PL116538B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116538B1
PL116538B1 PL21992070A PL21992070A PL116538B1 PL 116538 B1 PL116538 B1 PL 116538B1 PL 21992070 A PL21992070 A PL 21992070A PL 21992070 A PL21992070 A PL 21992070A PL 116538 B1 PL116538 B1 PL 116538B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
acid
pyrrolinyl
propionic
propionic acid
Prior art date
Application number
PL21992070A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116538B1 publication Critical patent/PL116538B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, lub grupe trójfluorometylowg, ich niskoalikilowych estrów oraz soli tych zwigzków.Zwigzki o wzorze 1, charakteryzuja sie wybitnymi wlasciwosciami przeciwzapalnymi, przewyzszajacymi wlasciwosci zwigzków znanych z patentu nr 74 820.W zwigzkach o wzorze 1 atomem chlorowca jest ko¬ rzystnie atom fluoru, a zwlaszcza chlocu.Niskoalkilowymi estrami zwigzków o wzorze 1 sg np. estry jak metylowy, propylowy, izopropylowy lub o pros¬ tym albo rozgalezionym lancuchu ester butylowy.Wlasciwosci przeciwzapalne zwigzków wedlug wy¬ nalazku mogg byc wykazane doswiadczeniami przepro¬ wadzonymi na zwierzetach, np. ssakach, takich jak np. szczury. Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.Soc.,Exptl. Biol. and Med., Tom 111, str. 544 (1962) ba¬ dane zwigzki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajgcych karboksyme- tyloceluloze lub poliglikol etylenowy w charakterze substancji ulatwiajace; rozpuszczanie, za pomocg son¬ dy zolgdkowej. Badania te przeprowadzone na doros¬ lych szczurach obu plci stosujgc dawki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg, korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001—0,025 g/kg. Po uplywie okolo 1 go¬ dziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia do¬ swiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie 5 poddawanych zabiegowi zwierzgt kontrolnych. Porów¬ nanie to sluzy za kryterium oceny przeciwzapalnego dzialania badanych zwigzków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J. Phar- macol. Chemotherap. Tom 21, str 127 (1963), metody 10 pomocniczej wywolywania stanów artretycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, po- legajgcemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez po¬ danie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny.Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki 15 naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyrioum. Zwigzki wedlug wynalazku podawano w wyzej opisany sposób za pomocg sondy zolgdkowej w ciggu 14 dni poczgwszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w ty- 20 godniu okreslano liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych. ; Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, zwigzki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srod¬ ki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych, jak równiez w charakterze produktów przejsciowych do wytwarzania innych farmakologicznie czynnych zwigzków.Jako szczególnie korzystny zwigzek o wzorze 1 wy¬ mienia sie kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]- -propionowy. 25 39 116 538116 538 Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, jesli w zwiazku o wzorze 2, w któyrm R1 ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza funkcjonalnie zmieniona gru¬ pe karboksylowa, jak np. zestryfikowana grupa karbo¬ ksylowa, grupa amidowa, tioamidowa lub nitrylowa poddaje sie hydrolizie grupe R do wolnej grupy karbo¬ ksylowej i otrzymany zwigzek ewentualnie przeksztalci sie w sól addycyjna z kwasem lub w N-tlenek.Funkcjonalnie przeksztalcona grupa karboksylowa R jest przede wszystkim zestryfikowana grupa karboksy¬ lowa, a zwlaszcza ewentualnie podstawiona grupa kar- boniskoalkoksylowa, jak i funkcjonalnie przeksztalcona grupa karboksylowa, w której atom wegla podstawiony jest co nojmniej jednym atomem, jak w danym przypad¬ ku np. ewentualnie podstawione grupy nisko-alkilowe, lub ewentualnie zawierajace heteroatomy jako -czlony pierscienia nizsze grupy alkilenowe lub mono- albo dwu- -podstawione grupami hydroksylowymi grupy karbamy- lowe lub tiokarbamylowe, jak i cyjanowe.Jako nizsze grupy alkilowe wymienia sie grupy uprzednio omówione.Podstawiona, nizsza grupa alkilowa jako podstawniki zawiera np. grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkoksy- lowe lub ewentualnie podstawione, zwlaszcza ll-rzed. grupy aminowe, przy czym atomy wegla zawierajace takie podstawniki sa przede wszystkim oddzielone od siebie co najmniej jednym atomem wegla.Jako nizsze grupy alkoksylowe wymienia sie zwlasz¬ cza grupy zawierajace do 4 atomów wegla, np. grupy jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo-pro- poksylowa lub n-butyloksylowa.Podstawiona w danym przypadku grupa aminowa, jako podstawniki zawiera np. nizsze grupy alkilowe, alkilenowe, oksaalkilenowe lub nizsze reszty azaalile- nowe, jak np. nizsza grupa alkiloaminowa lub dwu-nis- koalkiloaminowa, jak np. grupa metyloaminowa, dwu- metyioaminowa, etyloaminowa lub dwuetyloaminowa; grupa alkilenoaminowa o 3—7 czlonowym pierscieniu, jak np. grupa pirolidynowa lub piperydyhowa, morfo- linowa lub ewentualnie podstawiona w pozycji 4 np. nizsza reszta alkilowa grupa piperazynowa. Wyzej wy¬ mienione, ewentualnie podstawione grupy aminowe moga równiez tworzyc, w reszcie zawierajacej azot, czesc ugrupowania amidowego lub tiainidowego.Estry mozna poddac bezposredniej hydrolizie do wol¬ nych kwasów, za pomoca obróbki odpowiednimi srod¬ kami zasadowymi, jak np. wodnymi roztworami wodo¬ rotlenków metali alkalicznych lub przeestryfikowac za pomoca alkoholi w srodowisku alkalicznym lub kwa¬ sowym jak np. kwasy metali ciezkich, jak i weglany lub alkoholany metali alkalicznych, lub poddac dziala¬ niu amoniaku albo amin i przeksztalcic te estry w ami¬ dy, a nastepnie je shydrolizowac.Amidy lub tioamidy mozna hydrolizowac w warunkach alkalicznych lub kwasowych, np. przez traktowanie wod¬ nymi roztworami kwasów mineralnych lub karboksylo- wych albo wodnymi roztworami wodorotlenków metali alkalicznych, jak i mozna poddac je alkoholizie lub trans- minacji, a "poza tym mozna je po hydrolizie poddac dzia¬ laniu tlenku rteci II i halogenków niskoalkilowych i de- sulfuryzacji.Nitryle mozna np. poddac hydrolizie za pomca roz¬ tworów wodnych lub alkoholowych kwasów'lub srod¬ ków alkalicznych, jak wodorotlenki metali alkalicznych, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 jak i alkalicznym roztworem nadtlenku wodoru, albo poddac je alkoholizie.Otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru mozna poddac chlorowcowaniu w polo¬ zeniu 3, g zwlaszczg schlorowac, np. za pomoca chlo¬ rowca, korzystnie chloru, zwlaszcza w obecnosci kwa¬ su Lewisa, np. halogenku zelaza III, glinu, antymonu III lub cyny IV albo srodków chlorowcujacych rvp. chlo¬ rowodoru w obecnosci nadtlenku wodoru albo halo¬ genku metalu alkalicznego, np. chloranu sodu, halo¬ genku nitrozylu, jak chlorek nitrozylu lub N-chlorow- coimidu, np. N-chloroimidu, jak sukcynimidu lub ftali- midu.Otrzymany wolny kwas mozna, metodami znanymi jako takie, przeksztalcic w sofe, np. za pomoca pod¬ dania dzialaniu stechiometrycznej ilosci odpowiednie¬ go srodka solotwórczego, jak amoniak, amina lub wo¬ dorotlenek, weglan lub wodoroweglan metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych. Otrzymane tego rodzaju sole amoniowe lub sole z metaJami mozna przeksztalcic w wolne zwiazki przez zadanie ich kwa¬ sem, np. solnym, siarkowym lub octowym, np. az do osiagniecia odpowiedniej wartosci pH.Otrzymane zwiazki zasadowe mozna przeprowadzic w sole addycyjne,* np. przez poddanie reakcji z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi albo z odpo¬ wiednimi wymieniaczami jonowymi i wyodrebnic wy¬ tworzone sole. Otrzmane sole addycyjne mozna pod¬ dac dzalaniu zasady, np. wodorotlenku metalu alka¬ licznego jak amoniaku lub anionowego wymieniacza jonowego i przeksztalcic w wolne zwiazki. Jako far¬ maceutycznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami wymienia sie, np. serie z kwasami nieorganicznymi, jak np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym lub nachlorowym albo z kwasa¬ mi organicznymi, zwlaszcza organicznymi kwasami kar- boksylowymi ^ub sulfonowymi, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzo¬ esowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksy- benzoesowy, salicylowy, aminosalicylowy, emborowy lub nikotynowy, jak równiez metanosulfonowy, etano- sulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, 4-tolueno- sulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cyklohe- ksylosulfominowy.Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, jak rów¬ niez oczyszczania wolnych zwiazków, i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodreb¬ nionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiaz¬ kami 'wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soji, pod pojeciem wolnych zwiazków lub soli, nalezy rozumiec w niniejszym opisie, zgodnie z sensem i ce¬ lem odpowiednie sole, wzgJednie wolne zwiazki.N-tlnki mozna otrzymywac znanymi metodami, np. poprzez reakcje z nadtlenkiem wodoru lub nieorganicz¬ nym albo organicznym kwasem nadtlenowym, w szcze¬ gólnosci zas nadtlenowym kwasem karboksylowym, ta¬ kim jak kwas nadoctowy, trójfluoronadoctowy, albo nad- benzoesowy.116 538 Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzielac znanymi metodami, np. za pomocg frakcjonowanej de¬ stylacji i/lub chromatografii, na poszczególne izomery.Produkty racemiczne rozdzielac mozna na optyczne antypody, na przyklad za pomocg wytwarzania i roz¬ dzielania takq metodg, jak frakcjonowana krystalizacja, mieszanin soli diastereoizomerycznych, np. soli z kwa¬ sem d- lub 1-winowym, lub z id-a-fenylostyloaming, d-a- -(l-naftylo)-etylo-aming lub l-cynochonidyng oraz gdy to jest zgdane, przez uwalnianie antypodów z ich soli.Wyzej wymienione reakcje sg znane i mozna je przeprowadzac znanymi metodami, np. w obecnosci lub bez rozcienczalników, zwlaszcza w obecnosci takich ^rozcienczalników, które sg obojetne wobec reagentów, a ulatwiajg ich rozpuszczenie, i jesli konieczne, w obec¬ nosci katalizatorów, srodków kondensujgcych lub ne- utralizujgcych, w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu, przy chlodzeniu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez i te sposoby postepo¬ wania, w których produkt wyjsciowy stosuje sie w po¬ staci soli, przy czym jako szczególnie korzystne zwigz- ki wymienia sie: kwas a-i3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fe- nylo]-propionowy otrzymany przez poddanie reakcji ni¬ trylu kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propio- nowego w wodnym roztworze, z wodorotlenkiem sodu lub przez zmydlenie estru etylowego kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego etanolowym roztworem wodorotlenku potasu, oraz kwas a-[4-(3-pi- rolinylo-1)-fenylo]-propionowy otrzymywany w wyniku reakcji nitrylu kwasu a-[4-(3-pirólinylo-1)-fenylo]-pro- pionowego w wodnym roztworze z wodorotlenkiem so¬ du lub przez zmydlenie estru etylowego kwasu a-[4-(3- -pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego etanolowym roztwo¬ rem wodorotlenku potasu.Stosuje sie zwlaszcza takie zwigzki wyjsciowe, które prowadzg bezposrednio do wytworzenia tych zwigzków o wzorze 1, które wymieniono jako szczególnie ko¬ rzystne.Zwigzki wyjsciowe sg znane lub jesli sg nowe to mozna je wytworzyc metodami znanymi jako takie.Farmakologicznie uzyteczne zwigzki wedlug wyna¬ lazku mogg byc uzywane np. do wytwarzania prepara¬ tów farmaceutycznych, zawierajgcych efektywng daw¬ ke substancji czynnej wraz z nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, stalymi albo plynnymi, farmaceutycznie stosowalnymi nosnikami, które nadajg sie do aplikowania drogg jelitowa lub pozajelitowg lub miejscowego: Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelaty¬ nowe, zawierajace substancje aktywng lgcznie ze srod¬ kami rozcienczajgcymi, na przyklad laktozg, dekstrozg, sacharozg, mannitolem, sorbitolem i/lub glicyng, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemig okrzemko- wg, talkiem, kwasem stearynowym, lub jego solami ta¬ kimi jak, stearynian magnezu albo wapnia i/lub poli- glikolem etylenowym.W sklad tabletek wchodg równiez srodki wigzgce, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, skrobia, taka jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sodokarboksymetyloceluloza i/lub^ poliwinylopirolidon i ewentualnie wypelniacze, np. skrobia, agar, kwas al¬ ginowy, lub alginian sodu, lub mieszanki musujgce i/lub adsorbenty, barwniki, srodki zapachowe lub slodzgce.Preparatami nadajgcymi sie do wstrzykiwania sq zwlaszcza izotoniczne roztwory albo zawiesiny wodne; czopki i ^nascie stanowig w pierwszym rzedzie emul¬ sje lub zawiesiny tluszczów. Preparaty farmaceutyczne 5 mogg byc wyjalawiane i/lub zawierac substancje po¬ mocnicze, np. srodki konserwujgce, stabilizujgce, zwil- zajgce i/lub emulgujgce, substancje ulatwiajgce roz¬ puszczenie, sole do regulowania cisnienia osmotycz- nego i/lub* bufory. Preparaty farmaceutyczne wytwarza 10 sie wedlug znanych metod. Preparaty te zawierajg 0,1—75%, a zwlaszcza 1—50% substancji czynnej i e- wentuolnie inne lanmakologicznie czynne substancje.Wynalazek objasniajg nizej poda*ne przyklady.Przyklad I. Mieszanine 21,6 g N,N-dwumetylo- w -a-metylo-4-(3-pirolinylo-1)-benzyloaminy, 15,6 g jodku metylu i 200 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia, w ciggu 15 minut, pod chlodnicg zwrot- ng, po czym rozciencza eterem. Czwartorzedowy zwig- zek jodku metylu odsgcza sie rozpuszcza w minimalnej 20 ilosci 50% wodnego etanolu.Roztwór zadaje sie 66,4 g cyjanku potasu i miesza¬ nine umieszcza w zamknietym naczyniu i utrzymuje w ciagu 8 godzin w temperaturze 160°C. Nastepnie mie¬ szanine oziebia sie, ekstrahuje eterem dwuetylowym, 25 ekstrakt suszy, sgczy i odparowuje. Otrzymuje sie nitryl kwasu a-[4-(3-»pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego, wyka- zujgcy w widmie w podczerwieni charakterystyczne pas¬ ma przy 2110 cm-1, b) Przez hyrolize nitrylu kwasu ot-[4h(3--pirol,inylo- 1 )-fe- 30 nylo]npropionowego, fip. za pomocg wodnego roztworu NaOH otrzymuje sie odpowiedni kwas a-[4-(3^pirolinylo- -1)-fenylo]-propknowego, 'k/tóry ,po iprzekrystal.izawanw z etanolu wykazuje temperature topnienia 197—199X.Przyklad II. a) Roztwór 25,9 g 1-(2-chloro-4-bro- 35 mofenylo)-3-piroliny w 25 ml eteru dwuetylowego, mie- szajgc, wkrapla sie w atmosferze azotu, do zawiesiny 1,4 g litu w 100 ml eteru dwuetylowego. Po przereago- waniu calej ilosci litu mieszanine reakcyjng sgczy sie przez szklang welne, a przesgcz wkrapla do roztworu 40 18 g estru etylowego kwasu a-bromopropionowego w 100 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine utrzymuje sie w^ciggu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnicg zwrot- ng, po czym zadaje jg 100 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu, ograniczong warstwg oddziela, 45 suszy i odparowuje. b) Osad, otrzymany wedlug podanego w punkcie (a) sposobu, zawierajecy ester etylowy kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]^propionowego przenosi sie do 100 ml etanolu i roztwór zadaje 100 ml 8% roztworu 50 etanolowego wodorotlenku potasu. Mieszanine utrzy¬ muje sie w ciggu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlod¬ nicg zwrotng, odparowuje i osad przenosi do 100 ml wody. Otrzymany roztwór myje sie eterem dwuetylo¬ wym, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomocg kwa- 55 su solnego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Orga¬ niczne ekstrakty myje sie wodg, suszy i odparowuje, a osad przekrystalizowuje z toluenu. W ten sposób otrzy¬ muje sie kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]pro- pionowy, który po krystalizacji z toluenu topnieje w 60 temperaturze 96—98°C.Zwigzek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepujgcym sposobem. Do mieszaniny 20,7 g 4-bromo-3-chloroani- liny, 200 ml etanolu i 71 g weglanu sodu wkrapla sie 43 g 1,4-dwubromo-2Hbutenu i otrzymang mieszanine 65 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnicg zwrotng1 7 w ciggu 25 godzin, po czym dekantuje roztwór z nad stalego produktu i usuwa rozpuszczalnik pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymany osad poddaje sie frakcjo¬ nowanej destylacji i otrzymuje 