CS214841B2

CS214841B2 - Method of making the tetrahydrochinolines

Info

Publication number: CS214841B2
Application number: CS805832A
Authority: CS
Inventors: Otto Graewinger; Thomas Raabe; Rudi Beyerle; Josef Scholtholt; Rolf-Eberhard Nitz
Original assignee: Cassella Ag
Priority date: 1979-08-28
Filing date: 1980-08-26
Publication date: 1982-06-25
Also published as: IE801799L; PL226434A1; DK152754B; AR226705A1; ES494535A0; ES8106297A1; EP0025864A1; PT71741A; FI802562A; MX6971E; DD153368A5; EP0025864B1; IL60927A; PL124596B1; NO154088B; US4335123A; DK152754C; ZA805311B; PT71741B; AU533484B2

Description

(54) Způsob výroby tetrahydrochinolinů

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky hodnotných derivátů tetrahydrochinolinu obecného vzorce I

П i ve kterém znamená

R¹ alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvakrát nebo třikrát alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo trifluormethylem,

R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě přerušený další skupinou heteroatomů, jako je -—0—, —S— nebo —NH— a jejich adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují v postranním alkanolaminovém řetězci asymetrický atom uhlíku a mohou proto existovat v racemické a opticky aktivních formách. Do rámce vynálezu jsou proto pod sloučeninami obecného vzorce I zahrnuty také jejich možné stereoizomery a opticky aktivní sloučeniny, jakož i jejich směsi.

Alkylové zbytky ve významu R¹ obsahují 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady těchto zbytků jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl. Příklady vhodných substituovaných fenylových zbytků ve významu R¹jsou 2,3- nebo 4-methyl-, -ethyl-, -n-propylnebo -isopropyl-fenyl, 2,3- nebo 4-methoxy-, -ethoxy-, -n-propoxyfenyl, 3,5-dimethylfenyI,

3.4.5- trimethylfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 3,-

4.5- trimethoxyfenyl, 2,3- nebo 4-chlor- nebo -fluorfenyl, 2,3- nebo 4-trifluormethyl.

R² a R³ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, který zahrnuje zejména rozvětvený zbytek. Vhodnými alkylovými zbytky jsou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sek.butyl, zejména pak isopropyl, isobutyl, terc.butyl. R² a R³mohou také spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvořit pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom, jako je —O—, —S—, —NH—. Příklady těchto významů pro R² a

R³ jsou 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morfolinyl, 1-imidazolidinyl, 1-pyrrolidinyl.

Běžně mají přednost takové sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli, kde R² znamená vodík a R³ znamená isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu.

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

iť-čo O-CH-Z £

(II) kde Z představuje —CH-CH2 \Z

Ό nebo ’ —CH—CH2—Hal

I - ' - . .OH a Hal znamená atom halogenu, zejména chlor nebo brom, s aminem obecného vzorce III

R²—NH—R³ (III) a získaná sloučenina se popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji kyselou adiční sůl.

Místo jednotné sloučeniny obecného vzorce II může reagovat také směs sloučeniny obecného vzorce Ila se stejně substituovanou sloučeninou (vztaženo к R¹) obecného vzorce lib

R-CO о-сн₂сн-сн₂на1

OH (db) přičemž ve vzorci lib znamená Hal atom halogenu, zejména chlor nebo brom.

Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se provádí běžným způsobem ve vhodných rozpouštědlech nebo disperzních činidlech, ve kterých se reakční složky rozpustí, popřípadě suspendují. Takovými rozpouštědly nebo disperzními činidly jsou například voda, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen; ketony, jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, methylenchlorid; ether, jako například tetrahydrofuran a dioxan; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin, jako například dimethylformamid a N-methylpyrrolidon. Jako rozpouštědla se používají zejména polární rozpouštědla, jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, isopropanol, terc.butanol atd. Alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku mají přednost. Reakce se provádí při teplotách od 2Ú °C až do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla nebo disperzního činidla; Reakce probíhá často při teplotách od 60 do 100 ’С. Může být výhodné, přidat amin obecného vzorce III v jedno až desetinásobném nebo ještě vyšším molárním přebytku a/nebo reakční složky obecného vzorce II přidávat v rozpuštěné formě nebo v suspendované formě к rozpuštěnému, popřípadě suspendovanému aminu obecného vzorce III. Molární poměr sloučenin obecného vzorce II а III může být od 1:1 do 1:10 a popřípadě ještě vyšší. V přítomnosti sloučeniny obecného vzorce lib může také být reakce prováděna v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako je potaš, soda, triethylamin atd. Bez přítomnosti sloučenin vázajících kyselinu se obvykle získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce I.

Ke tvorbě kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například chlorovodík, bromovodík, naftalendisulfonová kyselina-(1,5), fosforečná, dusičná, sírová, šťavelová, mléčná, vinná, octová, salicylová, benzoová, mravenčí, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, jablečná, sulfaminová, fenylpropionová, gluk-onová, askorbová, isonikotinová, nikotinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, citrónová nebo adlpová kyselina. Přednost mají farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli. Kyselé adiční soli je možno získat běžně spojením složek, vhodným způsobem ve vhodném zřeďovacím nebo dispergačním činidle. Přitom se získá běžně kyselá adiční sůl, která obsahuje na jeden mol báze obecného vzorce I 1 mol kyseliny jako anion. V případě, že R¹ znamená hetarylový zbytek s bazickým atomem dusíku, jako je například pyridylová skupina a/nebo R³ a R⁴ tvoří s další skupinou —NH— heterocy klícký kruh, může tvorba solí vést také к takovým kyselým adičním solím, které obsahují na 1 mol báze obecného vzorce I 2 nebo 3 mol kyseliny jako aniontu.

Opticky aktivní formy tetrahydrochinolinu obecného vzorce I je možno získat dělením odpovídajících racemických tetrahydrochinclinů obecného vzorce I známými způsoby, například tak, že se na racemát sloučeniny obecného vzorce I působí opticky aktivní kyselinou, potom se provede frakční krystalizace takto získané diastereoizomerní směsi solí z vhodného zřeďovacího nebo rozpouštěcího činidla, jako například ethanolu a nakonec se opticky aktivní tetrahydrochinolin uvolní ze soli bází. Opticky aktivní sloučeniny je možno získat také tak, že se použije opticky aktivní sloučenina obecného vzorce lib. Tyto opticky aktivní racemické výchozí sloučeniny se získají známým způsobem racemickým štěpením opticky neaktivních sloučenin vzorce lib.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mají cenné farmaceutické vlastnosti. Obzvláště mají silnou antiarytmickou a krevní tlak snižující účinnost. Jsou proto vhodné к léčení srdečních potíží a srdečních onemocnění, jako srdeční arytmie, dále к léčení hypertenze. Tetrahydrochinoliny mohou být proto podávány lidem samotné, ve směsi mezi sebou nebo ve farmaceutických přípravcích, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku nejméně jeden tetrahydrochinolin podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, vedle běžných farmaceuticky nezávadných nosičů a přídavných látek. Vhodnými nosiči jsou například voda, rostlinné oleje, škroby, želatina, mléčný cukr, stearan hořečnatý, vosky, vaselina atd. Jako přídavné látky mohou být použity například zesíťovací činidla, bubřidla, konzervační činidla atd.

Farmaceutické preparáty mohou být například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, emulzí, injikovatelných vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické preparáty mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat ještě jednu nebo více dalších farmaceuticky účinných složek, například uklidňujících prostředků, jako například je Luminal, Meprobamat, Chlorpromazin a benzodiazepinová sedativa, jako například Diazepam nebo Chlordiazepoxid; vasodilatátory, jako například Glycerintrinitrát, Pentaerythrit-tetranitrát a Carbo chromem; diuretika, jako například Chlorthiazid, prostředky tonizující srdce, jako například digitalisové přípravky; prostředky pro snižování tlaku, jako například alkaloidy z Rauwolfie a Guanethidin; bronchodilatátory a sympatomimetické prostředky, jako například Isoprenalin, Ociprenalin, Adrenalin a Efedrin; prostředky blokující účinek a-adrenerginu, jako je například Fentolamin; prostředky blokující účinek /3-adrenerginu, jako je například propanolon; prostředky stabilizující činnost srdečních membrán (antiarytmika), jako je například chinidin a katecholaminy, jako je noradrenalin.

Výrobu sloučenin obecného vzorce I blíže osvětlují následující příklady:

Příklad 1 l-nikotinoyl-8- (3-isopropylamino-2-hy droxy-propoxy) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin

К roztoku 60 ml isopropylaminu ve 100 ml ethanolu se přikape za míchání během 30 minut při teplotě místnosti roztok 23 g 1-nikotinoyl-8- [ 2,3-epoxypropoxy (1) ] -1,2,3,4-tetrahydrochinolin vzorce о-сн^сн-сн^ ’ v ve 100 ml ethanolu. Nakonec se vaří 8 hodin při teplotě zpětného toku, pak se roztok zahustí ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml octanu a roztok se dvakrát protřepe vždy 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vyčištěné okyselené vodné extrakty se pak zalkalizují 2 N hydroxidem sodným na pH 11 a dvakrát extrahují vždy 50 ml octanu. Vyčištěné octanové extrakty se suší a zahustí ve vakuu. Zbude pevný zbytek, který se jednou rekrystaluje z octanu, pak se znovu rozpustí v octanu a nechá se reagovat s roztokem kyseliny 1,5-naftalendísulfonové v octanu. Vyloučená sůl s kyselinou 1,5-naftalendisulfonovouse odsaje a rekrystaluje dvakrát z vody. Získá se tak 1-nikotinoyl-8- [ (3-isopropylamino) -2-hydroxy-propoxy j -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-naftalendisulfonát-(l,5) jako monohydrát vzorce

Teplota tání: 292 °C (rozklad).

Analýza: pro C31H37N3O10S2 vypočteno:

55,1 % C, 5,5 P/o H, 6,2 0/₀ N, 23,7 θ/o O,

9,5 % S, nalezeno:

55,1 % C, 5,8 0/0 H, 5,9 % N, 23,5 0/₀ O,

9,7 % S.

Výtěžek: 76 % teorie.

Pro získání volné báze se rozpustí naftalenďisulfonát ve vodě, hodnota pH vodného roztoku se upraví zředěným hydroxidem sodným na 10,5 a směs se extrahuje dvakrát octanem. Pak se octanové extrakty zahustí ve vakuu vodní pumpy a zbytek se rekrystaluje z octanu. Získá se tak l-nikotinoyl-8- [ (3-isopr opylamino) -2-hy dr oxy-pr opoxy ] -1,2,3,4-tetrahydrochinolin jako volná báze.

Teplota tání: 122 °C.

Analýza pro C21H27N3O3 vypočteno:

68,3 o/₀ C, 7,3 % H, 11,4 % N, 13,0 % O, nalezeno ·

68,2 % C, 7,5 % H, 11,4 O/o N, 12,9 0/0 O.

Příklad 2

К roztoku 1,7 g morfolinu v 10 ml ethanolu se přikape při teplotě místnosti roztok 5 g l-benzoyl-8-[2,3-epoxy-propoxy(l))-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 100 ml ethanolu a pak se zahřívá 2 hodiny na teplotu zpětného toku. Pak se zahustí při vakuu vodní pumpy. Zbude olej, který ztuhne za krátkou dobu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá l-benzoyl-8-(3-morfolino-2-hydroxy-propoxy) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin vzorce

Teplota tání: 120 °C.

Analýza: C23H28N2O4 vypočteno:

69,7 0/₀ C, 7,1 0/0 H, 7,1 0/_{0 N)} i₆₎2 0/_{0 0}, nalezeno:

69,5 O/o C, 7,3 0/₀ H, 7,2 0/₀ N, 16,0 0/₀ O.

Podle příkladů 1 až 2 je možno vyrobit sloučeniny uvedené v následující tabulce:

l-benzoyl-8- (3-morf olino-2-hydroxy-propoxy) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Ri

Teplota tání

СНз

155 ^CC (hydrochlorid)

163 °C

116 °C

110 °c

Teplota tání °C

Y

NHz

СНз

Z —CH \

СНз

215 °C (hydrochlorid)

-C5Hll(n)

СНз ’Ζ —N—СНз \

СНз

198 °C (hydrochlorid)

121 °C —NH—С4Н9(П)

182 ^CC (hydrochlorid) —NH—C2H5

C2H5

Z —N \

C2H5

203 °C (hydrochlorid)

186 °C (hydrochlorid]

NH—CsH7(n) —₄-N O \___f

СНз z —N \

СНз

119 °C

194 °C (rozklad) (hydrochlorid)

128 °C

Antiarytmická účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoušena na narkotizovaných krysách a na psech otrávených strofantinem.

Metodika pro narkotfzované krysy:

Samcům krys (300 až 500 g) narkotizovaných urethanem byl podáván infúzí i. v. akonitin za současného snímání EKG, v dávce 5 ^g/kg/min. Jako měřítka pro antiarytmickou účinnost byly zvyšovány aplikované dávky akonitinu až do objevení extrasystol, ventrikulárních tachykardií, fibrilace komor a exitu. Získané hodnoty jsou uvedeny v tabulce I.

Metodika práce pro psy otrávené strofantinem:

Nembutalem narkotizovaným psům byl zaváděn infúzí K-strofantin (3 ^g/kg/min, 40 min.) až do vzniku stabilní arytmie. 10 minut po ukončení infúze byla aplikována testovaná sloučenina i. v., popřípadě i. d. Normalizace EKG za alespoň 10 minut byla hodnocena pozitivně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

TABULKA 1

Složka Dávka 10,0 mg/kg i. v.

Množství akonotinu v ^g/lOO g krysy až do vzniku extrasystol ventrikulární ventrikulární exitu tachykardie fibrilace komor

l-nikotinoyl-8- (3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -1,2,3,4-tetrahydrochinolm Prokainamid (srovnávací složka) Lidokain (srovnávací složka)

Ajmalin (srovnávací složka)

7,0 ± 0,4

4,0 ± 0,3

4,3 + 0,4

3,9 ± 0,2

9,7 ± 0,8

5,4 ± 0,5

6,0 ± 0,6

5,1 ± 0,4

12,4 ± 0,8

7,2 ± 0,3

8,0 ± 0,9

7,0 ± 0,7

18,0 ± 1,0

9.6 ± 0,7

10,4 ± 0,7

8.6 ± 0,9

Složka

TABULKA 2

ED (mg/kg)

i. v. i. d.

l-nikotinoyl-8- (3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin Ajmalin

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby tetrahydrochinolinů obec· ného vzorce I ve kterém

R1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvakrát nebo třikrát alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo trifluormethylem,

R2 a R⁵ nezávisle na sobě znamenají vodík nebo alkyl -s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tvoří .spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný kruh popřípadě přerušený další skupinou heteroatomů, jako je —O—, —S— nebo —NH—, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že . se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde Z znamená skupinu —CH-CHa \/

.... O nebo —CH—CHa—Hal , I

OH

Hal znamená halogen a R1 má výše uvedený význam s aminem obecného vzorce III r2_nh—R5 , (III) kde . . R2 a R5 mají výše uvedený význam, v -rozpouštědle nebo dispergačním činidle při teplotě od 20 °C do teploty varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla nebo dispergačního činidla a získané sloučeniny se popřípadě nechají reagovat s kyselinou za vzniku adiční soli.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Z a Hal má význam jako v bodě 1 a R¹ je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, fenyl, fenyl jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo trifluormethylem, a sloučenina obecného vzorce III, ve které R² a R³tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, 1-plperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morfolinyl, 1-imidazolidinyl nebo 1-pyrrolidinyl.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Z a Hal má význam jako v bodě 1 a R¹ znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvakrát nebo třikrát alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo trifluormethylem a sloučenina obecného vzorce III, kde R² znamená vodík a R³ isopropyl nebo terciární butyl.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Z a Hal má význam jako v bodě 1 a R¹ je 3-pyridyl a sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená R² vodík a R³ isopropyl.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 60 do 100 °C.
6. Způsob podle bodů 1 až 5 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
7. Způsob podle bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že se místo jednotné sloučeniny obecného vzorce II použije směs sloučenin obecného vzorce Ha se sloučeninou obecného vzorce lib, kde R¹ má stejný význam, kde ve vzorci lib znamená Hal atom halogenu, zejména chloru nebo bromu.
8. Způsob podle bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se jako kyseliny pro převedení získaných sloučenin obecného vzorce I na jejich adiční soli s kyselinami použijí chlorovodík, bromovodík, kyselina 1,5-naftalendisuIfonová, fosforečná, dusičná, sírová, šfavelová, mléčná, vinná, octová, salicylová, benzoová, mravenčí, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, jablečná, sulfaminová, fenylpropionová, glukonová, askorbová, isonikotinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, citrónová nebo adipová.