PL131262B1 - Process for manufacturing diester of methanediol with derivatives of penicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwuestru metanodiolu z pochodnymi kwasu penicylanowego, w którym jedna z grup hydro¬ ksylowych metanodiolu zestryfikowana jest heta- cylina a druga grupa hydroksylowa zestryfikowa- na jest 1,1-dwutlenkiem kwasu penicylanowego.Jest to zwiiazek nowy, szczególnie cenny dla ssa¬ ków jako doustny, przeciwibakteryjny srodek sto¬ sowany przeciwko drobnoustrojom wytwarzaja¬ cym penicylinaze. Jest on wydajnie absorbowany z przewodu zoladkowojelitowego. Po absorpcji, ule¬ ga przeksztalceniu, dajac w wyniku wyjatkowo dlugo utrzymujace sie stezenia w surowicy ampi¬ cyliny i 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Dzieki aktywnosci hamujacej tego ostatniego zwia¬ zku w stosunku do penicylinazy, zwieksza sie aktywnosc poprzedniego wzgledem drobnoustro¬ jów wytwarzajacych penicylimaze.Zwiazki typu zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku sa acetonidami zwiazków opi¬ sanych wczesniej w opdslie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4244951. Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku wykazuje nieoczeki¬ wanie znacznie zwiekszone okresy póltrwania w surowicy, ampicyliny i 1,1-dwutlenku kwasu pe¬ nicylanowego w porównaniu ze zwiazkami macie- rzyistymi ujawnionymi w powyzstzym opisie paten¬ towym.Hetacyline opisano w literaturze [Hamdcastle i finni, J; Org. Chem., 31, 897^890 (1066); Lang 10 20 25 i inni, J. Chem. Soc., <|C), 1920—1922 (1971)]. Estry hetacyliny opisano równiez jako szczególnie przy¬ datne do podawania doustnego (von Dachne, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3954735; patrz takze Sleezer i inni, opfrs patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych nr 4185015), jednakze zwiazki te nie sa znane jako inhibitory B-laktamazy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ukla¬ dowy srodek przeciwbakteryjny o szerokim zakre¬ sie dzialania przedstawiony wzorem 1, w którym boczny lancuch imidazolidynonowy pochodzi od postaci D (—) kwasu a-aminofenylo-octowego, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami. Zwiazek ten jest dwuestrem hetacyliny (acetonidu ampicyliny) i 1,1^dwutlenku kwasu penicylanowego z metano- diolem. Okreslenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dotyczy soli addycyj¬ nych z takimi kwasami jak kwas solny, siarko¬ wy, fosforowy, maleinowy, bursztynowy, cytryno¬ wy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.Zwiazek i jego sole wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie do leczenia ssaków podatnych na zakazenia bakteryjne, ewentualnie w mieszaninie z innymi substancjami o dzialaniu przeciwbakteryjnym i/lub z dopuszczonymi do stosowania w farmacji nosnikami i rozcienczalni¬ kami.' Korzystnym sposobem podawania zwiazku o wzorze 1 jest droga doustna, poniewaz jest on skutecznie absorbowany z przewodu zoladkowo-je* 131 2621312 3 litowego ssaków. Po absorpcji, ulega przeksztalce¬ niu w ampicyline i 14-dwutlenek kwasu pemV cylanowego, dajac w wyiniiku zwiekszony okres pólfcnwania w surowicy. .Cposobem wedlug? wynalazku dwuester metano*- 5 diolu z pochodnymi,kwasu penicylanowego o wzo¬ rze 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza atom sodu, pen tasuf wapnia, baru, Ul-rzedowa grupe aminowa lub grupe o wzorze -CH2-X, w którym X ozna- 1(J cza atom chloru, bromu; jodu, grupe alkanosulfo- nyloksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci' alki¬ lowej, grupe benzenosulfonyloksylowa lub tolue- nosulffcnyloksylowa, reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza grupe o wzorze w -CHf-X, w którym X ma wyzej podane znaczenie, gdy M zwiazku o wzorze ogólnym 2, zdefiniowa¬ nym powyzej, oznacza atom sodu, potasu* wapnia. baru lub Ill-rzedowa grupe amondowa zas Q ozna¬ cza atom sodu, potasu, wapnia lub baru, lub III- M -iTzejdowa grupe aminowa gdy M w zwiazku o wzorze ogólnym 2 oznacza grupe o wzorze -CH2-X.Sposób ten mozna prowadzic dwojako. Wedlug jednego wykonania zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji karboksylanu o wzorze ogólnym 2a M ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4; w którym M' oznacza katiion tworzacy karboksylan zas X ozna¬ cza atom chloru, .bromu, jodu, grupe alkilosulfo- nyloksy, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla, grupe benzenosulfonylofcsy lub to- 30 luenosulfonyloksy. W celu utworzenia karbofcsyla- * nu o wzorze 2a mozna stosowac xózne kationy, przy czyni do powszechnie uzywanych soli zalicza aie: sole metali alkalicznych, takie jak sole sodo¬ we i potasowe; sole metali ziem alkalicznych, ta- 35 lrie jak sole wapniowe i barowe; sole amlin trze¬ ciorzedowych, takich jak trójmetyloamina, trójety- loamima, trójbutyloaminai, dwuiizopropylioetyloami- na, N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna, N- -metylopirolidyna, N,N'-dwumetylolpiiperyzyna i 1,2, 40 3,4^cizteTawodorochinolina^ Reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2a i zwia¬ zkiem o wzorze 4 prowadzi sie zwykle przez kon¬ taktowanie reagentów w srodowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego, w zakresie tempe- 45 ratur od okolo 0° do okolo 80°C, korzystnie 25°— -^50°C.Do reakcji stosuy0 sie zwykle ilosci równomolo- we zwiazków o wzorze 2a i 4, jednakze mozna uzywac nadmiar któregokolwiek z reagentów, na 50 przyklad az do dziesieciokrotnego nadmiaru. Moz¬ na stosowac szeroki asortyment rozpuszczalników, jednakze korzystne jest uzycie wzglednie polarne¬ go rozpuszczalnika, poniewaz wplywa on na przy¬ spieszenie reakcji. Korzystnie, nalezy unikac takich 55 rozpuszczalników, jak woda lub metanol, ponie¬ waz moga one solwolizowac grupe acetonidowa.Do typowych rozpuszczalników, kftóre mozna sto¬ sowac zalicza sie N,N-dwumetyloformamid, N,N- -dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, dwumety- 60 losiulfotienek, heksametylofosforoamid i aceton.Czas reakcji zmienia sie w zaleznosci od szeregu czynników, lecz zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze 25°C, przy czym reakcja trwa szereg godzin, na przyklad 12—24 godziny. Gdy X ozna- a 4 cza atom chloru lub bromu, korzystnie jest cza* sami dodac okolo jednomolowego równowaznika jodku metalu alkalicznego, który wplywa na przy¬ spieszenie reakcji. Zwiazek o wzorze 1 wydziela sie/ zwyklymi metodami. SW przypadku stosowania rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, zwykle wskazane jest rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej przy uzyciu rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z wóda. Rozcienczona mieszanine reakcyjna ekstra¬ huje sie solanka i woda, suszy i produkt wydziela sie poprzez odparowanie rozpuszczalnika. W przy¬ padku stosowania rozpuszczalnika nie mieszajace¬ go sie z woda, zwykle pomija sie etap rozciencza¬ nia.Wedlug drugiego wykonania sposobu wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 5 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach M' i X posiadaja znaczenie podane uprzednio. Warun¬ ki reakcji zwiazków o wzorze 5 i 6 sa takie jak opisano powyzej dla reakcji zwiazków ó wzorach 2a i 4.Zwiazek o wzorze 2a jest znanym antybiotykiem, wytwarzanym znanym sposobem.Zwiazki o wzorze 4 Wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 5 przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze X-CH2-X', w którym X i X' oznaczaja grupy latwo ulegajace odszczepieniu, na przyklad atom chloru, bromu, jodu, grupe alkilosulfonyloksylowa, ben¬ zenosuifonyloksylowa, toluenosulfonyloksylowa lub chlorosulfonyloksyiowa. W reakcji tej takie same warunki jakie podano uprzednio dla reakcji zwia¬ zku o wzorze 2a stosuje isie dla reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, z tym wyjatkiem, ze korzystne jest zastosowanie nadmiaru zwiazku o wzorze X-CH2-X', na przyklad nadmiaru czterokrotnego.W podobny sposób zwiazki o wzorze 6 wytwa¬ rza sie w reakcji zwiazku o wzorze 2a ze zwiaz¬ kiem o wzorze X-CH2-X', w którym X i X' po¬ siadaja znaczenie podane uprzednio. Stosowane wa¬ runki sa takie same jak podano dla reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze X-CH2-X'.Zwiazek o wzorze 1 ulega w ukladach wodnych hydrolizie do zwiazku o wzorze 7. Tak wiec alter¬ natywne sposoby otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 1 opisane powyzej, prowadza takze do odmien¬ nej syntezy zwiazków o wzorze 1.Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie w re¬ akcji wolnej zasady z równomolowa iloscia kwasu jednego z tych jakie podano powyzej, w srodowi¬ sku rozpuszczalnika nie bioracego udzialu w reak¬ cji na przyklad jednego z tych które nie powodu¬ ja hydrolizy luib solwolizy albo acetonidu albo dwu- estru metanodiolu. Jako rozpuszczalnik do tych ce¬ lów aceton jest szczególnie odpowiedni. Gdy sól nie wytraca sie bezposrednio z roztworu, wydziela sie ja na drodze zatezenia roztworu i/lub poprzez dodanie substancji nie bedacej rozpuszczalnikiem, takiej jak heksan i eter.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje in vivo dziala¬ nie przeciwtbakteryjne u ssaków, które to dziala¬ nie mozna wykazac przy uzyciu standardowych metod stosowanych dla zwiazków penicylinowych.Na przyklad, zwiazek o wzorze 1 podaje sie my-5 szy, u której wywolano ostre zakazenie poprzez dootrzewnowe wszczepienie znormalizowanej ho- -dowdi drobnoustroju chorobotwórczego. Ostrosc za¬ kazenia reguluje sie poprzez podanie myszy dawek bedacych wielokrotnoscia dawki LDioo w zakresie 1—10. LiDjm oznacza minimalna dawke do wszcze¬ pienia, niezbedna do zabicia 100% kontrolnych myszy. Na koniec próby, aktywnosc zwiazku okre¬ sla sie na podstawie ilosci pozostalych przy zyciu myszy, które zakazono drobnoustrojem i którym takze podano zwiazek o wzorze 1. Zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna podawac zarówno droga doustna , Przeciwtoakteryjna aktywnosc in vivo zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku, czyni go przydatnym do leczenia zakazen bakteryjnych u ssaków, w