PL120920B1 - Method for manufacturing complex of morpholine with cellulose derivativesjulozy - Google Patents

Description

*** URZAD PATENTOWY PRL Patent dodatkowy do patentu nr Zgloszono: 04.05.79 (P. 215396) Pierwszenstwo Zgloszenie ogloszono: 01.12.80 Opis patentowy opublikowano: 30.11.1983 Int. Cl. A61K 31/715 C08B 15/00 CZY .LlNIA Twórcywynalazku: Alfons Kubis, Roman Witek, Andrzej Nespiak Eugeniusz Baran, Serafin Krupa Uprawniony z patentu: Akademia Medyczna, Wroclaw (Polska) Sposób wytwarzania kompleksu morfoliny z pochodnymi celulozy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu morfoliny z pochodnymi celu¬ lozy o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, karboksymetylowa lub hydroksymetylowa. Kompleks ten wykazuje dzialanie grzybostatyczne na grzyby chorobotwórcze wywolujace schorzenia skóry, blon sluzowych, przewodu pokarmowego, oddechowego i zewnetrznych dróg rodnych.Znanym srodkiem grzybobójczym w dermatologii jest Mycochlorin skladajacy sie z 1% wag. pentachlorofenolu, 5% wag. kwasu undecylenowego, 5% wag. kwasu propionowego, 3% wag. kwasu salicylowego i spirytusu 85%. Preparat ten przyrzadza sie przez rozpuszczenie wymienio¬ nych substancji w spirytusie i zmieszanie.Efekt leczniczy uzyskuje sie po naniesieniu preparatu na skóre, przy czym po odparowaniu spirytusu nastepuje wzrost stezenia skladników, które dzialaja na skóre keratolitycznie. Leczenie tym preparatem prowadzi zawsze do uszkodzen warstwy naskórka. Wraz ze zluszczajacym sie naskórkiem usuwane sa grzyby chorobotwórcze.Innym znanym srodkiem stosowanym do leczenia grzybic skóry, blon sluzowych, przewodu pokarmowego lub zewnetrznych dróg rodnychjest mieszanina antybiotyków tetraenowych wytwa¬ rzanych przez Streptomyces nourosi — znana pod nazwa nystatyny, stosowanej pod postacia zasypki, drazetek lub globulek. Nystatyna jest antybiotykiem i ma dzialanie grzybostatyczne. Z powodu slabej rozpuszczalnosci nie wchlania sie zprzewodu pokarmowego, wobec czego dzialanie jej sprowadza sie do dzialania miejscowego, co ogranicza jej zakres stosowania. Poza tym, jak kazdy antybiotyk, nystatyna ma ograniczona skutecznosc dzialania ze wzgledu na powstawanie szczepów opornych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu morfoliny z pochodnymi celu¬ lozy o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, karboksylowa, lub hydroksymetylowa. Istota wynalazku polega natym,zemetyloceluloze, karbo- ksymetyloceluloze lub hydroksymetyloceluloze zawiesza sie najpierw w wodzie, a nastepnie miesza bez dopuszczenia do absorpcji powietrza, po czym do tak wytworzonego zelu dodaje sie morfoline i utrzymuje zel w temperaturze okolo 18°C, przy ciaglym mieszaniu, az do wytworzenia mieszaniny homogennej. Korzystne efekty terapeutyczne, bez szkodliwych dzialan ubocznych, uzyskuje sie stosujac 0,1-5% wag. pochodnych celulozy i 5 do 30% wag. morfoliny.2 120920 Morfolina stosowana byla dotychczas w syntezie chemicznej np. tworzyw sztucznych, lakie¬ rów, mydel, srodków leczniczych i kosmetycznych jako srodek pomocniczy, przede wszystkimjako emulgator z kwasami tluszczowymi. Podczas badan nad grzybami chorobotwórczymi nieoczeki¬ wanie okazalo sie ze morfolina wykazuje aktywnosc fungistatyczna i fungicydna.W polaczeniu z pochodnymi celulozy poddanymi hydratacji tworzy zwiazek kompleksowy na zasadzie wiazan wodorowych. Kompleks ten charakteryzuje sie szczególnie dobra przyswajalnosc ia w stosunku do grzybów. Uwalnianie morfoliny z tak otrzymanego kompleksu przebiega z szybkoscia okreslona zgodnie z procesem kinetycznym pierwszego rzedu. Dzieki temu dzialanie leku w miejscu jego zastosowania jest ciagle, a wchlanianie morfoliny przebiega z okreslona szybkoscia, co zapobiega ewentualnemu dzialaniu drazniacemu. Czynnikiem sterujacym szybkos¬ cia uwalniania-mprfoliny z kompleksu jest jego stala trwalosc. Wprowadzenie kompleksu na skóre ldbvblony'sluzowe powoduje korzystne dzialanie terapeutyczne w schorzeniach wywolanych ; grzybami chorobotwórczymi, zmniejszanie sie obszarów zaatakowanych procesem chorobowym, az do-calkowitego wyleczenia, przy równoczesnym calkowitym braku dzialania drazniacego, keratoljtycznegoji toksycznego w stosunku do organizmów ludzkich i zwierzecych.Dzialanie grzybostatyczne igrzybobójcze kompleksu wytwarzanego sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazane zostalo w testach biologicznych w badaniach in vitro i in vivo. Kompleks ten w badaniach in vitro wykazuje aktywnosc fungistatyczna i fungicydna przeciw grzybom z rodzajów Candida, Geotrichum, Rhodotorula, Trichophyton, Epidermophyton, Nicrosporum, Aspergilus.W badaniach in vivo kompleks ten pod postacia masci okazal sie np. skuteczny w doswiadczalnej grzybicy skóry u swinek morskich. Nie obserwowano przy tym drazniacego dzialania na skóre zdrowa i chora. Zastosowana masc z kompleksem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku do leczenia grzybicy strzygajacej powierzchownej i glebokiej skóry gladkiej u ludzi powoduje w krótkim czasie znikanie grzybów z ogniska chorobowego i pelne wyleczenie. Podobne dzialanie uzyskuje sie w grzybicach blon sluzowych, przewodu pokarmowego oddechowego i zewnetrznych dróg rodnych. Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w pieciu przykladach wykonania.Przyklad I. 3g metylocelulozy miesza sie z 87 g wody i otrzymuje sie zawiesine metylocelu- lozy w wodzie, która nastepnie schladza sie do temperatury 6-8°C i uzyskuje w tej temperaturze specznienie wskutek zachodzacej hydratacji grup polarnych. Powstaly zel o niejednorodnej konsy¬ stencji miesza sie mieszadlem magnetycznym w naczyniu zwezajacym sie ku górze, przestrzegajac aby nie nastepowala absorpcja powietrza. Mieszanie prowadzi sie az do uzyskania zelu ojednorod¬ nej lepkosci. Tak uzyskany zel o jednorodnej konsystencji ogrzewa sie do temperatury 18-20°C, a nastepnie dodaje do niego 10 g morfoliny i miesza mieszadlem magnetycznym w takim samym naczyniu, ciagle zwracajac uwage na to, aby nie nastapila absorpcja powietrza. Mieszanie przerywa sie w momencie uzyskania homogennego roztworu morfoliny w zelu z metyloceluloza. Tak otrzymany kompleks stosuje sie bezposrednio na skóre, dopochowo i doodbytniczo.Przyklad II. Ig hydroksymetylocelulozy miesza sie z 84 g wody celem otrzymania zawie¬ siny hydroksymetylocelulozy w wodzie. Mieszanine ogrzewa sie do temp. 40-45°C. W tych warun¬ kach nastepuje hydratacja grup polarnych hydroksymetylocelulozy i powstaje zel o konsystencji niejednorodnej. Otrzymany zel miesza sie mieszadlem magnetycznym w ten sposób, aby nie nastepowala absorpcja powietrza. Mieszanie ma na celu otrzymanie zelu o jednolitej lepkosci. Tak otrzymany zel o jednorodnej konstrukcji ochladza sie do temperatury 18-20°C a nastepnie dodaje do niego 15 g morfoliny i miesza w taki sposób jak uprzednio. W czasie mieszania powstaje kompleks morfoliny z hydroksymetyloceluloza. Mieszanie przerywa sie w momencie otrzymania homogennego kompleksu. Kompleks ten w postaci zelu stosuje sie doustnie w okreslonych daw¬ kach lub jako wlew do odbytniczy i w ilosci okreslonej dawka morfoliny.Przyklad III. 0,25 g karboksymetylocelulozy miesza sie z 94,75 g wody i otrzymuje sie zawiesine karboksymetylocelulozy w wodzie, która nastepnie ogrzewa sie do 28-30°C. Zachodzi wtedy hydratacja grup polarnych karboksymetylocelulozy. W wyniku hydratacji powstaje zel o niejednorodnej konsystencji który sie miesza mieszadlem magnetycznym, az do uzyskania zelu o jednolitej lepkosci. Mieszanie nalezy prowadzic tak, aby nie pozostala absorpcja powietrza — najlepiej w naczyniu zwezajacym sie ku górze, a nastepnie zel sie ochladza do temp. 18-20°C. Do tak otrzymanego zelu dodaje sie 10 g morfoliny i miesza mieszadlem magnetycznym w taki sposób,120920 3 aby nie nastepowala absorpcja powietrza. Mieszanie przerywa sie po uzyskaniu homogennego kompleksu morfoliny z karboksymetyloceluloza. Otrzymany kompleks stosuje sie do inhalacji przy leczeniu grzybic górnych dróg oddechowych.Przy klad IV. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie kompleks z 4gmetylocelulozy, 66 g wody i 30 g morfoliny. Otrzymany zel emulguje sie w obecnosci emulgatora np. 1% lonoliny z lipofilowymi podstawami masciowymi, jak np. wazelina biala, wazelina zólta, smalec wieprzowy itp. Otrzymana masc natluszczajaca stosuje sie do leczenia grzybic skóry.PrzykladV. Postepujacjak w przykladzie II wytwarza sie kompleks z 5ghydroksymetylo- celulozy, 65 g wody i 30 g morfoliny. Uzyskany zel poddaje sie granulacji ze skrobia lub sacharoza, suszy i tabletkuje. Otrzymane tabletki w dobranych dawkach stosuje sie do podawania doustnego przy leczeniu grzybic przewodu pokarmowgo.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompleksu morfoliny z pochodnymi celulozy o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, karboksymetylowa, lub hydroksymetylowa, znamienny tym, ze metyloceluloze, karboksymetyloceluloze lub hydroksyme- tyloceluloze zawiesza sie najpierw w wodzie, a nastepnie miesza bez dopuszczenia do absorpcji powietrza, po czym do tak wytworzonego zelu dodaje sie morfoline i utrzymuje zel w temperaturze okolo 18°C, przy ciaglym mieszaniu, az do wytworzenia mieszaniny homogennej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 5-30% wag. morfoliny i 0,1-5% wag. pochodnych celulozy.CHr0-R 0 H Gdzie: R -CM* - CH2. - COONa - CHL- OH PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompleksu morfoliny z pochodnymi celulozy o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, karboksymetylowa, lub hydroksymetylowa, znamienny tym, ze metyloceluloze, karboksymetyloceluloze lub hydroksyme- tyloceluloze zawiesza sie najpierw w wodzie, a nastepnie miesza bez dopuszczenia do absorpcji powietrza, po czym do tak wytworzonego zelu dodaje sie morfoline i utrzymuje zel w temperaturze okolo 18°C, przy ciaglym mieszaniu, az do wytworzenia mieszaniny homogennej.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 5-30% wag. morfoliny i 0,1-5% wag. pochodnych celulozy. CHr0-R 0 H Gdzie: R -CM* - CH2. - COONa - CHL- OH PL