1-(2-chloro-4-bromofe- nylo)-3-piroline. b) Przez hydroliz^ estru jak np. wedlug sposobu opi¬ sanego w czesci (b) przykladu II, z estru etylowego kwasu (4-(1 ,2f5,6-czterowodoropirydylo)-fenylooctowego otrzymuje sie kwas 4-(1,2,5,6-czterowodoropirydylo)^oc- towy.Przyklad III. a) Mieszanine 12 g 1-fenylo-3-piroli- ny, 3,5 g estru etylowego kwasu a-chloropropionowego i 7,5 g chlorku glinu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciggu 24 godzin, a nastepnie pozostawia na okres 13 dalszych dni, w temperaturze pokojowej przy zabezpieczeniu przed wilgocig. Nastepnie mieszanine wlewa sie na lód, przemywa wodna mieszanine eterem dwuetylowym i doprowadza roztwór do wartosci pH 8, za pomocg roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym. Organiczne ekstrakty myje sie wodg, suszy i odparowuje. b) Osad otrzymany wedlug sposobu a) zawierajgcy ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]^pro- pionowego, przenosi sie do 100 ml 25% roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnicg zwrotng w ciggu 8 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie, doprowadza do wartosci pH 5, kwasem solnym i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt suszy sie, odparowuje i otrzy¬ many osad przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-pro- pionowy o temperaturze topnienia 197—199°C.Przyklad IV. 30,8 g estru etylowego kwasu a-ke- to-P-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-maslowego o- grzewa sie, pod cisnieniem okolo 19,9 ha Par powoli do temperatury 175°C a nastepnie utrzymuje sie w tej temperaturze az do zakonczenia wywigzywania sie tlenku wegla.' Po uplywie okolo 6 godzin oleistg po¬ zostalosc, zawierajgcg ester etylowy kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]npropionowego, rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 100 ml 10%-owego etanolowe- go roztworu wodorotlenku potasowego. Mieszanine o- grzewa sie we wrzeniu pod chlodnicg zwrotng w cig¬ gu 4 godzin a nastepnie odparowuje a pozostalosc roz¬ puszcza w 100 ml wody. Roztwór przemywa eterem dwuetylowym a nastepnie kwasem solnym doprowa¬ dza pH do wartosci 5,5 i ekstrahuje eterem dwuetylo¬ wym. Wycigg organiczny przemywa sie wodg, suszy i-odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje sie z to¬ luenu. Otrzymuje sie w ten sposób kwas a-[3-chloro-4- -(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowy, który po przekrys- talizowaniu z toluenu ma temperature topnienia 96— —98°C.Substancje wyjsciowg otrzymuje sie nastepujgco: Mieszanine 93 g 4-etylo-2-ehlaroinitrabenzenu, 127 g chlorku oksalilu i 300 ml osuszonego nitrobenzenu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnicg zwrotng w ciggu 48 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine rozcien¬ cza sie wodg i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wy¬ cigg organiczny suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie wtedy kwas ia-keto-|3-(3-chJoro-4-nitrofenylo)-maslowy.Mieszanine 100 g kwasu -fenylo)-maslowego i 200 ml kwasu octowego uwodor¬ nia sie pod cisnieniem okolo 405 KPa w obecnosci 3 g 10%-owego katalizatora typu „pallad na weglu". Po 6 538 8 zakonczeniu pochlaniania wodoru mieszanine reakcyj- ng sgczy sie a przesgcz zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. W wyniku otrzymuje sie kwas 0Hketo-|3-(4-ami- no-3-chlorofenylo)-mdslowy. Mieszanine 95 g kwasu 5 a-keto-|3-(4-amino-3-chlorofenyk))-maslowego, 120 g 1,4-dwubromobutenu-2, 106 g weglanu sodowego i 300 ml dwumetylofor.mamidu ogrzewa sie w ciggu 5 godzin w temperaturze 100°C a nastepnie dekantuje. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i w wy- 10 niku otrzymuje sie kwas a-keto-|3-[3-chlor-4-(3-piroli- nylo-1)-fenylo]-maslowy, który przez traktowanie eta¬ nolem w obecnosci chlorowodoru mozna przeksztalcic w ester etylowy kwasu a-keto-|3-[3-chloro-4-(3-piroliny- lo-1)-fenylo]-maslowego. Powyzszy ester poddaje sie 15 dalszej przeróbce bez-oczyszczania.W analogiczny sposób przy odpowiednim doborze zwigzków wyjsciowych otrzymano kwas a-[4-(3-piroliny- lo-1)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 197— —199°C po krystalizacji z etanolu. 