DK155600B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroler og farmaceutisk acceptable salte deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroler og farmaceutisk acceptable salte deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK155600B DK155600B DK268179AA DK268179A DK155600B DK 155600 B DK155600 B DK 155600B DK 268179A A DK268179A A DK 268179AA DK 268179 A DK268179 A DK 268179A DK 155600 B DK155600 B DK 155600B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- tetrahydro
- pyrrole
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 155600B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede d,l-4,5,6,7-tetra~ hydro-2H-benzo[c]pyrroler med den i krav l's indledning anførte almene formel (I) samt farmaceutisk acceptable 5 syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig med det i krav l's kendetegnende del anførte. Opfindelsen;'.angår endvidere et mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden.
Forbindelserne med formel (I) er nyttige som dopamin-10 agonister og kan derfor blandt andet benyttes til behandling af Parkinsons sygdom, ligesom de kan anvendes som prolactin-inhibitorer.
Fra GB patentskrifterne nr. 984 517 og nr. 1 019 111 kendes aminobenzopyrrolidiner, nærmere bestemt derivater 15 og salte af 5-aminoisoindolin, som er nyttige som anal-getika, antipyretika og antipholistika. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er aminotetrahydrobenzo-pyrroler, som har en anden struktur end de fra GB patentskrifterne kendte forbindelser, og som anvendes til and-20 re formål end de kendte forbindelser, nemlig til behandling af Parkinsons sygdom og som prolactin-inhibitorer.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel (I) og af mellemproduktet med den i krav 5's kendetegnende del anførte formel (V) omfatter 25 salte, der kan dannes med ikke-toksiske uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyrling, phosphorsyrling og lignende, såvel som salte, der kan dannes med ikke-toksiske organiske syrer, såsom alifa-30 tiske mono- og dicarboxylsyrer, phenylsubstituerede al-kansyrer, hydroxyalkansyrer og hydroxyalkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og lignende. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter
2 DK 155600B
således sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfiter, bisul f i ter, ni-trater, phosphater, monohydrogenphospha-ter, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophospha-ter, chlorider, bromider, iodider, fluorider, acetater, 5 propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formia-ter, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succinater, suberater, sebacater, fumarater, maleater, mandelater, butyn-1,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, methyl-10 benzoater, dinitrobenzoater, hydroxybenzoater, methoxy-benzoater, phthalater, terephthalater, benzensulfonater, toluensulfonater, chlorbenzensulfonater, xylensulfonater, pheny1acetater, phenylpropionater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxybutyrater, glycollater, 15 malater, tartrater, methansulfonater, propansulfonater, naphthalen-l-sulfonater, naphthalen-2-sulfonater og lignende.
Syreadditionssaltene af mellemproduktet med formel (v) er ikke begrænset til sådanne salte, som kan dannes med i 20 ikke-toksiske anioner, da disse salte fortrinsvis anven- j
des til isolation og rensning af de pågældende mellem- J
produkter.
Forbindelserne med formel (I) er navngivet som 4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroler, men forbindelserne kan 25 også angives på alternative måder. Man kan f.eks. navn- j give dem som 4,5,6,7-tetrahydroisoindoler.
Tilstedeværelsen af en substituent ved C-5 i benzo[c]-pyrrol- eller isoindolringen frembringer et asymmetrisk center i disse molekyler. Forbindelserne med formel (I) 30 omfatter således to optiske isomere, der optræder som et d,l-par eller et racemat. Et sådant d,l-par med formel (I) kan opdeles i sine optiske antipoder ved hjælp af metoder, der er velkendte for fagmanden.
DK 155600 B
3
Det hidtil ukendte mellemprodukt med den almene formel (V) kan fremstilles på to måder. Man kan enten omsætte en forbindelse med formlen fi /^N-ch-n(ch3)2 (in) V 3 NH-CO-R^ 3 5 hvori R er methyl, ethyl eller n-propyl, med natrium-glycinat efterfulgt af en ringslutningsreaktion i nærværelse af eddikesyreanhydrid til opnåelse af en forbindelse, som man derefter omsætter med base til opnåelse af forbindelsen med formel (v). Eller man kan omsætte 10 en forbindelse med formlen (XI), ^^V-NH-CO-R3 HOOC-^^ip (XI) HN-!L-COoh 3 hvori R har den oven for anførte betydning, med kobberpulver i nærværelse af quinolin til opnåelse af en forbindelse, som man derefter underkaster en basisk hydro-15 lyse til opnåelse af forbindelsen med formel (v).
I det følgende vil fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formel (I) blive beskrevet nærmere, idet det også beskrives, hvorledes man kan nå frem til mellemproduktet med formel (V) ad to 20 forskellige procesveje, der begge tager udgangspunkt i 4-acetamidocyclohexanon med formel (II). Den første procesvej kan illustreres ved følgende reaktionsforløb: 4
DK 155600 B
REAKTIONSFORLØB I
fi S
/\ /\ ♦ t (CH3)i3N-CH(OCH3)s I |=CH-n(CH3)2 V y åh-co-r3 rh-co-r3 II III natrium- ^ glycinat
\J/ (CH3CO)sO
/ Y-NHe .
• 1 Na0H f j-NH-CO-CHs i / v„ 4— 1 I i i iv Y y\/
HN-· base <f j| IV
å-·
NaCNBHs HCHO, CO-R3 CHsCHO, ·
CHsCHsCHO- eller ^ CHs=CH-CHO
A /\ /\ f f-N (R) 0
i rN<R)2 I I
Λ/ yy
HN-· VI base VII
i
DK 155600B
5
Ifølge reaktionsforløb I omsættes 4-acetamido-cyclohexa-non, som er fremstillet ved en metode beskrevet af Fraser og Swingle, Can. J. Chem., 48, 2065 (1970), med dimethyl-formamid-dimethylacetal til opnåelse af 2-dimethylami.no-5 methylen-4-acetamidocyclohexanon (III). Ved at omsætte denne forbindelse med natriumglycinat efterfulgt af en ringslutningsreaktion i nærværelse af eddikesyreanhydrid opnås, når R er methyl, d,l-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cJpyrrol (IV). Ved at behandle denne 10 forbindelse med base opnås d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol (V). Denne sidste forbindelse bliver ifølge opfindelsen alkyleret på aminogruppen i C-5-stil-1ingen ved hjælp af en reduktiv alkylerings-procedure, det vil sige omsætning med et til gruppen R svarende 15 aldehyd (formaldehyd, acetaldehyd, acrolein eller pro-pionaldehyd) i nærværelse af et metalhydrid, der virker som reduktionsmiddel, eksempelvis natriumcyanoborhydrid.
Den dialkylerede forbindelse, for eksempel d,l-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol (VI) 20 kan ligeledes alkyleres på pyrrolringens nitrogen under basiske betingelser ved hjælp af et alkylhalogenid RX (methyliodid, allylchlorid, ethvlbromid eller lignende) til opnåelse af en 5-disubstitueret d,1-2-(C^-C^-alkyl eller allyl)-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]-25 pyrrol med formel (VII).
Den anden procesvej kan illustreres ved følgende reaktionsforløb:
DK 155600 B
6
REAKTIONSFORLØB II
λ r
S \ CH(OCzHs)3 I I
\/ ——> V
♦ katalytisk T
lilH-CO-R3 syre nH-CO-R3 II VI11 ' COOCHs Λ 1 y* COOCHs .·* S '»-NH-CO-R3 f '»-NH-CO-R3 i i II, OteOO^/X/ /\/ / zn T ||
CH3°C hULoch^— \/W
x ix base ^ /\ JK f '»-NH-CO-R3 f \-NH-CO-R3 1 i
I I /V
HOOC-/ Y CU~PU1V> ni—I
HN *-COOH quinolin ^ XI· base N/ X' »-NH2 A/ nl—!! ”
DK 155600B
7 !
Ifølge reaktionsforløb II anvendes samme udgangsmateriale, 4-acylamidocyclohexanon, som benyttes i reaktionsforløb I. Reaktionen imellem dette udgangsmateriale og ethylorthoformiat i nærværelse af en kataly-5 tisk virkende syre såsom p-toluensulfonsyre giver en enolether, dvs. 4-acetamido-l-ethyxycyclohexen (VIII).
Omsættes dette derivat med 1,2,4,5-tetrazin-dicarboxyl-syredimethylester (fremstillet som beskrevet af Sauer et al i Chem. Ber., 98, 1435 (1965)), opnås en pyrida-lo zin-diester (IX). Reduktion af denne diester med zink i eddikesyre eller med et andet egnet metal-syre-reduk-tionsmiddel bevirker en ringsammentrækning under dannelse af d,l-l,3“dicarbomethoxy~5-acetamido-4,5>6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol (X). En selektiv hydro-15 lyse af diesteren med base giver den tilsvarende di-carboxylsyre (XI), som efter decarboxylering med kobberpulver i nærværelse af quinolin giver d,l-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H~benzo[c]pyrrol (XIII).
Hydrolyse af acylgruppen under basiske betingelser 2o fører derefter til dannelse af den fri amin, nærmere bestemt d,l-5-amino-4,5 > 6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol, som er identisk med forbindelsen (V) i reaktionsforløb I.
I udgangsmaterialet 4-acylamidocyclohexanon kan man benytte andre acyl-beskyttende grupper end acetyl, nemlig 25 propionyl, butyryl og isobutyryl såvel som benzoyl, dinitrobenzoyl, phenylacetyl og lignende.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler, hvor eksemplerne A og B beskriver fremstillingen af mellemprodukter.
EKSEMPEL A
3o -
Fremstilling af d,l-§-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo- [cjpyrrol.
Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 15,5 g
DK 155600B
8 4-acetamidocyclohexanon (fremstillet ved metoden beskrevet af Fraser og Swingle, Can. J. Chem., 48, 2o65 (l97o)), 80 g dimethylformamid-dimethylacetal, 1,5 ml triethylamin og 500 ml benzen. I løbet af 90 min. blev benzenen 5 destilleret fra reaktionsblandingen, indtil volumenet var reduceret til omkring det halve af det oprindelige volumen. Derefter tilsattes yderligere 250 ml benzen, og reaktionsblandingen blev opvarmet, til lige under kogepunktet for benzen i omkring 2 timer, hvorefter der lo igen destilleredes, indtil volumenet var omkring det halve af det oprindelige volumen (250 ml). Den ovennævnte procedure blev gentaget med den undtagelse, at volumenet blev reduceret til en trediedel af det oprindelige volumen (167 ml). Derpå blev reaktionsblandin-15 gen afkølet og filtreret. Filterkagen bestod af d,l- 4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon, som dannedes i den oven for beskrevne reaktion.
Vægt: 6,45 g.
Inddampning af filtratet til tørhed gav en inddamp-2o ningsrest, som blev opløst i chloroform og chromato- graferet over 200 g Florisil ved anvendelse af chloroform med stigende indhold af methanol (0-5%) som eluent.
Herved opnåedes et yderligere udbytte af d,l-4-acetamido- 2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon med et smeltepunkt 25 på 132-133°C efter omkrystallisation fra benzen.
Udbytte: 5»55 g. Totalt udbytte: 12 g.
Analyse beregnet: C, 62,83; H, 8,63; N, 13,32.
Fundet: C, 63,07; H, 8,38; N, 13,12.
Kaliumglycinat fremstilledes ved at omsætte 9 g glycin 3o med 6,7 g kaliumhydroxid i 400 ml vandfri ethanol. Der tilsattes 22,6 g d,l-4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 1 3/4 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med ether 35 og filtreret. Filterkagen, som vejede 28,7 g, blev j 9
DK 155600 B
sat til 400 ml eddikesyreanhydrid, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet ved ind-5 dampning i vakuum. Inddampningsresten blev suspenderet i chloroform og filtreret. Filtratet blev chroma-tograferet over 350 g Florisil, idet der anvendtes chloroform med stigende indhold af methanol (0-2%) som eluent. De fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi lo viste sig at indeholde d,l-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol dannet i den oven for beskrevne reaktion, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra ved inddampning. Omkrystallisation af inddampningsresten fra ether gav rent d,l-2-15 acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol med smeltepunkt 151-153°C.
Udbytte: 17,7 g.
Analyse beregnet: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72.
Fundet: C, 65,72; H, 7,34; N, 12,45. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Der fremstilledes en hydrolyseblanding ud fra 5,1 g 2 d,l-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo- 3 [c]pyrrol, 50 g natriumhydroxid, 50 ml vand og 200 ml 4 ethanol. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvalings 5 temperatur under nitrogenatmosfære i omkring 16 timer, 6 hvorefter den blev afkølet; den afkølede blanding blev 7 fortyndet med vand. Den vandige, basiske blanding blev 8 ekstraheret flere gange med methylenchlorid, og de kom 9 binerede methylenchlorid-ekstrakter blev. vasket med 10 mættet vandig natriumchlorid og derefter tørret. Ind- 11 dampning af opløsningsmidlet gav en rest, der bestod af d,1-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol dannet i den oven for beskrevne reaktion. En opløsning af inddampningsresten i chloroform blev filtreret igennem
DK 155600B
10 105 g aluminiumoxid (kvalitet II). Ved koncentrering af det resulterende filtrat opnåedes 2,52 g af et gult fast stof, som bestod af d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol. Massespektrum: m/1 136. NMR-spektret af 5 pyrrolen i dentereret DMSO/CDCl^ udviser absorption ved 6,42 ppm (aromatiske protoner).
EKSEMPEL_B
Fremstilling af d,l-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cIpyrrol.
10 Til en opløsning af 6,7 g 4-acetamidocyclohexanon (fremstillet ved metoden beskrevet af Fraser og Swingle, Can.
J. Chem., 48, 2065 (1970)) i 150 ml vandfri ethanol blev sat 25 ml ethylorthoformiat, som indeholdt nogle enkelte krystaller af p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaktions-15 blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i omkring 16 timer, hvorefter de flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten, som bestod af en diethylketal, blev opløst i 200 ml toluen, og toluenen blev fjernet ved destillation under nitrogenatmos-20 fære, indtil hele mængden af diethylketal var blevet omdannet til 1-ethoxycyclohexenderivatet. Opløsningen blev afkølet, vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat og tørret. Inddampning af toluen gav en rest, som bestod af 4-acetamido-l-ethoxycyclohexen med smeltepunkt på 100-102 25 °C efter omkrystallisation fra en blanding af ether og hexan.
Udbytte: 6,2 g.
En opløsning af 3 g 4-acetamido-l-ethoxycyclohexen i 40 ml dioxan blev langsomt sat til en opløsning af 3,2 g 1,2,4,5-tetrazin-dicarboxylsyreester (fremstillet som 30 beskrevet af Sauer et al, Chem. Ber., 98, 1435 (1965)) i 100 ml dioxan. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i omkring 3 dage, hvorefter tyndt-lagschronatografi viste én betydende plet og et antal
DK 155600 BT
11 mindre betydende pletter. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i chloroform og chromatograferet over 200 g Florisil, idet der anvendtes chloroform med stigende indhold af 5 methanol (2-5^) som eluent. De fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde en enkelt betydende forbindelse, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet fra de kombinerede fraktioner i vakuum. Inddampningsresten krystalliseredes lo ved findeling med ether. Smeltepunkt: 137-139°C.
Udbytte: 3,21 g.
Omkrystallisation af inddampningsresten fra en blanding af ether og methanol gav rent d,l-6-acetamido-l,4-di-(carbomethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[d]pyridazin med 15 smeltepunkt 143-144°C.
Analyse beregnet: C, 54,72,· H, 5,58; N, 13,67.
Fundet: C, 54,75; H, 5,64; N, 13,49.
2,59 g d,l-6-acetamido-l,4-di(carbomethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[d]pyridazin opløstes i 100 ml iseddi-2o ke. Der tilsattes 5 g zinkstøv, og den resulterende blanding omrørtes ved omgivelsestemperatur i ca. 1 dag.
Efter 6 timers forløb tilsattes yderligere 5 g zinkstøv. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret til fjernelse af uomsat zinkstøv, og filtratet blev ud-25 hældt over is. Filtratet blev gjort basisk med 14 N vandig ammoniumhydroxid, og den basiske blanding blev ekstraheret flere gange med en blanding af chloroform og isopropanol. De organiske ekstrakter blev skilt fra og kombineret, og de kombinerede ekstrakter 3o blev vasket med mættet vandig natriumchlorid og derefter tørret. Inddampning af opløsningsmidlet gav d,1-5-acetamido-l,3-di(carboxymethoxy)-4,5,6,7-tetra-hydro-2H-benzo[c]pyrrol dannet i den oven for beskrevne reaktion. Udbytte: 1,83 g.
12
DK 155600 B
Omkrystallisation fra methanol gav et krystallinsk materiale, der smeltede ved 231-232°C.
Analyse beregnet: C, 57,14; H, 6,16; N, 9,52.
Fundet: C, 57,05; H, 5,99; N, 9,26.
5 Der fremstilledes en reaktionsblanding bestående af 1,8 g d,l-5-acetamido-l,3-di(carbomethoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol, 80 ml tetrahydrofuran og 20 ml 2 N vandig natriumhydroxid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling under nitro-lo genatmosfære i omkring 3 timer, hvorefter den blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev bortdampet fra reaktionsblandingen i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i 25 ml vand, og den vandige opløsning blev gjort sur ved tilsætning af 1 N saltsyre. Ved 15 hydrolysen dannedes en disyre, nærmere bestemt d,l-5-acetamido-1,3-dicarboxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo-[cjpyrrol, som var uopløselig i den sure fase. Den fældede derfor ud og blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation fra en blanding af benzen og metha-2o nol gav den krystallinske disyre, som smeltede ved 233-235°C under dekomponering. udbytte: 1,1 g (66%). :
Analyse beregnet: C, 54,13; H, 5,30; N, 10,52.
Fundet: C, 53,90; H, 5,37; N, 10,45. 1 2 3 4 5 6
En reaktionsblanding bestående af 850 mg d,l-5-acet- 2 amido-1,3-dicarboxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol, 3 50 mg kobberpulver og 25 ml quinolin blev opvarmet til 200 °C under nitrogenatmosfære. Da temperaturen nær 4 mede sig 150 °C, var der tydelig gasudvikling. Der 5 6 opvarmedes til 200-210°C i yderligere 15 min., hvoref- j ter reaktionsblandingen blev udhældt over is. Den ! résuiterende vandige blanding blev ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakterne blev skilt fra og vasket med 0,1 N saltsyre, 10% vandig natriumhy-
DK 155600B
13 droxid og til sidst vand. Chloroformen blev fjernet fra blandingen ved inddampning i vakuum, hvilket gav 0,26 g af en mørk olie. Denne blev chromatograferet over 15 g Florisil ved anvendelse af chloroform indeholdende fra 5 0 til 1% methanol som eluent. Herved opnåedes 40 mg d,l-5-acetamido-4,5,6,7,-tetrahydro-2H-benzo[cIpyrrol. Produktet var identisk med en forbindelse, der blev fremstillet ved deacetylering af d,l-5-acetamido-2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol fra første afsnit 10 af eksempel A. Et NMR-spektrum af pyrrolen i dentereret DMSO/CDCl^ viste signaler ved 6,5 ppm (aromatiske protoner), ved 1,95' ppm og ved 1,3 ppm.
SLUTPRODUKTER
EKSEMPEL_1 15 Fremstilling af d,l-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol.
2,52 g d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol, fremstillet i eksempel A, blev opløst i 100 ml methanol, hvorefter der blev tilsat 1,2 g natriumcyanoborhydrid og 20 6 ml acetaldehyd. Reaktionsblandingen blev omrørt ved om givelsestemperatur under nitrogenatmosfære i omkring 16 timer, hvorefter den blev fortyndet med vandig natriumhy-drogencarbonat. Den vandige fase blev ekstraheret med chloroform, og chloroformfasen blev skilt fra og vasket 25 med mættet vandig natriumchlorid. Derefter blev chloro-formopløsningen tørret, og opløsningsmidlet fjernet derfra ved inddampning. Inddamningsresten blev genopløst i chloroform, og chloroformopløsningen blev chromatografe-ret over 35 g Florisil, idet der anvendtes chloroform 30 med stigende indhold af methanol (2-4%) som eluent. Ved at kombinere de fraktioner, der ved tyndtlagschromato-grafi viste sig at indeholde et materiale, der var for-
DK 155600B
14 skelligt fra udgangsmaterialet, opnåedes 1,84 g af et fast stof, som påny blev chromatograferet over Florisil.
De fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde d,l-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-5 benzo[c]pyrrol, blev kombineret, og ved inddampning af opløsningsmidlet fra de kombinerede fraktioner i vakuum opnåedes en inddampningsrest, der vejede 0,66 g.
Denne inddampningsrest blev opløst i ether og behandlet med et overskud af en opløsning af maleinsyre i lo ether. Det herved dannede d,l-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol-maleat blev omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ether, hvorved der opnåedes et rent produkt med smeltepunkt 81-83°C.
Udbytte: 385 mg.
15 Analyse beregnet: C, 62,32; H, 7,84; N, 9,08.
Fundet: C, 62,37; H, 7,57; N, 8,94.
EKSEMPEL_2
Fremstilling af d,l-5-di-n—propylamino-4,5,6,7-tetra-hydro-2H-benzo[c Jpyrrol. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure og 2 benytte propionaldehyd i stedet for acetaldehyd frem 3 stilledes d,l-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H- 4 benzo[c]pyrrol-maleat. Efter omkrystallisation fra en 5 blanding af isopropanol og ether var produktets smelte- 6 punkt 134-136°C.
7
Analyse beregnet: C, 64,26; H, 8,39; N, 8,33.
8
Fundet: C, 64,32; H, 8,68; N, 8,17.
9 EKSEMPEL_3 10
Fremstilling af d,l-2-methyl-5-di-n-propylamino- 11 4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol.
DK 155600B
15 2 millimol (680 mg) d,l-5--di(n-propyl)-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol blev opløst i 75 ml di-methylacetamid (DMA). Der tilsattes 10 millimol (1,1 g) kalium-tert.-butoxid, og den resulterende blanding blev 5 omrørt i 20 min. i en nitrogenatmosfære. Derefter tilsattes dråbevis en opløsning af 2,1 millimol methyl-iodid (0,13 ml) i 5 ml DMA. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 0,13 ml lo methyliodid. Den herved fremkomne blanding blev omrørt i yderligere 3,5 timer. Reaktionsblandingen blev derefter fortyndet med vand, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatfasen blev skilt fra og vasket med vand efterfulgt af mættet 15 vandig natriumchlorid. Derefter blev ethylacetatfasen tørret, og ethylacetatet blev fjernet derfra ved ind-dampning. En etheropløsning af den resulterende ind-dampningsrest blev chromatograferet over 35 g Florisil ved brug af ether som eluent. De fraktioner, der ved 2o tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde d,l-2- methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo- [c]pyrrol, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Ved EMR-spektroskopi af den herved opnåede inddampningsrest viste det sig, at den 25 fremstillede forbindelse var d,l-2-methyl-5-di-n- propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c jpyrrol.
Som tegn på, at forbindelserne med formel (I) er anvendelige ved behandling af Parkinson's syndrom, har man eftervist, at forbindelserne fremkalder drejende 3o adfærd hos rotter, når disse underkastes en test, ved hvilken de læderes med 6-hydroxydopamin. I denne test anvendes nigro-neostriatal-læderede rotter ifølge den metode, der er beskrevet af Ungerstedt og Arbuthnott,
DK 155600B
16
Brain Res, 24, 485 (1970). En forbindelse, der har do-pamin-agonistisk virkning ved indsprøjtning, får rotterne til at dreje i cirkler modsat den side, hvor de er læderede. Efter en latent periode, som varierer 5 fra forbindelse til forbindelse, tælles antallet af omdrejninger i en periode på 15 min. Forbindelserne opløses i vand, og den vandige opløsning indsprøjtes i rotten ad intraperitoneal vej i et dosisniveau på 1 mg/kg. Forbindelsen d,l-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-10 tetrahydro-2H-benzo[c jpyrrol-maleat bevirkede et gennemsnit på 34 omdrejninger pr. rotte, idet en trediedel af rotterne udviste drejende adfærd ved denne test.
Forbindelserne med formel (I) er ligeledes anvendelige som prolactin-inhibitorer, og som sådan kan de anvendes 15 ved behandling af utilstrækkelig mælkedannelse, f.eks. ved diegivning, og til behandling af galactorrhée. Forbindelserne kan anvendes ved behandling af sygdomme, hvor det er ønskeligt at reducere prolactin-niveauet hos pattedyr, hvilket fremgår af, at forbindelserne 2o med formel (i) ved følgende forsøg har vist sig at have prolactin-inhiberende virkning:
Voksne hanrotter af Sprague-Dawley-stammen, som vejede omkring 200 g, blev anbragt i et luftkonditioneret rum med kontrolleret belysning (lys fra kl. 6 - 20) og fik 25 foder og vand ad libitum. Der anvendtes hanrotter, fordi disse udviser et mere ensartet og reproducerbart prolac-tin-niveau end hunrotterne og følgelig giver mere pålidelige forsøgsresultater. Hver rotte modtog en intraperitoneal injektion på 2,0 mg reserpin i en vandig suspen-30 sion 18 timer før indgivelsen af isoindolen. Formålet med indgivelsen af reserpin var at holde prolactin-niveauet ensartet højt. Forbindelserne, der skulle afprøves, blev opløst i vand og· injiceret intraperitonealt i doser fra 5 mg/kg ned til 50^ug/kg. Hver forbindelse
DK 155600B
17 blev indgivet i det pågældende dosisniveau til en gruppe på 10 rotter, og en kontrolgruppe på 10 intakte hanrotter modtog en ækvivalent mængde opløsningsmiddel. En time efter behandlingen blev alle rotterne dræbt ved 5 halshugning, og der blev udtaget serumprøver på ISO^ul, som blev analyseret for prolactinindhold. Forskellen i-mellem prolactinniveauet hos be behandlede rotter og prolactinniveauet hos kontrolrotterne divideret med prolactinniveauet hos kontrolrotterne gav den procentvise 10 inhibering af prolactinudskillelsen, som kunne tilskri ves forbindelserne med formel (I). Disse procentvise in-hiberinger er anført i den efterfølgende tabel 1. Kolonne 1 i tabellen angiver forbindelsens navn, og kolonnerne 2-4 angiver den procentvise prolactininhibering på 15 det givne dosisniveau.
