Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe zwlaszcza fenyl i naftyl, ewentualnie rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe podstawione innymi grupami funkcjonalnymi takimi jak: atom chlorowca, grupy alkoksy- lowe, grupy tiolowe,grupy aminoacylowe, grupy karboksylowe lub grupy nitowe, wzglednie R1 i R2 tworza razem lancuch polimetylenowy o 2-7 atomach wegla, zawierajacy ewentualnie zamiast grupy metylenowej równowazna grupe heteroatomu takiego jak atom tlenku, siarki lub azotu, wzglednie Rl moze oznaczac równiez atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, cykloalkilowy, arylowy, natomiast R4 oznacza grupe wodorotlenowa albo rodnik alkilowy zwla¬ szcza metylo, rodnik cykloalkilowy lub rodnik aromatyczny zwlaszcza fenyl.Kwasy 1-aminoalkanofosfonowe znalazly szerokie zastosowanie w róznych dziedzinach nauki i techniki, a zwlaszcza sa stosowane jako inhibitory korozyjiw liniach przesylowych wód technolo¬ gicznych, jako inhibitory osadzania sie kamienia kotlowego i osadu w kotlach parowych i rurocia¬ gach wodnych, jako skladniki bezcyjankowych kapieli galwanicznych do elktrochemicznego pokrywania metali i niemetali,jako dodatki zmiekczajace wode i netutralizujace szkodliwy wplyw jonów metali ciezkich oraz wapnia i magnezu w róznorodnych kapielach myjacych np. w fotografii, wlókiennictwie lub kosmetyce, jako stabilizatory kapieli nadtlenkowych i wiele innych. Ponadto znajduja zastosowanie w medycynie jako preparaty antybakteryjne, stymulatory ukladu nerwo¬ wego, preaparaty tonizujace, regulatory metabolizmu wapnia oraz jako specyficzne inhibitory niektórych enzymów metabolizujacych naturlane kwasy aminokarboksylowe. Stosowane sa tez w analizie chemicznej jako odczynniki sterujace, kompleksujace badz maskujace.Dotychczas znanych jest wiele metod otrzymywania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych.Najwazniejsze metody wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych polegaja na: — kondensacji aldehydów lub ketonów z amoniakiem lub aminami i odpowiednimi estrami kwasu fosforawego lub fosfonawego, po czym otrzymany w ten sposób ester kwasu 1- aminoalkanofosfonowego poddaje sie hydrolizie do wolnego kwasu; — addycji kwasnych estrów kwasu fosforawego lub fosfonawego do aldimin lub ketimin, albo ewentualnie ich trimerów czyli l,3,5-heksahydro-l,3,5-triazyn, po czym hydrolizie otrzymanych w ten sposób estrów kwasów 1-aminoalkanofofonowych do wolnych kwasów;2 133301 — redukcji imin, oksymów, hydroazonów lub arylohydrazonów 1-ketoalkanofosfonianów przy pomocy metali nieszlachetnych lub ich amalgamatów, ablo wodoru na katalizatorach uwodornienia; ¦— kondensacji fosforynów trójarylowych lub aktywnych estrów kwasu fosforawego badz fosfonawego z aldehydem i uretanem lub mocznikiem, a nastepnie hydrolizie otrzymanych w ten sposób estrów kwasów 1-ureidoalkanofosfonowego do wolnych kwasów 1-aminoalkanofosfono- wych; — alkilowania pochodnych kwasu aminometanofosfonowego, posiadajacych aktywna grupe metylenowa, takich jak izocyjanometylofosfonian dialkilowy, benzylidenoaminometanofosfonian lub nitrometanofosfonian, w wyniku którego otrzymuje sie produkty do budowy lancucha weglo¬ wego, z których po odpowiednich przeksztalceniach chemicznych otrzymuje sie pozadane kwasy 1-aminoalakanofosfonowe; — aminolizie amoniakiem lub aminami, albo amidowanu ich acylowymi pochodnymi, kwa¬ sów 1-halogenoalkanofosfonowych lub kwasów 1-hydroksyalkanofosfonowych, badz ewentualnie ich estrów, po czym hydrolizie otrzymanych pólproduktów do wolnych kwasów 1- aminoalkanofosfonowych; — redukcyjnym fosforylowaniu nitryli przy pomocy estrów kwasu fosforawego lub fosfona¬ wego, po czym hydrolizie otrzymanych przejsciowo izocyjanianów lub uretanów do wolnych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych. — przegrupowaniu Curtiusa, Hofmanna, Lossena lub Schmidta odpowiednich pochodnych kwasu fosfonooctowego, po czym hydrolzie otrzymanych przejsciowo izocyjanianów lub uretanów do wolnych kwasów 1-aminoalkanofosofonowych.Istotna wspólna wada wszystkich omówionych poprzednio metod wytwarzania kwasów aminoalkanofosfonowych jest koniecznosc wytwarzania w pierwszym etapie odpowiedniego zwiazku fosforoorganicznego takiegojak: fosforyn dialkilowy, fosforyn diarylowy, fosforyn triary- lowy, alkilofosfonin alkilowy, arylofosfonin alkilowy itp., które otrzymuje sie w osobnej reakcji z podstawowych surowców jakimi sa trójchlorek fosforu lub odpowiednia dwuchlorofosfina.Znany jest równiez z opisów patentowych PRL nr 105 164 i 105 728 sposób wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, polegajacy na reakcji karbaminianu benzylu z aldehydem lub ketonem i trójchlorkiem fosforu lub odpowiednia dwuchlorofosfina. Sposób ten jest równiez znany z literatury chemicznej Oleksyszyn J. i wsp., Synthesis 1978,479-480, Oleksyszyn J. i wsp., Synthesis 1980, 722-4.Znany z opisu patentowego PRL nr 105 164 sposób wytwarzania kwasu 1-aminoalkanofosfo- nowego polega na tym, ze do mieszaniny 0,05 mola karbaminianu benzylu, 0,05 mola trójchlorku- fosfonu i 10ml kwasu octowego, wkrapla sie wciagu 20 mintu 7,85 galdehydu benzoesowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotnajeszcze przez 40 minut, a nastepnie hydrolizuje przy pomocy 40 ml 4N kwasu solnego przez 30 minut, po czym w znany sposób wydziela sie kwas 1-aminobenzylofosfonowy. Identyczny sposób wytwarzania kwasów 1- aminoalkanofosfonowych jest opisany w cytowanej juz poprzednio literaturze chemicznej.Zasadnicza wada tego bardzo prostego i skutecznego sposobu wytwarzania kwasów 1- aminoalkanofosfonowych jest srednia wydajnosc procesu, która wedlug opisów patentowych oraz zródel literaturowych zawiera sie w granicach od 35 do 65% wydajnosci teoretycznej. Ponadto metoda ta zastosowana do innych, nieopisanych dotychczas w literaturze zwiazków daje czesto jeszcze nizsze wydajnosci, a nawet wrecz uniemozliwa wydzielenie otrzymanego kwasu 1- aminoalkanofosfonowego z mieszaniny poreakcyjnej przy pomocy prostych operacji jednostko¬ wych. Na przyklad dla aldehydu propionowego z mieszaniny poreakcyjnej uzyskanej wedlug opisanej porzednio metody, nie udaje sie wydzielic krystalicznego kwasu 1-aminopropanofosfono- wego, natomiast po oczyszczeniu koncentratu przy pomocy chromatografii kationowymiennej otrzymuje sie kwas 1-aminopropanofosfonowy z wydajnoscia nizsza o 30%.Niedogodnosc tego sposobu wytwarzania jest przyczyna nie tylko wystapienia konkretnych trudnosci operacyjnych zwiazanych z wydzielaniem czystego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego, ale stwarza równiez dodatkowe problemy techniczne i ekologiczne, zwiazane z koniecznoscia zagospodarowania lub unieszkodliwienia od 40 do 70% molowych ubocznych zwiazków fosforo-133301 3 organicznych o duzej aktywnosci biologicznej, a stanowiacych produkty odpadowe w tym sposobie wytwarzania kwasów aminoalkanofosfonowych.Pewna dodatkowa uciazliwoscia tego sposbu wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfono- wych