PL116517B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116517B1
PL116517B1 PL21992270A PL21992270A PL116517B1 PL 116517 B1 PL116517 B1 PL 116517B1 PL 21992270 A PL21992270 A PL 21992270A PL 21992270 A PL21992270 A PL 21992270A PL 116517 B1 PL116517 B1 PL 116517B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
pyrrolinyl
ester
formula
chloro
Prior art date
Application number
PL21992270A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116517B1 publication Critical patent/PL116517B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzo¬ rze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalki- lowych estrów oraz soli tych zwiazków.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne przewyzszajace wlasciwosci zwiaz¬ ków opisanych w patencie nr 74820.W zwiazkach wedlug wynalazku atomem chlorowca jest przede wszystkim atom fluoru lub zwlaszcza chloru.Jako niskoalkilowe estry zwiazku o wzorze 1 wy¬ mienia sie np. ester metylowy, propylowy, izopro¬ pylowy lub o prostym albo rozgalezionym • lancuchu weglowym ester butylowy.Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku przez poddanie metalizacji w polo¬ zeniu podane znaczenie, a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem metanolu, po czym otrzymany ester ewentu¬ alnie przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzy¬ many kwas przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny kwas lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na posz¬ czególne izomery.Zwiazek o wzorze 2 mozna poddac metalizacji np. za pomoca organicznych zwiazków z metalem alka¬ licznym, jak fenylolit, trójfenylometylosód lub amid sodowy albo alkoholan sodu. Reaktywnym estrem metanolu jest np. ester kwasu chlorocowodorowego, 10 15 20 25 30 np. kwasu chlorowodorowego lub mocnego, organicz¬ nego kwasu sulfonowego. - Jak uprzednio wspomniano, otrzymane estry moz¬ na poddac hydrolizie do wytworzenia wolnego kwasu lub przeprowadzic w inne estry przez poddanie dzia¬ laniu alkoholu w obecnosci kwasowych lub alkalicz¬ nych srodków, jak kwasy mineralne' lub zwiazki kompleksowe metali ciezkich z kwasami, jak i we¬ glany lub alkoholany metali alkalicznych. Estry mozna poddac dzialaniu amoniaku lub odpowiednich amin i przeksztalcic je w amidy. Wolne kwasy moz¬ na przeprowadzic w ich kwasowe halogenki za po¬ moca reakcja z halogenkami tionylu, halogenkami fosofru, np. trójbromkiem fosforu lub tlenohalogen- kiem fosforu jak np. tlenochlorek fosforu i otrzy¬ mane halogenki kwasowe poddac reakcji z alkoho¬ lami, jak i amoniakiem lub aminami i przeksztalcic w estry lub amidy.Otrzymany wolny kwas mozna przeksztalcic w sól znanymi metodami np. przez poddanie reakcji ze srodkiem solotwórczym uzytym w zblizonej do ste- chiometrycznej ilosci, takim jak amoniak lub amina albo wodoroweglan — lub weglan — metalu alka¬ licznego lub metalu ziem alkalicznych. Otrzymane tego rodzaju sole amoniowe lub sole z metalami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki przez zada¬ nie ich kwasem, np. kwasem solnym, siarkowym lub octowym/ do osiagniecia odpowiedniej warto¬ sci pH. 116 517116 517 Otrzymane zwiazki zasadowe, mozna przeprowa¬ dzic w sole addycyjne z kwasami, inp. przez podda¬ nie reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym lub odpowiednim wymiennikiem jonowym i na¬ stepne wyodrebnienie. Otrzymana só\ addycyjna mozna przeprowadzic w wolny zwiazek przez pod¬ danie dziallBESLj^asadj Jak nP- wodorotlenku metalu alkalicznego, amoniaku lub wymieniacza jonów wo¬ dorotlenowych. Solami addycyjnymi z kwasami od¬ powiednimi do farmaceutycznego stosowania sa np. sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nad¬ chlorowy lub z kwasami organicznymi jak zwlaszcza organiczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy,- propionowy, burszty¬ nowy, glikolowy, mlekowy, jablokowy winowy, cy¬ trynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymalei- nowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4- -aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoe- sowy, salicylowy, aminosalicylowy, embonowy lub nikotynowy, jak i metanosulfonowy, etanosuifonowy, 2-hydroks'yetanosulfonowy, etylenosulfonowy, benze- nosulfonowy, 4-chlorobenzosulfonowy, 4-toluenosul- fonowy, naftalenosulfonowy, sulfonilowy lub cyklo- heksylosulfaminowy.Te, oraz. inne sole, np. pikryniany, moga byc rów- . niez wykorzystywane dla identyfikacji jak i oczysz¬ czania wolnych zwiazków, i tak, wolne zwiazki moz¬ na przeksztalcic w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli* w wywodach wczesniej opisanych, jak i w kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiazków lub soli, nalezy rozumiec, zgodnie z sensem i celem, od¬ powiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie¬ lac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjonowa¬ nej destylacji i/lub chromatografii na poszczególne izomery. Produkty racemiczne mozna rozdzielac na optyczne antypody, np. za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krys¬ talizacja mieszanin soli stereoizomerycznych, np. soli z kwasem d- lub 1-winowym lub z d-«-fenyloetylo- amina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina lub 1 cynchonidy- na oraz gdy to jest pozadane przez uwolnienie anty¬ podów z ich soli* Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi me¬ todami, np. w obecnosci lub bez "stosowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukaldu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczenie jesli to jest potrzebne w^obecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych albo nautralizujacych, w atmosfe¬ rze obojetnego gazu, np. azotu, chlodzac lub ogrze¬ wajac i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wy¬ nalazku moga byc wykazane doswiadczeniami prze¬ prowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach takich jak np. szczury. - v Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przy¬ klad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.Soc. Expti. Biol. and Med. Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawane szczurom w postaci wod- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nych roztworów albo zawiesin, zawierajacych kar- boksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w cha¬ rakterze substancji ulatwiajacej rozpuszczenie, za pomoca sondy zoladkowej. Badania te przeprowa¬ dzono na doroslych szczurach obu plci stosujac daw¬ ki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg, korzystnie oko¬ lo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001—0,025 g/kg.Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwane do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,6 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fi¬ zjologicznej a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porów¬ nuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dlanie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych.Porównanie to sluzy za kryterium oceny' przeciwza¬ palnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotherap., Tom ii, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artretycz- nych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie ft,05 ml 1% wodnej za¬ wiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie spomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum. Zwiazki we¬ dlug wynalazku podano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od^ zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslono liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wiec stosowac jako srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów schorzen artretycznychy, jak i der¬ matologicznych, jak i jako produkty wyjsciowe do '.wytwarzania innych, farmakologicznie aktywnych zwiazków.Jako szczególnie korzystny wymienia sie kwas raz jego sól sodowa, jak i 'kwas a-[4-(3-piirolinylo-l)- -fenylo]-propionowy. Zwiazki te otrzymuje sie spo¬ sobem wedlug wynalazku przez poddanie reakcji estru etylowego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenyloocto- wego lub estru etylowego kwasu an[3-chloro-4-(3- -pirolinylo-l)-fenylo]-octowego z wodorkiem sodu i nastepnie zmetylowanie otrzymanego zwiazku jod¬ kiem metylu oraz ewentualne zmydlenie estru w roz¬ tworze wodorotlenku potasu do odpowiedniego kwa¬ su, jak a^[4-(3-pirolinyio-l)-fenylo]^propionowego lub a- [3-chloro-4-(3-pirolinylo-1)-fenylo]-propionowego.Otrzymany wolny kwas mozna przeprowadzic w sól sodowa przez np. zadanie wodnej zawiesiny kwasu a-[3^chloro-4-(3-pdirolinyio-l)-fenylo]^propionowego roztworem wodorotlenku sodu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wy¬ tworzyc metodami, znanymi jako takie. Tak wiec np. ester lub nitryl zwiazku o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe aminowa mozna poddac rekacji z reaktywnym, es- trem glikolu o wzorze HO—A—OH— zwlaszcza z odpowiednim halogenkiem i ewentualnie otrzymany ester lub otrzymany nitryl poddac hydrolizie.116 517 6 Farmakologicznie aktywne zwiazki o wzorze 1 mozna stasowac, np. do wytwarzania farmaceutycz¬ nych preparatów, zawierajacych dawke substancji czynnej razem z nieorganicznym lub organicznym, stalym, lub cieklym farmaceutycznym nosnikiem od¬ powiednim do podawania domiejscowo lub droga jelitowego lub poza jelitowa. Szczególnie odpowied¬ nie sa tabletki lub kapsulki zelatynowe zawierajace substancje czynna rozcienczalnik taki jak np. lak¬ toza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbito!, celu¬ loza i/lub glicyna; srodki poslizgowe, np. ziemie okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia i/lub glikol polietylenowy.Tabletki 'zawieraja równiez i srodek wiazacy, np. glinokrzemian magnezu, skrobie jak skrobia kuku¬ rydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobie z korzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylo- pirolidon i jesli jest to potrzebne srodki speczniajace, jak skrobia, agar, kwas alginowy lub algiinimian sodu lub mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje zapachowe lub srodki slodzace.Jako preparaty do injeikcji stosuje sie zwlaszcza wodne, izotoniczne roztwory albo zawiesiny sub¬ stancji czynnej.- Mozna równiez wytwarzac czopki i mascie, przede wszystkim zawierajace zawiesiny lub emulsje tlusz¬ czowe. Farmaceutyczne preparaty moga byc steryli¬ zowane i/lub moga one zawierac srodki pomocnicze, np. konserwujace, powierzchniowo-czynne i/lub emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regu¬ lacji cisnienia osmotycznego i/lub substancje bofo- rujace. Preparaty farmaceutjlczne wytwarza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mie¬ szania, granulowania wzglednie tabletkowania. Pre¬ paraty zazwyczaj zawieraja od 0,1 do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czyn¬ nej i zaleznie od potrzeb moga zawierac inne farma¬ kologicznie czynne substancje.Tabletki zawierajace po 0,025 g aktywnej sub¬ stancji wytwarza sie z zestawu o skladzie: Kwas a-/3-chloro-4-/3-pirolinylo-l/-fenylo- -propionowy laktoza skrobia z kukurydzy glikol polietylenowy 6000 talk sproszkowany stearynian magnezu destylowana woda 250 g 1956 g ' 90 g 90 g ,90 g 24 g jak nizej podano Substancje proszkowate przeciera sie przez sito o 0,6 mim otworach. Kwas a-[3-ichloro-4-(3-piroliny- lo-l)-fenylo]-propionowy, cukier mlekowy, talk, stea¬ rynian magnezu i polowe ilosci kukurydzianej zawie¬ sza sie w 45 ml wody, zawiesine wprowadza do wrzacego roztworu glikolu polietylenowego w 180 ml wody. Otrzymana paste stosuje sie do granulowania proszkowej mieszaniny, przy czym, jesli to jest ko¬ nieczne dodaje sie dalsza ilosc wody. Granulat suszy sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 35°C, prze¬ ciera przez sito o 1,2 mm oczkach i tabletkuje (stem¬ pel o przekroju 7,1 mm z rowkiem do przelamywa¬ nia tabletek). 25 30 Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w któ¬ rych temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 5,5 g estru ety¬ lowego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 5 ml dwumetyloetyloformamidu i 100 ml toluenu, mie¬ szajac, zadaje sie 1,25 g 54% zawiesiny wodorku sodu . w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny. Do mie¬ szaniny wkrapla sie nastepnie, w ciagu 20 minut, 10 roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje mieszanine pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc 'stanowiaca ester etylowy kwasu a- [4-(3-pirolinylo-1-)fenylo]-propionowego. rozpusz- 15 cza sie w 75 ml 10% roztworu wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoca kwasu wolnego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy, odparowuje, rozciencza eterem naf- 20 towym i uzyskany osad odsacza. Otrzymuje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy, o tempera¬ turze topnienia 197—199°C po krystalizacji z etanolu.Przyklad II. Do zawiesiny 4,37 g kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirollinylo-l)-fenylo] -propionowego. w 30 ml wody wkrapla sie 50% roztwór wodny wo¬ dorotlenku sodu calkowicie rozpuszczonego, az do uzyskania wartosci pH 12,5, po czym roztwór odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem (106,4 Pa), po¬ zostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu. Izopropa- nolowy ekstrakt przesacza sie, przesacz zageszcza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad i suszy* w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy 106,4 Pa. Otrzy¬ muje sie sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-(3-piroliny- lo-l-)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 207—210°C.'Przyklad III. Roztwór 25,1 g, otrzyma¬ nego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, kwasu d,Wa-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro¬ pionowego w 450 ml 'eteru, mieszajac, zadaje sie 17,1 g d-a-(l-naftylo)-etyloamtny, po czym miesza¬ nine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje siedmiokrotnej krystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem. Roztwór 5 g otrzyma¬ nej w ten sposób soli o temperaturze topnienia 133— 135°C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu przemywa sie eterem, doprowa¬ dza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego * i ekstrahuje eterem.( Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d-a-(3^chlo- ro-4-)3-piroliinylo-l(-fenylo)-propionowy o [a]^ = + 34,8° (etanol).Przyklad IV. Mieszanine 5 g kwasu a-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l-)fenylo-]-pixpionowego, 200 55 ml 1,2 dwuchlorooctanu i 42,6 g bezwodnego fosfo¬ ranu dwusodowego, mieszajac w temperaturze —5°C do 0°C zadaje isie w ciagu 40 minut roztworem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% „ wodnego nadtlenku wodoru i 1,26 ml 'bozwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchloro- - etanu. Po uplywie 2 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela a wodna war¬ stwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone roz- 65 twory organiczne suszy sie, przesacza, nateza i otrzy- 35 45 50116 517 8 muje N-tlenek kwasu a-[3-'Chloro-4(3-piroliinylo-l)- -fenylo]-propionowego o wzorze 4, topniejaca w tem¬ peraturze 140-^142°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trój- fluorometylowa, ich iniskoalkilowych wstrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie metalizuje sie w pozycji a i poddaje reakcji z reak¬ tywnym estrem metanolu i/lub otrzymany ester prze¬ ksztalca w wolny kwas i ewentualnie przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery. 2. jSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rektywny ester stosuje sie ester alkoholu z kwa¬ sem chlorowcowodorowyrn. 15 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny ester stosuje sie ester alkoholu z mocnym organicznym kwasem sulfonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 4-(3-piroli/nylo-^-fenylooctowe¬ go poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu i metyluje jodkiem metylu, po czym otrzymany ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -piropionowego zmydla roztworem wodorotlenku potasu do wolnego kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-octowego poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu i metyluje jodkiem metylu, a otrzymany ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirólinylo-l)-fenylo- propionowego zmydla roztworem wodorotlenku po¬ tasu do uzyskania wolnego kwasu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodna zawiesine kwasu a-[3^chloro-4-(3-pirolinylo zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu i otrzymuje sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo] -propionowego.CH-COOH Wzór 1 CH2- C- OH Pn—f\ — \ y=^ 0 \ Cl Wzór 3 - 0 II -CH-C- i CH3 Wzór 4 LDA — Zaklad 2 — zam. 676/82 — 90 egz.Cena 100 zl PL

Claims (6)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trój- fluorometylowa, ich iniskoalkilowych wstrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie metalizuje sie w pozycji a i poddaje reakcji z reak¬ tywnym estrem metanolu i/lub otrzymany ester prze¬ ksztalca w wolny kwas i ewentualnie przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery.
