Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 6-[D-/-a-/4-etylo-2,3- diokso-l-piperazynylokarbonyloamino/-fenyloacetamido]-penicylanowego o wzorze 1, nadajacej sie do przygotowania postaci farmaceutycznej.W opisie patentowym glównym nr 141 202 opisany jest sposób otrzymywania soli sodowej kwasu o wzorze 1. Sposób polega na jednorazowym dodaniu surowej l-chlorokarbonylo-2,3- diokso-4-etylopiperazyny do roztworu wodnego lub wodno-organicznego, zawierajacego czysta ampicyline, w obecnosci zasad organicznych lub nieorganicznych, w temperaturze od 4-9°C, mieszaniu, po czym z mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda, przy wartosci pH 1,5-2,0, po oddzieleniu warstwy organicznej i wysusze¬ niu jej, przez reakcje z 2-etylokapronianem sodowym w rozpuszczalniku organicznym wytraca sie sól sodowa kwasu 6-[D-/a-/4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylokarbonyloamino/-fenylo- acetamido]-penicylanowego.Jak wspomniano w opisie patentowym nr 141 202 znane sa równiez inne sposoby uzyskiwania soli sodowej kwasu o wzorze 1, a mianowicie znana jest z opisu patentowego USA nr 4 112090 i belgijskiego nr 892 586 metoda otrzymywania kwasu 6-[D-/-a-/4-etylo-2,3-diokso- 1-piperazynylo- karbonyloaminoAfenyloacetamido] -penicylanowego w postaci monohydratu, który nastepnie przeprowadza sie w sól sodowa. W wymienionych opisach patentowych krystalizacje monohyd¬ ratu kwasu o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze 15-25°C, przy wartosci pH 2,0-2,5 stosujac jako rozpuszczalniki z wyboru wode i octan etylu w stosunku wagowym 1:2,2 co odpowiada stosunkowi objetosciowemu 1:2,5 (opis pat. USA nr 4 112 090) i w stosunku wagowym od 1:0,54 do 1:0,66, co odpowiada stosunkom objetosciowym 1:0,6 do 1,85 (belgijski opis pat. nr 892 586).Niedogodnoscia metody zawartej w tym ostatnim opisie patentowymjest scisle przestrzeganie podanych warunków krystalizacji monohydratu o wzorze 2, a zwlaszcza stosunku wody do octanu etylu. W przypadku niezachowania podanych warunków moze nastapic „zmniejszenie koncowej2 145 700 wydajnosci lub pogorszenie jakosci krysztalów, a nawet uzyskanie bezpostaciowej masy, co pociaga za soba czasochlonne i drogie oczyszczanie koncowego produktu". Natomiast w opisie pat.USA nr 4 112090, w przykladzie wykonania, krystalizacja monohydratu o wzorze 2 przeprowa¬ dzana jest w obecnosci wody i ketonu metylowo-n-propylowego w scisle okreslonym stosunku objetosciowym 1:0,5.Wedlug wynalazku sól sodowa kwasu 6-[D-/-a-/4-etylo-2,3-diokso- 1-piperazynylokarbo- nyloaminoAfenyloacetamido] -penicylanowego o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze do mieszaniny uzyskanej w reakcji soli kwasu 6-amino-penicylanowego z aktywna pochodna D/-/- fenyloglicyny dodaje sie l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyne, a nastepnie po zakon¬ czeniu reakcji, z mieszaniny reakcyjnej w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 25-40°C, przy wartosci pH 2,0-2,5 wydziela sie monohydrat penicyliny o wzorze 2, który nastepnie przeprowadza sie w sól sodowa w reakcji z 2-etylokapronianem sodowym, w roztworze ketonu alifatycznego, korzystnie acetonu, lub tez w roztworze wodnym w reakcji z weglanem sodowym kwasnym lub obojetnym, po czym uzyskany roztwór liofilizuje sie lub suszy metoda rozpylowa.Jako aktywna pochodna D/-/-fenyloglicyny stosowac mozna chlorowodorek chlorku D/-/- fenyloglicyny, D/-/-fenylooksazolidynodion-2,5, sól sodowa lub potasowa kwasu N-/karboeto- ksypropenylo-2-/D/-/-a-/aminofenylooctowego lub kwasu N-/l-karbometoksypropenylo-2-/D/- /-cr-/aminofenylooctowego (wg metod znanych z opisów pat. USA nr nr: 3 316247, 3 325479, 4 248 780). Wedlug tychze znanych metod po zakonczeniu reakcji czysta ampicyline izoluje sie przez krystalizacje z roztworu wodnego.W sposobie wedlug wynalazku z mieszaniny uzyskanej w reakcji soli kwasu 6-aminopenicyla- nowego z aktywna pochodna D/-/-fenyloglicyny i zawierajacej ampicyline usuwa sie rozpuszczal¬ nik taki jak np. aceton przez ekstrakcje w obecnosci wody rozpuszczalnikami organicznymi nie mieszajacymi sie z woda (przyklad I i III) lub tez przez rozdzielenie warstw w obecnosci wody (przyklad IV). Zanieczyszczenia typu nieprzereagowanych substratów oraz produktów degradacji, zarówno substratów jak i ampicyliny, pozostaja w roztworze. Natomiast jak juz wspomniano powyzej, znane sposoby oczyszczania ampicyliny (opisy pat. USA nr nr: 3 316247, 3 325479, 4248 780) polegaja na krystalizacji w roztworze wodnym w wyniku czego uzyskiwano czysty antybiotyk, przy pozostawieniu zanieczyszczen w przesaczu.Sposobem wedlug wynalazku do krystalizacji monohydratu o wzorze 2 mozna stosowac nie tylko octan etylu i keton metylowo-n-propylowy, lecz takze inne ketony alifatyczne nie mieszajace sie z woda, takie jak metylowo-izobutylowy, metylowo-etylowy i dietylowy. Stosuje sie przy tym znacznie mniejsze ilosci wymienionych rozpuszczalników, gdyz stosunek objetosciowy wody do rozpuszczalnika organicznego sposobem wedlug wynalazku, wynosi maksymalnie 1:0,5, korzyst¬ nie 1:0,4 do 1:0,45. Ponadto krystalizacje prowadzi sie w temperaturze wyzszej niz w podanych opisach patentowych t.j. w temperaturze 26-40°C, korzystnie 29-32°C. Sposób wedlug wynalazku odzacza sie szeregiem istotnych zalet.Zastosowanie wedlug naszego wynalazku mieszaniny reakcyjnej zamiast czystej, wyizolowa¬ nej ampicyliny wiaze sie z nastepujacymi korzysciami: — obnizenie kosztów oraz znacznym skróceniem czasu syntezy zwiazku 1, w odniesieniu do wyjsciowego kwasu 6-aminopenicylanowego, zwiazane z ominieciem procesu izolacji ampicyliny — wzrost wydajnosci zwiazku 1 w przeliczeniu na wyjsciowy kwas 6-aminopenicylanowy, zwia¬ zany z ominieciem strat powstajacych zawsze przy wyodrebnianiu ampicyliny (w przykladach I-IV podano wydajnosci zwiazku 1 w przeliczeniu na wyjsciowy kwas 6-aminopenicylanowy oraz ampicyline, zgodnie z wydajnosciami ampicyliny podanymi w opisach znanych metod jej syntezy, które to metody zastosowane zostaly w w/w przykladach) — znaczne ulatwienie technologiczne pozwalajace na synteze zwiazku 1 w jednym ciagu produk¬ cyjnym z ampicylina.Jest rzecza wiadoma i oczywista, ze nawet w najbardziej wydajnym procesie izolacji zwiazku wystepuja straty spowodowane pozostawieniem jego czesci w lugach macierzystych. Jest to prob¬ lem istotny, zwlaszcza w przypadku zwiazków nietrwalych, do których zaliczane sa wszystkie penicyliny, w tym takze ampicylina. Zastosowanie w tym przypadku roztworu poreakcyjnego zawierajacego ampicyline powoduje, ze calosc tego antybiotyku, znajdujaca sie w roztworze reaguje z dodawana l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyna z wytworzeniem zwiazku 1.145 700 3 Uzasadnione jest wiec podawanie wyzszej wydajnosci zwiazku 1, otrzymanego sposobem wedlug naszego zgloszenia, w stosunku do kwasu 6-AP, pomimo, ze sposobem wg wynalazku kwasu 6-AP nie wydziela sie, niz w znanych metodach. Wydajnosc zwiazku 1 w znanych metodach przeliczana jest tylko na ampicyline.Jednoczesnie bardzo istotnymjest, ze docelowy zwiazek 1, sposobem wedlug naszego zglosze¬ nia, otrzymywany jest z taka sama wydajnoscia, wysoka bo ~ 90%, jak wedlug sposobu opisanego w opisie patentowym glównym nr 141 202, gdzie jako produkt wyjsciowy stosuje sie czysta, wyizo¬ lowana ampicyline. Jednoczesnie wysoka czystosc produktu 95%, równa jest czystosci prepara¬ tów handlowych, pomimo, ze w mieszaninie reakcyjnej zawierajacej ampicyline moga znajdowac sie pewne ilosci nieprzereagowanych substratów t.j. kwasu 6-AP i pochodnej D/-/-fenyloglicyny, a takze produkty degradacji tych zwiazków. Warunki reakcji sposobem wedlug naszego zgloszenia sa tak selektywnie dobrane, ze wymienione zanieczyszczenia pomimo, iz moga ulegac reakcji z l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyna, nie wplywaja na wydajnosc ani czystosc otrzy¬ mywanego monohydratu o wzorze 2 ani tez koncowego zwiazku 1. Tak wysoka wydajnosc i czystosc uzyskuje sie niezaleznie od sposobu izolowania zwiazku t.j. zarówno metoda bezposred¬ niego wytracania soli sodowej o wzorze 1 dzialaniem 2-etylokapronianu sodowego, jak i przez poczatkowe wydzielenie krystalicznego monohydratu kwasu i wzorze 2 i wtórne przeprowadzenie w sól sodowa o wzorze 1.Pomimo, ze w opisie patentowym glównym, jako jedna z zalet sposobu otrzymywana pro¬ duktu koncowego podano jednoetapowa metode wydzielania soli sodowej kwasu o wzorze 1, bez koniecznosci wydzielania monohydratu kwasu o wzorze 2, to jednak ze wzgledu na wprowadzone istotne zmiany w procesie izolacji w/w monohydratu sposobem wg wynalazku i zwiazany z tym szereg zalet, proponowana przez nas metoda okazala sie bardzo korzystna. Zaleta stosowania dwustopniowej metody wydzielania soli sodowej o wzorze 1, poprzez monohydrat, jest mozliwosc usuniecia duzej ilosci produktów rozkladu, które moglyby znalezc sie w mieszaninie poreakcyjnej np. w przypadku nieprawidlowego przebiegu procesu. Sa one trudne do usuniecia przy bezposred¬ niej izolacji soli sodowej o wzorze 1, natomiast wydzielenie krystalicznego monohydratu kwasu o wzorze 2, powoduje calkowite oczyszczenie tego zwiazku. Przy krystalizacji monohydratu kwasu o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac szereg róznych rozpuszczalników w ilosciach znacznie mniejszych niz w wymienionych opisach pat.: USA nr4 112090 i belgijskim nr 892 586, co wplywa na obnizenie kosztów procesu.Istotne jest takze, ze sposobem wedlug wynalazku zastosowanie mniejszej ilosci rozpuszczal¬ ników i wyzszej temperatury wplywa bardzo korzystnie na przebieg krystalizacji monohydratu kwasu o wzorze 2. W podanych warunkach, po doprowadzeniu do odpowiedniego pH 2,0-2,5 krystalizacja rozpoczyna sie bardzo szybko i przebiega bez przechodzenia przez faze oleista.Prowadzac krystalizacje sposobem wedlug wynalazku i nie zaobserwowano nigdy wydzielania monohydratu kwasu o wzorze 2 w postaci oleju lub bezpostaciowej masy o czym wspomniano w belgijskim opisie patentowym nr 892 586. Czystosc uzyskanego ta droga monohydratu kwasu o wzorze 2 jest bardzo wysoka 95%, zas wydajnosc ~90%. Dodatkowym istotnym i nigdzie nie opisanym elementem sposobu wedlug wynalazku jest sposób przeprowadzenia monohydratu kwasu o wzorze 2 w sól sodowa docelowego zwiazku 1 w warunkach bezwodnych, przez rozpu¬ szczenie w niskim ketonie alifatycznym, korzystnie acetonie i wytracenie acetowym roztworem kwasu 2-etylokapronowego. Wymienione ketony sa rozpuszczalnikami z wyboru ze wzgledu na bardzo mala rozpuszczalnosc monohydratu zwiazku o wzorze 2. Zaleta tej zastosowanej przez nas nowej metody jest fakt, ze pyrogenny monohydrat o wzorze 2 przeprowadzony zostaje w apyro- genna sól sodowa zwiazku 1. Wydajnosc reakcji 95%. Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do ochlodzonego do temperatury -25 do -30°C roztworu 12ml wody i 94ml acetonu, dodano 10,2 g (0,0335 mola) soli sodowej kwasu N-/l-karboetoksypropenylo-2/-D/-/-a- aminofenylooctowego (sól Dane'a), mieszano w tej temperaturze 10 minut, a nastepnie dodano 0,1 ml N-metylomorfoliny i 3,5 ml (0,04 mola) chloromrówczanu etylu i mieszano dalsze 10 minut w atmosferze azotu. Jednoczesnie do roztworu 18 ml acetonu i 34 ml wody dodano 7,5 g (0,037 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego i po ochlodzeniu do temperatury 10°C wkroplono 4,7 ml (0,338 mola) trietyloaminy do pH 7,8-8,0. Otrzymana mieszanine, po ochlodzeniu do temperatury4 145 700 -15 do -18°C, przy energicznym mieszaniu, dodano do uprzednio przygotowanego roztworu pochodnej soli sodowej kwasu N-/l-karboetoksypropenylo-2/-D/-/-cr-aminofenylooctowego i mieszano w ciagu 0,5 godziny, utrzymujac temperature od - 5 do - 10°C. Po zakonczeniu reakcji pH roztworu powinno wynosic 5,5-5,7.Nastepnie otrzymany roztwór w temperaturze od - 3 do - 1°C poddawano hydrolizie dodajac 6 ml stezonego kwasu solnego do pH 1,8-2,0 i utrzymujac te wartosc pH przez 0,5 godziny.Otrzymana mieszanine reakcyjna ekstrahowano kolejno 90 ml ksylenu i 20 ml octanu etylu, po czym do warstwy wodnej o objetosci 102-108 ml dodawano porcjami 7,5 g (0,054 mola) K2CO3 do pH 8,1-8,4. Po ochlodzeniu do temperatury 3-6°C doano 40 ml octanu etylu i 7,5 surowej 1- chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyny. Po 3-4 minutach nastapilo rozpuszczenie, po czym mieszano w podanej temperaturze dalsze 20 minut. Wartosc pH podczas reakcji 6-7. Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna ponownie ekstrahowano 20 ml octanu etylu, a nastepnie dodano 1,5 g wegla i po 10 minutach mieszania przesaczono. Warstwe wodna o objetosci —90 ml ogrzano temperatury 30-32°C i po dodaniu 36 ml octanu etylu stopniowo wkraplano 2N kwas solny do pH 2,1-2,3 i mieszano w temperaturze 26-30°C w czasie 5 godzin. Wydzielony osad monohydratu kwasu 6-[D/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-1 - piperazynylokarbonyloaminoAfenylo- acetamino]-pepicylanowego przesaczono, przemyto 3xpo 15 ml wody o temperaturze 3-6°C i wysuszono na powietrzu.Otrzymano 11,8 g, co stanowi 63,3% wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6- aminopenicylanowego oraz 89,3% w stosunku do ampicyliny, której praktyczna (gdy wychodzi sie z czystej ampicyliny) wydajnosc wedlug powyzszej metody wynosi 71%. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): 1780 cm"1 (C = 0,/3-laktam), 1720i 1680cm"(COOHiCON <); zawartosc wody — 3,5%; pH 1% zawiesiny — 3,3; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna — 98,9% (wedlug oznaczen miktrobiologicznych wobec szczepu Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490).Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I koncowy produkt izolowano w nastepujacy sposób: mieszanine reakcyjna po rozdzieleniu warstw i oczyszczeniu z weglem aktyw¬ nym (obj. okolo 87 ml) ochlodzono do temperatury 4-7°C, dodano 200 ml octanu etylu i wkrop- lono w ciagu 15 minut 2N kwas solny do pH 1,5-1,7. Po 19 min. mieszaniu i rozdzieleniu warstw, warstwe wodna ekstrahowano jeszcze 2xpo 40 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty wodne przemyto 3 x po 20 ml wody i suszono w temperaturze 3-7°C, 30 g bezwodnego siarczanu magne¬ zowego. Podczas ekstrakcji i suszenia temperatura roztworu octanowego powinna byc utrzymana w granicach 3-6°C. Po odsaczeniu siarczanu magnezowego do roztworu dodano 4,3 g (0,026 mola) 2-etylokapronianu sodowego w 40 ml suchego octanu etylu, wydzielony osad przesaczono, prze¬ myto 2 x po 20 ml suchego octanu etylu oraz 2 x po 20 ml bezwodnego eteru etylowego i wysuszono nad P2O5 w temperaturze 30-35°C.Otrzymano 12,3 g soli sodowej kwasu 6-[D-/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylokarbo- nyloamino/-fenyloacetamido]-penicylanowego, co stanowi 66,1% wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 93,1% w stosunku do ampicyliny, której praktyczna wydajnosc wedlug powyzszej reakcji wynosi 71%. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr); 1760 cm"1 (C = 0, /3-laktam), 1720, 1665 cm"1 (-CONC), 1605 cm "1 (COO"); pH 25% roztworu — 5,0; /a/oA0 = 175° (c = 4, H2O); zawartosc wody— 2,1%; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna — 96,1% (wedlug oznaczen miktrobiologicznych wobec szczepu Pseudomo¬ nas aeruginosa NCTC 10490).Przyklad III. Zawiesine 8g soli sodowej kwasu N-/l-karboetoksypropenylo-2/-D-/-/-a- aminofenylooctowego (0,0265 mola) w 75 ml bezwodnego acetonu ochlodzono do temperatury -8°C, dodano 0,5 ml 1% acetonowego roztworu N,N-dwuetyloaminopropanolu oraz 2,6 ml (0,0273 mola) chloromrówczanu etylu i mieszano 20 minut w podanej temperaturze. Jednoczesnie do roztworu 36 ml acetonu i 30 ml wody dodano 6 g (0,0277 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego, a nastepnie 3,7 ml (0,0266 mola) trietyloaminy, po ochlodzeniu do temperatury - 5°C dodano przy energicznym mieszaniu do uprzednio przygotowanego roztworu pochodnej soli sodowej kwasu N-/l-karboetoksypropenylo-2/-D/-/-a-aminofenylooctowego i kontynuowano mieszanie w ciagu 1 godziny. Wartosc pH pod koniec reakcji powinna wynosic 6,0-6,3.Po odsaczeniu osadu przesacz zageszczono do objetosci 30 ml, dodano 20 ml ketonu mety- lowo-izobutylowego, w temperaturze 10-15°C, zakwaszono 6N HC1 do pH 1,8-2,0 i mieszano145 700 5 przez 45 minut utrzymujac podana wartosc pH. Po oddzieleniu warstwy ketonowej warstwe wodna ekstrahowano ponownie 10 ml ketonu metylowo-izobutylowego, a nastepnie 10 ml octanu etylu i rozcienczono woda do objetosci 50 ml. Dodano 0,7 g wegla, mieszano 10 minut i po odsaczeniu wegla przemyto 10 ml wody. Do przesaczu dodano 30 ml octanu etylu i po oziebieniu do tempera¬ tury 3-6°C dodano 5,5 g weglanu sodowego do pH 8,4-8,8 a nastepnie przy energicznym mieszaniu 8,5 g surowej l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyny.Po 3-4 minutach nastapilo rozpuszczenie, po czym mieszano w podanej temperaturze dalsze 20 minut. Wartosc pH w czasie reakcji 6-7. Po oddzieleniu warstw, warstwe wodna ektrahowano ponownie 15 ml octanu etylu, a nastepnie odbarwiono 0,7 g wegla aktywnego. Do przesaczu o objetosci 78 ml dodano 33 ml octanu etylu i w temperaturze 30-32°C wkroplono 2N HC1 do pH 2,1-2,3 i mieszano w temperaturze 26-30°C przez 5 godzin. Wydzielony osad po przesaczeniu, przemyto 3xpo 12 ml wody o temperaturze 3-6°C i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 8,5 g monohydratu kwasu 6-[D/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylokarbonyloaminoAfenyloace- tamino] -pinicylanowego, co stanowi 57,4% wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6- aminopenicylanowego oraz 88,0% w stosunku do ampicyliny, której praktyczna wydajnosc wedlug powyzszej metody wynosi 65%. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr) 1760 cm-1 (C = O, /J-laktam), 1720 i 1685 cm"1 (COOHiCON Q; zawartosc wody-3,8%; pH 1% zawiesiny —3,4%; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna — 99,0% (wedlug oznaczen mitrobiologicznych wobec szczepu Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490).Przyklad IV. 6,5 g (0,033 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego zawieszono w 70 ml bez¬ wodnego chloroformu i dodano 8,6 ml (0,066 mola) trimetylosilanu. Po ogrzaniu zawiesiny do temperatury 30°C dodano jednorazowo 9,3 ml (0,066 mola) trietyloaminy i mieszano przez 15 minut. Uzyskany roztwór ochlodzono do temperatury - 8°C i dodano 4,5 ml N,N-dwumetylo- aniliny i 0,6 g chlorowodorku N,N-dwumetyloaniliny w 3 ml chloroformu oraz 6,7 g (0,032 mola) chlorowodorku chlorku D/-/-fenyloglicyny, po czym w ciagu 1,5 godziny, podnoszac stopniowo temperature do 15°C. Nastepnie roztwór ochlodzono do temperatury 0°C, dodano 50 ml wody, po 0,5 godziny przesaczono i osad na saczku przemyto 20 ml chloroformu. Po rozdzieleniu warstw, do warstwy wodnej dodano 10 g K2CO3 do pH 7,7-8,1, a nastepnie 40 ml octanu etylu i po ochlodzeniu do temperatury 3-6°C, dodano przy intensywnym mieszaniu 8g surowej 1-chlorokar- bonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyny.Po rozpuszczeniu (3-4 minut) mieszano w podanej temperaturze dalsze 20 minut. WartoscpH podczas reakcji 6-7. Po rozdzieleniu warstw warstwe wodna ekstrahowano ponownie 20 ml octanu etylu, a nastepnie odbarwiono 1 g wegla aktywnego. Do przesaczu o objetosci 100 ml dodano 40 ml octanu etylu i w temperaturze 30-32°C wkroplono 2N HC1 do pH 2,1-2,3, po czym mieszano w temperaturze 25-30°C przez 5 godzin. Wydzielony osad, po przesaczeniu, przemyto 3xpo 15 ml wody w temperaturze 3-6°C i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 10,9 g monohydratu kwasu 6-[D/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylokarbonyloamino/- fenyloacetamidoj-penicylano- wego, co stanowi 67,9% wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 90,6% w stosunku o ampicyliny, której praktyczna wydajnosc wedlug powyzszej metody wynosi 75%. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): 1770 cm-1 (C = 0, /J-laktam), 1720 i 1680 cm"1 (COOHiCON <); zawartosc wody — 3,8%; pH 1% zawiesiny —3,5; czystosc w przeliczeniu na substrancje bezwodna — 98,9% (wedlug oznaczen mikrobiologicznych wobec szczepu Pseudo¬ monas aeruginosa NCTC 10490).PrzykladV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie IV i stosujac sposób izolacji jak w przykladzie II otrzymano 11,2g soli sodowej kwasu 6-[D/-/a-/4-etylo-2,3-diokso-l- pipera- zynyloamino/- fenyloacetamido]-penicylanowego, co stanowi 69,8% wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 91,6% w stosunku do ampicyliny, której praktyczna wydajnosc wedlug powyzszej metody wynosi 75%. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): 1765 cm"1 (C = 0, /J-laktam), 1720 i 1660 cm"1 (CON C), 1600 cm"1 (COO"); pH 25% roztworu - 5,9 /aoA0= 175° (c = 4, H2O); zawartosc wody — 1,5%; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna — 96,8% (wedlug oznaczen miktrobiologicznych wobec szczepu Pseudomo¬ nas aeruginosa NCTC 10490).Przyklad VI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac jako rozpuszczalnik przy krystalizacji keton dietylowy otrzymano 11,6 g monohydratu kwasu 6-[D/-/-cr-/4-etylo-2,3~ diokso-1-piperazynylokarbonyloamino/- fenyloacetamido]-penicylanowego, co stanowi 62,3%6 145 700 wydajnosci w stosunku do wyjsciowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 87,2% w stosunku do ampicyliny, której praktyczna wydajnosc wedlug powyzszej metody wynosi 71%. Charakterysty¬ czne pasma w podczerwieni (KBr): 1760 cm"1 (C = 0, /3-laktam), 1720 i 1685 cm"1 (COOH i CON C); pH 1% zawiesiny — 3,3; zawartosc wody — 3,5%; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna — 97% (wedlug oznaczen mikrobiologicznych wobec szczepu Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490).Przyklad VII. 10g monohydratu kwasu 6-[D/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylo- karbonyloamino/- fenyloacetamidoj-penicylanowego otrzymanego wedlug przykladu VI rozpu¬ szczono w 170 ml acetonu i dodano roztwór 3,1 g 2-etylokapronianu sodowego w 25 ml acetonu.Wydzielony osad przesaczono, przemyto 2 x po 15 ml ocetonu i wysuszono pod próznia w tempera¬ turze 30-35°C. Otrzymano 9,8 g soli sodowej kwasu 6-[D/-/-cr-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazy- dynylokarbonyloamino/- fenyloacetamidoj-penicylanowego co stanowi 97,3% wydajnosci teore¬ tycznej. Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): 1760 cm"1 (C = 0,/J-laktam), 1725,1660 cm"1 (CON <), 1600 cm"1 (COO~); zawartosc wody —0,95%; czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna —98,1% (wedlug oznaczen mikrobiologicznych wobec szczepu Pseodomonas aerugi¬ nosa NCTC 10490).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 6-[D/-/-cr-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylo- karbonyloamino/ -fenyloacetamidoj-penicylanowego o wzorze 1 przez dodanie jednorazowe surowej l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazydyny do roztworu wodnego lub wodno- organicznego zawierajacego czysta ampicyline, w obecnosci zasad organicznych Ib nieorgani¬ cznych, w temperaturze od 4-9°C, po czym z mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda, przy wartosci pH 1,5-2,0, po odzieleniu warstwy organicznej i wysuszeniu jej, przez reakcje z 2-etylokapronianem sodowym w rozpuszczalniku organcznym wytraca sie sól sodowa kwasu 6-[D/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l- piperazynylo- karbonyloamino/- fenyloacetamido]-penicylanowego wg opisu patentowego 141 202, znamienny tym, ze do mieszaniny uzyskanej w reakcji soli kwasu 6-aminopenicylanowego z aktywna pochodna D/-/-fenyloglicyny dodaje sie l-chlorokarbonylo-2,3-diokso-4-etylopiperazyne, po zakonczeniu reakcji z tejze mieszaniny reakcyjnej w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 25-40°C, przy wartosci pH 2,0-2,5 wydziela sie monohydrat penicyliny o wzorze 2, który nastepnie przeprowadza sie w sól sodowa w reakcji z 2-etylokapronianem sodowym, w roztworze ketonu alifatycznego, korzystnie acetonu, lub tez w roztworze wodnym w reakcji z weglanem sodowym kwasnym lub obojetnym, po czym uzyskany roztwór liofilizuje sie lub suszy metoda rozpylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze krystalizacje monohydratu o wzorze 2 prowa¬ dzi sie w temperaturze 25-40°C, korzystnie 29-32°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne przy krystali¬ zacji monohydratu o wzorze 2 stosuje sie nie mieszajace sie z woda estry lub ketony alifatyczne, keton metylowo-n-propylowy, keton metylowo-etylowy lub keton dioetylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy krystalizacji monohydratu o wzorze 2, stosuje wody do rozpuszczalnika winien wyniesc maksymalnie 1:0,50, korzystnie od 1:04 do 1:0,45.145 700 c \ CH-CO I NH l CO cV Sr*o C2H5 COONa WZÓR 1 O- CH-CO-NH NH I CO I N rtJf.HoO J~U COOH O N^O C2H5 WZÓR 2 PL