jest równiez koniecznosc stosowania 50% nadmiaru molowego aldehydu lub ketonu, co w przypadku aplikacji w stosunku do trudno dostepnych aldehydów lub ketonów prowadzi do nieodwracalnej straty cennych substratów, których nie mozna regenerowac, a których produkty rozkladu obciazaja dodatkowo i tak juz nikorzystny bilans odpadów.Celem wynalazku jest wyeliminowanie wad i niedogodnosci wystepujacych w dotychczas znanych sposobach wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1-aminoalkanofosfonowych kwasów o wzorze ogólnym 1 w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe zwlaszcza fenyl i naftyl, ewentualnie rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe podsta¬ wione innymi grupami funkcyjnymi takimijak: atom chlorowca, grupy alkoksylowe grupy tiolowe, grupy aminoarylowe, grupy karoboksylowe lub grupy nitrowe, wzglednie R1 i R2 tworza razem lancuch polimetylenowy o 2-7 atomach wegla, zawierajacy ewentualnie zamiast grupy metyleno¬ wej równowazna grupe heteroatomu, takiego jak atom tlenku, siarki lub azotu, wzglednie R1 moze równiez oznaczac atom wodoru , R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, cykloalkilowy, arylowy, natomiast R4 oznacza grupe wodorotlenowa albo rodnik alkilowy zwlaszcza metyl, rodnik cykloalkilowy lub rodnik aromatyczny zwlaszcza fenyl.Istota wynalazku polega na tym, ze co najmniej 2 czesci molowe zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe acylowa, R5 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub arylowy, atom wodoru albo grupe alkoksylowa aryloksylowa, aminowa, alki- loaminowa, duwalkiloaminowa, aryloaminowa, dwuaryloaminowa, korzystnie gdy R5 oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji z 1 czescia molowa halogenku acylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R6 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa lub arylowa, lub z równowazna iloscia halogenku o wzorze 5, w którym A oznacza grupe alkilenowa, cykloalkilenowa lub arylenowa, zas X w obu halogenkach acylowych oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, przy czym reakcje prowadzi sie w cieklym kwasie organicznym zwlaszcza octowym w temepraturze 260-330 K, a nastepnie poddaje sie reakcji zjedna czescia molowa acetalu lub acylalu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja podane wyzej znaczenie, zas R7 i R8 sa takimi samymi lub róznymi grupami alkilowymi, cykloalkilowymi lub arylowymi albo stanowia razem grupe polime- tylenowa, korzystnie etylenowa, badz sa takimi samymi lub róznymi grupami acylowymi,korzyst¬ nie acetylowymi i nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1 czesc molowa halogenku fosforu o wzorze ogólnym 6, w którym R4 ma podane wyzej znaczenie, lub oznacza X, to jest atom halogenku korzystnie atom chloru i dalej kontynuuje reakcje w temperaturze 260-400 K, po czym mieszanine poreakcyjna destyluje sie, hydrolizuje i wydziela produkt najkorzystniej przez krystalizacje.Zasadnicza korzyscia techniczna wynikajaca ze stosowania sposobu wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych wedlug wynalazkujest znaczne podwyzszenie wydajnosci otrzymywa¬ nych kwasów aminofosfonowych w stosunku do innych znanych metod ich wytwarzania. Wydaj¬ nosc kwasów 1-aminoalkanofosfonowych wytwarzanych wedlug wynalazku osiaga bardza czesto wydajnosc bliska teoretycznej, a z reguly przekracza 70% wydajnosci teoretycznej. Umozliwia to latwe wydzielenie czystych kwasów 1-aminoakanofosfonowych z mieszaniny poreakcyjnej, a mala ilosc produktów ubocznych nie stwarza dodatkowych problemów z ich zagospodarowaniem.Niektóre z nich, jak na przyklad chlorek acylowy, mozna z latwoscia oddestylowac w stanie czystym, co umozliwa ich wytwarzanie jako produktu ubocznego.Dodatkowa korzyscia wynikajaca ze stosowania sposobu wytwarzania kwasów 1- aminoalkanofosfonowych wedlug wynalazku jest mozliwosc otrzymania równiez takich kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, dla których nie jest znany odpowiedni aldehyd lub keton jako ich prekursor.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w 3 przykladach wykonania.Przyklad I. Do mieszaniny 11,8 g (0,2 mola) acetamidu w 88 g (0,3 mola) kwasu octowego wkrapla sie przy intensywnym mieszaniu 7,85 g (0,1 mola) chlorku acetylu z taka szybkoscia, aby4 133301 temperatura reakcji nie przekroczyla 293 K, co wymaga chlodzenia w lazni lodowej. Po kilku minu¬ tach zaczyna krystalizowac bialy osad, co doprowadza do prawie calkowitego zakrzepniecia mieszaniny. Po zaniku efektu egzotermicznego zwiazanego z wkraplaniem chlorku acetylu do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie przy energicznym mieszaniu 11,8 g (0,1 mola) 1,1-dietoksyetanu poczym miesza sie w temperaturze pokojowej przez godzine, az do przereagowaniasubstratów, co poznaje sie po sukcesywnym roztwarzniu sie bialego, krystalicznego osadu.Nastepnie wkrapla sie 13,7g (0,1 mola) trójchlorku fosforu, miesza sie przez godzine w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez pól godziny, nastepnie oddestylowuje chlorek acetylu pod lekko zmniejszonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, po czym do pozostalosci dodaje sie ostroznie 50 ml 7 N kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Po zakonczeniu hydrolizy odparowuje sie mieszanine poreakcyjna do sucha na wyparce rotacyjnej, pod zmniejszonym cisnieniem z wrzacej lazni wodnej, a z pozostalosci ekstrahuje sie chlorowodorek aminokwasu przy pomocy 50 ml wrzacego etanolu, saczy i oddziela chlorek amonu, po czym z przesaczu wytraca sie aminokwas przy pomocy stechiometrycznej ilosci 5,8 g tlenku propylenu i zostawia do krystalizacji na dwie doby . Wydzielony bialy, krystaliczny osad kwasu 1-aminotanofosfonowego saczy sie, przemywa obficie etanolem, po czym suszy w suszarce prózniowej i otrzymuje sie 12,2 g kwasu 1-aminoetanofosfonowego o temperaturze top¬ nienia 546-549 K identycznego ze wzorem, z wydajnoscia 97,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 19,0 g (0,1 mola) 2,2-dietoksypropionianu etylu. Otrzymuje sie 11,3 g kwasu l-amino-2- karboksyetanofosfonowego w postaci bialego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 506-511 K z rozkladem, identycznego ze wzorem, z wydajnoscia 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 14,6 g (0,1 mola) 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 14,6 g (0,1 mola) 1,1-diacetoksyetanu, otrzymuje sie 11,7 g bialego krystalicznego kwasu 1-aminoetanofosfonowego o temperaturze topnienia 547-550 K identycznego ze wzorcem, z wydajnoscia 93% wydajnosci teoretycznej. x Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 19,6g (0,1 mola) l,l-dimetoksy-2-benzyloksyetanu. Po hydrolizie kwasem bromowodo- rowym otrzymuje sie 10,7 g bialego krystalicznego higroskopijnego kwasu l-amino-2- hydroksyetanofosfonowego o temperaturze topnienia 333 K, identycznego z wzorcem, z wydajnoscia 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 15,8g 1,1-dietoksycyklopentonu. Otrzymuje sie 16,Ig bialego krystalicznego kwasu 1,-aminocyklopentanofosfonowego o temperaturze topnienia 542-544 K identycznego z wzrocem, z wydajnoscia 92% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 1,1-dietoksyetanu stosuje sie 15,3 g l,l-dimetoksy-4-chlorobutanu. Po hydrolizie kwasnej otrzymamy olej, rozpu¬ szcza sie w 50ml 2 N zasady sodowej i pozostawia na kilka godzin celem zamkniecia pierscienia.Nastepnie zakwasza sie pH okolo 1, usuwa wode na wyparce obrotowej, a pozostalosc ekstrahuje 50 ml wrzacego etanolu, saczy i oddziela chlorek sodu, po czym z przesaczu wytraca sie aminokwas przy pomocy stechiometrycznej ilosci pirydyny.Krystalizacje surowego produktu prowadzi sie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 12,2 g kwasu 2-pirolidynofosfonowego o temperaturze topnienia 545-547 K identycznego z wzorcem, z wydajnoscia 81% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym I, w którym R1 i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe zwlaszcza fenyl i naftyl, ewentualnie rodniki alkilowe, cykloalkilowe, arylowe podstawione innymi grupami funk¬ cyjnymi takimi jak: atom chlorowca, grupy alkoksylowe, grupy tiolowe, grupy aminoacylowe, grupy karboksylowe lub grupy nitrowe, wzglednie R1 i R2 tworza razem lancuch polimetylenowy o 2-7 atomach wegla zawierajacy ewentualnie zamiast gupy metylenowej równowazna grupe hete¬ roatomu, takiego jak: atom tlenku, siarki lub azotu, wzglednie R1 moze równiez oznaczac atom133 301 5 wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, cykloalkilowy, arylowy, natomiast R3 oznacza grupe wodorotlenowa albo rodnik alkilowy zwlaszcza metyl, rodnik cykloalkilowy lub rodnik aromatyczny zwlaszcza fenyl, znamienny tym, ze co najmniej 2 czesci molowe zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma podane wyzej znaczenie lub oznacza grupe acylowa. R5 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub arylowy, atom wodoru albo grupe alkoksylowa. aryloksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, aryloaminowa, dwuaryloaminowa, korzystnie grupe metylowa poddaje sie reakcji z 1 czescia molowa halogenku acyloweo o wzorze ogólnym 4, w którym R6 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa lub arylowa albo z równowazna iloscia halogenku o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza gupe alkilenowa, cykloalkilenowa lub arylenowa zas X oznacza w obu halogenkach acylowanych atom chlorowca, korzystnie atom chloru, przy czym reakcje prowadzi sie w cieklym kwasie orgnicznym zwlaszcza octowym w temperaturze 260-330 K, a nastepnie poddaje reakcji z 1 czescia molowa acetalu lub acylalu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2maja podane wyzej znaczenie, zas R7 i R8 sa takimi samymi lub róznymi grupami alkilowymi, cykloalkilowymi lub arylowymi albo stnowia razem grupe polimety- lenowa korzystnie etylenowa, badz sa takimi samymi lub róznymi grupami acylowymi korzystnie acetylowymi i nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1 czesc molowa halogenku fosforu o wzorze ogólnym 6, w którym R4 ma podane wyzej znaczenie lub oznacza X, tojest atom halogenu, korzystnie atom chloru i dalej kontynuuje reakcje w temperaturze 260-400 k, po czym mieszanine poreakcyjna poddaje sie destylacji i hydrolizie i wydziela sie produkt najkorzystniej przez krystalizacje. 0 R* R;c'Ps°H R2' "NHR3 WZÓR 1 R1 OR7 ? c R S0R8 WZÓR 2133301 0 R3-NH-C-R5 WZÓR 3 R-C0X A(C0X)2 WZÓR 4 WZÓR 5 R4-PX2 WZÓR 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL