PL116518B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116518B1
PL116518B1 PL21991970A PL21991970A PL116518B1 PL 116518 B1 PL116518 B1 PL 116518B1 PL 21991970 A PL21991970 A PL 21991970A PL 21991970 A PL21991970 A PL 21991970A PL 116518 B1 PL116518 B1 PL 116518B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
formula
pyrrolinyl
group
Prior art date
Application number
PL21991970A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116518B1 publication Critical patent/PL116518B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich nisko- alkilowych estrów oraz soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja szczególne, wybitne dzialanie przeciwzapalne przewyzszajace wlasciwo¬ sci przeciwzapalne zwiazków znanych z patentu nr 74<820.We wzorze 1 atomem chlorwca jest przede wszyst¬ kim atom fluoru lub zwlaszcza chloru.Niskoalkilowymi estrami zwiazku o wzorze 1 sa zwlaszcza estry, jak metylowy, propylowy, ozopro- pylowy, lub o prostym albo rozgalezionym lancuchu weglowym ester butylowy.Szczególnie korzystnym zwiazkiem wytworzonym sposobem wedlug wynalazku jest kwas a-i[3-chloro- -4-(3-pirolinylo-1 )-fenylo] -propionowy.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, jesli w zwiazku o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Yi oznacza grupe metylowa, hy- droksymetylowa, borylometylowa, hydroksyiminome- tylowa, formylowa lub acylowa, poddaje sie utle¬ nieniu 'grupe oznaczana symbolem Yi i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca w ramach poda¬ nych wyzej definicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól w wolny kwas lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery. 10 15 20 25 30 W zwiazku o wzorze 2, grupa acylowa oznaczona symbolem Yt jest grupa niskoalkainoilowa, niskoal- kenolowa lub wolna albo funkcjonalnie przeksztal¬ cona zestryfikowana grupa karboksykarbonylowa.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 2, w którym Y2 oznacza dajaca sie oksydatywnie przeksztalcic po- tencjanalna grupe karboksylowa, grupe taka za po¬ moca standardowych metod utleniania mozna prze¬ ksztalcic w wolna lub w funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa, np. przez traktowanie tlenem w czys¬ tej postaci lub w postaci powietrza, korzystnie w obecnosci odpowiedniego katalizatora, jak kataliza¬ tor srebrowy, manganowy, zelazowy lub kobaltowy lub srodkami utleniajacymi, jak nadtlenek" wodoru lub jednym z kwasów otrzymanych z tlenków azotu lub innym sposrpd utleniajacych kwasów lub ich soli, jak kwasy podchlorowe, kwas nadjodowy, kwas azotowy lub kwasy perkarboksylowe lub odpowied¬ nie sole, jak ich sole z metalem alkalicznym, np. podchloryn sodu lub nadjodzian sodu, kwas nadocto¬ wy, kwas nadbenzoesowy lub kwas mononperftalo- wy, sole lub tlenki metali ciezkich, jak metali alka¬ licznych, np. jak chromiany lub nadmanganiany sodu lub potasu, sole zelaza m lub miedzi11, np. halo¬ genki lub siarczany albo tlenki srebra, rteci, wana-» duv, chromuVI lub manganuIV, w kwasowym lub alkalicznym srodowisku. Zazwyczaj, za pomoca wy¬ zej opisanych metod utleniania, zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci wolnego kwasu lub soli. 116 5183 Sposród zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku szczególnie korzystne sa: kwas a-[3- -chloro-4-(3^pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy otrzy¬ mywany przez utlenienie azotanem srebra 2-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propainolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu oraz kwas a-[4-(3-piro-. linylo-1)-fenylo]-propionowy otrzymywany przez utlenienie azotanem srebra 2-[4H(3-pirolinylo-l)-feny¬ lo] -propanolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, oraz ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pi- rolinylo-l)-fenylo]-propionowego otrzymywany przez wysycenie etanolowego roztworu kwasu a-[3-chloro- -4-<3^piirolinylo-l)-fenylo]-propionowego gazowym chlorowodorem.Jesli zwiazek o wzorze .2, w którym Yi oznacza grupe formylowa lub acylowa, tj. aldehyd lub keton podda sie reakcji z kwasem azotowowodorowym me¬ toda Schmidta, np. w obecnosci kwasu siarkowego lub zwiazek o wzorze 2, w którym Yi oznacza grupe formylowa podda sie reakcji z sulfonylo lub nitro- -hydroksaminianem, to jako produkt otrzyma sie nitryl, amid wzglednie pochodna kwasu hydroksa- mowego.Otrzymane zwiazki mozna przeksztalcic, znanymi metodami, w ramach definicji podanych dla zwiazku o wzorze 1. Tak wiec otrzymany wolny kwas mozna ze9tryfikowac za pomoca alkoholi w obecnosci srod¬ ków estryfikujacych, jak mocy kwas np. chlorowo¬ dorowy, siarkowy lub p-Jxluenosulfonowy, jak i dwu- cykloheksylokarbodwuimid lub zwiazki dwuazowe, albo przeprowadzic w halogenki kwasowe za pomoca poddania reakcji ze srodkami chlorogujacymi, jak halogenki tionylu, np. chlorek tionylu lub halogenki albo tlenohalogenki fosforu, jak np. chlorek lub tle¬ nochlorek fosforu.Otrzymany ester mozna np. poddac hydrolizie do wolnych kwasów za pomoca odpowiednich srodków zasadowych jak wodne roztwory wodorotlenków me¬ tali alkalicznych lub przeestryfikowac w obecnosci kwasowych lub. alkalicznych srodków, jak sole kwa- 46 sów z metalem ciezkim, jak i weglany lub alkoho¬ lany metali alkalicznych, albo za pomoca amoniaku lub odpowiednich amin przeprowadzic te estry w amidy.Otrzymany wolny kwas mozna znanymi metodami 45 przeprowadzic w sól, np. za pomoca reakcji ze zbli¬ zona do stechiometrycznej iloscia odpowiedniego czynnika solotwórczego, takiego jak amoniak, aminy, lub wodorotlenku, weglanu albo kwasnego weglanu metalu alkalicznego, wzglednie metalu ziem alka- 50 licznych.Otrzymane amonowe lub metaliczne sole mozna przeprowadzic w wolny zwiazek przez traktowanie kwasem, np. kwasem^ solnym, siarkowym, lub octo¬ wym, np. az do osiagniecia niezbednego odczynu sro- 55 dowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc przepro¬ wadzony w kwasowa sól addycyjna, nip. poprzez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwasem albo odpowiednim anionitem i wyodrebnienie utwo- 60 rzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeksztalcic w t wolny zwiazek przez traktowanie zasada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, kwasowymi isolami addycyj¬ nymi, takimi, jak stosowane farmakologicznie, nie- 65 6 518 4 toksyczne kwasowe sole addycyjne sa, na przyklad zwiazki z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy, albo kwasami organicz- 5 nymi, w szczególnosci zas z kwasami karboksylo- wymi Jub sulfonowymi, jak kwas mrówkowy, octo¬ wy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hy- droksyaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, bemzoe- io sowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksy- benzoesowy, salicylowy, aminosalicylowy, embono- wy lub nikotynowy, jak równiez metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfoinowy, etyleno- sulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfo- 15 nowy, 4-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sul- fanilowy lub cykloheksylosailfominowy.Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, jak równiez oczyszczanie wolnych zwiazków i tak, wolne 20 zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyod¬ rebnionych soli uzyskac wolne zwiazki. - Z uwagi * na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w 25 formie soli, pod pojeciem wolnych zwiazków lub soli, nalezy rozumiec w niniejszym opisie zgodnie z sen¬ sem i celem odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzielac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjonowanej destylacji i/lub chromatografii, na poszczególne izo¬ mery. Produkty racemiczne rozdzielac mozna na op¬ tyczne antypody, na przyklad za pomoca wytwarza¬ nia i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krystalizacja mieszanin soli diastereoizomerycznych np. soli z kwasem d- lub 1-winylowym, lub z d^a -fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina, lub 1- -cynchonidyna^ oraz gdy to jest zadane, przez uwal¬ nianie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi me¬ todami np. w obecnosci lub bez stosowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje, ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczanie, gdy po¬ trzeba w obecnosci katalizatorów, srodków konden- sujacych, albo neutralizacyjnych, w atmosferze obo¬ jetnego gazu, np. azotu chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiekszajacym cisnieniem.ZwiazkT"wyjsciowe mozna stosowac w postaci soli.Takwiec, np. przy stosowaniu wiekszosci wyzej wy¬ mienionych metod utleniania dla przeksztalcenia podstawnika Yt w wolna lub funkcjonalnie zmienio¬ na grupe karboksylowa jako produkty posrednie two¬ rza sie odpowiednie zwiazki aldehydowe o wzorze 2, w którym Yi oznacza grupe aldehydowa.Zgodnie z wynalazkiem, jako produkty wyjsciowe stosuje sie takie pochodne, które umozliwiaja bez¬ posrednie otrzymanie tych zwiazków, które wymie¬ nia sie jako szczególnie korzystne. 3wiazki wyjscio¬ we sa znane, ale jesli sa nowe, to mozna je wytwo¬ rzyc znanymi metodami, np. metoda Fraedel-Crafts'a otrzymuje sie latwo zwiazki o ogólnym wzorze 3, za pomoca reakcji z wodorkiem litowo-glinowym lub jesli R oznacza atom wodoru za pomoca orga¬ nicznych zwiazków chlorowcoma^nezowych, w kto-116 518 rych reszta organiczna jest odpowiednia reszta ozna¬ czona wyzej symbolem R lub zwiazek grignardowski zawierajacy reszte o wzorze 4 poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze R—CHO i otrzymuje odpowied¬ nia pochodna alkoholu benzylowego.W tym ostatnim przypadku grupe hydroksylowa mozna w znany sposób przeprowadzic w reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa za pomoca re¬ akcji z halogenkiem fosforu, halogenkiem tiomylu lub halogenkiem sulfonylu, zwiazki wyjsciowe o gru¬ pie hydroksylowej zestryfikowanej, np. kwasem chlorowcowodorowym mozna poddac reakcji meta¬ lem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, jak lit lub magnez lub dwu-nisko-alkilo-cynkiem lub dwu-nisko-alkilo-kadmem i otrzymany zwiazek o metalicznym ugrupowaniu poddac reakcji z halo¬ genkiem metylu, formaldehydem, halogenoformalde- hydem, z nizszym alkanolem, nizszym alkenylem lub hydroksy-nizszym-alkanalem wzglednie z halogen¬ kiem, a zwlaszcza chlorkiem nizszego alkanoilu, niz- szego-alkenoilu lub oksalilu, przy czym, jesli jest to pozadane, otrzymane alkohole mozna odwodnic, np. za pomoca kwasowych srodków, jak kwas siar¬ kowy lub pieciotlenek fosforu i tym sposobem prze¬ ksztalcic w zwiazki nienasycone. Te ostatnie, np. zwiazki metylenowe, mozna przeksztalcic w pochod¬ ne borylometylowe za pomoca reakcji z boranami, podczas- gdy aldehydy mozna przeprowadzic w od¬ powiednie zwiazki hydroksyiminometylowe, np. oxy- iminowe, za pomoca reakcji z hydroksylamina.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe aldehydy o wzorze 2, w którym Yi oznacza grupe formylowa, mozna wytworzyc z ketonów o wzorze 3, za pomoca reakcji z etylidem dwumetylosulfoniowym lub ety- lidem dwumetyloksysulfoniowym, (otrzymanym z od¬ powiednich soli trójmetylosulfoniowych) i nastepne przegrupowanie otrzymanego tlenku etylenu do od¬ powiedniego aldehydu za pomoca reakcji z kwasem Lewisa, jak np. kwas p-toluenosulcffonowy lub trój- fluorek boru. Mozna je równiez wytworzyc za po¬ moca kondensacji Darzen'a przez poddanie reakcji ketonu o wzorze 3, z estrami kwasów — chlorowco- -alkanokarboksylowych lub -chlorowco-alkenokarbo- ksylowych, prowadzonej w obecnosci odpowiedniego alkoholanu metalu alkalicznego, np. II-rzed-butylo- ksylanopotasu, zmydlenie otrzymanego estru kwasu glicydowego, przegrupowanie otrzymanego kwasu i dekarboksylacje produktu posredniego, korzystnie w kwasowym srodowisku, np. kwasem siarkowym.Zwiazek o wzorze 2, w którym Yi oznacza grupe hydrpksyiminometylowa mozna poddac przegrupo¬ waniu Beckmann'a.Farmakologicznie odpowiednie zwiazki wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac do wytwarzania farmaceu¬ tycznych preparatów, zawierajacych aktywna sub¬ stancje razem z nieorganicznym lub organicznym, cieklym lub stalym farmaceutycznie^ dozwolonym nosnikiem, odpowiednim do stosowania domiejseowo lub droga jelitowa albo pozajelitowa. Jako korzystne wymienia sie tabletki lub kapsulki zawierajace sub¬ stancje czynna razem z rozcienczalnikiem, takim jak np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbitol, celuloza i-lub glicyna oraz srodki poslizgowe, jak ' np. ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy i jego sole, jak np. stearynian magnezu i stearynin wapnia 15 45 50 55 60 i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja rów¬ niez i srodek wiazacy, np. glinokrzemian magnezu, skrobia, jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub z korzenia strzalki wodnej, zelatyna, tragakant, mety¬ loceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon i jesli jest to pozadane srodki speczniajace, np. skrobia, agar, kwas alginowy lub algininian sodu lub mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki zapachowe lub srodki slodzace. / Jako preparaty do injekcji stosuje sie zwlaszcza wodne roztwory izotoniczne lub zawiesiny. Czopki i mascie sa przede wszystkim emulsjami tluszczu lub zawiesinami tluszczu, farmaceutyczne preparaty, tnoga byc sterylizowane i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchniowo-czynne i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osmotycznego i/lub srodki buforujace. Preparaty wy¬ twarza sie w znany sposób, np. przez konwencjo¬ nalne mieszanie, granulowanie lub tabletkowanie.Preparaty te zazwyczaj zawieraja od okolo 0,1 do okolo 75%, a zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czynnej i jesli jest to pozadane, moga zawierac inne farmakologiczne aktywne substancje.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wy¬ nalazku mozna wykazac doswiadczeniami przepro¬ wadzonymi na zwierzetach, np. ssakach takich jak np. szczury. Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med., Tom 111 str. 544 (1962) badane zwiazki podawane szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetyloceluloze lub poligliikol etylenowy w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszczanie, za pomoca sondy zoladkowej. Badania te przeprowa¬ dzone na doroslych szczurach obu plci stosujac daw¬ ki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg. Korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,0001—0,025 g/kg. Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tyl¬ nej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny wodnym roztworze soli fizjo¬ logicznej a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo .wage obrzeki lewej tylnej lapki i pra¬ wej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma 'konczynami porów¬ nuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrol¬ nych. Porównanie to sluzy za kryterium oceny .prze¬ ciwzapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotherap., Tom 21 str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artretycz- nych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1%i wodnej zawiesiny- karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewek naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum. Zwiazki wedlug wyna- ¦) lazku podawano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co ty¬ dzien, zas trzy razy w tygodniu okreslono liczbe oraz natezenie wtóryeh ran artretycznych.7 Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnymi przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznyeh, jak równiez w charakterze produktów przejsciowych do wytwarzania innych farmakologicznie aktywnych substancji.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Zawiesine zlozona z 6,5 g azotanu srebra, 1,8 g wodorotlenku sodowego i 60 ml wody traktuje sie mieszajac, mieszanina 5 g 2-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-proipainolu, 4 g wo¬ dorotlenku sodu i 50 ml wody. Po 3 godzinach mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie, a pH przesaczu do¬ prowadza kwasem solnym do wartosci 5,5 i ekstra¬ huje eterem dwuetylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy, sa¬ czy i odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu.Otrzymuje sie kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 96— 98°C. Przez potraktowanie etanolowego roztworu kwasu a-[4-(3^pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego ga¬ zowym chlorowodorem otrzymuje sie ester etylowy kwasu ^cl-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -propionowego w postaci chlorowodoru.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Mieszanine 68 g 4-aminoacetetfenonu i 100 ml bez¬ wodnika kwasu octowego, ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nadmiar bezwodnika kwasu octowego oddestylowuje sie a po¬ zostalosc rozpuszcza w kwasie octowym. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie strumien gazowego chlorku tak dlugo dopóki nie zostanie pochloniety jeden równowaznik chlorku. Mieszanine poreak¬ cyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszcza w etanolu i przez roztwór prze¬ puszcza sie strumien suchego chlorowodoru i mie¬ szanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu T godzin. Po zatezeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem i rozpuszczaniu pozostalosci w wodzie otrzymany roztwór doprowadza sie wodoro¬ tlenkiem potasowym do odczynu zasadowego i eks¬ trahuje eterem dwuetylowym. Organiczny wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 4-amino-3-chloro-acetofenon w postaci zóltej, oleistej pozostalosci.Mieszanine skladajaca sie z otrzymanego powyzej produktu, 180 g ly4-dwubromobutonu-2, 300 ml dwu- metyloformamidu i 142 g weglanu sodowego ogrze¬ wa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C.Nastepnie faze ciekla dokonuje sie i odparowuje• pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3-chlo- roT4-(3-pirolinylo-l-)-acetofenon. Roztwór 70 g 3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-acetofenonu w czterowodo- rofuranie traktuje sie, chlodzac na lazni lodowej, 40 g borowodorku sodowego i. miesza w ciagu 5 go¬ dzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem dwuety¬ lowym. Roztwór organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób' 2-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propanpl, który poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania. 6 518 8 W analogiczny sposób przy odpowiednim wyborze zwiazków wyjsciowych otrzymano kwas a-[4-(3-pi- rolinylo-l)-fenylo]-propionowy o temperaturze top¬ nienia 197—199°C po krystalizacji z etanolu. 5 Przyklad II. Roztwór 25 g otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, kwasu d,l-cc-[3^chloro-4H(3-pirolinylo-l )-fenylo] -propiono¬ wego w 450 ml eteru, mieszajac, zadaje sie 17,1 g dHa-[l^naftylo(-etyloaminy, po czym mieszanine od- 10 parowuje sie pod obnizonym cisnieniem a pozosta- * losc poddaje siedmiokrotnej krystalizacji z miesza¬ niny etanolu z eterem. Roztwór .5 g otrzymanej w ten sposób soli o temperaturze topnienia 133—135°C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wodnego wodoro- 15 tlenku sodu przemywa sie eterem, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstra¬ huje eterem. Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d, 3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowy o [*x]^ = +34,8° (etanol).Przyklad III. Mieszanine 5 g kwasu «-[3- -criioro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]^propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosfora- 25 nu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze —5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roztworem kwa¬ su trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bezwod¬ nika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchlo- 30 roetanu. Po uplywie 2 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela, a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu a-[3-chloro-4-(3-piroli- 35 nylo-l)-fenylo] ^propionowego o wzorze 5, topniejaca w temperaturze 140—142°C.Przyklad IV. Mieszanine 5,5 g estru ety¬ lowego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 ml dwumetyloetyloformamidu i 100 ml toluenu, mie- 40 szajac, zadaje sie 1,25 g 54% zawiesiny wodoru sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny. Do mie¬ szaniny wkrapla sie nastepnie, w ciagu 20 minut, roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza 45 dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje mieszanine pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc stanowiaca ester etylowy kwa¬ su a-[4-(3-pirolinylo-l-)fenylo]-propionowego roz¬ puszcza sie w 75 ml 10% roztworu wodorotlenku 50 potasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoca kwasu wolnego i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy suszy, odparowuje, rozciencza ete- • rem naftowym i uzyskany osad odsacza. Otrzymuje 55 sie kwas . temperaturze 197—199°C po krystalizacji z etanolu.Przyklad V. Zawiesine 4,37 g kwasu a-[3-chloro-4-<3-pirolinylo-1)-fenylo] -propionowego w 30 ml wody zadaje sie kroplami calkowicie roz- 6p puszczonego 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu, az do uzyskania wartosci pH 12,5, po. czym roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. (110 Pa), pozostalosc rozpuszcza w izopropanolu. Izo- propanolowy ekstrakt przesacza sie, przesacz zagesz- 65 -cza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad i suszy w116 518 9 10 ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy 110 Pa.Otrzymuje sie sól sodowa kwasu «-(3-chloro-4-)3- -pirolinylo-l)-ienylo]-propionowego o temperaturze topnienia 207—210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluo- rometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a .Yt oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, borylometylowa, hydroksyiminometylowa, formylo- wa lub acylowa utlenia sie grupe oznaczona symbo¬ lem Yj i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w ramach podanych definicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek--© wzorze 2, w którym Y± jako grupe acylowa zawiera nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkenoilowa lub wolna albo funkcjo¬ nalnie zmieniona grupe karboksykarbonylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie za pomoca tlenu, nad¬ tlenku wodoru, utleniajacych kwasów lub soli albo solami lub zwiazkami oksydowymi metali ciezkich. 15 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Yt oznacza grupe hydroiksyiminome- tylowa poddaje sie przeksztalceniu przegrupowaniu 5 Beckmann'a. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, a Yi oznacza grupe formylowa lub acylowa 10 poddaje sie reakcji metoda Schmidta. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, a Yj oznacza grupe formylowa poddaje sie reakcji z sulfonylo- lub nitrohydroksy- minianem. 7. Sposób wedlu gzastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propanol pod¬ daje sie reakcji z azotanem srebra w wodnym roz- 20 tworze wodorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy poddaje sie reakcji z azotanem srebra w wodnym roztworze wo- 25 dorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo- -1)-fenylo]-propionowy. 9. Sopsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-[3-chToro-4-(3-pirolinylo-1 )-fenylo] -propiono¬ wy w etanolowym roztworze wysyca sie gazowym 30 chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu a- -[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego.116 518 Ri CH3 CH-COOH Mzór 1 CH, Rl Wzór 2 -A C-R Rt ¦<£ Wzór 3 R, V Nzcr4 \ V DK}CM- OH 0 5f CH3 ; LDA- Zaklad 2 - zam. 676/82 - 90 egz.Cena 100 zl PL

Claims (9)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluo- rometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a .Yt oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, borylometylowa, hydroksyiminometylowa, formylo- wa lub acylowa utlenia sie grupe oznaczona symbo¬ lem Yj i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w ramach podanych definicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek--© wzorze 2, w którym Y± jako grupe acylowa zawiera nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkenoilowa lub wolna albo funkcjo¬ nalnie zmieniona grupe karboksykarbonylowa.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie za pomoca tlenu, nad¬ tlenku wodoru, utleniajacych kwasów lub soli albo solami lub zwiazkami oksydowymi metali ciezkich. 15
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Yt oznacza grupe hydroiksyiminome- tylowa poddaje sie przeksztalceniu przegrupowaniu 5 Beckmann'a.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, a Yi oznacza grupe formylowa lub acylowa 10 poddaje sie reakcji metoda Schmidta.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, a Yj oznacza grupe formylowa poddaje sie reakcji z sulfonylo- lub nitrohydroksy- minianem.
  7. 7. Sposób wedlu gzastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propanol pod¬ daje sie reakcji z azotanem srebra w wodnym roz- 20 tworze wodorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.
  8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy poddaje sie reakcji z azotanem srebra w wodnym roztworze wo- 25 dorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo- -1)-fenylo]-propionowy.
  9. 9. Sopsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-[3-chToro-4-(3-pirolinylo-1 )-fenylo] -propiono¬ wy w etanolowym roztworze wysyca sie gazowym 30 chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu a- -[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego.116 518 Ri CH3 CH-COOH Mzór 1 CH, Rl Wzór 2 -A C-R Rt ¦<£ Wzór 3 R, V Nzcr4 \ V DK}CM- OH 0 5f CH3 ; LDA- Zaklad 2 - zam. 676/82 - 90 egz. Cena 100 zl PL
PL21991970A 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116518B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80834369A 1969-03-18 1969-03-18
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116518B1 true PL116518B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=27123113

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Country Status (6)

Country Link
CH (11) CH574922A5 (pl)
FI (1) FI54103C (pl)
HU (1) HU168742B (pl)
NO (1) NO135937C (pl)
PL (5) PL116539B1 (pl)
SE (1) SE394674B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4266069A (en) 1979-12-19 1981-05-05 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
DE3068077D1 (en) * 1979-12-19 1984-07-05 Upjohn Co Process for preparing arylmethylmalonate esters, novel products thereof, and processes for converting the products to therapeutic 2-arylpropionic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
CH574924A5 (pl) 1976-04-30
SE394674B (sv) 1977-07-04
NO135937B (pl) 1977-03-21
CH574922A5 (pl) 1976-04-30
CH574407A5 (en) 1976-04-15
CH575392A5 (pl) 1976-05-14
PL116513B1 (en) 1981-06-30
CH575391A5 (pl) 1976-05-14
PL116517B1 (en) 1981-06-30
CH578524A5 (pl) 1976-08-13
FI54103B (fi) 1978-06-30
PL116538B1 (en) 1981-06-30
PL116539B1 (en) 1981-06-30
CH579044A5 (pl) 1976-08-31
HU168742B (pl) 1976-07-28
CH578525A5 (pl) 1976-08-13
CH574923A5 (pl) 1976-04-30
FI54103C (fi) 1978-10-10
CH592623A5 (pl) 1977-10-31
CH574925A5 (pl) 1976-04-30
NO135937C (pl) 1977-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nugent et al. Nickel-catalyzed Markovnikov addition of hydrogen cyanide to olefins. Application to nonsteroidal antiinflammatories
US3940386A (en) Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound
FI71306B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara inanderivat
US3729508A (en) Sulfonylbenzoic acids
IE47333B1 (en) New phenylacetic acid derivatives
EP0106565B1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4074057A (en) 2-Halopropionic acid and its derivatives
PL129063B1 (en) Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids
NO168243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.
Kamlet The Michael Reaction in Non-alkaline Media. I. The Synthesis of 5-(2-Nitro-1-arylethyl)-barbituric Acids
PL116518B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
IE45470B1 (en) Thiophene derivatives
US3880916A (en) Cycloaliphatic acids
Kline et al. Reactions of epoxy‐1, 1, 2‐trichloroethane with nudeophiles
CH574921A5 (en) Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids
US3479402A (en) Preparation of ((2-methylenealkanoyl)phenoxy)alkanoic acids
CH633552A5 (fr) Procede de preparation de nouveaux benzothiophenes.
US3709938A (en) 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides
US3936467A (en) Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids
US3251064A (en) beta-aminoacylphenoxy-and beta-aminoacylphenylmercapto-derivatives of monocarboxylicacids
Overberger et al. Azo Compounds. XXXIX. Olefin Formation. The Mercuric Oxide Oxidation of 1-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-6-phenylpiperidine1
DD208798A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenol-derivate
PL117354B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acidst
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
Stokker et al. 2-(Aminomethyl) phenols, a new class of saluretic agents. 3. Effects of functional group reorientation and modification