20 Przyklad V. a) Mieszanine, 29 g estru etylowego kwasu a-(3-chloro-4-bromofenylo)-propionawego, 14 g 3-piroliny i 200 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie, na lazni parowej, w ciggu 24 godzin, po czym odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. 25 b) Osad otrzymany wedlug wyzej podanego sposo¬ bu a) zawierajgcy ester etylowy kwasu a-[-chloro-4- -(3-pJrolinylo-1)-fenylo]-propionowego, przenosi sie do 200 ml wodnego etanolu, alkalizuje mieszanine wodo¬ rotlenkiem sodu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnicg zwrotng w ciggu 4 godzin, po czym odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany osad rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine myje eterem dwu¬ etylowym, po czyni doprowadza do wartosci pH 5,5 kwasem solnym i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Eks¬ trakt suszy sie i odparowuje, a otrzymany osad prze¬ krystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie kwas a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 96—98°C. 0 Przez potraktowanie etanolowego roztworu kwasu a- -[3-chloro-4-(3-piroHnylo-1)-fenylo]-propionowego gazo¬ wym chlorowodorem otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego w postaci chlorowodorku. 45 Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc nastepujgcym sposobem: Mieszanine 227,9 g estru etylowego kwasu no-3-chlorofenylo]-propionowego i 300 ml 48% wodne¬ go roztworu kwasu bromowodorowego oziebia sie do 50 temperatury 0°C. Do powyzszej mieszaniny dodaje sie w taki sposób roztwór 70 g azotanu sodu w 125 ml wody, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie prze¬ kroczyla 10°C, a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie mieszanine zlozong z 79 g bromku miedzi 55 I i 80 ml 48% roztworu wodnego kwasu bromowodo¬ rowego.Oirzymang mieszanine ogrzewa sie w ciggu 1 go¬ dziny pod chlodnicg zwrotng, po czym oziebia i eks¬ trahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt my- 60 je sie kolejno wodnym roztworem kwasu siarkowego, wodg, rozcienczonym roztworem wodnym wodorotlen¬ ku sodu i ponownie wodg, po czym suszy i odparowuje.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu fenylo)-propionowego, który bez oczyszczenia uzywa sie 65 do dalszych reakcji.116 538 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym F^ oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz tych zwiazków soli, zna¬ mienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R<\ ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza funkcjonal¬ nie zmieniona grupe karboksylowa, jak zwlaszcza zes- tryfikowana grupa karboksylowa, amidowa, tioamidowa lub nitrylowa hydrolizuje sie grupe R do wolnej grupy karboksylowej i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ ksztalca sie w inny zwiazek w ramach podanych de¬ finicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-pro- 15 10 pionowego zmydla sie etanolowym rozworem wodoro¬ tlenku potasu i otrzymuje kwas a-[3-chlaro-4-(3-pffoliny- lo-1)-fenylo]-propionowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ni¬ tryl kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propio- nowego w wodnym roztworze poddaje sie reakcji z wo¬ dorotlenkiem sodu i otrzymuje kwas a-[3-chlaro-4- -3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ni¬ tryl kwasu a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego w wodnym roztworze poddaje sie reakcji z wodorotlen¬ kiem sodu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowe- go zmydla sie etanolowym roztworem wodorotlenku potasu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]- -propionowy.CH3 rVcH-C00H Wzór 1 C-R Wzór 2 PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym F^ oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz tych zwiazków soli, zna¬ mienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R<\ ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza funkcjonal¬ nie zmieniona grupe karboksylowa, jak zwlaszcza zes- tryfikowana grupa karboksylowa, amidowa, tioamidowa lub nitrylowa hydrolizuje sie grupe R do wolnej grupy karboksylowej i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ ksztalca sie w inny zwiazek w ramach podanych de¬ finicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-pro- 15 10 pionowego zmydla sie etanolowym rozworem wodoro¬ tlenku potasu i otrzymuje kwas a-[3-chlaro-4-(3-pffoliny- lo-1)-fenylo]-propionowy.