PL130553B1 - Process for preparing novel diester of methanediol with derivatives of penicillanic acid - Google Patents

Description

*** * Soc, (C), 1§ZÓ—1922 (lMi)]. Estry hetacyliny oraz ich analogi p-hydroksy- opisano równiez jako szczególnie przydatne do podawania doustnego (von Dachne, opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych nr 3 954 735; patrz takze Sleezer i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4185 015), jednakze zwiazki te nie sa znane jako inhibitory p-laktamazy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ukla¬ dowe srodki przeciwbakteryjne o szerokim zakre¬ sie dzialania przedstawione wzorem ogólnym i, ewentualnie W postaci ich faffnaceutycznie dó- pltó^czalnycR soli addycyjhjfcii z kwasafdi, W któ¬ rym to wzorze Y Oznacz* atom wodoru a btftZfif lancuch imidazolidyfiotiowy pochodzi ód póstdci D (— kwasU fr^ffiómin jest dWuestfem hetacyliny (acfetohidu ampicyliny) i 1,1-dWtrilettKu* kwasu l^icyialiówe^ó z mStóhtH diolem. Cfefesleftle laYm^ceWcz^e dtftds&ztihls sofe atidydyjffe z JEwttttffl dotycz? solf ado^cyi- riyttt z takimi kWtfsftmi Jak KWasy: sttraf, siar¬ kowy, fosforowy, malelfiówy, bur^^yn^wy, cytry- ntfwy, meta^ósuitalówy, pA6Weft$sW pod&btfe.Spcsrdtf wytwSfiMftiaf dwuestru m^fanódTólii i pOdtodnym? kwasu pelntc^TsCnÓWegó, o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wócfofu po*g* na felflteji zwd^ii O wiórze 6$6&iym i, w którym Y ma* pÓdiMS ffi&c&fii€ z a^efóneni Spsm t&i jest Bartffcy KflMtftetny i pttwblrtf je^fo 130 5533 130 553 4 prostoty i mozliwosci uzyskania wysokich wydaj¬ nosci.Zwiazki ó Azorze ogólnym 1 mozna stosowac do leczenia ssaków podatnych na zakazenie bak¬ teryjne, z zastosowaniem samego zwiazku, w mie¬ szaninie z innymi substancjami o dzialaniu prze- ciwbakteryjnytm i/lub z dopuszczonymi do stoso¬ wania w farmacji nosnikami i rozcienczalnikami.Korzystnym sposobem podawania zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku jest dro¬ ga doustna, poniewaz sa one skutecznie absorbo¬ wane z przewodu zoladkowo-jelitowego ssaków.Po absorpcji, ulegaja one przeksztalceniu w am¬ picyline i 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, dajac w wyniku zwiekszony okres póltrwania tych zwiazków w surowicy.W praktycznej realizacji sposobu wedlug wy¬ nalazku zwiazki imidazolidynonowe wytwarza sie latwo, pozostawiajac po prostu zwiazki o wzorze ogólnym 2 w kontakcie z acetonem az do prak¬ tycznego zakonczenia reakcji i nastepnie usuwa sie nadmiar acetonu przez odparowanie. Jako zród¬ lo mostka acetonowego mozna takze zastosowac ketal acetonu, na przyklad 2,2-dwumetoksypropan lub enolowa pochodna eterowa albo estrowa po¬ chodna acetonu, na przyklad 2-metoksypropan albo 2-acetoksypropen, pod warunkiem obecnosci katalizatora kwasowego. Temperatura nie ma de¬ cydujacego znaczenia. Zakres 0°—50°C jest calko¬ wicie wystarczajacy, przy czym dogodnie reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia.Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie w reakcji wolnej zasady z równomolowa iloscia kwasu jednego z tych jakie podano powy¬ zej, w srodowisku rozpuszczalnika nie bioracego udzialu w reakcji na przyfklad jednego z tych, które nie powoduja hydrolizy lub solwolizy albo acetonitrylu albo dwuestru metanodiolu. Do tych celów aceton jako rozpuszczalnik jest szczególnie odpowiedni. Gdy sól nie wytraca sie bezposred¬ nio z roztworu, wydziela sie ja przez zatezanie roztworu i/lub poprzez dodanie substancji nie be¬ dacej rozpuszczalnikiem, takiej jak heksan oraz eter.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja in vivo dzialanie przeciwbakteryjne u ssaków, które to dzialanie mozna Wykazac przy uzyciu standardowych me¬ tod stosowanych dla zwiazków penicylinowych.Na przyklad, zwiazek o wzorze 1 podaje sie my¬ szy, u której wywolano ostre zakazenie poprzez dootrzewnowe wszczepienie znormalizowanej ho¬ dowli drobnoustroju chorobotwórczego. Ostrosc za¬ kazenia reguluje sie poprzez podanie myszy da¬ wek bedacych krotnoscia dawek LD100 w zakre¬ sie 1-IO.LDipo, oznacza minimalna dawke do wszczepienia, niezbedna do zabicia 100% kontrol¬ nych myszy. Pod koniec próby, aktywnosc zwiaz¬ ku okresla sie na podstawie ilosci pozostalych przy zyciu myszy, które zakazono drobnoustrojem i którym takze podano zwiazek o wzorze 1. Zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna podawac zarówno droga doustna (p.o.) jak i podskórna (s.c).Przeciwbakteryjna aktywnosc in yivo zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, czy¬ ni je przydatnymi do leczenia zakazen bakteryj¬ nych u ssaków, w tym u ludzi, zarówno przy po¬ dawaniu doustnym jak i pozajelitowym. Zwiazki 5 o wzorze 1 sa przydatne do leczenia zakazen spowodowanych przez okreslone drobnoustroje w organizmach ludzkich. Zwiazek o wzorze 1 po po¬ daniu ssaków zarówno droga doustna jak i poza¬ jelitowa, rozpada sie do ampicyliny i 1,1-dwutlen- 10 ku kwasu penicylanowego, 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego dziala nastepnie jako inhibitor p-laktamazy i zwieksza tym samym przeciwbak¬ teryjna skutecznosc ampicyliny, na przyklad w stosunku do szczepów staphylococcus aureus lub 15 Escherichia coli wytwarzajacych penicylinaze.W celu stwierdzenia, który okreslony szczep Staphylococcus aureus lub Escherichia coli jest wrazliwy na dzialanie zwiazku o wzorze 1, moz¬ na stosowac opisany wczesniej test in vivo. Ewen- 20 tualnie mozna zmierzyc minimalne stezenie ha¬ mujace (MIC) mieszaniny ampicyliny i 1,1-dwu¬ tlenku kwasu penicylanowego, w stosunku 1:1.Minimalne stezenia hamujace (MIC) mozna wy¬ znaczac metoda zalecana przez International Col- 25 laborative Study an Antibiotic Sensitivity Testing JEriscon and Sherris, Acta Pathologica et Micro- biologia Scandinav. Supp. 217, Czesc b: 64—68 (1971)], w której stosuje sie podloze agarowe (BHI) z wyciagiem mózgowo-sercowym i urza- 30 dzenie do wielokrotnego szczepienia.Po calonocnym hodowaniu kultury w probów¬ kach rozciencza ja 100 krotnie w celu zastosowa¬ nia jako standardowe inoculum (20 000—10 000 komórek w objetosci okolo 0,002 ml umieszcza sie 05 na powierzchni agaru; 20 ml agaru BHI na plyt¬ ke). Stosuje sie dwanascie dwukrotnych rozcien- czen badanego zwiazku, przy poczatkowym steze¬ niu badanego leku wynoszacym 200 mikrogra- mów na mililitr. Podczas badania plytek, które 40 przez 18 godzin utrzymuje sie w temperaturze 37°C, nie