Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu monowego, wykazuja¬ cych czynnosc przeciwbakteryjna w stosunku do pewnych organizmów Gram-dodatnich i Gram- -ujemnych, zwlaszcza Haemophillis influenzae i Neisseria gonorrhoeae oraz wysoka czynnosc prze- ciwmykoplazmatyczna. Powyzsze zwiazki nadaja sie do stosowania w leczeniu zapalenia oskrzeli i chorób wenerycznych u ludzi.Rzezaczke od wielu lat leczy sie rutynowo anty¬ biotykami penicylinowymi. Jednakze pewne szczepy gonokoków sa mniej wrazliwe na penicyliny, a stopien takiej odpornosci stale wzarsta, co wymaga zwiekszania stosowanych dawek antybiotyków.Ponadto przedstawiono doniesienia o wystepowaniu szczepów wytwarzajacych penicylinaze i w zwia¬ zku z tym wysoce odpornych na penicyline. W British Medical Journal (1976) na stronie 963 stwierdza sie, ze „obecnie perspektywy leczenia rzezaczki radykalnie pogorszyly sie gdyz stwier¬ dzono istnienie szczepów calkowicie odpornych, zawdzieczajacych swa odpornosc wytwarzaniu pe- nicylinazy, enzymu niszczacego penicyline, znaj¬ dowanego u wielu innych bakterii.Obecnie stwierdzono, ze pewna klasa zwiazków wykazuje wysoka czynnosc w stosunku do wielu organizmów, w tym N.gonorrhoeae, a poniewaz zwiazki te nie sa pokrewne antybiotykom typu j3-laktymowego (tj, penicylinom i cefalosporynom), nie ulegaja one dzialaniu penicylinazy. 25 30 2 Kwas pseudomonowy, zwiazek o wzorze 1, jest w brytyjskim opisie patentowym nr. 1395 907 o- pisany jako zwiazek, wykazujacy czynnosc prze¬ ciwbakteryjna. Obecnie stwierdzono, ze uklad kar- boksyallilowy kwasu pseudomonowego mozna es¬ tryfikowac innymi rodnikami, uzyskujac pochod¬ ne estrowe, które równiez wykazuja czynnosc przeciwbakteryjna.Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu mo-' nowego o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe benzylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, w której ugrupowanie alkoksykarbonylowe zawiera 1—6 atomów wegla, a ugrupowanie alkilowe 1—10 a- tomów wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalko- ksykarbonylowa, w której ugrupowanie karbony- lowe zawiera 1—6 atomów wegla, a podstawnik grupy fenylowej znajduje sie w pozycji para, gru¬ pe pirydylowa, kumarylowa, grupe a-alkoksykar- bonylobenzylowa, w której ugrupowanie karbony- lowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe alkoksy- karbonylocykloheksylowa, w której ugrupowanie karbonylowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksykarbonyloaJke- nylowa, w której ugrupowanie karbonylowe za¬ wiera 1—6 atomów wegla, grupe 1-karbamoilo- metylowa lub 2,3-epoksypropylowa, polega na tyrn, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego reaktywna estrowa pochodna poddaje sie reakcji z alkoholem BOH lub 117 109117109 jego reaktywna estrowa pochodna, w którym R ma wyzej podane znaczenie.W stosowanym w sposobie wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 3 grupy hydroksylowe mozna chronic przez reakcje z czynnikiem sililujacym, po czym grupy sililowe, chroniace grupy hydroksy¬ lowe, nalezy usunac w slabo kwasnym srodowisku.Nizej podano dane biologiczne, uzyskane po przebadaniu dzialania zwiazku o wzorze 2 w po¬ równaniu z danymi uzyskanymi dla kwasu pseu- domonowego.Surowice wiazace: ester etylowy i ester mety¬ lowy kwasu monowego wiaze ludzka surowice proteinowa Jfcyikajar30%, podczas gdy kwas pseu- do^mpnpwy w 95°/g."W zwiazku z tak wysokim stop¬ niem wiazania, aktywnosc antybakteryjna kwasu pseudomonowego jest w obecnosci surowicy w 10 15 sposób znaczacy obnizona, natomiast nie ma to wplywu na aktywnosc estru etylowego i metylo¬ wego kwasu monowego, jak to przedstawiono w tablicy 1.Poziom we krwi: poziom we krwi estrów etylo¬ wego i metylowego kwasu monowego oraz kwasu pseudomonowego badano u gryzoni, psów, malp amerykanskich i swin. W wiekszosci przypadków ester etylowy i metylowy kwasu monowego po¬ woduje, ze ich poziom we krwi jest wyzszy i dluzej sie utrzymuje niz w przypadku kwasu mo¬ nowego. U myszy, z powodu gwaltownej deakty- wacji metabolizmu nie stwierdzono zadnego po¬ ziomu kwasu pseudomonowego przy podawaniu doustnym. Poziom we krwi trzech zwiazków, po ich doustnym zastosowaniu u myszy podano w tablicy 2, a u malp w tablicy 3.Tablical Stopien wiazania z surowica ludzka i wplyw surowicy na aktywnosc dla estru etylowego i metylowego kwasu monowego oraz kwasu pseudomonowego Zwiazek ester etylowy kwasu monowego ester metylowy kwasu monowego kwas pseudomonowy % wiaza¬ nia z su¬ rowica ludzka 30 30 95 Aktywnosc I\kIwU S. aureus Oxford 0 | 50 0,5 1,0 0,12 0,5 * 1,0 1,0 w obecnosci 0% lub 5% S. aureus Russell 0 50 0,5 2,5 0,25 0,5 2,5 5,0 surowicy ludzkiej Str. pyogenes CN 10 0 1,0 5,0 0,05 50 2,5 10 0,5 Tablica 2 Poziom we krwi u myszy po zastosowaniu doustnym w ilosci 50 mg/kg Zwiazek ester etylowy kwasu monowego ester metylowy kwasu monowego kwas pseudomonowy* 5 7,1 10,4 — Stezenie w [xg/m] 10 20 4,8 9,3 <0,5 3,2 8,8 <0,5 w minutach 30 2,2 5,3 <0,5 i po zastosowaniu 60 1,2 2,5 <0,5 120 <0,4 <0,6 <0,5 240 -0,4 <0,6 <0,5 | * poziom nie wykrywalny Tablica 3 Poziom we krwi u malp amerykanskich po