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ni¬ tryl kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propio- nowego w wodnym roztworze poddaje sie reakcji z wo¬ dorotlenkiem sodu i otrzymuje kwas a-[3-chlaro-4- -3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowy.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ni¬ tryl kwasu a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego w wodnym roztworze poddaje sie reakcji z wodorotlen¬ kiem sodu.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowe- go zmydla sie etanolowym roztworem wodorotlenku potasu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]- -propionowy. CH3 rVcH-C00H Wzór 1 C-R Wzór 2 PL
PL21992070A 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116538B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80834369A 1969-03-18 1969-03-18
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116538B1 true PL116538B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=27123113

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Country Status (6)

Country Link
CH (11) CH574922A5 (pl)
FI (1) FI54103C (pl)
HU (1) HU168742B (pl)
NO (1) NO135937C (pl)
PL (5) PL116539B1 (pl)
SE (1) SE394674B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4266069A (en) 1979-12-19 1981-05-05 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
DE3068077D1 (en) * 1979-12-19 1984-07-05 Upjohn Co Process for preparing arylmethylmalonate esters, novel products thereof, and processes for converting the products to therapeutic 2-arylpropionic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
CH574924A5 (pl) 1976-04-30
SE394674B (sv) 1977-07-04
NO135937B (pl) 1977-03-21
CH574922A5 (pl) 1976-04-30
CH574407A5 (en) 1976-04-15
CH575392A5 (pl) 1976-05-14
PL116513B1 (en) 1981-06-30
CH575391A5 (pl) 1976-05-14
PL116517B1 (en) 1981-06-30
CH578524A5 (pl) 1976-08-13
FI54103B (fi) 1978-06-30
PL116539B1 (en) 1981-06-30
CH579044A5 (pl) 1976-08-31
HU168742B (pl) 1976-07-28
CH578525A5 (pl) 1976-08-13
PL116518B1 (en) 1981-06-30
CH574923A5 (pl) 1976-04-30
FI54103C (fi) 1978-10-10
CH592623A5 (pl) 1977-10-31
CH574925A5 (pl) 1976-04-30
NO135937C (pl) 1977-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094742B1 (en) Substituted azabicyclo compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3862143A (en) Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids
EP0008864A1 (en) Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
PT95389B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria
US4113871A (en) Hypoglycemically and hypolipidemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
PL116538B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
NO132093B (pl)
US3072649A (en) S-tmalkoxycinnamamide derivatives
US4128552A (en) 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
DE2737407A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
US3686187A (en) 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
EP0288305B1 (en) Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ethers
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
IE50502B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives,a process for their preparation,their use,and pharmaceutical formulations containing them
EP0004332A1 (de) Isochinole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US2947754A (en) Ei-cxc c ch
PL138474B1 (en) Method of obtaining 2-hydromethyl-6-methyl-4-p-tolilo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridine
JPS5910675B2 (ja) アラルキルアミン誘導体
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
US2537854A (en) Tetrahydropyridines and method of manufacture
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
FI68231C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat