Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy, ff^nylowy, podstawiony ienylowy lub heteroarylo- wy, R2 i R1 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy albo R2 i R8 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazanie, ewentual¬ nie poprzez dalsze ugrupowanie heteroatomowe, tworza pierscien heterocykliczny oraz ich soli addycyjnych z kwasami Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja w lancuchu bocznym alkanoloaminy asymetryczny atom wegla i dlatego moga wystepowac w odmianach tracemiczi nych i optycznie czynnych. W ramach (niniejszego wynalazku, pod pojeciem zwiazków -o ogólnym wzorze 1 nalezy rozumdec teikze mozliwe steroizo- mery i optycznie czynne zwiazki jak 'tez ich mie¬ szaniny, zwlaszcza racemat.Rodniki alkilowe stanowiace podstawnik R1 maja korzystnie 1—5 atomów wegla. Przykladami odpo¬ wiednich rodników alkilowych R1 sa: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, II-rzed.butyl, Ill-rzed.butyl, n-pentyl, izo^pentyl. Stanowiacy pod¬ stawnikR1 podstawiony rodnik fenylowy moze miec jeden, dwa lub tezy podstawniki. Odpowiednimi podstawnikami sa np. grupy alkilowe, alkoksylowe, zwlaszcza takie o 1—3 atomach wegla, dalej atomy chlorowca, zwlaszcza fluoru lub chloru, jak równiez -grupa trójfluorometylowa. it 15 20 25 30 Przykladami odpowiednich podstawionych rod¬ ników fenylowych R1 sa: 2,3 -lub 4HmetyJo, -etylo-, -n-propylo- lub -izo-propylofenyl, 2,3- lub 4-me- toksy-, -etoksy-, -n-propoksyjenyj, 3,5-dwumetylo- fenyl, 3,4,5-trójmetylolenyl, 3,5-dwumetoksyfenyl, 3,4,5-trójmetaksyfenyl, 2,3- lub 4-chloro- lub -flu- ortofenyl, 2,3- lub 4-trójfluorometyl. Podstawiony rodnik fenylowy zawiera zwlaszcza podstawniki takie jak alkil, chlorowiec lub trójfluorometyl albo jeden, dwa lub Jtrzy podstawniki alkoksylowe.Stanowiace podstawniki R1 rodniki heteroarylowe oznaczaja zwlaszcza 5- lub 6-czlonowe rodniki hete¬ roarylowe, przykladowo tienyl, furyl, pirolil, ko¬ rzystnie pirydyl.R2 lub R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy, zwlaszcza o 1^4 ato¬ mach wegla, korzystnie rozgaleziony. Odpowiednimi rodnikami sa np. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, Il-rzed.-butyl, korzystnie izo-propyl, izo-butyl, III-rzed.-butyl. R2 i R» moga takze razem z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane, ewentualnie poprzez dalsze ugrupowanie heteroatomowe, przy¬ kladowo -O-, -S-, -NH-, tworzyc pierscien hetero¬ cykliczny. Ten pierscien heterocykliczny jest ko¬ rzystnie 5- lub 6-czlomowy. Przykladem tego ro¬ dzaju podstawników R1 i R* *a; l-piperidynyl, 1-piperazynyl, 4-morfólinyl, l^iimddaaolidynyl, 1-pd- rolidynyl.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe 124 596124 596 3 izopropylowa lub Ill-rzed.-butylowa wzglednie ich sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, gdzie Hal ozna¬ cza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH-R8, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z kwasem otrzymujac sól addy¬ cyjna z kwasem.Zamiast jednorodnego zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2 mozna takze stosowac mieszanine zwiazku o ogólnym wzorze 2a i jednakowo odnosnie R1 podstawionego zwiazku o ogólnym wzorze 2b, przy czym we wzerze 2b Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu.Reakcje miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i zwiaz¬ kiem o wzorze R*-NH-R* prowadzi sie zwykle w odpowiednim rozpuszczalniku lub srodku dysper¬ gujacym, w którym sklaófaiiki reakcji rozpuszczaja sie wzglednie tworza zawiesine. Takimi rozpusz¬ czalnikami lub dyspergatoraimi sa np. woda, weglowodory aromatyczne jak np. benzen, toluen, ksylen; ketony jak nip. aceton, metyloetyloketon; chlorowcowaine weglowodory jak np. chloroform, czterochlorek wegla, chlorobemzen, chlorek metyle¬ nu, etery jak np. tetirahydrofuran i dioksan; sul- fotlemki jak np. dwumetylosulfotlenek; trzeciorze¬ dowe amidy kwasowe jak np. dwumetyloformamid i N-metylopirolddorL Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza roz¬ puszczalniki polarne, jak np. alkohole. Odpowied¬ nimi alkoholami sa nip. metanol, etanol, izopropa- nol, III-rzecL-butanol itp. Korzystne sa alkohole o 1—4 atomach wegla. Reakcje prowadzi sie w za¬ kresie temperatur od 20°C az do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika lub dysper- gatora. Reakcje prowadzi sie czesto w temperatu¬ rze od 60 do 100°C. Moze okazac sie celowym sto¬ sowanie aminy o wzorze R2-NH-R8 w nadmiarze molowym do 10-oió krotnym lub ewentualnie wyz¬ szym i/luib dodawanie skladników reakcji o wzo¬ rze 2 w postaci roztworu lub zawiesiny iio rozpusz¬ czonej lub zawieszonej aminy o wzorze R2-NH-R8.Stosunek molowy miedzy zwiazkami o wzorze 2 i wzorze R2-NH-R8 moze przeto wynosic 1:1 do 1:10 i ewentualnie jeszcze wiecej. W obecnosci zwiazku o wzorze 2to niozna reakcje prowadzic takze wobec srodków wiazacych kwasy, jak potaz, soda, frójetyloaimiina itp. Bez srodków wiazacych kwas otrzymuje sie zwykle halogenowodorki zwiaz¬ ków o wzorze 1.W celu otrzymania addycyjnych soli zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwasami stosuje sie kwasy organiczne i nieorganiczne. Odpowiednimi kwasami sa przykladowo chlorowodór, bromowodór, kwas naftalenodwusulfonowy-(l,5), kwas fosforowy, azo¬ towy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, cotowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, pro- pionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malohowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy* jablkowy, amddosulfonowy, fenylopropdonowy, glu- konowy, askorbinowy, izondkotynowy, nikotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy lub adypinowy. Korzystne sa farmaceutyczne do¬ puszczalne addycyjne sole z kwasami. 5 Sole addycyjne z kwasami mozna otrzymac w sposób znany, przez polaczenie skladników, ko¬ rzystnie w odipowiedinim rozcienczalniku lub srodku dyspergujacym. Otrzymuje sie przy tym zwykle sole addycyjne z kwasami, które na 1 mol zasady ii o ogólnym wzorze 1 zawieraja 1 mol kwasu jako anion. W przypadku gdy R1 oznacza rodnik hete- roarylowy z zasadowym atomem azotu, jak np. grupa pirydylowa, i/lub R8 i R4 tworza z dalsza grupa -NH- pierscien heterocykliczny, proces two- li rzenia soli moze takze prowadzic do otrzymania soli addycyjnych z kwasami, które na 1 mol zasady o ogólnym wzorze 1 zawieraja 2 lub 3 mole kwasu jako anion.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 mozna 20 otrzymac przez reakcje zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 5 z epichlorowcohydryna, korzystnie z epichlor- hydryna lub epiibromohydryna. Przy tym, w za¬ leznosci od warunków reakcji, powstaje zwiazek o ogólnym wzorze 2 lub mieszanina zwiazków 25 o ogólnych wzorach ogólnych 2a i 2b. Powstaly produkt reakcji mozna wyodrebnic i uzyc do dal¬ szej reakcji ze zwiazkiem R2-NH-R8 lub tez bez wyodrebniania poddac go bezposrednio dalszej re¬ akcji. Zwiazki o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie 30 poddajac reakcji 8-hydroksy-1,2,3,4-tetrawodoro- chinoline o wzorze 6 ze srodkami acylujacymi o wzorze Ri-COOC, w którym X oznacza atom chlorowca^ zwlaszcza chloru lub bromu albo grupe -Ri-OO-O-. 35 Optycznie czynne odmiany tetrahydirochinoliny o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac rozdzielajac odpowiednie racematy tetrahydirochinoliny o ogól¬ nym wzorze 1, ogólnie znanymi metodami, np. tak, ze racemat zwiazku o ogólnym wzorze 1 poddaje t 40 sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, a tak otrzymana diastereomeryczna mieszanine soli pod¬ daje sie frakcjonowanej krystalizacji z odpowied¬ niego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, jak np. etanolu, a potem dzialajac zasada uwalnia sie 45 z soli optycznie czynna tetrahydro tycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna takze otrzymac wychodzac z optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych 2b. Te optycznie czynne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w znany sposób 50 przez rozszczepienie racematu zlozonego z optycznie nieczynnych zwiazków 2b.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwoscd farmaceutyczne. Wykazuja one zwlaszcza silne dzialanie antyarytmiczne i wywo¬ luja obnizenie cisnienia krwi. Dlatego nadaja sie one np. do leczenia dolegliwosci sercowych i chorób serca, takich jak arytmia serca, a oprócz tego na¬ daja sie do leczenia nadcisnienia. Tetrahydirochi¬ noliny o wzorze 1 mozna podawac ludziom same jako takievwe wzajemnej mieszaninie albo w pos¬ taci preparatów farmaceutycznych, które jako ak¬ tywny skladnik zawieraja skuteczna dawke conaj- w mniej jednej tetrahydrochiinolmy o wzorze 1 lub5 124 596 6 jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oprócz zwykle stosowanych farma¬ ceutycznie dopuszczalnych nosników i substancji dodatkowych. Odpowiednimi nosnikami sa np. woda, oleje roslinnie, skrobia, zelatyna, cukier mle¬ kowy, stearynian magnezowy, woski, wazelina itp.Jako substancje dodatkowe mozna stosowac np. srodki zwilzajace, srodki kruszace, srodki konser¬ wujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga byc np. w pos¬ taci tabletek, kapsulek, wodnych lub oleistych roz¬ tworów albo zawiesin* emulsji, wodnych lub ole¬ istych roztworów albo zawiesin nadajacych zia do wstrzykiwania, dajacych sie dyspergowac proszków lub mieszanin aerozolowych. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga oprócz zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierac takze jeszcze jedna lub wiecej innych substancji farmaceutycznie czynnych, przykladowo srodki uspakajajace, jak np. luminal, rneprobamat, chloropromazyna i srodki benzodiazepinowe, jak np. diazepam lub chlordiazepoksyd; srodki roz¬ szerzajace naczynia, jak np. nitrogliceryna, cztero- azotan pentaerytrytu i karbochromen; srodki mo¬ czopedne jak np. chlorotiazyd, srodki wzmacniajace serce, jak np. preparaty naparstnicy; srodki obni¬ zajace cisnienie, jak np. alkaloidy rauwolfii i gua- netydyna; srodki rozszerzajace oskrzela d srodki sympatykomimetyczne, jak izoprenalina,, ociprena- lina, adrenalina i efedryna; a-adrenergiczne srodki blokujace, jak np. fentoloamina; /^adrenergiczne srodki blokujace, jak np. propanolol; srodki stabi¬ lizujace wsierdizie serca (srodki przeciwko arytmii), jak np. chinidyna i katecholaminy, jak noradrena¬ lina.Dzialanie przeciwarytmiczne zwiazków o wzo¬ rze 1 badano na uspionych szczurach i psach za¬ trutych strofantyna.Metodyka badan na uspionych szczurach.Samcom szczurów (300—500 g) uspionych ureta- nem^ podlaczonych do EKG, wlewano dozylnie (i.v) akonityne dozujac 5 ^g/kg/mdn. Miara dzia¬ lania przeciwarytmicznego sa dawki akondtyny po¬ dawane az do wystapienia dodatkowych skurczów serca, czestoskurczów komorowych, trzepotania ko¬ mór i zgonu. Otrzymano wartosci podane w tab¬ licy 1.Metodyka badan na psach zatrutych strofantyna.Psom uspionym nembutalem wlewano strofan¬ tyna K az do wystapienia trwalej arytmii (3 ^g/kg/min., 40 min.). 10 minut po zakonczeniu wlewu podawano badane substancje dozylnie (i.v.) wzglednie sródskómie (i.d.). Normalizacje EKG przez co najmniej 10 min. oceniano jako wynik pozytywny. Otrzymano wartosci podane w tablicy 2.Tabela 1 Substancje Dawka 10,0 mg/kg Lv. 1 Ilosc akonityny w ^g/100 g szczura az do wystapienia nizej podanych objawów dodat¬ kowe skurcze serca 2 czesto¬ skurcze komo¬ rowe 3 trzepota¬ nie ko¬ morowe 4 zgodn 5 c. d. tabeli 1 I 1 1-nikoty- noilo-8-[3- 1 -izopropy- 1 ioamino- ^2-hydiro- kisy-pro- poksy]- -1*2,3,4- -tetra- hydrochi- nolina Prokaina- mid (sub¬ stancja po¬ równaw¬ cza) Lidocaina (substan¬ cja porów¬ nawcza) Ajmalina (substan¬ cja porów¬ nawcza) 1 2 7,0±0,4 4,0±0,3 4,3+0,4 3,9±0,2 | 1 3 1 4 | 5 | 9,7±0,8 5,4±0,5 e,o±o,e 5,1±0,4 1 12,4±0,8 7,2±0,3 8,0±0,9 7,0±0,7 18,0±1,0 9,6±0,7 10,4±0,7 8,6+0,9 Tabela 2 Substancje 1-ndkotynpilo-8-[3-izo- propyloamino-2-hyd- 1 roksy-propoksy]-1,2,3,4- ^tetrahydrochiinolina Ajmatona (substancja porównawcza) ED (mg)kg | i.v. _ 1,5 7,0 1 ld- 1 20 _-_J Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. 1-Nikotynoilo-8- [3-izopropylo- amino-2-hydiroksy-propoksy] - 1,2,3,4 - tetrahydrochi- nolina.Do roztworu 60 ml izopropyloaminy w 100 ml etanolu wkrapla sie, mieszajac w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 30 minut, roztwór 23 g 1-ndkoty- noilo-8 -[2,3-epoksypropoksy(l)] - 1,2,3,4 - tetrahydro- chinoliny o wzorze 7 w 100 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna a nastepnie zageszcza pod próznia wytwo¬ rzona przez strumienice wodna. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w 100 ml octanu etylu i roztwór wytcza- sa sie dwukrotnie, kazdorazowo z 30 ml 2n kwasu solnego. Óczyszczone, kwasne od kwasu solnego eks¬ trakty wodne doprowadza sie do pH 11 za pomj&c*i 2n lugu sodowego i dwukrotnie ekstrahuje przy uzyciu kazdorazowo po 50 ml octanu etylu.Oczyszczone ekstrakty octanu etylu osusza sie i zageszcza pod próznia wytworzona przez stru¬ mienice wodna. Stala pozostalosc krystalizuje sie7 124 596 8 z octanu etylu, nastepnie ponownie rozpuszcza w octanie etylu d zadaje roztworem kwasu naftaleno- dwusulfonowego-(l,5) w octanie etylu. Wytracona sol kwasu naitelenodwusulfonowego-(l,5) odsacza sde pod próznia i dwukrotnie krystalizuje z wody.Tak otrzymuje sie naftalenodwusulfoniian-(l,5) l-nikotynoilo-8-[(3- izopropyloainino) - 2 - hydroksy- -propoksy]-l,2,3,4-tetrahydrochinoliny jako jedno- wodzian o wzorze 8. Temperatura topnienia 292°C (rozklad).Analiza: (C31H37N3O10S2) obliczono: C 55,1 H 5,5 N 6,2 O 23,7 S 9,5 znaleziono: 55,1 5,8 5,9 23,5 9,7 Wydajnosc: 7(P/o wydajnosci teoretycznej.Aby otrzymac wolna zasade rozpuszcza sie nafta- lenodwusulfonian w wodzie, wodny roztwór dopro¬ wadza do pH 10,5 za pomoca rozcienczonego lugu sodowego a mieszanine ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Nastepnie zageszcza sie ekstrakty octanu etylu pod próznia wytworzona przez stru¬ mienice wodna a pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu. Tak otrzymuje sie l-nókotynoilo-8- -[(3nizopiX)pyloarnino)- 2-hydjroksy-propoksy]-1,2,3,4- -tetrahydirochjLnoliine w postaci wolnej zasady.Temperatura topnienia: 122°C.Analiza: (C21H27N3O3) obliczono: C 68,3 H 7,3 N 11,4 O 13,0 znaleziono: 68,2 7,5 11,4 12,9 Uzyta jako substancje wyjsciowa 1-nikotynoilo- -8-[{2,3-epoksypropoksy(l)]- 1,2,3,4 - l^rahydrochino- lirue otrzymuje sie nastepujaco: .40 g. l-ndlkotynoilo-8-hydiX)ksy-l,2,3,4-tetrahydro- chinoliny o wzorze 9 rozpuszcza sie w 300 ml dwu- metylotfarmarnidu i nastepnie dodaje w tempera¬ turze^^, mieszajac, 21 g Illnrzed.^butanolanu po¬ tasowego. -Miesza sie dalej w ciagu 20 minut w 5°C i potem wikrapla w tej samej temperaturze, mieszajac, 66 g epichlorchydryny, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine zageszcza sie pod próznia wytworzona przez strumienice wodna. Pozostaly olej rozpuszcza sie w rnieszaninie Woda/toluen, oddziela faze toluenowa i przemywa awukrotnde rozcienczonym wodnym lugiem sodo¬ wym i raz woda, suszy i zageszcza pod próznia wytworzona przez strumienice wodna. Pozostaje stala pozostalosc, która mozna przeprowadzic bez¬ posrednio przez reakcje z izopropyloamina w l-nikotynoilo-8-[(3 - izojpropyloamlino) - 2 - hydroksy- -propoksy]-1,2,3,4-tetrahydrochinoline.Uzyta jako substancje wyjsciowa 1-nikotynoilo- -8-hydiroksy-l,2,3,4-teti^ydinx;hinoline mozna otrzy¬ mac w sposób znany przez reakcje 8-hydroksy- -1,2,3,4-teitoahydrochinoMiiy z chlorowodorkiem chlorku kwasu nikotynowego w toluenie w tempe¬ raturze pokojowefj w obecnosci trójetyloaminy (temperatura topnienia: 122°C); Przyklad II. 1-benzoilo-M3-morfolinio-2-h róksy-pnpoksyJ*l,2,3,4-te^ Do roztworu 1,7 g morfoliny w 10 ml etanolu wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 5 g l^benzoalo-8-[(2,3-epoksy - propoksy(l)]-1,2,3,4- -tetrahydrochinoliny w 100 ml etanolu i nastepnie Ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym zageszcza pod próznia wytworzona przez strumienice wodna. Pozostaje olej, który po krót¬ kim czasie zestala sie. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie l-benzoilo-8-[3-mocrfo- lino-2-hydcroksy- propoksy]-1,2,3,4 - tetrahydrochino- 5 line o wzorze 10. Temperatura topnienia 120°C.Analiza: (C23H28N2O4) obliczono: C 69,7 H 7,1 N 7,1 O 16,2 znaleziono: 69,5 7,3 7,2* 16,0 wydajnosc: 83% wydajnosci teoretycznej. 10 Uzyta jako substancje wyjsciowa l-benzodlo-8- -[2,3-epoksypropoksy{1)]-1,2,3,4 - tetrahydrocbinoline mozna otrzymac nastepujaco: W roztworze 3 g wodorotlenku sodowego w 350 ml wody rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej 15 15 g l-benzO'ilo-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydrochino- liny. Nastepnie wkrapla^ sie 6,5 g epichlorhydryny w temperaturze pokojowej i mieszanine nadal miesza w ciagu 24 godzin w tej samej tempera¬ turze. Wytracony osad odsacza sie pod próznia. 20 Produkt mozna bez dalszego oczyszczania poddac dalszej reakcji z niorfolina.Podobnie jak w przykladach I i II wytwarza sie zwiazki o wzorze 11 wymienione w tablicy 3.Tabela 3 R1 wzór 12 wzór 12 1 wzór 15 wzór 12 -C4H9(n) wzór 17 -CH* -C5Hu(n) wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 23 wzór 24 wzór 26 Y wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 16 -NH2 wzór 13 wzór 14 wzór 18 -NH-C4H9(n) -NH-OzHs wzór 22 -NH-C3H7(n) wzór 25 wzór 27 Temperatura topnienia 155°C (chlorowodorek) 163°G 116°C 110°C 95°C 215°C (chlorowodorek) 198°C (chlorowodorek) 121°C 182°C (chlorowodorek) 203°C (chlorowodorek) 186°C (chlorowodorek) 119°C 194°C (rozklad) (chlorowodorek) 128°C 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetra- hydrochdnoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy, fenylowy, podstawiony fenylowy lub heteroarylowy, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy albo R2 i R8 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, ewentualnie poprzez dalsze ugrupo¬ wanie heteroatomowe, jak -O-, -S- lub -NH-, tworza 5 -lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3 luib o wztorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R^NH-R8, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem otrzymujac sól addy¬ cyjna z kwasem.124 596 9 10 2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza alkil o 1—5 atomach wegla, tienyl, furyl, pirolil, pirydyl, fenyl, fenyl jedno-, dwu- lub trójpodstawiony grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atomami chlorowca, zwlaszcza chloru lub fluoru albo grupa trójfluorometylowa, 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie^ zwiazek o wzorze R2-NH-RS, w którym Rs i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla albo razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja l-piperydynyl, 1-piperyzynyl, 4-morfolinyl, 1-iimidazolidynyl lub 1-pirolidynyl. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze RS-NH-R8, w którym R2 oznacza atom wodoru a Rs oznacza izopropyl lub Ill-rzed.-butyl. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub dysper- gatorze w zakresie temperatur od 20°C do tempe¬ ratury wrzenia rozpuszczalnika lub dyspergatora. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 60 do 100°C. 20 25 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie mieszanine zwiazku o wzorze 2a i jednakowo odnosnie R1 podstawio¬ nego zwiazku o wzorze 2b, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas do przeprowadzenia otrzymanego zwiaz¬ ku o wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwasem stosuje sie chlorowodór, bromowodór, kwas nafta- lenodwusulfonowy-(l,5), fosforowy, azotowy, siar¬ kowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, sali¬ cylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, pi- walinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztyno¬ wy, piimelinowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, amidosulfonowy, fenylopropionowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, nikotynowy, metano- sulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, cytrynowy lub adypinowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorze 2 i o wzorze R2-NH-R8, w których R1 oznacza 3-piry- dyl, R2 oznacza atom wodoru a R« oznacza izopro¬ pyl.R2 CHrCH-CH2-I< OH K Wzór 1 R1-C0 Ó-CHrZ R1-C0 0-CHsCH-£Ha Wzór 2 Wzór 2et 0 R1-C0 0-CHrCl4-CH2-Hal y oh Wzor2b -CH-Chb -CH-CH2-Hal WzOr3 WzOr 4 f124 596 HI R-CO OH Wzór 5 H OH Wzór 6 HIT ^YC0 0-CH2-CH-CH2 Wzór 7 H S^-CO-O /CHs O-0-CH2-CH-CH2-NH -CH ^CH3 Wzór8 S03H 1 OH (hj-co^3 Wzór 9 S0,H H20 CeH^CO O-CH2-CH-CH2-O OH Wzór 10 R1-C0 0-CH2-CH-CH2-Y ***"* Wzór H ^CH3 OH ,/v /CH3 -nh-ch; " -NH-C-CH3 CH3 \CH3 Wzór 13 CF3 Wzór 15 Wzór 16 Wzór 14 OCH3 /7 v0CH3 OCH3 Wzór 17 -nj3 fV?ór Wzór 20 z CH3 -C -CH3 XCH3 Wzór 19 -O-Cl Oc2H5 -N C2H 2H5 \ Wzór 21 C2H5 jyz Wzór 23 Tl Wzór 24 ¦o -o Wzór 25 /Vzó/- 26 -N CH3 CH3 Wzór 27 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 712 (85+15) 3.85 Cena 106 il PL PL PL PL PL PL