zastosowaniu doustnym w ilosci 50 mg/kg Zwiazek ester etylowy kwasu monowego ester metylowy kwasu monowego kwas pseudomonowy Stezenie w ^g/ml w minutach po zastosowaniu 10 36,5 15 I 30 20,4 31,0 13,7 19,5 21,8 7,2 60 12,2 14,1 1,8 120 4,0 9,8 0,1 240 0,3 1,6 360 <0,8 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku an- tybiotyczne zwiazki mozna formowac do stosowa¬ nia w medycynie lub weterynarii jakimkolwiek dogodnym sposobem, analogicznym do sposobów formowania innych antybiotyków. Kompozycje far¬ maceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 2 lacznie z farmaceutycznym nosnikiem lub wypelniaczem.Kompozycje mozna formowac do podawania ja¬ kakolwiek droga, zaleznie od leczonej choroby.Kompozycje moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, granulek, drazetek, lub preparatów cie¬ klych, jak doustne lub sterylne, pozajelitowe roz¬ twory lub zawiesiny.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego moga zawierac dawki jednostkowe skladnika czyn¬ nego oraz konwencjonalne wypelniacze, jak czyn¬ niki wiazace, np. syrop, gume arabska, zelatyne, sorbit, tragant lub poliwinylopirolidon, laktoze, sacharoze, skrobie kukurydziana, fosforan wapnia lub glicyne, czynniki smarne, np. stearynian mag¬ nezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionke, czynniki dezintegrujace, jak skrobia ziemniaczana lub dopuszczalne czynniki zwilzajace, jak laurylo- siarczan sodu. Tabletki moga byc powlekane spo¬ sobami znanymi w praktyce farmaceutycznej. Ciek¬ le preparaty doustne moga miec postac np. wod¬ nych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub produktu suchego, przed uzyciem rozpuszczonego w wodzie lub innym od¬ powiednim nosniku. Takie ciekle preparaty moga zawierac konwencjonalne dodatki, jak czynniki za- wiesinotwórcze, np. sorbit, syrop, metyloceluloze, syrop glukozowy, zelatyne, hydrosyetyloceluloze, karboksymetyloceluloze, zel stearynianu glinu lub uwodornione oleje jadalne, gume arabska, nosniki niewodne (które moga obejmowac oleje jadalne), np. olej migdalowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry oleiste jak gliceryny, glikolu propylenowego lub alkoholu etylowego, srodki koserwujace, np. ester metylowy lub propylowy kwasu p-hydroksy- benzoesowego lub kwas sorbowy i, jezeli to jest pozadane, konwencjolne czynniki zapachowe lub barwiace.Czopki beda zawierac konwencjonalne podsta¬ wy czopków, jak maslo kakaowe lub inne glicery¬ dy.Do stosowania pozajelitowego sporzada sie ciekle dawki jednostkowe zwiazku czynnego i sterylnego nosnika, korzystnie wody. Zaleznie od nosnika i stezenia, zwiazek moze byc w nosniku zawieszony lub rozpuszczony. Przy sporzadzaniu roztworów zwiazek mozna rozpuscic w wodzie i sterylizowac przez saczenie, przed rozlaniem do odpowiednich fiolek lub ampulek i zamknieciem.Korzystnie, w nosniku mozna rozpuscic takie do¬ datki, jak czynniki znieczulajace miejscowo, srod¬ ki konserwujace i bufory. Dla zwiekszenia trwa¬ losci, po rozlaniu do ampulek kompozycje mozna liofilizowac. Ampulke z suchym, liofilizowanym proszkiem * zatapia sie, a przed uzyciem preparat ponownie rozpuszcza w wodzie. Pozajelitowe za¬ wiesiny sporzadza sie w zasadniczo taki sam spo¬ sób, z tym, ze zwiazek zawiesza sie w nosniku, a nie rozpuszcza, a sterylizacji nie mozna dokony¬ wac przez saczenie. Zwiazek mozna sterylizowac przez wystawienie na dzialanie tlenku etylenu, przed zawieszeniem go w sterylnym nosniku. Ko¬ rzystnie, dla ulatwienia równomiernego rozprowa¬ dzenia zwiazku, do kompozycji dodaje sie srodka 5 powierzchniowo czynnego lub zwilzajacego.Kompozycje moga zawierac, zaleznie od sposobu podawania, 0,1—99, korzystnie 10—60% wagowych skladnika czynnego. W przypadku kompozycji za¬ wierajacych dawki jednostkowe, ilosc skladnika \, czynnego wynosi korzystnie 50—500 mg. Dawki sto¬ sowane w leczeniu doroslych ludzi wynosza ko¬ rzystnie 100—3000 mg dziennie, np. 1500 mg dzien¬ nie, zaleznie od drogi i czestotliwosci podawania.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przy- 15 kladami.Przyklad I. Ester metylowy kwasu. 3-/3R,4R- -dwuhydroksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S- -metyloheksylo/-2,3,5,6,-czterowodoropiran-2S- -ylo/2-metylopropen-lE-karboksylowego-l (ester 20 metylowy kwasu monowego).W suchym dwumetyloformamidzie z 5 kroplami szesciometylotrójmidu kwasu fosforowego rozpu¬ szcza sie 1,12 g soli sodowej kwasu monowego.Dodaje sie 5ml jodku metylu i calosc miesza w 25 ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Pozostalosc po odparowaniu mieszaniny do sucha, pod zmniej¬ szonym cisnieniem, poddaje sie rozdzialowi miedzy octan etylu i wode. Warstwe organiczna przemy¬ wa sie roztworem wodoroweglanu sodu i solanka, jo suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do oleju (0,63 g). Olej rozpuszcza sie w eterze, z któ¬ rego krystalizuje ester metylowy kwasu monowego (0,4 g, 50%) o temperaturze topnienia 124^125°C.Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowego .15 kwasu monowego. W 7,5 ml N,N-dwumetylofur- mamidu z dodatkiem 7 kropli szesciometylotrój- amidu kwasu fosforowego rozpuszcza sie 0,80 g soli sodowej kwasu monowego. Z kolei dodaje sie 1 ml jodku etylu i w ciagu 24 godzin miesza 40 w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu do sucha pozostaly olej rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór przemywa wodoroweglanem sodu i so¬ lanka, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do oleju, który przy staniu krystalizuje. Produkt 45 odsacza sie i przemywa eterem (0,55 g, 68%). Pro¬ dukt topnieje w 96—97°C.Przyklad III. Wytwarzanie estru metoksykar- bonylometylowego kwasu 3-/3R,4R-dwuhydroksy- -5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S-metyloheksylo/- 50 -2,3,5,6,-czterowodoropiran-2S-ylo/-2- -metylopropeno-lE-karboksylowego (ester metoksy- karbonylometylowy kwasu monowego). 1,098 g (3,0 mM) soli sodowej kwasu 3-/3R,4R- -dwuhydroksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S- 55 -metyloheksylo/-2,3,5,6,czterowodopiran-2S- -ylo/-2-metylopropeno-lE-karboksylowego rozpusz¬ cza sie w 15 ml suchego dwumetyloformamidu z 15 kroplami szesciometylotr6jamidu kawsu fosfo¬ rowego. Dodaje sie 0,918 g (6,0 mM) bromooctanu 60 metylu i miesza calosc -w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy octan etylu a nasycony roz¬ twór wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna 65 przemywa sie solanka i suszy nad bezwodnym117109 siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod zmniej- . szonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,983 g oleju barwy zóltej, który oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemionko¬ wym (typ 80, BOg). 5 Elucja metanolem w chloroformie daje czysty ester metoksykarbonylometylowy kwasu monowego (w chromatografii cienkowarstwowe] i wysoko¬ cisnieniowej chromatografii cisnieniowej) w po¬ staci bezbarwnego oleju, z którego przy rozciera- n rliu z suchym eterem dwuetylowym uzyskuje sie 0,580 g (46,5*/o) ciala stalego barwy bialej, o tem¬ peraturze topnienia 89—91°C (znaleziono: C 57,47, H ?,S5*/», wartosci obliczone dla C20H82O9: C 57,68, H 7,74%). [a] D» -8,22°/c 1%, CHCy, XnWEtOH/ i5 225 nm /13800/, ymWCHBrs/ 3450, 1745, 1723 i 1645 cttK b n ICDCIJ 6,80 /1H, s, -CH-C/, 4,57, /2H, s, C02CH2C(y, 3,70 /s, CO^CH,/, 2,18 /3H, s, C/CHj/^C/, 1,19 /3H, d, J-6, 7Hz, CH14/, 0,90 /3H, d, J=6, 7H2, CHS-17/. 5 C /CDCy 169,0 20 163,6; 159,7, 116,2, f4,8, 71,3, 70,4, 68,8, 65,4, 61,3, 60,0, 55,5, 52,2, 42,8, 39,5, 31,6, 20,8, 19,4, 12,6, m/e 227, 1318/35W, 125, /12^/a, 227-C5H10Cy, 111/70^/i/, 69/100*/o/, brak M+.Przyklad IV. Wytwarzanie estru 4-metoksy- 25 karbonylobutylówego kwasu 3-/3R,4R-dwuhydro- ksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S-metylo- heksyló/-2,3,5,6,-czterowodoropiran-2S-ylo/-2- -metylopropeno-lE-karboksylowego-l (ester 4- metoksykarbonylobutylowy kwasu monowego). 30 0,50 g (1,366 mM) soli sodowej kwasu 3-/3R,4R- -dwuhydroksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S- -metyldtieksylo/-2,3,5,6-ezterowodoropiran-2S-ylo/- -2-metyloprOpeno-lfi-karboksylowego-l rozpuszcza sie w 15 ml suchego dwumetyloformamidu i po 33 dodaniu 0,533 g (2,732 mM) estru metylowego kwasu 5-bromowalerianowego i 15 kropli szesciometylo- trOjamidu kwasu fosforowego miesza calosc w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Pod Zmniejszonym cisnieniem Odpedza sie rozpuszczal- a nik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy oc¬ tan etylu a nasycony roztwór wodorotlenku sodu.Organiczny roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymu- r? jac olej barwy jasnozóltej, który przy staniu czesciowo zestala sie (0,810 g). Produkt oczyszcza sie Chromatografia kolumnowa na zelu krzemion¬ kowym (typ 60, 30 g).Elucja 5% metanolem w chloroformie daje czys- 50 ty ester 4-metoksykarbonylobutylowy kwasu mo¬ nowego (w chromatografii cienkowarstwowej i w wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej) w postaci bezwodnego oleju, który przy rozcieraniu z eterem dwuetylowym przechodzi w cialo stale 55 barwy bialej (0,377 g, 60Vo). Temperatura topnie¬ nia 95—WCC (octan etylu) eter naftowy 40—60)./Znaleziono! C 60,16, H 8,31*/o, wartosci obliczone dla CjAA: C 60.25, H 8,35Vo/. ta]D»^3,88% lVo, CHC1,/. v mWKfcr/ 8460, 1735, 1710 i 1640 cm-*. 6 co M /CBCy 5,7S /1H, s, CH-C/, 3,64 /3H, s, C02Ciy, 2,18 /SH, s, C/CHS/«=C, 1,20 /8H, d, J-7,6Hz, -CHCM3/, 0,92 /3H, d, J«*7,6Hz, ~CHCH,/. 6 C /CKty 173,9, 166,7, 157,7, 117,3, 74,*, HO, 70,3, 68,9, 65,4, 68,2, 61,1, 55,6, 51,5, 42,8, 39,6, 33,5, 65 31,6, 28,1, 21,5, 20,7, 19,1, 12,6. m/e 440 /0,8%, M+ -H2CV, 356 /0,9*/o -C5H10O2/, 327 /0,8°/o, -0/CH2/ /4C02CH3/,. 309/2%, 327-H20/, 227 /35°/»/, 214 /5%/, 209 /5%/, 125 /10%/, 115 /100%/, 111 /43%/.Przyklad V. Wytwarzanie estru 10-metoksy- karbonylodecylowego kwasu 3-/3R,4R-dwuhydro- ksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S-metylohek- sylo/-2,3,5,6-czterowodoropiran-2S-ylo/-2-metylo- propenó-lE-karboksylowego-1 (ester 10-metoksykar- bonylodecylówy kwasu monowego). 0,750 g (2,05 mM) soli sodowej kwasu 3-/3R,4R- -dwuhydroksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S- -metyloheksylo/-2,3,5,6-czterowodoropiran-2S-ylo/- -2-metylopropeno-lE-karboksylowego-l/ rozpuszcza sie w 25 ml suchego dwumetyloformamidu i w ciagu 18 godzin miesza z 1,145 g/4,10 mM/ estru metylowego kwasu 11-bromoundekanowego i 25 kroplami szesciometylotrójamidu kwasu fosforowe¬ go. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi mie¬ dzy Octan etylu a nasycony roztwór wodoroweg¬ lanu sodu.Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i odpedze¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie olej barwy jasnozóltej, który przy staniu czesciowo krystalizuje (1,84 g). Chromato¬ grafia kolumnowa na zelu krzemionkowym (typ 60, 75 g), elucja 5°/» metanolem w chloroformie, daje czysty (wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa i chromatografia cienkowarstwowa) es¬ ter 10-metoksykarbonylodecylowy kwasu monowego w postaci bezbarwnego oleju.Rozcieranie suchym eterem daje cialo stale bar¬ wy bialej /0,619 g, 56%/ o temperaturze topnienia 75—76°C /octan etylu/heksan/. /Znaleziono: C 64,23, H 9,47%, wartosci obliczone dla CMH50O9: C 64,18, H 9,29°/«/. [«]d» -748° 7c U°/t, CHCy A. m«/EtOH/ nm/ e 13400/, v m«/CHBr2/ 3450, 1739, 1710 i 1645 (cm-i. 5 H /CDCle/ 5,70 /1H, s, 6Hz, CHCHS. 8 C /CDC13 174,4, 166,8, 156,6, 117,7, 74,9, 70,4, 69,1, 65,9, 61,3, 55,6, 51,4, 42,8. 39,5, 117,7, 34,1, 32,7, 29,2, 28,7, 26,0, 25,0, 20,8, 19,1, 12,7, m/e 524 /1,5%, M+-H20/, 440 /%/, CjH^Oj/, 327 /5°/e, M+-O/CHa/10CO2CHa/, 309 92%, 327-MfO/, 298 /22%/ H2C: C/CH,/ 0^002/0^^0080^+/, 227 /lOOW, 209 /15°/« 227^/, brak M+.Przyklad VI. Ester fenylowy kwasu mono¬ wego.Do prawie klarownego roztworu 344 mg kwasu monowego w 10 ml chlorku metylenu, 1 ml czte- rowodorofuranu i 10 mg trójetyloaminy z 1 krop¬ la pirydyny, dodaje sie w temperaturze -10 do 15°C 136 mg chloromrówczanu izobutylu. Calosc miesza sie w ciagu 0,5 godziny w okolo -10°C, do¬ daje 188 mg fenolu i doprowadza mieszanine re¬ akcyjna do temperatury pokojowej. Roztwór od¬ parowuje sie do sucha, a nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w ukladzie octan eytu/woda. Po oddzieleniu warstwy organicznej, przemyciu jej woda (pH 10,5, dwukrotnie) i solanka i odparo¬ waniu po wysuszeniu, otrzymuje sie olej. Powyz- czy produkt poddaje sie chromatografii na zelu117109 9 krzemionkowym (20 g), eluujac gradientem me¬ tanol/chloroform 2tyo do 56/o.Frakcje zawierajace czysty ester fenolowy kwa¬ su monowego (chromatografia cienkowarstwowa i wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa) laczy sie i odparowuje do oleju (260 mg, 62%). [a]D» -15,1° /c 1,0 CHCy, X m«/EtOH/ 227 Iz 14100/ nm, v iWCHCls/ 3400 /szeroki, grupy OH/, 1730 /sze¬ roki, grupy C=O/, 1645 i 910 cm-1, o H /CDC1S/ 6,9-7,5 /5H, m, Ph/, /1H, s, CH=C/, 2,67, /2H, m, wzór 4/, 2,18 /3H, s, C/CH,/=C/, 0,88 /3H, d, J= -8Hz, CH-CHj/. 5 C/CDCV 164,9, 160,4, 150,6, 129,3 /dwa sygnaly/, 125,0, 121,7, /dwa sygnaly/, 116.5, 74^, 71,2, 68,9, 65,4, 61,3, 55,6, 43,1, 42,8, 39,6, 31,6, 20,8, 19,4, 12,7.Przyklad VII. Ester p-metoksykarbonylofe- nylowy kwasu monowego.Do roztworu 244 mg kwasu monowego i 101 mg ti ójetyloaminy w 15 ml czterowodorofuranu, u- trzymywanego w temperaturze -0 do -15°C, dodaje sie 136 mg chloromrówczanu izobutylu. Calosc miesza sie w ciagu 0,5 godziny w okolo -10°C, dodaje roztwór $i0 mg p-hydroksybenzoesanu me¬ tylu^ *w^l inl^czterowodorofuranu i kontynuuje mieszanie w 'ciagu godziny w 0°C i w ciagu go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu i odparowaniu otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór przemywa- wodo¬ roweglanem sodu i solanka i suszy nad siarcza¬ nem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie olej, który poddaje sie chromatografii na zelu krze¬ mionkowym (20 g), eluujac gradiantem metanol/ /chloroform 0—5*/o.Frakcje zawierajace czysty produkt (w chroma¬ tografii cienkowarstwowej i wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej) laczy sie i odparowuje od oleju (325 nm. 69»/o), [ X max/EtOH/ 241 nm /20763/, v nWCHCy 3400 /sze¬ roki/, 1720, /szeroki/, 1282 i 1110 cm-\ 8 H /CDCy, 7,97 /2H, d, J=9Hz, wzór 5/, 7,11 /2H, d, J=9Hz, wzór 6/, 5,92 /1H, s, CH=C/, 3,85 /3H, s, OCiy, 2,23 /3H, s, C1CH8/=C/, 1,18 /3H,d, J=6Hz, CHCH,/, 0,88 /3H, d, J=6Hz, CHCH/ fi C /CDCy, 166,6, 164,2 161.6, 154,5, 131,1, /dwa sygnaly/, 127,3, 121,8 /dwa sygnaly/, 116, 74,8, 71,2, 68,9, 65,5, 61,2, 55,7, 52,2 43,2, 42,8, 39,7, 31,6, 20,7, 19,5 i 12,7.Przyklad VIII. Ester 3-pirydylowy kwasu monowego.Roztwór 172 mg kwasu monowego w 10 ml czterowodorofuranu i 69 1 trójetyloaminy zadaje sie w temperaturze -10 do -15°C 65 g chloromrów¬ czanu izobutylu i 1 kropla pirydyny, miesza w ciagu godziny okolo -10°C i z kolei roztwór 95 mg 3-hydroksypirydyny w 1 ml czterowodoro- furanu i 140 ml trójtyloaminy. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 0°C i w ciagu godziny w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowuje do oleju, który rozpuszcza sie w ukladzie octan etylu/woda, a warstwe organiczna przemywa wo¬ dorotlenkiem sodu i solanka. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie olej, który poddaje sie chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (10 g), eluujac gradientem metanol/chloroform 0 do 5°/o.Frakcje zawierajace czysty produkt (w chroma¬ tografii cienkowarstwowej i w wysokocisnienio- 10 wej chromatografii cieczowej) laczy sie i odparo¬ wuje do oleju (83 mg, 39»/o). [ci]d» -18,8° /c 1,0, CHC13/. X max/EtOH/ 231 nm Iz 1300/, /1H, m, pi- rydyl 6-H/, 3400 /szeroki/, 1642 i 1120 cm-1, 8/CDCy 5 8,35 /1H, s, pirydyl 2-H/, 5,94 /1H, s, CH^C/, 2,23 /3H, s, C1CHS/=C/, 1,18 /3H, d, CHCH,/, 0,90 /3H, d, CHCH8/, 164,1, 162,2 147,6, 146,3, 143,5, 129,7 124,0, 115,8, 74,8, 71,3, 70,4, 71,3, 70,4, 68,9, 65,5, 61,3, 55,6, 43,3, 42,9, 39,8, 31,6, 20,8, 19,6 i 12,7. 10 Przyklad IX. Ester 4-kumarylowy kwasu mo¬ nowego.Do roztworu 172 mg kwasu monowego i 69 jU trójetyloaminy w 8 ml czterowodorofuranu dodaje sie w -10°C 65^1 chloromrówczanu izobutylu i 15 krople pirydyny. Po uplywie 0,5 godziny w -5 do -10°C dodaje sie do roztworu 162 mg 4-hydro- ksykumaryny w 2 ml czterowodorofuranu i 140 fil trójetyloaminy i miesza calosc w ciagu godziny w 0°C i w ciagu dalszej godziny miesza w tem- 20 peraturze pokojowej. Z kolei mieszanine odpa¬ rowuje sie do sucha, pozostalosc poddaje rozdzia¬ lowi miedzy octan etylu i wode, a warstwe orga¬ niczna przemywa wodoroweglanem sodu i solanka.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór ^ odparowuje sie do oleju, który poddaje sie chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (10 g), eluujac gradientem-w^tanol/choroform 2—5*/».Frakcje zabierajace czysty produkt (w chroma¬ tografii cienkowsfrst^owej) laczy sie i odparowuje 30 do oleju (130 mg, 53»/»). {<*]d* 13,0° /c 1,0, CHCy. v mflx3400 /szeroki, grupy OH/, 1755, 1720, /grupy C=0/ i 1620 cm-1. 6 H /CDCy 7-7,7 /4H, m, C8H47, 6,45 /1H, s, COCH=/, 6,00 /1H, s, CH=C/, 2,27 73H,s, CHa-C=C/, 1,18 /3H,d,CH,-CH/, 0,90 u /3H, d, CHs-CH/. 8 C /CDCy 165,4, 162,2, 161,6, 159, 153,6, 132,7, 124,4 123,1, 116,9, 116,2, 115,8, 114,9, 104,4, 74,ff, 71,4, 70,3, 68,8, 65,6, 61,3, 55,6, 43,5, 42,8, 39,8, 31,6, 20,8, 19,9, 20,7.P r z y k l a d X. Ester aB»S-metoksykarbonylo- 40 benzylowy kwasu monowego.Do roztworu 311 mg (0,85 mM) soli sodowej kwasu monowego w 10 ml suchego dwumetylo- formamidu, zawierajacego 10 kropli szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego dodaje sie 890 mg 45 (1,70 mM) estru metylowego kwasu a-bromofeny- lowegooctowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 23 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie do sucha, a pozostaly olej rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa 50 sie roztworem wodoroweglanu sodu i solanka, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymujac 710 mg oleju, który poddaje sie chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (typ 60, 28 g), 55 eluujac gradientem metanol/chloroform 0—#•/•.Otrzymuje sie 310 mg (7Z*/*) estru aR,S-metoksy- karbonylobenzylowego kwasu monowego w postaci piany barwy bialej (produkt czysty w chromato¬ grafii cienkowarstwowej i wysokocisnieniowej 60 chromatografii cieczowej). [ X max/EtOH/ 223 nm Iz 18300/. v m«/CHCy 3400, 2950, 1750, 1720, 1640, 1500, 1450, 1430 cm-1, b H /CDCy 7,3 /5H, m, wzór 7/, 5,88 /1H, s, CH/, 5,84 /1H, s, CH=C/, 3,63 /3H, s, COjCH,/, 2,19, /3H, s, 65 C/CH3/=C/, 1,18, /3H, d, CH, -14/ i 0,88 /3H, d,V 11 CH3 -17/. 8 C /CDC13/ 169,9, 165,6, 159,8, 129,1, 128,8, 127,7, 116,4, 74,9, 73,9, 71,4, 70,3, 68,9 i 68,7, 65,4, 61,3, 55,5 i 55,3, 52,6, 42,8, 42,7, 39,5, 31,6, 20,8, 19,6, 19,3, 12,7. m/e 492 /M+/, 227 /3°/o/, 197 /100%/. /znaleziono: M=492, 2436/, wartosc obliczona dla C26H30O9: 492,2360/.Przyklad XI. Ester kwasu monowego.Do roztworu 183 mg soli sodowej kwasu mono¬ wego (0,5 mM) w 5 ml suchego dwumetyloforma- midu, zawierajacego 5 kropli szesciometylotrójami- du kwasu fosforowego dodaje sie 167 mg ImM) 2-bromopropionianu metylu, a roztwór miesza w Ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a po¬ zostaly olej rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu, so¬ lanka, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac 181 mg oleju, który pod¬ daje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (typ 60, 12 g).Elucja gradientem metanol/chloroform 0—6% da¬ je 150 mg (70%) esteru l-R,S-metoksykarbonylo- etylowego kwasu monowego w postaci oleju (jedno¬ rodnego w chromatografii cienkowarstwowej i w wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej). [ajD20 -11,6° /c 1,0 CHCy. \ max/EtOH/ 224 nm /e 3600/. v iWCDCl3/ 3400, 2950, 1750, 1640, 1450, 1415 cm-1. 6H/CDCy 5,78 /1H, s, CH=C/, 5,05 /1H, q, -CH/ 3,68 /3H, s, C02CHs/, 2,16 /3H, s, C/CH3/=C/, 1,56 /3H, d, c-CH3/, 1,19 /3H, d, CH3 -14/ i 0,90 /3H, d, CH3 -17/. 8 C /CDCy 171,9, 165,7 /rozszczepiony/, 159,0, 116,7, 75,0, 71,3 70,5 i 70,3, 69,0 i 68,9, 68,0, 65,5, 61.3, 55,5 /rozszczepiony/, 52,2, 43,1 i 42,8, 39,6 i 39.4, 31,7 i 37,5, 21,0 i 20,9, 10,5 i 19,3, 17,1 i 16,9 i 12,6. m/e 430. /M+<1%/, 227 /42%/, 111 /100%/.Znaleziono: M=430,2179. ' Przyklad XII. Wytwarzanie esteru 5-metoksy- karbonylopentylowego kwasu 3-/3R,4R-dwuhydro- ksy-5S-/2S,3S-epoksy-5S-hydroksy-4S-metylohek- sylo/-2,3,5,6-czterowodoropiran-2S-ylo/2-2metylo- propeno-lE-karboksylowego-1 (ester 5-metoksykar- bonylopentylowy kwasu monowego) 0,8 g (2,19 mM) soli sodowej kwasu 3-/3Ri4R-dwuhydroksy-5S-/2S,- 3S-epóksy-5S-hydroksy-4S-metyloheksylo/-2,3,5,6- -czterowodoropiran-2S-ylo/-2-metylopropeno-lE- -karboksylowego rozpuszcza sie w 15 ml suchego dwumetyloformamidu i w ciagu 18 godzin miesza w temperaturze pokojowej z 1,7 g (8,13 mM) estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego i 15 krop¬ lami szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozupsz- czalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy octan etylu s nasycony roztwór wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i odpedzeniu pod zmniejszoirym cisnieniem rozpuszczalnika o- trzymuje sie 1,72 g oleju barwy jasnozóltej, który oczyszcza sie w drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowTym (35 g, typ 60).Elucja 5% metanolem w chloroformie daje czys¬ ty (w chromatografii cienkowarstwowej i w wy¬ sokocisnieniowej chromatografii cieczowej) ester 12 5-metoksykarbonylopentylowy kwasu monowego w postaci bezbarwnego oleju, z którego po roz¬ tarciu z esterem dwuetylowym uzyskuje sie 0,250 g (24%) ciala stalego barwy bialej o temperaturze 5 topnienia 59—61°C (znaleziono: C 60,87, H 8,37%, wartosci obliczone dla C24H40O9: C 61,00, H 8,53%). [a]D2°-8,94° /s 1%, CHC18/. LWEtOH/ 222 nm /e 1420/. VrWKBr/ 3480, 1740, 1645 cm-*. 8 H /CDCy 5,69 /1H, s, CH=C/, 3,61 /3H, s, COaCHj/, 2,17/ 3H, io s, C/CH3/=C/, 1,20, /3H, d, J=7,OHz, CH3-14/ 0,91 /3H, d, J=6, OHz, CH3-17/, 8C /CDCy 174,1, 166,8, 157,0, 117,5, 74,9, 71,2, 70,3, 68,9, 65,4, 61,2, 55,6, 51.6, 42,8, 39,6, 33,9, 31,6, 28,4, 25,6, 24,6, 20,7 19,1, i 12,7. m/e 454,2610 /0,6%, M+-H20, wartosc iv obliczona dla C24H?808 454,2567/, 227 /42%/, 129 /50%/, 111 /61%/.Przyklad XIII. Ester lR,S-metoksykarbonylo- -lR,S-cykloheksylometylowy kwasu monowego. 0,8 g (2,19 mM) soli sodowej kwasu monowego 20 rozpuszcza sie w 15 ml suchego dwumetyloforma¬ midu z dodatkiem 15 kropli szesciometyjotrójami¬ du kwasu fosforowego. Dodaje sie 1,91 g (8,13 mM) 2-bromo-2-cykloheksylooctanu metylu i calosc mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 64 godzin.:- Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy cctan etylu a nasycony roztwór wodoroweglanu rodu. Warstwe organiczna przemywa sie solanka i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po 30 ocpadzeniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie olej barwy zóltej, który oczyszcza sie w drodze chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym (typ 60, 17 g).Elucja 5% metanolem w chloroformie daje czys- -? ty ester lR,S-metoksykarbonylo-lR,S-cyklohekylo- metylowy kwasu monowego (w chromatografii cienkowarstwowej i w wysokocisnieniowej chroma¬ tografii cieczowej) w postaci piany barwy bialej (0,175 g, 16%). [a]D2°-6,2°./c 1%, CHCy. Xm«/EtOH/ 40 224 nm /£ 13800/. VmWKBr/ 3440, 1745, 1720, 1645 cm-i. 8 H /CDCy 5,80 /1H, s, CH=C/, 4,79 /1H, d, J=4,OHz, C02CH/, 3,69 /3H, s, C02CH3/, 2,18 /3H, s, C/CHS/=C, 1,20 /3H, d, J=6, OHz, CH* -14/, 0,90 /3H, d, J=7, OHz, CH3-17/, 8 C /CDCy 170,8, 45 166,1, 158,8, 116,8, 76,1, 75,1, 71,4, 70,5, 69,1 i 68,8, 65,5, 61,3, 55,6 i 55,4, 51,9, i 51,8, 43,1, 42,9 i 42,8, 39.7, 29,1, 28,1 26,0, 20,9, 19,6, i 19,3, 12,7 i 12,6. m/e 254, 1626 (2,5%, C14H2204, wartosc obliczona: 254,1518/, 227,128 /16%, C12H1904, wartosc obliczo- 50 na: 227,1283/, 95 /85%/, 90 /100%/.Przyklad XIV.Ester n-oktalowy kwasu mono¬ wego.W 5 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 183 mg soli sodowej kwasu monowego, a do roz- 55 tworu dodaje kolejno 1 krople szasciometylotrój- amidu kwasu fosforowego, 75 mg jodku sodu i 0,2 ml n-bromooctanu. Roztwór miesza sie w cia¬ gu 1 dnia i odparowuje do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w ukladzie octanu etylu/woda. War- 60 stwe organiczna przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu i solanka. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór odparowuje sie do oleju, który poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (10 g), eluujac gradientem me- 3j tanol/chloroform 0—5%. Frakcje zawierajace czys-117109 13 14 ty produkt (w chromatografii csienkowarstwowej) laczy sie i odparowuje do oleju (130 mg, 57%). [a]D20 -10,2 /c 1,0, CHC13/. Vmax/CHC13/ 3400 /szeroki, grupy OH/, 1703 /C=0/, 1645 i 1150 cm-1. 8 H /CDCl/3 5,68 /IH, s, CH=C/, 4,02 /2H, t, COH2CH2/, 2,16 /3H, s, CH3CH=C/, 0,90, /3H, d, CH3CH/, 8C Przyklad XV. Ester n-butylowy kwasu mo- nowego. 183 mg soli sodowej kwasu monowego rozpusz¬ cza sie w 5 ml dwumetyloformamidu, do roztworu dodaje 1 krople szesciometylotrójamidu kwasu fos¬ forowego, zadaje go 1 ml n-jodobutanu i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w ukladzie octan etylu/woda, a warstwe organiczna przemywa wodoroweglanem sodu i solanka. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór od¬ parowuje sie do oleju, który poddaje sie chroma¬ tografii na 10 g zelu krzemionkowego, eluujac gradientem metanol/chloroform 0—5%.Frakcje zawierajace czysty produkt chroma¬ tografii cienkowarstwowej) laczy sie i odparowuje, otrzymujac 124 mg oleju (62%). [ CHC18/, vm«3400 /szeroki, grupy OH/, 1708 /C=0/, 1650 i 1155 cm-i. 8 H /CDCl/8 5,69, /IH, s, CH=C/, 4,03 /2H/t, OCHs/CHa/g/, 2,16 /3H, s, CH8C=C/, 1,19 /3H, d, CH8-CH/, 0,92 /5H,m, CH^/CH i CH8/ /CHs/a/. 8C /CDC1,/ 1670, 156,7, 117,7, 74,4, 71,3, 70,3, 69,0, 65,4, 63,6, 61,3, 55,6, 42,9 /dwa sygnaly/, 39.5, 31,6, 30,8, 20,8, 19,2, 19,1, 13,7, 12,7.Przyklad XV. Ester 2-propenylowy kwasu monowego. 300 mg (0,82 mM) soli sodowej kwasu monowego rozpuszcza sie w 10 ml suchego dwumetyloforma¬ midu i w ciagu 3 dni, w temperaturze pokojowej miesza z 0,199 g (1,64 mM) bromku allilu i 10 krop¬ lami szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy octan etylu i nasycony roztwór wodoro¬ weglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie solanka i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Po odsaczeniu i odpedzeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,349 g oleju barwy zóltej, który oczyszcza sie w drodze chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym (typ 60, 14 g).Elucja 5% metanolem w chloroformie daje czys¬ ty ester 2-propenylowy kwasu monowego w pos¬ taci bezbarwnego oleju (220 g, 70%). [ajD^-ll^0 /c 1%, CHC18/. XnWEtOH/ 223 nm /e 13800/. Yim /nujol/ 3400, 1710, 1645 cm-*. 8H /CDC18/ 5,6-6,1 /2H, m, protony -CH=C/, 5,05-5,5 /2H, m, C=CH2/, 4,54 /2H, d, J=5, 5Hz, C02CH2/, 2,18 /3H, s, CH3C=C9, 1,19 /3H, d, J=6,5Hz, CHg-14/, 0,91 /3H, d, J=7,OHz, CH3-17/. 8 C /CDCl*/ 166,3, 157,6, 132,6, 118,0, 117,2, 74,9, 71,3, 70,3, 68,9, 65,4, 64,5,61,3, 55.6, 42,8, 39,5, 31,6, 20,8, 19,3 i 12,7.Przyklad XVII. Sól sodowa estru 1-karboksy- metylowego kwasu monowego. 0,225 g (0,54 mM) estru 1-metoksykarbonylo- metylowego kwasu monowego rozpuszcza sie w 22,5 ml metanolu i 22,5 ml buforu wodorotlenek sodu/wodoroweglan sodu o pH 10. Roztwór miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym doprowadza do pH 9 i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza metanol. Wodny roztwór prze¬ mywa sie octanem metylu, w celu usuniecia ma¬ terialu wyjsciowego. Wodny roztwór zalewa sie 5 octanem etylu i IN kwasem solnym doprowadza do pH 3,0. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, przesacza i odpedza rozpu¬ szczalnik, otrzymujac 0,170 g bezbarwnego oleju.Powyzszy olej rozpuszcza sie w wodzie, przez do¬ prowadzenie 0,1 N roztworem wodorotlenku sodu do pH 7,0.Liofilizacja daje sól sodowa estru 1-karboksy- rnetylowego kwasu monowego w postaci ciala stalego barwy bialej (0,150 g 65%). [cx]d20-18,8o /c 1%, CH3OH/. Xmax 222 nm /e 11600/. vm«/KBr/ 3420, 1720, 1620 cm-i. 8 H /GDCy 5,90 /IH, s, -CH=C/, 4,47 /2H, s, COa-CHg-COj/, 2,15 /3H, s, C/CH3/=/, 1,20 /3H, d, J=6, OHz, CH8-14/, 0,93 /3H, d, J=7, OHz, CH3-17/. 8 C /CDC18/ 175,1, 167,4, 158,9, 116,4, 74,2, 69,4, /rozszczepiony/, 68,3, 64,8, 62,5, 61,2, 56,5, 41,7, 30,7, 30,8, 18,7, 18,0, 10,9.Przyklad XIX. Ester 3-metyloksykarbonylo- prop-2-2en-l-ylowy kwasu monowego. 160 mg soli sodowej kwasu monowego rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamidu, zadaje 0,2 ml 4-bromokrotonianu metylu i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozupszcza w ukladzie octan etylu/wóda, a warstwe organiczna przemy¬ wa wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i so¬ lanka. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostaly olej poddaje chromatografii na 4 g zelu krzemionko¬ wego eluujac gradiantem metanol/chloroform 0—5%.Frakcje zawierajace czysty produkt (w chroma¬ tografii cienkowarstwowej) laczy sie i odparowuje do oleju (17 mg, 14%). Vmax/CHC13/ 3400 /szeroki, grupy OH/, 1718 /grupy C=0/, 1670 i 1648 cm-*. 8 H /CDClg/ 6,92 /IH, 2 x m, J = 16Hz, CH2CH* = 30 40 50 Przyklad XVIII. Ester 1-karbamylometylowy kwasu monowego. 183 mg soli sodowej kwasu monowego w 5 ml 25 dwumetyloformamidu z 1 kropla szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego zadaje sie 95 mg 2-chloroacetamidu i 150 mg jodku sodu. Calosc miesza sie w ciagu nocy, po czym pod zmniejszp- nym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, a pozos- 30 talosc rozpuszcza w ukladzie octan etylu/woda i przemywa roztworami wodoroweglanu sodu i so¬ lanki. Frakcje wodne zawierajace produkt (chro¬ matografia cienkowarstwowa) liofilizuje sie i ek¬ strahuje metanolem. Polaczone roztwory metano- 35 lowe i w octanie etylu odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje sie chromatografii na 8 g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje gradien¬ tem metanol/chloroform 0—4%.Frakcje zawierajace czysty produkt (chromato- 40 grafia cienkowarstwowa) laczy sie i odparowuje, otrzymujac krystaliczny produkt (77 mg, 36%) YmWCHCy 3400 /szeroki, grupy OH/, 1712 /grupy C=0/ i 1650 cm-i, 8H /CDCl8/5,72 /IH, s, CH=C/, 3,64 /2H, s, CH2CONH2/, 2,18 /3H, s, CH8C=C, 43 1,20 /3H, d, CH3CH/, 0,91 /3H, d, CH3CH/.15 117109 16 =CH-/, 5,98 /1H, 2 x n\ J= 16Hz, C2CHt=CH/, 5,77 /1H, s, CH=C/, 472 /2H, m, CH2CHt=CH/, 3,70 /3H, s, COgCHg/, 2,19 /3H, s, CH3C=C/. 1,20 /3H, d, CH3CH/, 0,91 /3H, d, CH8CH/.Przyklad XX. Ester 2,3-epoksypropylowy kwasu monowego. 0,267 g (0,73 mM) soli sodowej kwasu monowego rozpuszcza sie w 10 ml suchego dwumetyloforma- midu; do roztworu dodaje 0,20 g (1,46 mM) epi- bromohydryny i 10 kropli szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego i miejsza go w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnie¬ niem odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy octan etylu a nasycony roztwór wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie solanka i suszy nad bezwodnym sierczanem magnezu. Po przesaczeniu i odparo¬ waniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie 0,450 g oleju barwy zóltej, któ¬ ry oczyszcza sie w drodze chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym (typ 60, 11 g).Elucja 5°/o metanolem w chloroformie daje czys¬ ty (w wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej i w chromatografii cienkowarstwowej) ester 2,3-epoksypropylowy kwasu monowego w postaci bezbarwnego oleju (0,240 g, 83%). vmax/CHBr8/ 3450, 1715, 1645, 1222, 910 cm-*, o H /CDCy 5,76 /H, s, CH=C/, 4,15 /2H, 2x, AB, COgCHg/, 2,2 /3H, s, C/CH^C/, 1,22 /3H, d, J=6, OHz, CH3-14/, 0,92 /3H, d, J=7, OHz, CH3-17/. 3 C /CDCy 166,2 158,4, 116,8, 75,0, 71,2, 70,4, 69,0, 65,5 64,2, 61,2, 55,6, 49,6, 44,8, 42,9, 39,6, 31,7, 20,8, 19,3, 12,6.Przyklad XXI. Ester 2-propynylowy kwasu monowego. 0,267 g (0,73 mM) soli sodowej kwasu monowego rozpuszcza sie w 10 ml suchego dwumetylofor- mamidu. Do roztworu dodaje sie 0,174 g (1,46 mM) bromku propargilu i 10 kropli szesciometylotrój¬ amidu kwasu fosforowego i miesza roztwór w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc poddaje rozkladowi miedzy octan etylu a nasycony roztwór wodoroweglanu sodu.Warstwe organiczna przemywa sie solanka i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i odpedzeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem rozpuszczalnika uzyskuje sie 0,390 g oleju barwy zóltej, który oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym (typ 60, 11 g).Elucja 5% metanolem w chloroformie daje czys¬ ty (wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa i chromatografia cienkowarstwowa) ester 2-propyny¬ lowy kwasu monowego w postaci bezbarwnego oleju (0,225 g. 81%). v«rWCHBr/ 2110, 3420, 1718 i 1645 cm-1. 6 H /CDC1,/ 5,75 /1H, s, CH=C/, 4,66 /2H, d, J=3,0 Hz, COgCH8/, 2,20 /3H, s, C/CH3/= C/, 1,20 /3H, d, J=6,5Hz, CH3-14/, 0,92 /3H, d, J=6,5Hz, CH3-17/. 8 C /CDCl/3 165,6, 158,9, 116,5, 78,3, 75,0, 74,6, 71,2, 70,4, 69,0, 65,5, 61,3, 55,6, 51,2, 42,9, 39,6, 31,7, 20,8, 19,4, 12,7. 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych setrów kwasu monowego o ogólnym wzorze 2, w którym R ozna¬ cza grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe jg benzylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, w której u- grupowanie alkoksykarbonylowe zawiera 1—6 ato¬ mów wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalko- ksykaibonylowa, w której ugrupowanie karbony- lowe zawiera 1—6 atomów wegla, a podstawnik 15 grupy fenylowej znajduje sie w pozycji para, gru¬ pe pirydylowa, kumarylowa grupe a-alkoksykar- bonylobenzylowa, w której ugrupowanie karbony- lowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe alkoksy- karbpnylocykloheksylowa, w której ugrupowanie 20 karbonylowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksykarbonyloal- kenylowa, w której ugrupowanie karbonylowe za¬ wiera 1—6 atomów wegla, grupe 1-karbamoilo- 25 metylowa lub 2,3-epoksypropylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 lub jego reaktywna estrowa pochodna poddaje sie reakcji z alkoholem ROH lub jego reaktywna estrowa pochodna, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 30 2. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu monowego o ogólnym wzorze 2, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe benzylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, w której u- grupowanie alkoksykarbonylowe zawiera 1—6 a- 35 tomów wegla a ugrupowanie alkilowe 1—10 ato¬ mów wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalko- ksykarbonylowa, w której ugrupowanie karbony¬ lowe zawiera 1—6 atomów wegla, a podstawnik grupy fenylowej znajduje sie w pozycji para, gru- 40 pe pirydylowa, kumarylowa grupe a-alkoksykar- ljonylobenzylowa, w której ugrupowanie karbony¬ lowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe alkoksy- karbonylocykloheksylowa, w której ugrupowanie karbonylowe zawiera 1—6 atomów wegla, grupe 45 alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksykarbonyloalke- nylowa, w której ugrupowanie karbonylowe zawie¬ ra 1—6 atomów wegla, grupe 1-karboamoilomety- lowa lub 2,3-epoksypropylowa, znamienny tym, 50 ze zwiazek o wzorze 3, w którym grupy hydro¬ ksylowe ochronione sa w wyniku reakcji z czyn¬ nikiem sililujacym lub reaktywna estrowa pochod¬ na tego zwiazku poddaje sie reakcji z alkoholem ROH lub jego estrowa pochodna, po czym usuwa 55 sie grupe sililowa chroniaca grupe hydroksylowa w slabo kwasnym srodowisku.117109 ¦CO(CH ) CO H WZÓR ChU I J H C = CH.CO-R WZÓR 2 OH ^3 ch3 ho ij:h2.c=ch.co2h CH3nX^JLo WZÓR 3117109 H O-C \-C02Me 'H CH CH V" WZÓR A WZÓR S H 0-C x)-C02Me h' WZÓR 6 ^ WZÓR 7 Bltk 856/82 80 egz. A4 Cena 100 zl PL