Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoro-2H-benzo[c]piro- lu takich, jak podstawione dl-4,5,6,7-czterowodoro- -2H-benzo[c]pirole o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane dla R2, Am oznacza grupe o wzorze N(R2)2, a pod¬ stawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe allilowa, metylowa, etylowa lub n-propylowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki agonistyczne wzgledem dopaminy i znajduj^ zastosowanie w leczeniu zespolu Parkinsona, a tak¬ ze jako inhibitory prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol o wzorze 5 poddaje sie reakcji z aldehydem i naste¬ pnie redukuje sie wodorkiem metalu, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, a Am oznacza grupe o wzorze N(R2)2 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu oraz zasada, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie podane dla R2, a Am oznacza grupe o wzorze -N(R2)2.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 obejmuja sole po¬ chodzace od nietoksycznych kwasów nieorganicz¬ nych takich jak kwas solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azota¬ wy, fosforawy itp. oraz sole pochodzace od nietok- ii 15 25 30 2 sycznych kwasów organicznych takich jak alifa¬ tyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, kwasy alkanokarboksylowe podstawione grupa fenyIowa, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe' i hydroksyal- kanodwujkarboksylowe, kwasy aromatyczne, alifa¬ tyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe i inne. Do takich farmakologicznie dopuszczalnych soli nalezy siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, jednowodorofos- foran, dwuwodorofosforain, metalosfarain, pirofosfo- ran, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, propio- nian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kapronian, heksanokarboksylan, propio- lan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, etyno- dwukarboksylan-1,2, butynodwukarboksylan-1,4, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksy- benzoesan, ftalan, tereftalan,. benzenosulfonian, toluenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, ksyleno- sulfónian, fenylooctan, fenylopropionian,. fenylo- maslan, cytrynian, mleczan, /ff-hydroksymaslan, gli- kolan, jablczan, winian, metanosulfonian, propano- sulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfo- nian i podobne sole.Przykladowymi zwiazkami objetymi ogólnym wzorem 1 sa: metanosulfonian dl - 5 - dwumetyloamino - 4,5,6,7- -czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu, maleinian dl-2-metylo-5-dwuetyloamino - 4,5,6,7- 122 7983 -czterowodoro-2H-benzo [c] pirolu, siarczan dl-5-dwualliloamino-4,5,6,7-Czterowodo- ro-2H-benzo[c]pirolu, chlorowodorek dl-2-etylo-5-dwu(n-propylo)amino- -4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu, N,N,2-trójmetylo-d-l-5-amino- 4,5,6,7 - czterowodo- ro-2H-benzo[c] pirol, N-metylo-N-allilo-dl-5-amino-4,5,6,7 - czterowodo- ro-2H-benzo[c]pirol, dl-2-alliló-5-dwumetyloamino-4,5,6,7 - czterowodo- ro-2H-benzo[c]pirol, N-metylo-NTetylo-dl-5-amino-4,5,6,7 - czterowodo- ro-2H-benzo[c]pirol, N-metylo-N-n- propylo - dl - 2 - metylo - 5 - amino- -4,5,6,7-czterówodoro-2H-benzo [c]pirol, N-allilo-N-n-propy!lo-dl-5-aminoT4,5,6,7- czterowo- doro-2H-benzo[c]pirol. i Chociaz zwiazki o wzorze ogólnym 1 zostaly nazwane 4,5,&,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolami, mozna stosowac nazwe alternatywna i okreslac je jako 4,5,6,7-czterowiodioroiizoindole.Obecnosc podstawnika przy atomie wegla w po¬ zycji 5 benzo[c]pirolu lub izoindolu wprowadza do tych czasteczek centrum asymetrii. Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 obejmuja dwa optyczne izo¬ mery wystepujace jako para dl czyli racemat. Roz¬ dzielenie pary dl o wzorze 1 na optyczne antypody mozna przeprowadzic znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 5, zawierajace grupe aminowa oznaczona symbolem Am w pozycji 5 ukladu czte- rowodoro-2H-beniZo[c]piirolu» mozna otrzymywac co najmniej dwoma róznymi metodami. Pierwsza z tych metod ilustruje schemat. 1. Zgodnie ze sche¬ matem- 1, 4-acetamidocykloheksanon o wzorze 2, w którym R3 oznacza, metyl, wytworzony sposobem podanym' przez Fraser'a i Swingiem w Can.J. Cehm., 48, 2065 (1970), poddaje sie reakcji z dwu- metyloacetalem dwumetyloformamidu otrzymujac 2-dwumetyloaminometylo- 4 - acetamidocykloheksa- nom o wzorze 3, w którym R3 oznacza metyl. Zwia¬ zek ten podctaje sie reakcji z glicynianem sodu a nastepnie cyklizacji w obecnosci bezwodnika oc¬ towego i otrzymuje sie dl-2-acetylo-5-acetamido- -4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c] pirol o wzorze 4, w którym R3 oznacza metyl. W reakcji tego zwiaz¬ ku z zasada wytwarza sie dl-5-amino-4,5,6,7-czte- rowodoro-2H-benzo[c]pirol o wzorze 5.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazek ten alkiluje sie przy grupie aminowej w pozycji 5, stosujac korzystnie redukcyjne alkilowanie, np. droga reakcji z aldehydem (formaldehydem, acetal- dehydem, akroleina lub aldehydem propionowym) w obecnosci wodorku metalu jako srodka reduku¬ jacego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu. Zwia¬ zek dwualkilowy, na przyklad dl-5-dwu(n-propylo)- amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[cjpirol o wzo¬ rze 6 mozna takze alkilowac przy atomie azotu pierscienia parolu, w warunkach zasadowych, sto¬ sujac halogenek alkilu o wzorze R2X taki jak jodek metylu, chlorek allilu, bromek etylu lub podobny, otrzymujac dl-2-alkilo- lub allilo-5-dwupodstawio- ny amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol o wzorze 7, ,w którym grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegla. 798 4 Drugi sposób syntezy zwiazków o wzorze 5 ilus¬ truje schemat 2.W procesie przedstawionym na schemacie 2 sto¬ suje sie taki sam zwiazek wyjsciowy jak w sek- 5 wencji reakcji przedstawionych na schemacie 1, tj. 4-acyloamidocykloheksanon. W reakcji tego. zwiazku wyjsciowego z ortomrówczanem etylu w obecnosci kwasowego katalizatora takiego jak kwas p-Miuemosailforuowy otrzymuje sie etar enoloi tj. 10 4-acetamido-l-etoksycykloheksen o wzorze 8, w którym R3 oznacza metyl. Reakcja tej pochodnej z eterem dwumetylowym kwasu 1,2,4,5-tetrazyno- dwukarboksylowego, otrzymanego sposobem Sauera i innych, Chem. Ber. 98, 1435 (1965), daje dwuester 15 pirydazyny o wzorze 9, w którym R3 oznacza 'metyl.Redukcja dwuestru cynkiem w kwasie octowym lub innym odpowiednim ukladem redukujacym metal — kwas powoduje zmniejszenie pierscienia z wytworzeniem dl-l,3-dwukarbometoksy-5-aceta- 20 mido-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu o wzo¬ rze 10, w którym R3 oznacza metyl.Selektywna. hydroliza dwuestru zasada prowadzi do wytworzenia odpowiedniego kwasu dwukarbo¬ ksylowego o wzorze 11, w którym R3 oznacza metyl, 25 z kt6rego po dekarboksylacji za pomoca proszku miedziowego, w obecnosci chinoliny, otrzymuje sie dl-5-acetamido-4,5,6,7-czterowodoro-2H - benzo[cjpi¬ rol o wzorze 12, w którym R3 oznacza metyl. Po hydrolizie grupy acylowej w warunkach zasado- 30 wych otrzymuje siie wolna amine tj. dl-5-aimiino- -4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol (taki sam jak zwiazek o wzorze 5 ze schematu 1). W wyjsciowym 4-acyloamidocykloheksanonie mozna, oprócz grupy acetylowej, stosowac inne acylowe grupy ochronne 35 takie jak grupa propi omylowa, butyrylowa i izo* butyrylowa jak równiez grupa benzoilowa, dwu- nitrobenzoilowa, fenyloacetylowa itp.Jako dowód uzytecznosci zwiazków o wzorze 1 w leczeniu zespolu Parkinsona stwierdzono, ze wy- 40 wieraja one wplyw na zachowanie obrotowe w tescie przeprowadzanym na szczurach, u których wywolano uszkodzenia przez podanie 6-hydroksy- dopaminy. W tescie tym stosowano szczury z usz¬ kodzona istota czarna i nowoprazkowiem przygo- 45 towane metoda Ungerstedfa i Arbuthnotfa, Brain Res, 24, 485 (1970). Zwiazek posiadajacy aktywnosc agonistyczna wzgledem dopaminy po wstrzyknieciu powoduje obracanie sie szczurów w kolo w strone przeciwna do strony uszkodzonej. Po okresie uta- 50 jenia, który jest rózny dla róznych zwiazków liczy sie ilosc obrotów w ciagu 15 minut. Zwiazki roz¬ puszcza sie w wodzie i wodny roztwór wstrzykuje sie szczurowi dootrzewnowo w dawce 1 mg/kg.Maleinian. dl-5-dwu(n-propylo)amino-4,5,6,7-cztero- 55 wodoro-2H-benzo[c]pirolu powoduje srednio 34 ob¬ roty na szczura, przy czym 1/3 szczurów wykazuje w powyzszym tescie zachowanie obrotowe.Zwiazki o wzorze 1 sa takze uzyteczne jako in¬ hibitory prolaktyny i jako takie moga byc stoso- 60 wane do leczenia niewlasciwej laktacji takiej jak laktacja poporodowa oraz mlekotoku. Dowodem uzytecznosci zwiazków o wzorze 1 w leczeniu chorób, w których pozadane jest obnizenie pozio¬ mu prolaktyny u ssaków, jest hamowanie prolak- 65 tyny stwierdzone w nastepujacym tescie,5 122 798 6 Dorosle samce szczurów rasy Sprague-Davley o wadze 200 g umieszczono w klimatyzowanym po¬ mieszczeniu z regulowanym oswietleniem (swiatlo od 6 rano do 8 po poludniu) i podawano im pozy¬ wienie laboratoryjne oraz wode do syta. Kazdemu szczurowi wstrzykiwano dootrzewnowo 2,0 mg re- zerpiny w wodnej zawiesinie 18 godzin przed poda¬ niem izoindolu. Zadaniem rezerpiny bylo utrzyma¬ nie jednolicie podwyzszonych poziomów prolak¬ tyny.Badane zwiazki rozpuszczano w wodzie i wstrzy¬ kiwano dootrzewnowo w dawkach 5 mg/kg do 50 /jg/kg. Kazdy zwiazek podawano w kazdej daw¬ ce grupie 10 szczurów a grupa kontrolna 10 nie¬ tknietych szczurów otrzymala równowazna ilosc rozpuszczalnika. Po uplywie 1 godziny od podania zwiazku wszystkie szczury usmiercono przez odcie¬ cie glowy i pobrano 150 fn próbki surowicy w celu oznaczenia prolaktyny. Róznica miedzy poziomem prolaktyny u szczurów, którym podano zwiazki a poziomem prolaktyny u szczurów kontrolnych podzielona przez poziom prolaktyny szczurów kon¬ trolnych daje procent zahamowania wydzielania prolaktyny przez zwiazki o wzorze 1. Wyniki pro¬ centowego zahamowania przedstawiono w nizej za¬ mieszczonej tablicy. W kolumnie 1 tablicy podano nazwe zwiazku a w kolumnach 2—4 procent zaha¬ mowania wydzielania prolaktyny dla danej dawki.Tablica Nazwa zwiazku maleinian dl-5-dwu- (n-propylo)amino- -4,5,6,7-czterowodoro -2H-benzo [c] pirclu maleinian dl-5-dwu- etyloamino-4,5,6,7- czterowodoro-2H- -benzo[c]parolu Procent zahamowania prolaktyny przy danej dawce 5 mg/kg '500 ^g/kg! 50 ^g/kg 1 91 23 47 25 20 — W przypadku stosowania zwiazków o wzorze 1 do hamowania wydzielania prolaktyny lub. do le¬ czenia zespolu Parkinsona albo wywolania innego farmakologicznego dzialania, aktywny farmakolo¬ gicznie zwiazek o wzorze 1 lub jego sól z dopusz¬ czalnym farmakologicznie kwasem podaje sie pac¬ jentowi cierpiacemu na parkinsonizm lub potrze¬ bujacemu obnizenia poziomu prolaktyny, w dawce powodujacej zlagodzenie objawów parkinsonizmu lub obnizenie podwyzszonego poziomu prolaktyny.Korzystne jest podawanie doustne. W przypadku podawania pozajelitowego, korzystne jest podskór¬ ne wstrzykiwanie odpowiedniego preparatu far¬ maceutycznego.Równie skuteczne sa takze inne sposoby poda¬ wania pozajelitowego takie jak dootrzewnowe, do¬ miesniowe, lub dozylne. Szczególnie przy podawa¬ niu dozylnym lub domiesniowym stosuje sie roz¬ puszczalna w wodzie, farmakologicznie dopuszczal¬ na sól. W przypadku podawania doustnego farma¬ kologicznie aktywny zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli mozna zmieszac ze standardowymi dodatkami i umieszczac w pus- 5 tych teleskopowych zelatynowych kapsulkach lub sprasowac na tabletki. Dawka doustna wynosi od okolo 0,01—10 mg na kg ciezaru ssaka a dawka po¬ zajelitowa wynosi od okolo 0,0025—2,5 mg/kg wagi ssaka. Dootrzewnowe dawki maleinianu dl-5-dwu- 10 (n-propylo)amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H - benzo[c]- pirolu wynoszace 10—30 mg/kg nie powodowaly smierci u myszy ale dawki w zakresie 100— —300 mg/kg byly smiertelne. Pewne toksyczne uboczne dzialanie obserwowano przy dawce 15 30 mg/kg.Przyklad I. Wytwarzanie dl-5-dwuetyloami- no-4,5,6,7-cate[rowodoro-2H-benizylo[c]pirolu.Do 100 ml metanolu dodaje sie 2,52 g dl-5-ami- no-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu. Do otrzy- 20 manego roztworu dodaje sie 1,2 g cyjanoborowo- dorku sodu a nastepnie 6 ml acetaldehydu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie przez okolo 16 godzin w temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu, po czym rozciencza sie wodnym roztworem wodoro- 25 tlenku sodu. Warstwe wodna ekstrahuje sie chloro¬ formem, oddziela ekstrakt chloroformowy i prze¬ mywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Roztwór chloroformowy suszy sie i odparo¬ wuje z niego rozpuszczalnik. Otrzymana, pozosta- 30 losc ponownie rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje roztwór chloroformowy na 35 g Florisilu stosujac jako eluerkt, chloroform zawie¬ rajacy wzrastajace ilosci (2—4%) metanolu.Przez polaczenie frakcji, które wedlug chromato- 35 grafii cienkowarstwowej zawieraja substancje rózna od zwiazku wyjsciowego otrzymuje sie 1,84 g substancji stalej, która ponownie chromatografuje sie na FlorisHiu. Frakcje, w których chromatografia cienkowarstwowa wykazala obecnosc dl-5-dwuety- 40 loamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu la¬ czy sie a nastepnie odparowuje z nich rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 0,66 g pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i poddaje dzialaniu nadmiaru eterowego roz- 45 tworu kwasu maleinowego. Wytworzony maleinian dl-5-dwuetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo- [c]pirolu rekrystalizuje sie z mieszaniny rozpusz¬ czalników metanol-eter, otrzymujac oczyszczony zwiazek o temperaturze topnienia 81—83°C. Wy- 50 dajnosc wynosi 385 mg.Wyniki analizy: obliczono: C-62,32, H-7,84, N-9,08 • znaleziono: C-62,37, H-7,57, N-8,94 Przyklad II. Wytwarzanie dl-5-dwu-n-pro- K pyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu.Postepuje sie jak opisano w przykladzie I z tym, ze zamiast acetaldehydu stosuje sie aldehyd pro- pionowy i otrzymuje sie maleinian dl-5-dwu-n- -propyloamino-4,5,6,7-czterowodoro -2H - benzo[c]pi- oo rolu o temperaturze topnienia 134—136°C po re¬ krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników izopro- panol-eter.Wyniki analizy: obliczono: C-64,26, H-8,39, N-8,33 65 znaleziono: C-64,32, H-8,68, N-8,17122 798 8 Przyklad III. Wytwarzanie dl-Z-metylo-5- *dwu-n-propyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H - ben- zofclpirolu.W 75 ml dwuetyloacetamidu rozpuszcza sie 2 mi- limole (680 mg) dl-5-dwu(n-propylu)amino-4,5,6,7- -czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu. Dodaje sie 10 mi- limoli (1,1 g) trzeciorzedowego butanolanu potasu i' otrzymana mieszanine miesza sie przez 20 minut w atmosferze azotu. Nastepnie wkrapla sie roztwór 2,1 milimola jodku metylu (0,13 ml) w 5 ml dwu- roetiyloacetamidu. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia przez 5 go¬ dzin i w tym czasie dodaje sie dodatkowo 0,13 ml jodku metylu, po czym miesza sie przez dalsze 3,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje warstwe wodna octa¬ nem etylu. Warstwe octanowa oddziela sie i prze¬ mywa woda a nastepnie nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodu. Warstwe octanowa suszy sie i odjjarowuje octan etylu. Eterowy roztwór pozos¬ talosci poddaje sie chromatografii na 35 g Florisilu stosujac eter jako eluent.Trakcje, w których metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stwierdzono obecnosc dl-2-metyk-5- -dwu-n-propyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H - ben- zofcjpirolu, laczy sie i usuwa z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo NMR otrzy¬ manej pozostalosci wykazalo, ze wytworzonym pro¬ duktem jest dl-2-metylo-5-dwu-n-propyloamino- -4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[clpirol.Widmo NMR dla produktu w postaci maleiniamu (DMSO): 3,00 (grupa CHs w pozycji 2), 6,5 (CH pi- rolu) i 6,26 (proton winylowy w ugrupowaniu ma- leinowytn) ppm. 10 ii 20 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych czte- rowodoro-2H-benzo[c]pirolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub ma zna¬ czenie podane dla R2, Am oznacza grupe o wzo¬ rze N(R2)2, a podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe allilowa, metylowa, ety¬ lowa lub grupe n-propylowa oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze dl-5-amino-4,5,6,7-czterowo- doro-2H-benzo[c]pirol o wzorze 5 poddaje sie re¬ akcji z aldehydem i nastepnie redukuje sie wo¬ dorkiem metalu otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a Am oznacza grupe o wzorze N(R2)2, po czym ewentualnie ten zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem alkilu oraz zasada, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R1 ma znaczenie podane dla R2, a Am oznacza grupe o wzorze N(R2)2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dl-5-amino- 4,5,6,7 - czterowodoro - 2H - benzo[c]pirol poddaje sie reakcji z acetaldehydem oraz cyjanobo- rowodorkiem sodu otrzymujac dl-5-dwuetyloamino- 4.5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dl-5- amino-4,5,0,7 - czterowodoro - 2H - benzo[c]pirol poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym oraz z cyjanoborowodorkiem sodu otrzymujac dl-5-dwu- -n-propyloamino-4,5,6,7-czterowodoro -2H - benzo[c]- pirol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dl-5-amino -4,5,6,7 - czterowodoro - 2H - benzo[c]pirol poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym i cy¬ janoborowodorkiem sodu a nastepnie z jodkiem metylu otrzymujac dl-2-metylo-5-dwu-n-propylo- amino-4l5,6,7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol. ,^vAm R,-N Yizór 1122 798 O O A (CHJkNCHOCHA f\cH-N(CHj V 3 NH-CO-R3 wzór 2 ,iN NaCNBH. i J fc NaOH \ !l W2Ó N20Y 5 HCHO ^ CH3CH0 ^ CKCHpHO^ CH;CH-CHO N(R2i K/Z V 3 NH-CO-R .(CH3C0j20 NH-CO-R3 I] m?0/ ^ CO-CH. 2R2X zasado D —K| wzór 6 „zór 7 Schemat /122 793 NH-CO-R wzór 2 CHtCOU ^ *J20r 8 NH-CO-R3 COOCK ^YNH-CO-R* CH,0C0^<^-K0C0 COOCh, NH-CO-R5 iCOOCH, wzór * UouKfo NH-CO-R* "wz6r9 HOOC N^NAC00CH, proszek Cu HN-^COOH ***"**' HN A-nh-co-r" .1 U A/27?- v/^r /^ zosac/a Scbemaf 2 Cjm Ij |j WZO) HN 2 wzór 5 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 878 (85+15) 8.84 Cena 100 zl PL PL PL