bierze sie pod uwage pojedynczych ko¬ lonii. Wrazliwosc (MIC) testowanego drobnoustro¬ ju uznaje sie za zadowalajaca, jezeli zwiazek przy najnizszym stezeniu jest zdolny do calkowi- 45 tego zahamowania wzrostu, co stwierdza sie go¬ lym okiem.Poniewaz celem obecnego wynalazku jest do¬ starczenie organizmowi pojedynczego, dobrze ab¬ sorbujacego sie w surowicy, zródla ampicyliny i 50 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego, zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku poddaje sie ocenie, poprzez badanie stezen tych pochod¬ nych zwiazków w surowicy zwierzat doswiadczal¬ nych, takich jak szczury laboratoryjne. W tabli- 55 cy 1 podano wyniki stezen w surowicy glodzonych szczurów 1,1-dwutlenku penicylinianu 6'-(2,2-dwu- metylo-4-fenylo-5-imidazolidynonylo-l-(penicyla- no-iloksymetylu), po doustnym podaniu dawki wynoszacej 20 mg/kg, W tescie tym, jako zwia- 60 zek kontrolny uzyto 1,1-dwutlenek-penicylinian 6'-(2^amino-2-fenylo-acetamido)penicylanoiloksy- metylu (zwiazek o wzorze 2), w takiej samej dawce. Stezenie ampicyliny we krwi oznaczano stosujac standardowe testy biologiczne na plyt¬ ki kach, przy uzyciu Sarcina lutea 07A001 na aga-130 553 Tablica 1 1 Stezenie w surowicy (w mikrogramach na mililitr) po doustnym podaniu glodzonym szczurom * | i dawki wynoszacej 20 mg/kg 1 Czas (minuty) 15 | 30 | 60 1 90 120 | 180 240 Okres póltrwa- nia (min).Zwiazek o wzorze 1 Ampicylina 1,46 1,42 0,88 0,57 0,45 0,26 0,11 60,7 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego 1,04 1,27 0,75 0,40 0,24 0,14 0,06 49,1 Zwiazek o wzorze 2 1 Ampicylina 3,01 2,60 1,09 0,50 0,35 0,14 0,06 39,25 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego 1,80 2,07 | 0,62 | 0,16 | 0,09 0,04 | 0,03 1 35,60 :rze Sced'a. Dla oznaczenia 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego stosowano Pasturella 59BO10 na .agarze MH. Nalezy odnotowac okolo 50% zwiek¬ szenie okresu póltrwania zwiazku o wzorze 1, w stosunku do zwiazku o wzorze 2.W przypadku stosowania zwiazku przeciwbak- teryjnego o wzorze 1 u ssaków, zwlaszcza u lu¬ dzi, zwiazek mozna podawac indywidualnie albo mozna go mieszac z innymi substancjami antybio- tycznymi i/lub z dopuszczonymi do stosowania w farmacji nosnikami lub rozcienczalnikami. Wy¬ bór tych nosników lub rozcienczalników zalezy *od zamierzonego sposobu podawania. Na przy¬ klad, gdy bierze sie pod uwage korzystna, do¬ ustna droge podawania, zwiazek przeciwbakteryj- ny otrzymany sposobem wedlug wynalazku moz¬ na stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pasty¬ lek, torebek, proszków, syropów, eliksirów, roz¬ tworów i zawiesin wodnych oraz tym podobnych, zgodnie z normalna praktyka farmaceutyczna.Wzajemny stosunek ilosciowy skladnika aktywne¬ go i nosnika bedzie zalezal oczywiscie od charak¬ teru chemicznego, rozpuszczalnosci i stabilnosci skladnika aktywnego, jak równiez od planowanej dawki.W przypadku tabletek do stosowania doustne¬ go, do powszechnie stosowanych nosników zalicza sie laktoze, cytrynian sodowy i sole kwasu fosfo¬ rowego. W tabletkach czesto stosuje sie rózne srodki rozsadzajace takie jak skrobia i srodki smarujace takie jak stearynian magnezowy, siar¬ czan sodowo-laurylowy i talk. W przypadku kap¬ sulek do podawania doustnego, do uzytecznych rozcienczalników zalicza sie laktoze i wysokocza- steczkowe glikole polietylenowe, na przyklad gli¬ kole polietylenowe o ciezarze czasteczkowym 2 000—4 000. Gdy do podawania doustnego wyma¬ gane sa zawiesiny Wodne, skladnik aktywny la¬ czy sie ze srodkami emulgujacymi i zawieszaja- 30 cymi. W razie potrzaby mozna dodac pewne srod¬ ki slodzace i/lub srodki zapachowe.Jak wczesniej wskazano, zwiazki przeciwbakte- ryjne otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeznaczone sa do stosowania u ludzi i podawa¬ na dzienna dawka nie powinna znacznie róznic sie od innych, klinicznie stosowanych antybiotyków penicylinowych. Lekarz zapisujacy lekarstwo, okresla odpowiednia dawke dla danego osobnika i dawka ta moze róznic sie w zaleznosci od wie¬ ku, wagi i reakcji poszczególnych pacjentów, jak równiez od rodzaju i ostrosci objawów chorobo¬ wych. Zwiazki te zwykle stosuje sie doustnie lub pozajelitowo, w dawkach w zakresie od okolo 5 mg do okolo 100 mg na kilogram wagi ciala na dzien, zwykle w dawkach podzielonych. W pew¬ nych przypadkach moze okazac sie niezbednym stosowanie dawek przekraczajacych ten zakres.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w po¬ nizszym przykladzie.Przyklad. Otrzymywanie 1,1-dwutlenku pe- nicylinianu 6'-(2,2-dwumetylo-4-fenylo-5-imidazoli- dynonylo-l)^penicylanoiloksymetylu. 50 594 mg (1 mola), 1,4-dwutlenku penicylinianu 6/-(2-amino-2-fenyloacetamido)Hpenicylanoiloksy- metylu (zwiazek o wzorze 2), zmieszano w tem¬ peraturze pokojowej z 30 ml acetonu. Po 66 go¬ dzinach mieszanine reakcyjna odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac praktycznie z ilosciowa wydajnoscia produkt wy¬ mieniony w tytule [temperatura topnienia: 115°— 125°C (z rozkladem); widmo protonowego, magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (CDOa): d = 1,3— 1,7(18H, trzy pary geminalnych grup dwumetylo- wych), 3,4 (2H, C—6CHJ, 4,2—4,7 (5H, C—3, C—7, C—3', O—6' i C—7CCH), 5,5 (1H, CH lancucha bocznego), 5,8 (2H, —OCHaO) i 2,3 (5H, grupy aro- gg matyczne) — ppm]. 60130 553 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego dwuestru metano- diolu z pochodnymi kwasu penicylanowego, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodo¬ ru a boczny lancuch imidazolidynonowy pochodzi od postaci D (—) kwasu a-aminofenylooctowego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2,. w którym Y posiada wyzej podane znaczenie,, poddaje sie reakcji z acetonem. yV o cHrtuOiifcH, 0 l~9 Wzór1 O .0 CH JZpJtH 0 ^—o 0 M Wzór2 Qs 0 _ . CH2 0 M CH3 H|CH3 fi— 0 PZGraf. Koszalin A-63 85 A-4 Cena 100 d PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego dwuestru metano- diolu z pochodnymi kwasu penicylanowego, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodo¬ ru a boczny lancuch imidazolidynonowy pochodzi od postaci D (—) kwasu a-aminofenylooctowego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2,. w którym Y posiada wyzej podane znaczenie,, poddaje sie reakcji z acetonem. yV o cHrtuOiifcH, 0 l~9 Wzór1 O .0 CH JZpJtH 0 ^—o 0 M Wzór2 Qs 0 _ . CH2 0 M CH3 H|CH3 fi— 0 PZGraf. Koszalin A-63 85 A-4 Cena 100 d PL PL