TABEL_1
Procent inhibering af prolactin på et givet dosisniveau
Forbindelse: 5 mg/kg 500 pg/kg 50 jug/kg d,1-5-di-(n-propyl)- amino-4,5,6,7-tetra- qi ?n d0 hydro-2H-benzo[c]pyr- y rol-maleat d,l-5-diethylamino- 4,5>6>7-tetrahydro- 2H-benzo[c]pyrrol- ^ ^ maleat
Ved anvendelse af forbindelserne med formel (I) til in-25 hibering af prolactinudskillelse, til behandling af Parkinson's sygdom eller til andre farmakologiske formål anvendes en farmaceutisk virksom forbindelse
DK 155600B
18 med formel (I) eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre, og forbindelsen indgives til patienter, der lider af Parkinson’s syndrom eller behøver en sænkning af deres prolactinniveau. Forbindelsen indgives 5 i en mængde, der er effektiv til at begrænse nogle af symptomerne ved Parkinson's syndrom eller til at reducere et forhøjet prolactinniveau. Fortrinsvis indgives forbindelserne oralt. Hvis der benyttes parenteral indgivelse, foretages injektionen fortrinsvis ad subcutan lo vej, idet der anvendes en egnet farmaceutisk formulering. Andre metoder til parenteral indgivelse, f.eks. intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs indgivelse, er lige så virksomme. Specielt anvender man ved den intravenøse eller intramuskulære indgivelse et 15 vandopløseligt, farmaceutisk acceptabelt salt. Til oral indgivelse kan man desuden blande en farmaceutisk aktiv forbindelse med formel (I), enten i form af den fri base eller i form af et salt deraf, med velkendte farmaceutiske excipienser og fylde blandingen på tomme 2o teleskop-gelatinekapsler eller presse blandingen til tabletter. Doseringen ved oral indgivelse er på mellem 0,01 og 10 mg/kg legemsvægt, og doseringen ved parenteral indgivelse er på mellem 0,0025 og 2,5 mg/kg legemsvægt. Intraperitoneale på 10 til 30 mg/kg af forbin-25 delsen d,l-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H- benzo[c]pyrrol-maleat til mus bevirkede ingen dødelighed, men doseringer på 100 til 300 mg/kg viste sig at være dødbringende. På dosisniveauet 30 mg/kg kunne visse toksiske bivirkninger observeres.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroler med den almene formel ^/XpH(R)2 /V 1 «'-I-ϋ 1 2 2 hvori R er H eller R , og R og R uafhængigt af hinanden 5 er allyl, methyl, ethyl eller n-propyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol med formlen ·, / ^j-NHa /V* V hT-ϋ 10 med et til gruppen R svarende aldehyd og derefter reducerer med et metalhydrid til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori R"*" er H, hvilken forbindelse derefter eventuelt omsættes med et alkylhalogenid og en base til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori R^· er 2
15 R , hvorefter den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 1 Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af d,l-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyr-rol, kendetegnet ved, at man omsætter d,l-5- 20 amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol med acetalde-hyd og natriumcyanoborhydrid. DK 155600B
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af d,l-5~di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo- [c]pyrrol, kendetegnet ved, at man omsætter d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c jpyrrol med 5 propionaldehyd og natriumcyanoborhydrid.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 till fremstilling af d,1-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol, kendetegnet ved, at man omsætter d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyr~ 10 rol med propionaldehyd og natriumcyanoborhydrid efter fulgt af en omsætning med methyliodid.
5. Mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved,' at det har f οποί 5 len / \m2 . / V*
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506379A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
| US506379 | 1979-01-22 | ||
| US06/020,560 US4235776A (en) | 1979-03-15 | 1979-03-15 | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles |
| US2056079 | 1979-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK268179A DK268179A (da) | 1980-07-23 |
| DK155600B true DK155600B (da) | 1989-04-24 |
| DK155600C DK155600C (da) | 1989-10-16 |
Family
ID=26673874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK268179A DK155600C (da) | 1979-01-22 | 1979-06-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroler og farmaceutisk acceptable salte deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014792B1 (da) |
| AR (1) | AR227134A1 (da) |
| AT (1) | AT360516B (da) |
| AU (1) | AU525367B2 (da) |
| BE (1) | BE877329A (da) |
| BG (2) | BG34761A3 (da) |
| CA (1) | CA1105473A (da) |
| CH (2) | CH643244A5 (da) |
| DD (2) | DD150745A5 (da) |
| DE (1) | DE2964139D1 (da) |
| DK (1) | DK155600C (da) |
| EG (1) | EG14069A (da) |
| ES (2) | ES482083A1 (da) |
| FI (1) | FI792045A (da) |
| FR (2) | FR2446817A1 (da) |
| GB (2) | GB2040914B (da) |
| GR (1) | GR72398B (da) |
| IE (1) | IE48648B1 (da) |
| IL (1) | IL57664A (da) |
| LU (1) | LU81438A1 (da) |
| NZ (1) | NZ190831A (da) |
| PH (1) | PH18288A (da) |
| PL (1) | PL122798B1 (da) |
| PT (1) | PT69826A (da) |
| RO (1) | RO77806A (da) |
| ZA (1) | ZA793242B (da) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB984517A (en) * | 1963-05-15 | 1965-02-24 | Dresden Arzneimittel | New derivatives of 5-amino-isoindoline |
| GB1019111A (en) * | 1962-12-04 | 1966-02-02 | Arnzneimittelwerk Dresden Veb | Salts of 5-amino-isoindoline |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3396M (fr) * | 1963-07-30 | 1965-06-28 | Dresden Arzneimittel | Dérivés n-acylés de la 5-amino-isoindoline et de leurs sels. |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268179A patent/DK155600C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 IL IL57664A patent/IL57664A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA330,566A patent/CA1105473A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NZ NZ190831A patent/NZ190831A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69826A patent/PT69826A/pt unknown
- 1979-06-27 RO RO7997974A patent/RO77806A/ro unknown
- 1979-06-27 PH PH22696A patent/PH18288A/en unknown
- 1979-06-27 LU LU81438A patent/LU81438A1/xx unknown
- 1979-06-27 AU AU48442/79A patent/AU525367B2/en not_active Ceased
- 1979-06-27 EG EG383/79A patent/EG14069A/xx active
- 1979-06-27 FR FR7916573A patent/FR2446817A1/fr active Granted
- 1979-06-28 BG BG7944129A patent/BG34761A3/xx unknown
- 1979-06-28 DE DE7979301248T patent/DE2964139D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 AT AT452779A patent/AT360516B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 FI FI792045A patent/FI792045A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-28 EP EP79301248A patent/EP0014792B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922528A patent/GB2040914B/en not_active Expired
- 1979-06-28 GR GR59463A patent/GR72398B/el unknown
- 1979-06-28 CH CH605779A patent/CH643244A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 BE BE1/9438A patent/BE877329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 BG BG7945095A patent/BG34762A3/xx unknown
- 1979-06-29 PL PL1979216718A patent/PL122798B1/pl unknown
- 1979-06-29 ES ES482083A patent/ES482083A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 DD DD79220466A patent/DD150745A5/de unknown
- 1979-06-29 ZA ZA793242A patent/ZA793242B/xx unknown
- 1979-06-29 AR AR277115A patent/AR227134A1/es active
- 1979-06-29 DD DD79213988A patent/DD144666A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE1208/79A patent/IE48648B1/en unknown
- 1979-11-06 FR FR7927313A patent/FR2446818A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-28 ES ES490079A patent/ES8104224A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-07 GB GB08213212A patent/GB2121029B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-27 CH CH351683A patent/CH644595A5/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1019111A (en) * | 1962-12-04 | 1966-02-02 | Arnzneimittelwerk Dresden Veb | Salts of 5-amino-isoindoline |
| GB984517A (en) * | 1963-05-15 | 1965-02-24 | Dresden Arzneimittel | New derivatives of 5-amino-isoindoline |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2598216C (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| NO174506B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
| US4591458A (en) | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives | |
| TW201619155A (zh) | 製備（４ｓ）－４－（４－氰基－２－甲氧基苯基）－５－乙氧基－２，８－二甲基－１，４－二氫－１，６－萘啶－３－羧醯胺之方法及其純化用於作為醫藥活性成分 | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| IE42216B1 (en) | Benzomorphane derivatives | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| KR900005278B1 (ko) | 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4925867A (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof | |
| JP2003525227A (ja) | ４−ピリジル−および２，４−ピリミジニル−置換ピロール誘導体および薬学におけるそれらの利用法 | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| DK155600B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroler og farmaceutisk acceptable salte deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| HU182937B (en) | Process for producing new benzodiazepine derivatives | |
| DK141875B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af normorphinonderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| SE446003B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat | |
| HU185329B (en) | Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
| CN112062763B (zh) | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 | |
| HU193276B (en) | Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole | |
| EP3763718A1 (en) | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, and methods for preparing and using same | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |