Obliczono: %C 56,62 %H 5,20 %N 9,43 Znaleziono: %C 56,63 %H 5,18 %N 9,47 Przyklad XXIX. 1,1-Dwutlenek 4-/benzoiloksy/metoksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W sposób opisany w przykladzie VI 3,33 g /10,1 mmola/ piroksykamu i 4,29 g /25,0 mmoli/ benzoesanu chlorometylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatografo¬ waniu otrzymuje 2,3 g /4,9 mmola, 48-9%/ produktu o konsystencji piany o barwie bialej, który po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego daje produkt krystaliczny o barwie bialej, topnie¬ jacy w temperaturze 149-150°C; IR/KBr/ 1745, 1687 cm"1; 1H NMR /CDC13/ delta 3,07 /s, 3H/, 5,89/s, 2H/, 6,97-7,08/m, 1H/, 7,19-7,35/m, 2H/, 7,35-7,63/m,2H/, 7,63-7,99/m, 6H/, 8,22-8,35/m, 2H/, 9,22/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C23H19N3O6S m/e 465,1001, a znaleziona 465,1061.Analiza dla C23H19N3O6S: Obliczono: %C 59,35 %H 4,11 %N 9,03 Znaleziono: %C 59,46 %H4,10 %N 9,01 Przyklad XXX. 1,1 -Dwutlenek [l-/izobutyryloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.Sposobem podanym w przykladzie VI 3,00 g /9,1 mmola/ piroksykamu i 4,10 g /27,2 mmola/ izomaslanu alfa-chloroetylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule i po chromatogra¬ fowaniu otrzymuje 3,50 g /7,9 mmola, 86,7%/ produktu w postaci piany o barwie bialej, który po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego z heksanem daje produkt o temperaturze topnie¬ nia 151-153°C;14 145 989 IR/KBr/ 1751,1680 cm"1;1H NMR /CDC13/ delta 0,98 /d, J = 1 Hz, 3H/, 1,03/d, J = 1 Hz, 3H/, 1,73/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 6,36/q, J = 6 Hz, 1H/, 7,07-7,17/m, 1H/, 7,63-7,95/m. 5H/, 8,32-8,42/m, 2H/, 6,95/ szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C21H23N3O6S m/e 445,1313, a znaleziona 445,1240.Analiza dla C21H23N3O6S: Obliczono: %C 56,62 %H 5,20 %N 9,43 Znaleziono: %C 56,19 %H 5,06 %N 9,37 Przyklad XXXI. 1,1-Dwutlenek 4-/butyryloksy/-metoksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 1,00 g /3,0 mmola/ piroksykamu, 0,84 /6,1 mmola/ weglanu potasowego, 0,45 g /3,3 mmola/n-maslanu chlorometylowego i 15 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 24 godzin usuwa sie aceton w prózni i stala pozostalosc o barwie zóltej traktuje 100 ml wody i 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna oddziela sie i faze wodna ekstrahuje dodatkowo 100 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 100 ml wody i 100 ml solanki, suszy /na2S04/ i odparowuje w prózni. Oleista pozostalosc o barwie zóltej chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac 260 mg /0,60 mmola, 20,2%/ oleju o barwie zóltej, dajacego w prózni piane barwy bialej. W wyniku krystalizacji tego produktu z toluenu z heksanem otrzymuje sie wprawdzie równiez produkt oleisty, któryjednak przy chlodzeniu daje krysztaly o barwie bialej.Powtarzajac ten zabieg dwukrotnie otrzymuje sie 86 mg krysztalów o barwie czystobialej, topnieja¬ cych w temperaturze 202-204°C; IR/KBr/ 1770,1688 cm"1;1H NMR /CDCI3/ delta 0,79 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,35-1,53/m, 2H/, 2,18/t, J = 7 Hz, 2H/, 3,12/s, 3H/, 5,70/s, 2H/, 7,05-7,18/m, 1H/, 7,65-7,88/m, 4H/, 7,88-7,99 /m, 1H/, 8,28-8,42/m, 2H/, 9,32 /szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C20H21N3O6S m/e 413,1151, a znaleziona 431,1106.Analiza dla C20H21N3O6S: Obliczono: %C 55,68 %H4,91 %N 9,74 Znaleziono: %C 55,28 %H 4,93 %N 9,75 Przyklad XXXII. 1,1-Dwutlenek 4-[l-/acetoksy/-etoksy]-2-metylo-N-/6-metylo-2-piry- dylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 1,50 g /4,34mmola/ l,l-dwutlenkuN-/6-metylo-2-pirydylo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno- karbonamidu-3, 1,20 g /8,69 mmola/ weglanu potasowego, 1,60 g /l3,03 mmola/ octanu alfa- chloroetylowego i 150 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Po uplywie 24 godzin dodaje sie 2,60 g /17,37 mmola/ jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 6 godzin. Nastepnie usuwa sie aceton w prózni i pozostalosc o barwie zóltej traktuje sie 300 ml wody i 300 ml chlorku metylenu, oddziela faze organiczna i ekstrahuje faze wodna dodatkowo 100 ml chlorku metylenu.Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 300 ml wody i 200 ml solanki, suszy /Na2S04/ i odparowuje w prózni. Stala pozostalosc o barwie zóltej chromatografuje sie na kolumnie z krzemionki /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac 1,64 g /3,80 mmola/ /87,3%/ stalego produktu o barwie bialej, który po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego daje 1,50 g zwiazku podanego w tytule, majacego postac krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 190-191°C; IR/KBr/ 1770, 1682 cm"1; 1H NMR /CDCI3/ delta 1,72 /d, J = 6 Hz, 3H/, 1,94/s, 3H/, 2,50/s, 3H/, 3,12/s, 3H/, 6,39/q, J = 6 Hz, 1H/, 6,96/d, J = 6 Hz, 1H/, 7,59-7,95/m, 5H/, 8,15/d, J = 6 Hz, 1H/, 9,39/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C18H17N3O5S m/e /P-C2H4O/ 387,0894, a znaleziona 387,0900.145 989 15 Analiza dla C20H21N3O6S: Obliczono: %C 55,68 %H4,91 %N 9,74 Znaleziono: %C 55,51 %H4,91 %N 9,70 Przyklad XXXIII. 1,1-Dwutlenek 4.[l-/propionyloksy/-etoksy]-2-metylo-N-/6-metylo- 2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3.W kolbie z dnem kulistym, wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 1,50 g /4,34 mmola/ 1,1 -dwutlenku 2-metylo-N-/6-metylo-2-pirydylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno- karbonamidu-3, 1,20 g /8,69 mmola/ weglanu potasowego, 1,78 g /l3,03 mmola/ propionianu alfa-chloroetylowego i 150 ml acetonu i te heterogeniczna mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu. Po uplywie 24 godzin dodaje sie 2,60 g /17,4 mmola/jodku sodowego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 6 godzin, po czym odpedza sie aceton w prózni. Pozostalosc o barwie zóltej traktuje sie 300 ml wody i 300 ml chlorku metylenu, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje warstwe wodna dodatkowo chlorkiem metylenu.Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 500 ml wody i 200 ml solanki, suszy /Na2SO 4/ i odparowuje w prózni. Stala pozostalosc o barwie zóltej chromatografuje sie na kolumnie z krzemionki /octan etylu: chlorek metylenu 1:9/, otrzymujac 1,65 g /3,70 mmola, 85,3%/ stalego produktu o barwie bialej, a po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,55 g zwiazku podanego w tytule, w postaci krysztalów barwy bialej, topniejacych w temperaturze 174-175°C; IR/KBr/ 1770, 1683 cm"1;1H NMR /CDCI3/ delta 0,97 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,7l/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,10-2,38/m, 2H/, 2,49/s, 3H/, 3,1 l/s, 3H/, 6,39/q, J = 6 Hz, 1H/, 6,96/d, J = 6 Hz, 1H/, 7,59-7,96 /m, 5H/, 8,13/d, J = 6 Hz, 1H/, 9,45/szeroki s, 1H/; masa obliczona dla C19H19N3O5S m/e /P-C2H4O/ 401,1050, a znaleziona 401,1025.Analiza dla C21H23N3O6S: Obliczono: %C 56,62 %H 5,20 %N 9,43 Znaleziono: %C 56,21 %H 5,17 %N9,31 Przyklad XXXIV. Weglan alfa-chloroetylowo-oktylowy. Do roztworu 6,42 g /49,3 mmo- la/bezwodnego n-oktanolu i 3,90 g /49,3 mmola/ pirydyny w 75 ml niewodnego eteru dodaje sie mieszajac w temperaturze 0°C 7,00 g /49,3 mmola/ chloromrówczanu alfa-chloroetylowego /przygotowanego wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 1 426 717/. Miesza sie energicznie w temperaturze 25°C w ciagu 3 godzin, po czym przesacza, przesacz zateza w prózni i destyluje w temperaturze 102-107°C /2,66-l0"1 kPa/, otrzymujac 8,1 g /934,2 mmola, 694%/ zwiazku poda¬ nego w tytule, majacego postac klarownego oleju: 1H NMR /CDCI3/ delta 0,44-2,03 /m, 15H/, 1,60/d, J = 6 Hz, 3H/, 3,94/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,18/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad XXXV. Weglan alfa-chloroetylowo-heksylowy. Postepujac w sposób podany w przykladzie XXXIV 5,04 g /49,3 mmola/n-heksanolu przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Po destylacji w temperaturze 78-81°C /3,99-l0"1 kPa /l otrzymuje sie 8,82 g /38,9 mmola, 79,0%/ produktu w postaci klarownego oleju:1H NMR /CDCI3/ delta 0,50-2,18/m, 11H/, 1,8 l/d, J = 6 Hz, 3H/, 4,15/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,36/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad XXXVI. Weglan alfa-chloroetylowo-propylowy. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XXXIV 2,95 g /40,0 mmola/ bezwodnego 1-propanolu przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Po destylacji w temperaturze 43.45°C/ 6,65-10~1 kPa/ otrzymuje sie 6,75 g /40,5 mmola, 82,7%/ produktu w postaci klarownego oleju: 1H NMR /CDCI3/ delta 0,95 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,33-1,95 /m, 2H/, 1,80/, d, J = 6 Hz, 3H/, 4,10/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,41/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad XXXVII. Weglan alfa-chloroetylowo-decylowy. Sposobem podanym w przykla¬ dzie XXXIV 7,75 g /49,0 mmoli/ alkoholu n-decylowego przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Po destylacji w temperaturze 110-117°C /1,99-10~1 kPa /otrzymuje sie 10,5 g /39 mmola, 81,0%/ produktu w postaci klarownego oleju:1H NMR /CDC13/ delta 0,46-2,17 /szeroki s, 19 H/, 1,85/ d, J = 6 Hz, 3H/, 4,20/t, J = 7 Hz, 2H/, 6,42/q, J = 6Hz, 1H/.18 145 989 w tytule. Otrzymuje sie 33,7 g /224 mmole, 77,5%/ oleju o barwie bladozielonej:1H NMR /CDCI3/ delta 1,20 /d, J = 7 Hz, 6H/, 1,80/ d,J = 6 Hz, 3H/, 2,53/kwintet, J = 7 Hz, 1H/, 6,50/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad LII. n-Kapronian alfa-chloroetylowy. Sposobem podanym w przykladzie L 35,1 ml /24,9 g, 185 mmoli/ swiezo przedestylowanego chlorku heksanoilu przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Otrzymuje sie 19,3 g /126 mmoli, 68,1%/ produktu w postaci oleju o barwie bladozielonej: 1H NMR /CDC13/ delta 0,80-2,20 /m, 1H/, 1,76/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,36/, t, J = 7 Hz, 2H/, 6,58/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad LIII. Maslan alfa-chloroetylowy. Sposobem podanym w przykladzie XLVII 25,96 ml /26,64 g, 250,0 mmoli/ swiezo przedestylowanego chlorku butyrylu przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Po destylacji w temperaturze 35-45°C/l7,29-l0~1 kPa/otrzymuje sie 15,0 g /99,6 mmola, 39,8%/ produktu o postaci bezbarwnego oleju: 1H NMR /CDCI3/ delta 0,93 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,16-2,00/ m, 2H/, 1,75/d, J = 6Hz, 3H/, 2,30/t, J = 7 Hz, 3H/, 6,50/q, J = 6 Hz, 1H/.Przyklad LIV. Kaprylan alfa-chloroetylowy.Sposobem podanym w przykladzie L 43,6 ml /41,48 g, 255 mmoli/ swiezo przedestylowanego chlorku oktanoilu przeprowadza sie w zwiazek podany w tytule. Otrzymuje sie 44,2 g/214 mmoli, 83,9%/ produktu w postaci oleju o barwie bladozielonej:1H NMR /CDC13/ delta 0,50-1,99 /m, 13H/, 1,76/d, J = 6 Hz, 3H/, 2,30/t, J = Hz, 2H/, 6,49/q,J = 6Hz, 1H/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych eterowych 1,1 - dwutlenków N-heteroarylo-4- hydroksy-2- metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidów-3 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2,3,4 lub 5, a R1 oznacza grupe o wzorze 6,7,8,9,10,11 lub 12, przy czym we wzorach 6 i 7 R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub fenylowa, a R3 oznacza grupe /C1-C1 o/alkilowa, /C3-C7/ cykloalkilowa, fenylowa lub benzylowa, z tym, ze kazda z tych grup moze byc ewentualnie podstawiona grupa o wzorze OR lub o wzorze OCOR , w których to wzorach R6 oznacza grupe /C1-C3/ alkilowa, a R4 i R5 we wzorze 8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe, n we wzorach 9 i 10 oznacza liczbe 2,3 lub 4, a R6 we wzorze 12 ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze anionowa sól zwiazku o wzorze 13, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1 X, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie wypierac nukleofilowo. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze anionowa sól zwiazku o wzorze 13, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1X, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R2 i R3 oznaczaja grupy metylowe, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze anionowa sól zwiazku o wzorze 13, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1X, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 7, w którym R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe etylowa, natomiast X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze anionowa sól zwiazku o wzorze 13, w którym R oznacza grupe o wzorze 3, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1X, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 7, w którym R oznacza grupe metylowa, a R oznacza grupe etylowa, natomiast X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze anionowa sól zwiazku o wzorze 13,wktórymR oznacza grupe o wzorze 4, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1X, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 7, w którym R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe etylowa, natomiast X ma znaczenie podane w zastrz. 1.145989 ONHR Wzór 1 O N Wzór 2 ^a -A* Cl Wzór 3 Wzór 4 u Wzór 5 ch-o-c-r3 R2 0 Wzór 6 R5 R4 Wzór 8 -CH-0-C-OR3 I II Re 0 Wzór 7 (CH2)n o o Wzór 9145989 O Wzór 10 O Wzór 11 CH2 R* Ov 0 II II 0 Wzór 12 O e O ¦O O CONHR -Nx + XR'- CH3 OR1 .CONHR Ol J, + ye / \ LM3 O O Wzór 13 Wzórl Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL