CH644595A5

CH644595A5 - Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles.

Info

Publication number: CH644595A5
Application number: CH351683A
Authority: CH
Inventors: Nicholas James Bach; Edmund Carl Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1984-08-15
Also published as: IL57664A0; GB2040914A; AT360516B; CA1105473A; AU525367B2; NZ190831A; FR2446817A1; DE2964139D1; DD150745A5; FR2446818B1; FI792045A; IE48648B1; ES8104224A1; DK268179A; EP0014792B1; GR72398B; PL122798B1; FR2446818A1; DK155600C; FR2446817B1

Description

644 595

2

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

Cette invention fournit les nouveaux composés suivants qui sont utiles comme nouveaux intermédiaires et ont la formule générale

/\ , î r /\/* , I ii

(IA)

dans laquelle

R -fi o

R1 est H ou R3—C-

O

Am est NH2 ouNH-C-R3;

R3 est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; sauf que R1 O

II

n'est pas R3 — C— quand Am est NH2;

et ses sels d'addition d'acide quand Am est NH2.

2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica-

O

II

tion 1, de formule (IA) où Am représente NH—C—R3 et O

II

R1 est C—R3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule fl

30

(A)

^ ^j=CH-N(CH3)2

(III)

l

H-CO-R

40

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment,

avec du glycinate de sodium, puis à effectuer une cyclisation en présence d'anhydride acétique.

3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule (IA) dans laquelle Am est NH2 et R1 est H, carac- 45 térisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 2 et qu'on fait réagir le produit obtenu avec une base.

4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica-

O

Il 50

tion 1, de formule (IA) dans laquelle Am est NH—C—R3 et R1 est H, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule _

(B)

/«\ / 7 1

A/

R'_is_=i!

(IA)

taa dans laquelle

O

^ NH-CO-R3

s\/

HOOC-< «

HN »—COOH

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment,

avec de la poude de cuivre en présence de quinoléine.

5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule (IA) dans laquelle Am est NH2 et R1 est H, carac- 65 térisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 4 et qu'on soumet le produit obtenu à une hydrolyse basique.

R1 est H ou R3—C— ;

O

II

Am est NH2 ou NH—C—R3;

R3 est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; sauf que R1 O

II

n'est pas R3—C — quand Am est NH2 ;

et leurs sels d'addition d'acide quand Am est NH2.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule IA comprennent les sels provenant d'acides minéraux non toxiques comme: l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que les sels dérivés des acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, les acides phényl-alcanoïques, les acides hydroxyalcanoïques et alcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques, etc. De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent donc les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogénophosphate, dihydrogénophosphate, méta-phosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobu-tyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succhiate, subérate, sébacate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, dini-trobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, téré-phtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzènesulfo-nate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbuty-rate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycollate, malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate, naph-talène-2-sulfonate, etc.

Les sels d'addition d'acide des composés de formule IA ne sont pas limités à ceux formés avec des anions non toxiques, car la principale utilisation de ces sels est l'isolement et la purification des intermédiaires considérés.

Bien que les composés représentés par la formule IA aient été appelés 4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrroles, on peut utiliser un autre nom, c'est-à-dire que les composés peuvent être appelés 4,5,6,7-tétrahydro-iso-indoles.

La présence d'un substituant sur le carbone 5 du noyau benzo[c]-pyrrole ou iso-indole introduit un centre d'asymétrie dans ces molécules. Ainsi, les composés représentés par la formule IA comprennent deux isomères optiques sous la forme d'une paire dl ou racémi-que. Le dédoublement d'une paire dl de formule IA en ses antipodes optiques peut être effectué par des modes opératoires connus de l'homme de l'art.

Un procédé de préparation des nouveaux composés de formule

R1-!

/\ . T T_Am

(IA)

II -•

3

644 595

dans laquelle

O

R1 est H ou R3—C-

O

Am est NH2 ou NH - C - R3 ;

R3 est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; sauf que R1 O

II

n'est pas R3 — C— quand Am est NH2;

et leurs sels d'addition d'acide quand Am est NH2, consiste à faire réagir soit un composé de formule

(A) f m

y \ . % (m)

j |=CH-N(CH3)Z \/

1 s

NH-CO-R3.

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment,

avec du glycinate de sodium, puis à effectuer une cyclisation en présence d'anhydride acétique pour obtenir les composés de formule IA

où Am est NH-C-R3 et R1 est R3-C-;

5Puis à faire réagir le produit avec une base pour obtenir les composés de formule IA où Am est NH2 et R1 est H, soit un composé de formule «

/\

(B) f f-Nff-CO-R

HOOG

/V

(XI)

COOH

15 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment,

avec de la poudre de cuivre en présence de quinoléine pour obtenir

O

II

les composés de formule IA où Am est NH—C—R3 et R1 est H; 20 puis à effectuer une hydrolyse basique pour obtenir les composés de formule IA où Am est NH2 et R1 est H.

On peut préparer les composés de formule IA contenant un groupement amino (Am) sur le carbone C-5 dans le noyau tétrahy-dro-2H-benzo[c]pyrrole, par au moins deux modes opératoires diffé-25 rents partant de la 4-acétamidocyclohexanone de formule II. Le premier de ces procédés est illustré dans la séquedce réactionnelle I ci-dessous:

Si

/\

I I

\/

I

Séquence réactionnelle I

(CH3)zM-CH(OCH3)2

\

/

H-CO-R II

m

♦ |-NHa

/V

I II v

NaOH

/ \"

HN-

NaCNBHs base

\

/

HCHO ou CHsCHO ou CHaCHzCHO on CH2=CH-CHO

/\

i r

/\/

HI • VI

N(R2)ì

r2x

\

/

base li

() I

=CH-N(CH3)Z

NH-CO-R"

III

\

/

glyci nate de sodium

\ / (CHaCO) zO

/\ 3

• j-NH-CO-R

A/*

i il

IV

L

CH.

/\ a;

-NCR2) :

r

Rz-rsi •

VII

644 595

4

Selon cette séquence ou schéma I, on fait réagir la 4-acétamido-cyclohexanone, préparée par le mode opératoire de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48,2065 (1970), avec l'acétal diméthyli-que du diméthylformamide pour obtenir la 2-diméthylaminométhyl-ène-4-acétamidocyclohexanone de formule III. La réaction de ce composé avec le glycinate de sodium puis une cyclisation en présence d'anhydride acétique donnent, quand R3 est un groupement méthyle, le dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole (IV). Le traitement de ce dernier composé par une base donne le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (V). Ce dernier composé peut être préférentiellement alkylé sur le groupement amino en C-5 en utilisant une opération d'alkylation réductrice, c'est-à-dire la réaction avec un aldéhyde (formaldéhyde, acét-aldéhyde, acroléine ou propionaldéhyde) en présence d'un agent réducteur qui est un hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium. Le composé dialkylé, par exemple le dl-5-di-(n-propyl)a-mino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (VI), peut également être alkylé sur l'azote du noyau pyrrole dans des conditions basiques en utilisant un halogénure d'alkyle R2X (iodure de méthyle, chlorure d'allyle, bromure d'éthyle, etc.) pour obtenir un dl-2-(alkyl en C,-C3 ou allyl)-5-amino disubstituê-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole de formule VII.

5 D'autres procédés d'alkylation des groupements amine sur le carbone C-5 peuvent être utilisés en plus du mode opératoire d'alkylation réductrice illustré ci-dessus, pour transformer le composé V en composé VI. Par exemple, l'alkylation directe avec un halogénure d'alkyle, en particulier un iodure, puis une réaction de l'amine se-îo condaire ainsi formée avec un halogénure d'acyle approprié, c'est-à-dire le chlorure d'acétyle ou le chlorure de crotyle, puis une réduction à nouveau avec un agent réducteur de type hydrure métallique, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane, fournissent un composé à groupement 5-dialkylamino. Ce dernier mode 15 opératoire se prête particulièrement bien à la préparation de groupements amino substitués de façon non symétrique sur le carbone C-5.

On dispose d'un second mode opératoire de synthèse pour préparer les composés de formule I, comme l'illustre la séquence réactionnelle II ci-dessous:

f

/*\ u

I

Séquence réactionnelle II

CH(OCzHs>3

\

/

catalyseur acide

NH-CO-Ft II

OC2H5

A

\/

! .

NH-CO-R""

/\ I NH-CO-R

CHaOCO,

CHaOCO-

/

Zn

HN-

\ HOAc -COOCH3

\

base /\

k>

HOOC-J \

HN i-COOH

NH-CO-R

poudre de Cu

\

/

quinoléine

XI

NH-CO-R"

5

644 595

S ^N-NHz

Selon la séquence réactionnelle II, on utilise la même substance de départ que dans la séquence réactionnelle I, c'est-à-dire une 4-acylaminocyclohexanone. La réaction de cette substance de départ avec l'orthoformiate d'éthyle en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, donne un énoléther, c'est-à-dire le 4-acétamido-l-éthoxycyclohexène (VIII). La réaction de ce dérivé avec le 1,2,4,5-tétrazinedicarboxylate de diméthyle [préparé selon le mode opératoire de Sauer et al., «Chem. Ber.», 98,1435 (1965)] fournit un diester de pyridazine (IX). La réduction de ce diester par le zinc dans l'acide acétique, ou dans un autre système réducteur approprié métal/acide, provoque une contraction du cycle fournissant le dl-1,3-dicarbométhoxy-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (X). L'hydrolyse sélective du diester avec une base fournit l'acide dicarboxylique correspondant (XI) qui, par décar-boxylation avec de la poudre de cuivre en présence de quinoléine, donne le dl-5-acétamido-4,5,6,7-têtrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (XIII). L'hydrolyse dans des conditions basiques du groupement acyle fournit alors l'amine libre, le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (identique au composé V de la séquence réactionnelle I). D'autres groupements protecteurs acyle peuvent être utilisés dans la substance de départ 4-acylaminocyclohexanone en plus du groupement acétyle, comprenant les groupements propio-nyle, butyryle et isobutyryle ainsi que benzoyle, dinitrobenzoyle, phénylacétyle, etc.

L'invention est en outre illustrée par les exemples de préparation suivants.

Exemple 1:

Préparation du dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole

On prépare un mélange réactionnel à partir de 15,5 g de 4-acét-amidocyclohexanone [préparée par le mode opératoire de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48, 2065 (1970)], de 80 g de l'acétal dimé-thylique du diméthylformamide, de 1,5 ml de triéthylamine et de 500 ml de benzène. On en distille le benzène en l'A h jusqu'à ce que le volume soit réduit à environ la moitié du volume initial. On ajoute 250 ml supplémentaire de benzène. On chauffe le mélange réactionnel juste en dessous du point d'ébullition du benzène pendant environ 2 h, puis on distille à nouveau jusqu'à ce que le volume soit environ la moitié de celui initialement présent (250 ml). On répète le mode opératoire précédent une fois de plus, sauf que l'on réduit le volume au tiers du volume initial (167 ml). Puis on refroidit et on filtre le mélange réactionnel. Le gâteau de flltration comprend la dl-4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclohexanone formée dans la réation précédente; poids: 6,45 g. L'évaporation du filtrat à siccité fournit un résidu dont la Chromatographie d'une solution chlorofor-mique sur 200 g de Florisil, en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes de mêthanol (0-5%) comme éluant, donne davantage de dl-4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclo-hexanone; P.F. 132-133° C (dans le benzène); 5,55 g et au total 12 g.

Analyse:

Calculé: C 62,83 H 8,63 N 13,32%

Trouvé: C 63,07 H 8,38 N 13,12%

On prépare du glycinate de potassium en faisant réagir 9 g de glycine et 6,7 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml d'éthanol anhydre. On y ajoute 22,6 g de dl-4-acétamido-2-diméthylamino-éthylènecyclohexanone et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant 13A h. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'éther et on le filtre. On ajoute le gâteau de filtration, qui pèse 28,7 g, à 400 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On met le résidu résultant en suspension dans du chloroforme et on filtre. On Chromatographie le filtrat sur 350 g de Florisil, en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole formé dans la réaction précédente, et on en chasse le solvant par évaporation. La cristallisation du résidu dans de l'éther donne le dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole purifié; P.F. 151-153° C; 17,7 g.

Analyse:

Calculé: C 65,43 H 7,32 N 12,72%

Trouvé: C 65,72 H 7,34 N 12,45%

On prépare un mélange d'hydrolyse à partir de 5,1 g de dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, de 50 g d'hydroxyde de sodium, de 50 ml d'eau et de 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux sous azote pendant environ 16 h, puis on le refroidit. On dilue le mélange refroidi avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux alcalin plusieurs fois avec du dichlorure de méthylène, on réunit les extraits de dichlorure de méthylène et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahy-dro-2H-benzol[c]pyrrole formé dans la réaction précédente. On filtre une solution chloroformique du résidu sur 105 g d'alumine (qualité II). La concentration du filtrat résultant donne 2,52 g d'un solide jaune comprenant le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role.