  2. 2. jSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rektywny ester stosuje sie ester alkoholu z kwa¬ sem chlorowcowodorowyrn. 15
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny ester stosuje sie ester alkoholu z mocnym organicznym kwasem sulfonowym.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 4-(3-piroli/nylo-^-fenylooctowe¬ go poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu i metyluje jodkiem metylu, po czym otrzymany ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -piropionowego zmydla roztworem wodorotlenku potasu do wolnego kwasu.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-octowego poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu i metyluje jodkiem metylu, a otrzymany ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirólinylo-l)-fenylo- propionowego zmydla roztworem wodorotlenku po¬ tasu do uzyskania wolnego kwasu.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodna zawiesine kwasu a-[3^chloro-4-(3-pirolinylo zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu i otrzymuje sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo] -propionowego. CH-COOH Wzór 1 CH2- C- OH Pn—f\ — \ y=^ 0 \ Cl Wzór 3 - 0 II -CH-C- i CH3 Wzór 4 LDA — Zaklad 2 — zam. 676/82 — 90 egz. Cena 100 zl PL
PL21992270A 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116517B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80834369A 1969-03-18 1969-03-18
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116517B1 true PL116517B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=27123113

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Country Status (6)

Country Link
CH (11) CH574924A5 (pl)
FI (1) FI54103C (pl)
HU (1) HU168742B (pl)
NO (1) NO135937C (pl)
PL (5) PL116538B1 (pl)
SE (1) SE394674B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4266069A (en) 1979-12-19 1981-05-05 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
DE3068077D1 (en) * 1979-12-19 1984-07-05 Upjohn Co Process for preparing arylmethylmalonate esters, novel products thereof, and processes for converting the products to therapeutic 2-arylpropionic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
SE394674B (sv) 1977-07-04
PL116538B1 (en) 1981-06-30
CH575391A5 (pl) 1976-05-14
CH574925A5 (pl) 1976-04-30
PL116518B1 (en) 1981-06-30
PL116513B1 (en) 1981-06-30
CH574922A5 (pl) 1976-04-30
NO135937C (pl) 1977-06-29
CH578525A5 (pl) 1976-08-13
CH578524A5 (pl) 1976-08-13
CH574924A5 (pl) 1976-04-30
CH574407A5 (en) 1976-04-15
HU168742B (pl) 1976-07-28
CH592623A5 (pl) 1977-10-31
NO135937B (pl) 1977-03-21
PL116539B1 (en) 1981-06-30
FI54103C (fi) 1978-10-10
FI54103B (fi) 1978-06-30
CH574923A5 (pl) 1976-04-30
CH579044A5 (pl) 1976-08-31
CH575392A5 (pl) 1976-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
JPS6323847A (ja) 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸
FI71306C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara inanderivat
JPH0471077B2 (pl)
CZ282036B6 (cs) Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující
GB2114565A (en) Amino carboxylic acids and derivatives thereof
US2835702A (en) Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties
JPS6241226B2 (pl)
PL116517B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
EP0075607B1 (en) 1-azaxanthone for use as therapeutic agent, processes for its production and pharmaceutical compositions
IE45470B1 (en) Thiophene derivatives
US3422194A (en) The treatment of depression with imidazo(1,2-b)-as-triazines and compositions thereof
US3933835A (en) New aliphatically substituted aryl-chalcogeno-hydrocarbon derivatives
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
DE3804346A1 (de) Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3448115A (en) 2-tri- (mixed) halomethyl benzimidazoles
EP0303478A1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US4680398A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines and benzimidazoles, useful as antiallergic agents
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
EP0402862B1 (en) 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation
US3845215A (en) Phenylalkane derivatives in the treatment of inflammation
PL116504B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL117354B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acidst
JPS5846088A (ja) イミダゾキナゾリン類
US3826839A (en) Anti-arthritic compositions comprising ester derivatives of pulvinic acid and methods of producing anti-arthritic activity