HU180607B - Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives - Google Patents
Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180607B HU180607B HU80802100A HU210080A HU180607B HU 180607 B HU180607 B HU 180607B HU 80802100 A HU80802100 A HU 80802100A HU 210080 A HU210080 A HU 210080A HU 180607 B HU180607 B HU 180607B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- compound
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás farmakológiailag értékes (I) általános képletü tetrahidro-kinolin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletben:
R1 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben trifluornietilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridil-, furil-, pirrolil- vagy tienilcsoport,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1— 6 szénatomos alkilcsoport, vagy
IV és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pírrolidino- vagy morfolinocsoportot alkot.
A fenti vegyületeknek antiaritmiás hatása van.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet például a 868 004 sz. belga szabadalmi leírás. Áz ott leírt karbosztiril-, illetve 3,4 dihidro-karbosztirli-származékok a nitrogénatomon adott esetben alkil-, alkenil vagy fenilalkilcsoporttal szubsztituálva vannak, aminokarbonil-alkoxi-oldalláncuk adott esetben hidroxicsoportot, aminocsoportjuk adott esetben cikloalkil-vagy fenilcsoportot hordoz. A fenti vegyületeknek egyebek között vazodilatációs hatása van, antiaritmiás hatásuk azonban nincs.
A japán Kokai 77 53.868 sz. nyilvánosságrahoza2 tali irat 1-acilszubsztituált 1,2,3,4,-tetrahidrokinolin-származékokat ismertet, amelyek 5-ös helyzetben 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiIaniíno-2-hidroxi-propoxi-csoporttal szubsztituálva vannak. Ezeknek a .5 vegyületeknek sincsenek antiaritmiás tulajdonságai.
Az (I) általános képletü vegyület az alkanolamin oldalláncában aszimmetriás szénatomot tartalmaz, ezért racém és optikailag aktív formában egyaránt 10 előfordulhat. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerjei, továbbá optikailag aktív alakjai és ezek keverékei, racemátjai.
Az R1 szubsztituens jelentésében szereplő alkil15 csoport 1—6 szénatomos lehet. Ezek közül megemlítjük az alábbi csoportokat : metil:, etil-, npropil-, izo-propil-, η-butil-, izo-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- és izo-pentil-csoport.
Az R1 helyében álló fenil-csoport 1,2 vagy 3 szub20 sztituenst tartalmazhat. Ezek közül a szubsztituensek közül említjük meg például az alkil-, alkoxi-csoportokat, elsősorban azokat, amelyek 1—3 szénatomot tartalmaznak, továbbá a halogénatomokat, elsősorban a fluor- és klóratomot, va25 lamint a trifluormetil-csoportot. Az R1 helyében álló szubsztituált feni!csoportok közül az alábbiakat említjük meg: 2-, 3- vagy 4-metil-, etil-, n-propil-, vagy -izo-propil-fenil, 2-, 3- vagy 4-metoxi-, etoxi-, n-propoxi-fenil, 3,5-dimetil-fenil, 3,4,5-trimetil-fe30 nil, 3,5-dimetoxi-fenil, 3,4,5-trinietoxi-fenil, 2,3
180 607
180 607 vagy 4-klór- vagy -flour-fenil, 2,-3- vagy 4-tri-flourmetil.
A szubsztituált fenilcsoport célszerűen alkil-, halogén- vagy trifluormetil-szubsztituenst vagy egy, kettő, illetőleg három alkoxi-csoportot tartalmaz. Az R1 helyében piridil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport is állhat.
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, célszerűen elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az alkilcsoportok közül említjük meg az alábbiakat: metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, szek-butil-, célszerűen izo-propil-, izo-butil, terc-butil-csoport.
R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képezhetnek. R2 és R2 együttes jelentésére az alábbiakat említjük meg: 1-piperidinil, 4-morfolinil-, l-pirrolidinil-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói közül célszerűen azokat említjük meg, amelyeknél R2 helyében hidrogénatom és R3 helyében izo-propil- vagy terc-butil csoport áll.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítását oly módon végezzük, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol
Z jelentése —CH—CHa vagy —CH—CH2—Hal\Z I
OH csoport, továbbá Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben egy sav segítségével savaddíciós sóvá alakítjuk.