tym u ludzi, zarówno przy podawa¬ niu doustnym jak i pozajelitowym. Zwiazek o wzo¬ rze 1 jest przydatny do leczenia zakazen spowodo¬ wanych przez okreslone drobnoustroje w organiz¬ mach ludzkich. Zwiazek o wzorze 1 po podaniu ssakowi zarówno droga doustna jak i pozajelito¬ wa, rozpada sie do ampicyliny i 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego. 1,1-dwutlenek kwasu peni¬ cylanowego dziala nastepnie jako inhibitor (J-lak- tamazy i zwieksza tym samym przeciwbakteryjna skutecznosc ampicyliny, na przyklad w stosunku do szczepów Staphylococcus aureus lub Escherichia coli wytwarzajacych penicylinaze.W celu stwierdzenia, który okreslony szczep Stap¬ hylococcus aureus lub Escherichia coli jest wraz¬ liwy na dzialania zwiazku o wzorze 1, mozna sto¬ sowac opisany wczesniej test. Ewentualnie mozna zmierzyc minimalne stezenie hamujace (MIC) mie¬ szaniny ampicyliny i 1,1-dwutlenku kwasu penicy¬ lanowego, w stosunku 1:1. Minimalne stezenia ha¬ mujace (MIC) mozna wyznaczac metoda zalecana przez International Collaborative Study on Anti- biotic Sensitivity Testing [Ericson i Sherris, Acta Patholagica et Microbiologia Scandinav. Supp., 217, Czesc B: 64—68 (1971)], w której stosuje sie pod¬ loze agarowe (BHJ) z wyciagiem mózgowo-serco- wym i urzadzenie do wielokrotnego szczepienia.Po calonocnym hodowaniu kultury w probów¬ kach rozciencza sie ja 100 krotnie w celu zasto¬ sowania jako standardowe inoculum (20000-10000 komórek w objetosci okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru; 20 ml agaru BHI na plytke).Stosuje sie dwanascie dwukrotnych rozcienczen badanego zwiazku, przy poczatkowym stezeniu ba¬ danego leku wynoszacym 200 mikrogramów na mi- lilitr. Podczas badania plytek, które przez 18 go¬ dzin utrzymuje sie w temperaturze 37°C, niebie- rze sie pod uwage pojedynczych kolonii. Wrazli¬ wosc (MIC) testowanego drobnoustroju uznaje sie za zadowalajaca, jezeli zwiazek przy najnizszym stezeniu jest zdolny do calkowitego zahamowania wzrostu, co stwierdza sie golym okiem.Poniewaz celem wynalazku jest dostarczenie organizmowi pojedynczego, dobrze absorbujacego sie w surowicy, zródla ampicyliny i 1,1-dwutlenku kwasu pendcylanofwego, zwiazek o wzorze 1 pod¬ daje sie ocenie, poprzez badanie stezen pochodnych od zwiazku w surowicy zwierzat doswiadczalnych, takich jak szczury laboratoryjne. W tablicy poda^ 6 no wyniki stezen w surowicy glodzonych szczu¬ rów 1,1-dwutlenku penicylLnianu 6'-/2,2-dwumety- ló^Hfenylo-5^midazolidynonylo-l-/penlicylanoilok- symetylu/zwiiazek o wzorze 1, po doustnym poda- s niu dawki wynoszacej 20 mg/kg. W tescie tym, jako zwiazek kontrolny uzyto l,l^dwutlenek peni- cylinianu 6'-/2-ammo^-!fenylo-acetaniido/pediicyla- nottoksymetylii/zwdazek o wzorze 7, w takiej sa¬ mej dawce. Stezenie amfpicyliny we krwi ozna- io czano stosujac standardowe testy biologiczne na plytkach, przy uzyciu Sarokia lutea 07A001 na agarze Seed'a. Dla oznaczenia 1,1-dwutlenku kwa¬ su penicylanowego stosowano Pasturella 59B010 na agarze MH. Nalezy odnotowac okolo 50% zwiek- 15 szenie okresu póltrwanda zwiazku o wzorze 1, w stosunku do zwiazku o wzorze 7.Tablica | Stezenie w surowicy 1 (w mdkrogramach na mdlilitr) po doustnym podaniu glodzonym szczurom dawki [ wynoszacej 20 mg/kg. | Czas (minu¬ ty) 1 15 1 30 1 60 1 90 1 120 1 iso | 240 Okres 1 pól- fcnwa- 1 nia (min.) Ampi¬ cylina 1,46 1,42 0,83 0,57 0,45 0,26 0,11 60,7 1,1-dwu¬ tlenek kwasu penicylar- nowego 1,04 1,27 0,76 0,40 0,24 8,14 0,06 49,1 Ampi¬ cylina;. 3,01 2,60 1,09 0,50 0,35 0,14 0,06 39,25 1,1-dwu¬ tlenek kwasu penicy¬ lanowego f 1,80 l 2,07 1 (0,62 1 0,16 1 i 0,09 | ,0,04 1 ,0,03 35,60 1 W przypadku stosowania zwiazku przeciwbakte- ryjnego o wzorze 1 u ssaków, zwlaszcza u ludzi, zwiazek mozna podawac indywidualnie albo moz¬ na go mieszac z innymi substancjami antybiotycz- nymi i/lub z dopuszczonym do stosowania w far¬ macji nosnikami lub rozcienczalnikami. Wybór tych nosników lub rozcienczalników zalezy od za¬ mierzonego sposobu podawania. Na przyklad, gdy bierze sie pod uwage korzystna, doustna droge podawainia, zwiazek przeciwbakteryjny otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, torebek, pro¬ szków, syropów, eliksirów, roztworów i zawiesin wodnych oraz tym podobnych, zgodnie z normal¬ na praktyka farmaceutyczna. Wzajemny stosunek ilosciowy skladnika aktywnego i nosnika bedzie nalezal oczywiscie od charakteru chemicznego, roz-131262 puszczalmosci skladnika aktywnego jak równiez od ptaaawainej dawki. W przypadku tabletek do sto- scmaam dolistnego, do powszechnie stosowanych nosników zalicza sie laktoze, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego.W tabletkach czesto stosuje sie rózne srodki rozsadzajace takie jak skrobia i srodki smarujace takie jak stearynian magnezowy, siarczan sodowo- ^lauryiowy i talk. W przypadku kapsulek do po¬ dawania doustnego, do uzytecznych rozcienczalni¬ ków zalicza sie laktoze i wysokoczasteczkowe gli¬ kole polietylenowe, na przyklad glikole polietyle¬ nowe o ciezarze czasteczkowym 2000—4000. Gdy do podawania doustnego wymagane sa zawiesiny -wodne, skladnik .aktywny laczy sie ze srodkami emulgujacymi i zawieszajacymi. W razie potrze¬ by mozna dodac pewne srodki slodzace i/Lub srod¬ ki zapachowe.Jak wczesniej wskazano, zwiazek przeciwbakte- ryjny otrzymany sposobem wedlug wynalazku przeznaczony jest do stosowania u ludzi i podawana dzienni dawka nie powinna znacznie róznic sie od innych, klinicznie stosowanych antybiotyków penicylinowych. Dekarz zapisujacy lekarstwo, okresla odpowiednia dawke dla danego osobnika i *dawka ta moze róznic sie w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji poszczególnych pacjentów, jak rów¬ niez od rodzaju i ostrosci objawów chorobowych.Zwiazek ten zwykle stosuje sie doustnie lub po¬ zajelitowi), w dawkach w zakresie 5—100 mg na kilQgram Wagi ciala na dzien, zwykle w dawkach podzielonych. W pewnych przypadkach moze oka¬ zac sie niezbednym stosowanie dawek przekracza¬ jacych ten zakres.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w po¬ nizszym przykladzie.Przyklad. Otrzymywanie 1,1-dwutlenku pe¬ nieylmianu 6'-/2,2-dwumetylo-4-fenylo-5-imadazo- lidynonylo-1/penicylanoiloiksymetylu (zwiazek o wzo¬ rze 1). 2il4 mg (0,5 mmola) soli potasowej hetacyliny (zwiazek o Wzorze 3, M = K), zawieszono w 5 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie dodano w jednej porcji 187 mg (0,5 mmola) 1,1-dwutlenku penicy- liinianu jodometylu (zwiazek o wzorze 4, X = I; belgijski opis patentowy nr 883299). Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po którym too czasie nastapilo calkowite razpusacaenie, nastepuje dodano 3$Q aoi octanu etylu i ^ekstrahowac tertejno S0 roi solan¬ ki, 50 ml wody i 50 ml solanki fiaae organiczna 5 osusaono nad -bezwodnym .sjaasczanem jnogcesoiwyin i odparowano MizpusaczaiLmk pod Kwnejs-zanym oimienieiD.Otrzymana ateista, poaostatesc osuszono w stru¬ mieniu suchego azotu, otrzymujac produkt wymie* ^ niony w tytule w postaci suchego proszku w ilosci 130 mg, (£#% wydajnosci), zidenJ^itoowany na pod¬ stawie ruchliwosci metoda chiramatajgLaiLii ciemkso- warstwowej (zel krzemionkowy; chlorek metylenu: metanol, fl5:5 wywolywacz ios$oromoliihdenjowy w 15 aerozolu, otrzymujac pasodiukt tytuiowy o tempe¬ raturze topnienia 11$—125°£ (z rozkladem); wadmo protonowego, magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3): 8 = 1,3—1,7 (l8H; tr^y pary genrinabnycL grup dwurnetylowych), 3,4 X2H, C-^CHj), 4^2—4,7 M 5H, C-3, C-7, GS', C-6' i C-!7'CH), 5,5 (liM OH lan¬ cucha bocznego), S,S \(2H, -QCH*0) i 2,3 :(5H, gru¬ py aromatyczue) ppm.Zastrzezenie patentowa Sposób wytwarzania dwuestru metanodiolu z- pochodnymi kwasu penicylanowego o wzorze 1, w którym boczny lancuch imidazolodynonowy pochodzi w od postaci D.(—) kwasu a^anionofenylooctowago, znamienny tym, ze zwiazek o wzorce ogólnym 2, w którym M oznacza' atom sodu, potasu, wapnia, baru, m-nzedowa grupe aminowa, lub grupa o wzorze -GH2-X, w którym X oznacza atom chloru 35 atom bromu, jodu, grupe alkanosultfonyloksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe benzenofiulionyloksylowa lub grupe toluenosulifo- nyloksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza grupe o ^ wzorze -CH2-X, w którym X posiada wyzej podat¬ ne znaczenie, gdy M w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, zdefiniowanym powyzej, oznacza atom so¬ du, potasu, wapnia lub baru lub III-rzedowa gru¬ pe aminiowa, lub oznacza atom sodu, potasu, wap- 45 nia lub baru, lub III-rzedowa grupe aminowa gdy M w zwiazku o wzorze ogólnym 2 oznacza grupe o wzorze -GH*-X.131 262 ^-r-P CH, Crt^-N-^-o Wzór Os ,0 d i °^& Wzor 2 Osn^ svCH3 0 COOM Wzór 2a _J=CCHS er" cooa 0SP 0, P S^XH3 0 P^Sowc d^^—• Wzór 4 0 COOM wzór 5 CH3;XH3i--N-J'T_0.CHrX ° 6 0 Wzór 6 0 CH. CH* Wztfr 7 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowa Sposób wytwarzania dwuestru metanodiolu z- pochodnymi kwasu penicylanowego o wzorze 1, w którym boczny lancuch imidazolodynonowy pochodzi w od postaci D.(—) kwasu a^anionofenylooctowago, znamienny tym, ze zwiazek o wzorce ogólnym 2, w którym M oznacza' atom sodu, potasu, wapnia, baru, m-nzedowa grupe aminowa, lub grupa o wzorze -GH2-X, w którym X oznacza atom chloru 35 atom bromu, jodu, grupe alkanosultfonyloksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe benzenofiulionyloksylowa lub grupe toluenosulifo- nyloksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza grupe o ^ wzorze -CH2-X, w którym X posiada wyzej podat¬ ne znaczenie, gdy M w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, zdefiniowanym powyzej, oznacza atom so¬ du, potasu, wapnia lub baru lub III-rzedowa gru¬ pe aminiowa, lub oznacza atom sodu, potasu, wap- 45 nia lub baru, lub III-rzedowa grupe aminowa gdy M w zwiazku o wzorze ogólnym 2 oznacza grupe o wzorze -GH*-X.131 262 ^-r-P CH, Crt^-N-^-o Wzór Os ,0 d i °^& Wzor 2 Osn^ svCH3 0 COOM Wzór 2a _J=CCHS er" cooa 0SP 0, P S^XH3 0 P^Sowc d^^—• Wzór 4 0 COOM wzór 5 CH3;XH3i--N-J'T_0.CHrX ° 6 0 Wzór 6 0 CH. CH* Wztfr 7 PL PL