Exemple 2:

Préparation du dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role

A une solution de 6,7 g de 4-acétamidocyclohexanone [préparé par la méthode de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48, 2065 (1979)] dans 150 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 25 ml d'orthofor-miate d'éthyle contenant quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 h, après quoi on chasse les conti tuants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu contenant l'acétal diéthylique dans 200 ml de toluène et on chasse le toluène par distillation sous azote jusqu'à ce que la totalité de l'acétal diéthylique soit transformée en dérivé 1-éthoxycyclohexène. On refroidit la solution, on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on la sèche. L'évaporation du toluène donne un résidu comprenant le 4-acétamido-1-éthoxycyclohexène fondant à 100-102° C après recristallisation dans un mélange solvant éther/hexane; on en obtient 6,2 g.

On ajoute lentement une solution de 3 g de 4-acêtamido-l-éthoxycyclohexène dans 40 ml de dioxanne à une solution de 3,2 g d'ester 1,2,4,5-tétrazinedicarboxylique [préparé par la méthode de Sauer et al., «Chem. Ber.», 98,1435 (1965)] dans 100 ml de dioxanne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 3 d, après quoi une CCM indique une tache principale avec présence de plusieurs taches mineures. On évapore sous vide le mélange réactionnel, on dissout le résidu résultant dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 200 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une seule tache principale et on en chasse le solvant sous vide. On cristallise le résidu par trituration avec de l'éther; P.F. 137-139° C; 3,21 g. La recristalli5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 595

6

sation du résidu dans le mélange solvant éther/méthanol fournit la dl-6-acétamido-l,4-di(carbométhoxy)-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[d]-pyridazine purifiée; P.F. 143-144° C.

Analyse:

Calculé: C 54,72 H 5,58 N 13,67%

Trouvé: C 54,75 H 5,64 N 13,49%

On prépare une solution en ajoutant 2,59 g de dl-6-acétamido-l,4-di(carbométhoxy)-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[d]pyridazine à 100 ml d'acide acétique glacial. On ajoute 5 g de poudre de zinc et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 1 d. On ajoute au bout de 6 h 5 g supplémentaires de poudre de zinc.

Puis on filtre le mélange réactionnel pour enlever la poudre de zinc n'ayant pas réagi et on verse le filtrat résultant sur de la glace. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec une combinaison de solvant chloroforme/isopropanol. On sépare les extraits organiques que l'on réunit ensuite et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit le dl-5-acétamido-l,3-di(carbométhoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole formé dans la réaction précédente; 1,83 g. La recristallisation dans le méthanol fournit une substance cristalline fondant à 231-232° C.

Analyse:

Calculé: C 57,14 H 6,16 N 9,52%

Trouvé: C 57,05 H 5,99 N9,26%

On prépare un mélange réactionnel contenant 1,8 g de dl-5-acétamido-l,3-di(carbométhoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole, de 80 ml de THF et de 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ 3 h, après quoi on le refroidit et on en chasse les constituants volatils sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'eau et on acidifie la solution aqueuse par addition 5 d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. Le diacide, le dl-5-acétamido-l ,3-dicarboxy-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, formé dans l'hydrolyse précédente précipite car il est insoluble dans la couche acide et on le recueille par filtration. La recristallisation dans un mélange benzène/méthanol donne le diacide cristallin fondant à 233-îo 235° C avec décomposition.

Analyse:

Calculé: C 54,13 H 5,30 N 10,52%

Trouvé: C 53,90 H 5,37 N 10,45%

15 On chauffe à 200° C sous atmosphère d'azote un mélange réactionnel, préparé à partir de 850 mg de dl-5-acétamido-l,3-dicarboxy-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, de 50 ml de poudre de cuivre et de 25 ml de quinoléine. On note un dégagement de gaz lorsque la température approche de 150° C. On effectue un chauffage dans l'in-20 tervalle de 200-210° C pendant 10 min, après quoi on verse le mélange réactionnel sur de la glace. On extrait le mélange aqueux résultant avec du chloroforme, on sépare l'extrait chloroformique, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N, de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et enfin de l'eau. On en chasse le chloroforme 25 par évaporation sous vide, ce qui donne 0,26 g d'une huile foncée en tant que résidu. La Chromatographie sur 15 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant de 0 à 1% de méthanol comme éluant donne 40 mg de dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole. Le produit est identique au composé préparé par désacétyl-30 ation du dl-5-acétamido-2-acétyl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role de l'exemple 1.

R