A kiindulási anyagként a (II) általános képletü vegyületek helyett reagáltathatjuk a (Ila) és (Ilb) általános képletü vegyületek elegyét is, e képletekben R1 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom.
A találmány szerinti eljárás során a (II) és (III) általános képletü vegyületeket általában megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben reagáltatjuk; oldószerként és diszpergálószerként figyelembe jöhet víz, aromás szénhidrogén, mint például benzol, toluol, xilol; ketonok, mint például aceton, metiletilketon; halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, metilénklorid; éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; szulfoxidok, mint például dimetilszulfoxid; tercier savamidok, mint például dimetilformamid és N-metilpirrolidon. Oldószerként poláris oldószereket, például alkoholokat alkalmazunk. Az alkoholok közül megemlítjük az 1—l szénatomos alkoholokat, például metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 °C és a forráspont hőmérséklete között végezzük. A reakció általában 60—120 °C hőmérsékleten hajtható végre. Célszerű a (III) általános képletü amin vegyületeket feleslegben alkalmazni (10-szeres felesleg) vagy adott esetben még nagyobb mólarányú feleslegig el lehet menni, és/ vagy a (II) általános képletü kiindulási anyagot oldott vagy szuszpendált formában az oldatban lévő vagy szuszpendált (III) általános képletü aminhoz adni. A (II) és (III) általános képletü vc gyületek mólaránya 1:1 és 1:10 között van, adott esetben efölötti értéket is képviselhetnek.
A (Ilb) általános képletü vegyületek alkalmazása esetén savmegkötőszereket, például káliumkarbo5 nátot, nátriumkarbonátot, trietilamint stb. alkalmazhatunk. Abban az esetben, ha nem használunk savmegkötőszert, végtermékként az (I) általános képletü vegyületek hidrogénhalogenidjeit kapjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóinak előállításához szervetlen vagy szerves savakat egyaránt alkalmazhatunk. A megfelelő savak közül említjük meg például a sósavat, hidrogénbromidot, naftalin-(l,5)-diszulfonsavat, foszforsavat, salétromsavat, kénsavat, oxálsavat, tejsavat, borkősavat, ecetsavat, szalicilsavat, benzoesavat, hangyasavat, propionsavat,pivalinsavat, dietilecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, piinelinsavat, fumársavat, maleinsavat, almasavat, szulfaminsavat, fenilpropionsavat, glukonsavat, aszkorbinsa20 vat, izonikotinsavat, nikotinsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, citromsavat, vagy adipinsavat.
Célszerűen a gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat választjuk. A savaddíciós sókat oly módon 25 állítjuk elő, hogy a komponenseket megfelelő hígítószerben vagy diszpergálószerben elegyítjük. Az így kapott savaddíciós sók általában 1 mól bázisra számítva anionként 1 mól savat tartalmaznak. Abban az esetben, ha R1 jelentése egy heteraril csoport, 2θ amely egy bázisos nitrogénatomot, mint például piridincsoportot, és/vagy R3 és R4 együttesen egy további NH csoport beépülésével egy heterociklusos gyűr űt képez, a sóképződés során olyan savaddíciós sók keletkeznek, ahol 1 mól (I) általános képletü 25 bázishoz anionként 2 vagy 3 mól sav kötődik.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket a (IV) általános képletü vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A (IV) általános 4θ képletü vegyületeket valamely epihalogénhidrinnel, célszerűen epiklórhidrinnel vágj· epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A reakciókörülményektől függően végtermékként (II) általános képletü vegyületeket, vagy a (Ila) és (Ilb) általános képletü vegyületek 45 elegj’ét kapjuk. Az így kapott reakcióterméket elkülönítés után vagy elkülönítés nélkül reagáltatjuk tovább a (III) általános képletü vegyületekkel.
A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogj7 valamely (V) általános képletü 8-hid5q roxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolint egy (VI) általános képletü acilezőszerrel reagáltatunk. A (VI) általános képletben X jelentése halogénatom, célszerűen klóratom vagy brómatom, R1 jelentése —CO—O-csoport.
Az (I) általános képletü tetrahidrokinolin-származékok optikailag aktív alakjait a megfelelő racém (I) általános képletü tetrahidrokinolin-származékokból ismert módon állíthatjuk elő; például oly módon, hogj7 az (I) általános képletü vegyületek 6Ö racém elegyét valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd az így kapott diasztereomér sóelegyet megfelelő hígítószer vagy oldószer, mint például etanol, elegyében frakcionált kristálj’osításnak vetjük alá, ezt követően az optikailag aktív 65 tetrp hidrokinolint a képzett sóból égj7 bázis segít
180 607 gégével leválasztjuk. Optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket kapunk oly módon is, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív (Ilb) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Ezeket az optikailag aktív kiindulási vegyületeket ismert módon, a (Ilb) optikailag inaktív vegyületekből, a racemát megbontása útján állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, és e vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek figyelemreméltó antiaritmiás, továbbá vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak ki. Ennek következtében a vegyületeket szívpanaszok, és szívbetegségek, így például szívaritmia, továbbá hipertónia kezelésére alkalmazzák.
A találmány szerinti tetrahidrokinolin-származékokat külön-külön, vagy több hatóanyagot együttesen gyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk. A készítmény a hatóanyag hatásos dózisát tartalmazza; hatóanyagként használhatunk tetrahidrokinolin vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit; a hatóanyag mellett a gyógyászatban használatos ismert hordozó- és segédanyagok szerepelhetnek. A hordozóanyagok közül említjük meg például a vizet, növényolajokat, keményítőt, zselatint, tejcukrot, magnéziumsztearátot, viaszokat, vazelint stb. Adalékanyagként alkalmazhatunk kötőanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő szert stb.
A gyógyászati készítmények tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, injekciós célra alkalmas vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, továbbá diszpergálható porok vagy aeroszol elegyek formájában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képle.ű vegyületek mellett még további más gyógyászatiig 5 hatásos anyagokat tartalmazhatnak, így például nyugtatókat, mint például luminál, meprobamat, klórpromazin és benzodiazepin-nyugtatókat, mint például diazepam vagy klórdiazepoxid; értágítókat, mint például glicerintrinitrát, pentaeritrit-tetranit10 rát és karbokromen; diuretikumokat, mint például klórotiazid; szívre ható szereket, mint például digitális-készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagokat, mint például rauwolfia-alkaloidokat és guanetidin; hörgőtágító szereket és szimpatomimetikumo15 kát, mint például izoprenalin, ociprenalin, adrenalin és efedrin; α-adrenerg blokkolószereket, mint például fentolamin; β-adrenerg blokkolószereket, mint például propanolol; szívmembránstabilizáló szereket (antiaritmiás szereket) mint például kinidin 20 és katecholaminokat, mint noradrenalin.
A találmány szerint előállított vegyületek antiaritmiás hatását érzéstelenített patkányon és strofantinnal mérgezett kutyán vizsgáltuk.
300—500 g súlyú hímnemű, uretánnal narkotizált patkányoknak az EKG egyidejű levezetése mellett intravénásán percenként 5 gg/kg aconitint adtunk. Az antiaritmiás hatás mértéke az az aconitin-mennyiség volt, amely az — előzetesen külön80 böző antiaritmiás hatású vegyületekkel kezelt — állatokon többlet szívösszehúzódást, szapora szívverést és végül pusztulást okozott. A kapott értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
| 1. TÁBLÁZAT pg/100 g acontin | |
| 10,0 mg/kg i. v. adott hatóanyag | többlet szívössze- . szapora szív verés szívizom remegés pusztulás húzódás |
| 1. példa szerinti 1) | 7,0 ±0,4 | 9,7±0,8 | 12,4±0,8 | I8,0±I,0 |
| prooainamid | 4,O±O,3 | 5,4 ±0,5 | 7,2 ±0,3 | 9,6 ±0,7 |
| Lidocain | 4,3 ±0,4 | 6,0 + 0,6 | 8,0 + 0,9 | 10,4 ±0,7 |
| Ajmalin | 3,9±0,2 | 5,1 ±0,4 | 5,1 ±0,7 | 8,6 ±0,9 |
1) 1-nikotinod-8-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidrokinoIin.
Nembutallal narkotizált kutyáknak tartós aritmia fellépéséig 3 μ/kg K-strofantint adtunk percenként, infúzió formájában. Az infúzió után 10 perccel kezeltük az állatokat a vizsgálandó vegyületekkel. Az EKG legalább 10 percen át tartó normalizálódását pozitív tünetnek értékeltük. A kapott értékeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. TÁBLÁZAT
Hatóanyag ED (mg/kg)
i. v. i. d.
1. példa szerinti 1,5 20
Ajmalin összehasonlító anyag 7,0 40
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléletik az alábbi példák: 65
I. példa l-nikotinoil-8-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-
1,2,3,4-tetrahidrokinoJin
60 ml izopropilamint 100 ml etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 30 perc alatt 23 g l-nikotinoiI-8-[2,3epoxipropoxi/1 ]-l,2,3,4-tetrahidrokinolinnak 100 ml etanollal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően az elegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldatot vízsugárszivattyú alkalmazásával betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot 100 ml etilacetátban ol Íjuk, majd az oldatot 30—30 ml 2n sósavval kéisz r ki rázzuk. A vizes, sósavas extraktumot ..ΊΰύΊ :: nátriumhidroxiddal pH 11 ér ékr állí juk, ~>a 1 50—50 ml etilacotát-tal ké.sz r x * u tisztított etilacctátos ex.rak umoc v.'.. u majd vízsugárszivattyú segí ségévnl bp+lj+. Szilárd maradékot kapunk, ami ila etá bél p
180 607 szer átkristályosítunk, majd etilacetátban ismét oldunk. Az oldatot naftalin-(l,5)-diszulfonsav etilacetátos oldatával elegyítjük. A naftalin-(l,5)-diszulfonsavval lecsapott sót leszívatjuk, majd vízből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület naftalin-l,5-diszulfonát- monohidrátját kapjuk. Olvadáspont: 292 °C (bomlás).
Analízis C3]H.17N3OloS2 képletre számított C 55,1% H5,5% N6,2% 023,7% S 9,5% talált: C 55,1% H 5,8% N 5,9% 0 23,5% S 9,7%
Hozam: 76%.
A szabad bázist oly módon állíthatjuk elő, hogy a naftalindiszulfonát sót vízben oldjuk, a vizes oldatot híg nátriumhidroxiddal 10,5 pH-ra állítjuk, majd az elegyet etilacetáttal kétszer kirázzuk. Az etilacetátos extraktumot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon szabad bázis formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 122 °C.
Analízis C21H2,N3O3 képletre számított: C 68,3% H 7,3% N 11,4% O 13,0% talált: C 68,2% H 7,5% N 11,4% O 12,9%.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-nikotinoil-8-[(2,3-epoxipropoxi(l)]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
g l-nikotinoil-8-hidroxi-l,2,3,4-tctrahidrokinolint 300 ml dimetilformamidban oldunk, majd 5 °C hőmérsékleten keverés közben 21 g kálium-tercbutilátot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben 66 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 20 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezt követően vízsugárszivattyú segítségével betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot víz és toluol elegyében oldjuk, a toloulos fázist elkülönítjük, és hígított vizes nátrium-hidroxid-oldaf t al kétszer, majd egyszer vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd vízsugárszivattyú alkalmazásával betöményítjük. Szilárd anyag marad vissza, amelyet izopropilaminnal közvetlenül reagáltatva 1-nikofcinoil-8-[(3-izopropilamino)-2- hidroxi-propoxi]-l, 2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott l-nikotinoiI-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahídrokinolint ismert módon állíthatjuk elő, 8-hidroxi5 -1,2,3,4-tetrahidrokinolint nikotinsavklorid-sósavas-sóval reagáltatva. A műveletet toluolos oldatban, szobahőmérsékleten, trietilamin jelenlétében végezzük. Olvadáspont: 122 °C.
2. példa l-benzoil-8-(3-morfolino-2-hidroxi-propo xi)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin
1,7 g morfolint 10 ml etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 5 g l-benzoil-815 - [2,3-epoxi-propoxi( 1) ] -1,2,3,4-tetrahidrokinolinnak 100 ml etanollal készült oldatát adjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. Ezután az oldatot vízsugárszivattyú alkalmazásával betöményítjük; olajos anyag marad 20 vissza, ami rövid idő után megszilárdul. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítva 1-benzoil8-(3-mofolino-2-hidroxi-propoxi)- 1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk.
Olvadáspont: 120 °C.
Analízis C23H28N2O4 képletre számított: C 69,7% H 7,1% N7,l% 0 16,2% talált: C 69,5% H 7,3% N 7,2% O 16,0%.
Hozam: 83%.
A kiindulási anyagként felhasznált l-benzoil-830 -[2,3-epoxipropoxi(l)]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
g nátriumhidroxidot 350 ml vízben oldunk, majd szobahőmérsékleten az oldathoz 15 g 1-benzoil-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolint adunk.
Az oldathoz ezután 6,5 g epiklórhidrint csepegtetünk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a lecsapódott szilárd anyagot leszívatjuk, az így kapott anyagot minden további tisztítás nélkül 40 morfolinnal reagáltatjuk.
Az 1. és 2. példa szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (VII) általános képletü vegyületeket :
—N
R1
| Főiül - | i-propilamino- |
| fev.il- | terc-butil-amino- |
| 3-trifluoiTnetil-fenil- | terc-butil-amino- |
| fenil- | piperidino- |
| -C4H,(n) | —NH2 |
| 3,4,5-trÍiTietoxi-feni] | i-propilamino- |
| -ch3 | terc-butilamino- |
| —C.-,H„(n) | pirrolidino- |
| torc-butil- | -ΝΗ-Ο,Η,ίη) |
| 4-kIór-foniI- | —NH—C2H5 |
| 4-otil-fenil- | dietilamino- |
| 3-furil- | -NH-C,H,(n) |
| 3-ticnil- | morfolino- |
| piridil- | dimetilamino- |
| pirrolil- | izopropilarnino- |
Hozam %
Olvadáspont (°C)
| 78 | 155 (hidroklorid) maiéinál 140 °C |
| 61 | 163 |
| 64 | 116 |
| 78 | 110 |
| 71 | 95 |
| 79 | 215 (hidroklorid) |
| 68 | 198 (hidroklorid) |
| 83 | 121 |
| 72 | 182 (hidroklorid) |
| 68 | 203 (hidroklorid) |
| 81 | 186 (hidroklorid) 162 (fumarát) |
| 70 | 119 |
| 82 | 194 (hidroklorid) 181 (szulfát) |
| 78 | 128 |
178 (hidroklorid) (bomlás)
-4180 607
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletü tetrahidrokinolinszármazékok — az (I) általános képletben R1 1—6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben trifluormetilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot, piridil-, furil-, pirrolil- vagy tienilcsoportot, ésR2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolínocsoportot alkot — és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kepletü vegyületet a (II) általános képletben Z jelentése —CH—CH2 vagy —CHa—Hal képletü csoport, és \ / I0 OHHal jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletü vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü aminoszármazékokkal oldó- vagy diszpergálószer-5 ben, 0 °C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazásával ríagáltat juk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a10 (TI) általános képletü vegyületet a (III) általános képletü aminszármazékkal 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
- 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti lg eljárás foganatosítási módja, azzal jellemez- v e , hogy a reagáltatást savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
- 5. Eljárás antiaritmiás, továbbá vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására,20 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületek — az (I) általános képletben R1, R-’ és R:i az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy savaddíciós sóik valamelyikét gyógyászati szempontból elfogad 25 ható vivőanyagokkal és segédanyagokkal összekeverve orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792934609 DE2934609A1 (de) | 1979-08-28 | 1979-08-28 | Tetrahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180607B true HU180607B (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=6079411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80802100A HU180607B (en) | 1979-08-28 | 1980-08-25 | Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335123A (hu) |
| EP (1) | EP0025864B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5634668A (hu) |
| AR (1) | AR226705A1 (hu) |
| AT (1) | ATE3422T1 (hu) |
| AU (1) | AU533484B2 (hu) |
| BG (1) | BG37994A3 (hu) |
| CA (1) | CA1154015A (hu) |
| CS (1) | CS214841B2 (hu) |
| DD (1) | DD153368A5 (hu) |
| DE (2) | DE2934609A1 (hu) |
| DK (1) | DK152754C (hu) |
| ES (1) | ES494535A0 (hu) |
| FI (1) | FI802562A (hu) |
| GR (1) | GR69863B (hu) |
| HU (1) | HU180607B (hu) |
| IE (1) | IE50502B1 (hu) |
| IL (1) | IL60927A (hu) |
| MX (1) | MX6971E (hu) |
| NO (1) | NO154088C (hu) |
| NZ (1) | NZ194770A (hu) |
| PH (1) | PH16625A (hu) |
| PL (1) | PL124596B1 (hu) |
| PT (1) | PT71741B (hu) |
| SU (1) | SU965354A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA805311B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965076A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Kowa Co | 新規なキノリン誘導体 |
| US4843082A (en) * | 1986-05-05 | 1989-06-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinol derivatives and anti-allergic use thereof |
| DE3633977A1 (de) * | 1986-10-06 | 1988-04-07 | Cassella Ag | Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| KR0167349B1 (ko) * | 1989-10-20 | 1999-02-18 | 오스카 아끼히꼬 | 벤조헤테로 고리 화합물 |
| CA2408913A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1198123A (fr) | 1958-06-02 | 1959-12-04 | Rech S Biolog Soc D | Procédé de préparation d'aryloxy-amino-alcools et de leurs dérivés (sels, esters, ammoniums quaternaires) et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé |
| US3056792A (en) * | 1958-06-04 | 1962-10-02 | Geschickter Fund Med Res | Unsymmetrical 1, 3-diamino-2-propanols |
| NL148312B (nl) * | 1965-03-10 | 1976-01-15 | Pfizer | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een of een aantal 1-chinolyl-2-alkylaminoethanolderivaten en/of de zuuradditiezouten daarvan bevat en de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze geneeskrachtige derivaten en de zuuradditiezouten daarvan. |
| JPS5239035B2 (hu) | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
| JPS5253868A (en) * | 1975-10-25 | 1977-04-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing aminopropanol derivative |
-
1979
- 1979-08-28 DE DE19792934609 patent/DE2934609A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-14 NO NO802435A patent/NO154088C/no unknown
- 1980-08-14 DK DK351880A patent/DK152754C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 FI FI802562A patent/FI802562A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 US US06/178,475 patent/US4335123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-16 AT AT80104863T patent/ATE3422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 DE DE8080104863T patent/DE3063335D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 EP EP80104863A patent/EP0025864B1/de not_active Expired
- 1980-08-25 HU HU80802100A patent/HU180607B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-25 DD DD80223485A patent/DD153368A5/de unknown
- 1980-08-26 BG BG8048924A patent/BG37994A3/xx unknown
- 1980-08-26 SU SU802968607A patent/SU965354A3/ru active
- 1980-08-26 PT PT71741A patent/PT71741B/pt unknown
- 1980-08-26 CS CS805832A patent/CS214841B2/cs unknown
- 1980-08-26 NZ NZ194770A patent/NZ194770A/xx unknown
- 1980-08-26 GR GR62749A patent/GR69863B/el unknown
- 1980-08-27 ES ES494535A patent/ES494535A0/es active Granted
- 1980-08-27 PH PH24500A patent/PH16625A/en unknown
- 1980-08-27 AU AU61793/80A patent/AU533484B2/en not_active Ceased
- 1980-08-27 ZA ZA00805311A patent/ZA805311B/xx unknown
- 1980-08-27 JP JP11717680A patent/JPS5634668A/ja active Pending
- 1980-08-27 IL IL60927A patent/IL60927A/xx unknown
- 1980-08-27 IE IE1799/80A patent/IE50502B1/en unknown
- 1980-08-27 CA CA000359140A patent/CA1154015A/en not_active Expired
- 1980-08-27 PL PL1980226434A patent/PL124596B1/pl unknown
- 1980-08-27 AR AR282318A patent/AR226705A1/es active
- 1980-08-28 MX MX808999U patent/MX6971E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US5010095A (en) | N-(W-substituted alkyl)-'-(imidazol-4-yl)alkyl)guanidine | |
| DE2651083A1 (de) | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| HU180607B (en) | Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives | |
| US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| EP0618201A1 (de) | Thiadiazinone und ihre verwendung zur Bekämpfung von Cardiovaskulären sowie asthmatischen erkrankkungen | |
| FR2504140A1 (fr) | Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| DE3101502A1 (de) | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| JPS61293976A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| GB2086885A (en) | Imidazoles | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| EP0107293A2 (en) | Dihydropyridines | |
| PL153857B1 (en) | Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine | |
| FR2502619A1 (fr) | Derives de la 1(2h)-isoquinolone et leurs utilisations therapeutiques notamment dans le traitement des ulceres |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |